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JP7808098B2 - Ａｋｔキナーゼ阻害剤としての化合物 - Google Patents
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JP7808098B2 - Ａｋｔキナーゼ阻害剤としての化合物 - Google Patents

Ａｋｔキナーゼ阻害剤としての化合物

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JP7808098B2 JP2023518512A JP2023518512A JP7808098B2 JP 7808098 B2 JP7808098 B2 JP 7808098B2 JP 2023518512 A JP2023518512 A JP 2023518512A JP 2023518512 A JP2023518512 A JP 2023518512A JP 7808098 B2 JP7808098 B2 JP 7808098B2
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Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年０９月３０日に中国国家知的所有権局に提出された第２０２０１１０５７８６０．０号の中国特許出願、および２０２１年０３月１０日に中国国家知的所有権局に提出された第２０２１１０２６１６０５．６号の中国特許出願の優先権と権益を要求しており、その開示内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、医薬化学の分野に属し、Ａｋｔキナーゼ阻害剤としての化合物またはその薬学的に許容される塩、その製造方法、当該化合物を含む医薬組成物を提供するものであり、それを必要とする患者におけるＡｋｔキナーゼ関連疾患、例えば癌の治療のための医薬の製造における使用に関する。
Ａｋｔは、プロテインキナーゼＢ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｂ：ＰＫＢ）やＲａｃとも呼ばれ、ＡＧＣファミリーのセリン／スレオニンキナーゼであり、プロテインキナーゼＡ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ａ：ＰＫＡ）やプロテインキナーゼＣ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｃ：ＰＫＣ）と高い相同性を持っている。Ａｋｔは、主にＰＨドメイン（ＰＩＰ３に対して親和性があるため、細胞膜との結合に極めて重要である）、触媒ドメイン、および調節ドメインという３つのドメインを有する。研究により、人体内のＡｋｔはＡｋｔ１、Ａｋｔ２、およびＡｋｔ３という３つの亜型を含み、各亜型は独特な機能と発現マップを持っている。Ａｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３はＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の重要な媒質であり、増殖、移動、抗アポトーシス生存、およびタンパク質合成などの様々な生理学的過程を促進することができる。Ａｋｔ１は組織に広範な発現があり、主に細胞の生存経路と成長制御に関与する。Ａｋｔ２は主に筋肉と脂肪細胞に発現し、インスリン媒介性の糖代謝などに関与する。Ａｋｔ３は主に睾丸と脳に発現し、脳の正常な体積を維持する方面に重要な役割を果たす。
Ａｋｔはヒト癌において最もよく活性化されるプロテインキナーゼの１つである。Ａｋｔの過剰活性化は細胞増殖を誘導し、細胞増殖を引き起こし、細胞アポトーシスに抵抗するのに役立つ。癌において、Ａｋｔ活性は、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３遺伝子の変異および／または増幅を含む、発癌性増殖因子、血管形成因子、サイトカインおよび遺伝的変化によって上昇することが多い。Ａｋｔシグナルは、様々なレベルから調節することができ、例えばその上流のいくつかの分子はＰＩＰ３の脱リン酸化を調節することができ、それはＰＴＥＮとＳＨＩＰ１によってＰＩＰ２に脱リン酸化することができる。ＡｋｔはＰＰＡ２やＰＨＬＰＰにより脱リン酸化されても失活する。また、ＮＦｋＢおよびＩＲＳ－１のリン酸化により、Ａｋｔの正負のフィードバック制御が可能である。研究により、Ａｋｔは多種のヒト腫瘍に過発現の現象が存在し、Ａｋｔ機能の異常はこれらの腫瘍の発生、発展および化学療法、放射線治療に対する耐受性と密接に関連している。
Ａｋｔ阻害剤は、結合部位のそれぞれに応じてＰＨドメイン阻害剤、ＡＴＰ競合阻害剤、アロステリック阻害剤、生物製剤などに分類される。アズリカンが開発したＣａｐｉｖａｓｅｒｔｉｂ（ＡＺＤ５３６３）がｐａｎ－Ａｋｔ阻害剤であるのに対し、ＡＴＰ競合阻害剤およびアロステリック阻害剤（例えば、ＭＫ－２２０６）は、多くの臨床試験で単剤活性を示さなかった。ＡＲＱ ０９２とＡＲＱ ７５１は高選択性のアロステリック阻害剤であり、いずれも早期研究において良好な活性を示した。
Ａｋｔは、極めて深遠な開発の見通しがある抗腫瘍標的となっており、高効率（活性）、新規（構造）と高選択性（安全）のＡｋｔ阻害剤は今まで未満足な医学的ニーズを解決する重要な策略である。
一態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
［式中、
Ｒ１およびＲ１’は、それぞれ独立に水素またはハロゲンから選ばれ、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、アミノ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、７～９員のスピロヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクリル、７～１０員の縮合ヘテロシクリル、７～１０員の架橋ヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリル、環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５～６員のヘテロシクリル、
からなる群から選ばれ、ここで、前記アミノまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記７～９員のスピロヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクリル、７～１０員の縮合ヘテロシクリル、または環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５～６員のヘテロシクリルは、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記７～１０員の架橋ヘテロシクリルは１つ以上のＲ２４で置換され、
あるいは、Ｒ３はＲ２またはＲ２’とが互に結合しており、それに結合している炭素原子と一緒になって任意選択的に１つ以上のＲ２５で置換されているモルホリニルを形成しており、
かつＲ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではなく、
Ｒ２１は、Ｃ２～Ｃ６アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、４～１２員のヘテロシクリル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシルアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、４～１２員のヘテロシクリルまたはＣ１～Ｃ６アルキルアシルアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、任意選択的にヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシルからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換され、
Ｒ２２は、Ｃ２～Ｃ６アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、４～５員のヘテロシクリル、および環原子が窒素原子と硫黄原子とからなる６員のヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで、前記４～５員のヘテロシクリルまたは環原子が窒素原子と硫黄原子とからなる６員のヘテロシクリルは、任意選択的に
ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシルからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換され、
Ｒ２１’およびＲ２２’は、それぞれ独立に重水素またはＣ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に
Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアシル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－からなる群から選ばれ、
Ｒ２５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルアシルから選ばれ、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルアシルまたはＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルから選ばれ、
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、
Ｒ５’は、－ＣＤ３または－ＣＨ３から選ばれ、かつＲ５’が－ＣＨ３である場合、Ｒ１またはＲ１’はハロゲンである。］
他の一態様によれば、本発明は、上記の本発明に係る化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をさらに提供する。
他の一態様によれば、本発明は、哺乳類のＡｋｔキナーゼ媒介性疾患の治療方法であって、治療有効量の上記化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、当該治療を必要とする哺乳類に投与することを含む治療方法をさらに提供する。
他の一態様によれば、本発明は、上記化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の、Ａｋｔキナーゼ媒介性疾患を治療するための医薬の製造における使用をさらに提供する。
他の一態様によれば、本発明は、上記化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の、Ａｋｔキナーゼ媒介性疾患の治療における使用をさらに提供する。
他の一態様によれば、本発明は、Ａｋｔキナーゼ媒介性疾患を治療するための本発明に係る上記の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物をさらに提供する。
一態様によれば、本発明は、式（I）化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
［式中、
Ｒ１およびＲ１’は、それぞれ独立に水素またはハロゲンから選ばれ、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、アミノ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、７～９員のスピロヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクリル、７～１０員の縮合ヘテロシクリル、７～１０員の架橋ヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリル、環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５～６員のヘテロシクリル、
からなる群から選ばれ、ここで、前記アミノまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記７～９員のスピロヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクリル、７～１０員の縮合ヘテロシクリル、または環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５～６員のヘテロシクリルは、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記７～１０員の架橋ヘテロシクリルは１つ以上のＲ２４で置換され、
あるいは、Ｒ３はＲ２またはＲ２’とが互に結合しており、それに結合している炭素原子と一緒になって任意選択的に１つ以上のＲ２５で置換されているモルホリニルを形成しており、
かつＲ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではなく、
Ｒ２１は、Ｃ２～Ｃ６アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、４～１２員のヘテロシクリル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシルアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、４～１２員のヘテロシクリルまたはＣ１～Ｃ６アルキルアシルアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、任意選択的にヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシルからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換され、
Ｒ２２は、Ｃ２～Ｃ６アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、４～５員のヘテロシクリル、および環原子が窒素原子と硫黄原子とからなる６員のヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで、前記４～５員のヘテロシクリルまたは環原子が窒素原子と硫黄原子とからなる６員のヘテロシクリルは、任意選択的に
ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシルからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換され、
Ｒ２１’およびＲ２２’は、それぞれ独立に重水素またはＣ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に
Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアシル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－からなる群から選ばれ、
Ｒ２５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルアシルから選ばれ、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルアシルまたはＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルから選ばれ、
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、
Ｒ５’は、－ＣＤ３または－ＣＨ３から選ばれ、かつＲ５’が－ＣＨ３である場合、Ｒ１またはＲ１’はハロゲンである。］。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（I）化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
［式中、
Ｒ１およびＲ１’は、それぞれ独立に水素またはハロゲンから選ばれ、
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、アミノ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、７～９員のスピロヘテロシクリル、７～１０員の縮合ヘテロシクリル、７～１０員の架橋ヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリル、環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５～６員のヘテロシクリル、
からなる群から選ばれ、ここで、前記アミノまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記７～９員のスピロヘテロシクリル、７～１０員の縮合ヘテロシクリル、または環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５～６員のヘテロシクリルは、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記７～１０員の架橋ヘテロシクリルは１つ以上のＲ２４で置換され、
あるいは、Ｒ３はＲ２またはＲ２’とが互に結合しており、それに結合している炭素原子と一緒になって任意選択的に１つ以上のＲ２５で置換されているモルホリニルを形成しており、
かつＲ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではなく、
Ｒ２１は、Ｃ２～Ｃ６アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、４～１２員のヘテロシクリル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシルアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、４～１２員のヘテロシクリルまたはＣ１～Ｃ６アルキルアシルアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、任意選択的にヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシルからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換され、
Ｒ２２は、Ｃ２～Ｃ６アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、および４～５員のヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで、前記４～５員のヘテロシクリルは、任意選択的に１つ以上の
で置換され、
Ｒ２１’およびＲ２２’は、それぞれ独立にＣ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に
Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアシル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－からなる群から選ばれ、
Ｒ２５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルアシルから選ばれ、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルアシルまたはＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルから選ばれ、
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、
Ｒ５’は、－ＣＤ３または－ＣＨ３から選ばれ、かつＲ５’が－ＣＨ３である場合、Ｒ１またはＲ１’はハロゲンである。］。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（I）化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
［式中、
Ｒ１およびＲ１’は、それぞれ独立に水素またはハロゲンから選ばれ、
Ｒ２およびＲ２’は、それぞれ独立に水素、アミノ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、７～９員のスピロヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクリル、７～１０員の縮合ヘテロシクリル、７～１０員の架橋ヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリル、環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５～６員のヘテロシクリル、
からなる群から選ばれ、ここで、前記アミノまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記７～９員のスピロヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクリル、７～１０員の縮合ヘテロシクリル、または環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５～６員のヘテロシクリルは、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記７～１０員の架橋ヘテロシクリルは１つ以上のＲ２４で置換され、
Ｒ３は水素であり、
あるいは、Ｒ３はＲ２またはＲ２’とが互に結合しており、それに結合している炭素原子と一緒になって任意選択的に１つ以上のＲ２５で置換されているモルホリニルを形成しており、
かつ、Ｒ２およびＲ２’は、同時に水素になることではなく、
Ｒ２１は、Ｃ２～Ｃ６アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、４～１２員のヘテロシクリル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシルアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、４～１２員のヘテロシクリルまたはＣ１～Ｃ６アルキルアシルアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、任意選択的にヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシルからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換され、
Ｒ２２は、Ｃ２～Ｃ６アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、４～５員のヘテロシクリル、および環原子が窒素原子と硫黄原子とからなる６員のヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで、前記４～５員のヘテロシクリルまたは環原子が窒素原子と硫黄原子とからなる６員のヘテロシクリルは、任意選択的に
ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシルからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換され、
Ｒ２１’およびＲ２２’は、それぞれ独立に重水素またはＣ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に
Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアシル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－からなる群から選ばれ、
Ｒ２５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルアシルから選ばれ、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルアシルまたはＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルから選ばれ、
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、
Ｒ５’は、－ＣＤ３または－ＣＨ３から選ばれ、かつＲ５’が－ＣＨ３である場合、Ｒ１またはＲ１’はハロゲンである。］。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（I）化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
［式中、
Ｒ１およびＲ１’は、それぞれ独立に水素またはハロゲンから選ばれ、
Ｒ２およびＲ２’中に一方は水素であり、他方はアミノ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、７～９員のスピロヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクリル、７～１０員の縮合ヘテロシクリル、７～１０員の架橋ヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリル、環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５～６員のヘテロシクリル、
からなる群から選ばれ、ここで、前記アミノまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記７～９員のスピロヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクリル、７～１０員の縮合ヘテロシクリル、または環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５～６員のヘテロシクリルは、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記７～１０員の架橋ヘテロシクリルは１つ以上のＲ２４で置換され、
Ｒ３は水素であり、
あるいは、Ｒ３はＲ２またはＲ２’とが互に結合しており、それに結合している炭素原子と一緒になって任意選択的に１つ以上のＲ２５で置換されているモルホリニルを形成しており、
Ｒ２１は、Ｃ２～Ｃ６アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、４～１２員のヘテロシクリル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシルアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、４～１２員のヘテロシクリルまたはＣ１～Ｃ６アルキルアシルアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、任意選択的にヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシルからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換され、
Ｒ２２は、Ｃ２～Ｃ６アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、４～５員のヘテロシクリル、および環原子が窒素原子と硫黄原子とからなる６員のヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで、前記４～５員のヘテロシクリルまたは環原子が窒素原子と硫黄原子とからなる６員のヘテロシクリルは、任意選択的に
ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシルからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換され、
Ｒ２１’およびＲ２２’は、それぞれ独立に重水素またはＣ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に
Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアシル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－からなる群から選ばれ、
Ｒ２５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルアシルから選ばれ、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルアシルまたはＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルから選ばれ、
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、
Ｒ５’は、－ＣＤ３または－ＣＨ３から選ばれ、かつＲ５’が－ＣＨ３である場合、Ｒ１またはＲ１’はハロゲンである。］。
いくつかの実施形態において、７～９員のスピロヘテロシクリル、７～１０員の縮合ヘテロシクリルおよび７～１０員の架橋ヘテロシクリルは、それぞれ独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含む。
いくつかの実施形態において、７～９員のスピロヘテロシクリル、７～１０員の縮合ヘテロシクリルおよび７～１０員の架橋ヘテロシクリルは、それぞれ独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を含む。
いくつかの実施形態において、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクリルは、１個、２個もしくは３個の窒素原子を含む。
いくつかの実施形態において、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリルは、１個、２個もしくは３個の窒素原子である。
いくつかの実施形態において、環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５～６員のヘテロシクリルは、１個のケイ素原子、または１個のリン原子、およびＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を含む。
いくつかの実施形態において、４～５員のヘテロシクリルおよび４～１２員のヘテロシクリルは、それぞれ独立にＮ、ＯもしくはＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ１’は、それぞれ独立に水素またはフッ素から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ１’はいずれも水素から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素から選ばれ、Ｒ１’はハロゲンから選ばれ、またはＲ１はハロゲンから選ばれ、Ｒ１’は水素から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素から選ばれ、Ｒ１’はフッ素から選ばれ、またはＲ１はフッ素から選ばれ、Ｒ１’は水素から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、アミノ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、７～９員のスピロヘテロシクリル、７～１０員の縮合ヘテロシクリル、７～１０員の架橋ヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリル、環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５～６員のヘテロシクリル、
からなる群から選ばれ、ここで、前記アミノまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記７～９員のスピロヘテロシクリル、７～１０員の縮合ヘテロシクリル、または環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５～６員のヘテロシクリルは、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記７～１０員の架橋ヘテロシクリルは１つ以上のＲ２４で置換され、
あるいは、Ｒ３はＲ２またはＲ２’とが互に結合しており、それに結合している炭素原子と一緒になって任意選択的に１つ以上のＲ２５で置換されているモルホリニルを形成しており、
かつ、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、アミノ、アミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、７員、８員もしくは９員のスピロヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクリル、７員、８員もしくは９員の縮合ヘテロシクリル、７員もしくは８員の架橋ヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５員もしくは６員のモノヘテロシクリル、環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５員もしくは６員のモノヘテロシクリル、
からなる群から選ばれ、ここで、前記アミノまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキルは１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５員もしくは６員のモノヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記７員、８員もしくは９員のスピロヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクリル、７員、８員もしくは９員の縮合ヘテロシクリル、または環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５員もしくは６員のモノヘテロシクリルは、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記７員もしくは８員の架橋ヘテロシクリルは１つ以上のＲ２４で置換され、
あるいは、Ｒ３はＲ２またはＲ２’とが互に結合しており、それに結合している炭素原子と一緒になって任意選択的に１つ以上のＲ２５で置換されているモルホリニルを形成しており、
かつ、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、アミノ、アミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、７員、８員もしくは９員のスピロヘテロシクロアルキル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクロアルキル、７員、８員もしくは９員の縮合ヘテロシクロアルキル、７員もしくは８員の架橋ヘテロシクロアルキル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５員もしくは６員のモノヘテロシクロアルキル、環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５員もしくは６員のモノヘテロシクロアルキル、
からなる群から選ばれ、ここで、前記アミノまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキルは１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５員もしくは６員のモノヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記７員、８員もしくは９員のスピロヘテロシクロアルキル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクロアルキル、７員、８員もしくは９員の縮合ヘテロシクロアルキルまたは環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５員もしくは６員のモノヘテロシクロアルキル任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記７員もしくは８員の架橋ヘテロシクロアルキルは１つ以上のＲ２４で置換され、
あるいは、Ｒ３はＲ２またはＲ２’とが互に結合しており、それに結合している炭素原子と一緒になって任意選択的に１つ以上のＲ２５で置換されているモルホリニルを形成しており、
かつ、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、アミノ、アミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、７員、８員もしくは９員のスピロヘテロシクロアルキル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクロアルキル、５－４員縮合ヘテロシクロアルキル、５－５員縮合ヘテロシクロアルキル、５－６員縮合ヘテロシクロアルキル、７員もしくは８員の架橋ヘテロシクロアルキル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５員もしくは６員のモノヘテロシクロアルキル、環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む６員のモノヘテロシクロアルキル、
からなる群から選ばれ、ここで、前記アミノまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキルは１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５員もしくは６員のモノヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記７員、８員もしくは９員のスピロヘテロシクロアルキル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクロアルキル、５－４員縮合ヘテロシクロアルキル、５－５員縮合ヘテロシクロアルキル、５－６員縮合ヘテロシクロアルキルまたは環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む６員のモノヘテロシクロアルキル任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記７員もしくは８員の架橋ヘテロシクロアルキルは１つ以上のＲ２４で置換され、
あるいは、Ｒ３はＲ２またはＲ２’とが互に結合しており、それに結合している炭素原子と一緒になって任意選択的に１つ以上のＲ２５で置換されているモルホリニルを形成しており、
かつ、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、アミノ、アミノメチル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
からなる群から選ばれ、ここで、前記アミノまたはアミノメチルは、１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記
は、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記
は１つ以上のＲ２４で置換され、
あるいは、Ｒ３はＲ２またはＲ２’とが互に結合しており、それに結合している炭素原子と一緒になって任意選択的に１つ以上のＲ２５で置換されている
基を形成しており、
かつ、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、アミノ、アミノメチル、
からなる群から選ばれ、ここで、前記アミノまたはアミノメチルは、１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記
は、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記
は、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記
は、１つ以上のＲ２４で置換され、
あるいは、Ｒ３はＲ２またはＲ２’とが互に結合しており、それに結合している炭素原子と一緒になって任意選択的に１つ以上のＲ２５で置換されている
基を形成しており、
かつ、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、アミノ、アミノメチル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
からなる群から選ばれ、ここで、前記アミノおよびアミノメチルは、１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記
は、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記
は１つ以上のＲ２４で置換され、
あるいは、Ｒ３はＲ２またはＲ２’とが互に結合しており、それに結合している炭素原子と一緒になって任意選択的に１つ以上のＲ２５で置換されている
基を形成しており、
かつ、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、アミノ、アミノメチル、
からなる群から選ばれ、ここで、前記アミノおよびアミノメチルは、１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記
は、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記
は、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記
は１つ以上のＲ２４で置換され、
あるいは、Ｒ３はＲ２またはＲ２’とが互に結合しており、それに結合している炭素原子と一緒になって任意選択的に１つ以上のＲ２５で置換されている
基を形成しており、
かつ、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちの一方は水素であり、他方はアミノ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、７～９員のスピロヘテロシクリル、７～１０員の縮合ヘテロシクリル、７～１０員の架橋ヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリル、環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５～６員のヘテロシクリル、
から選ばれ、ここで、前記アミノまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記７～９員のスピロヘテロシクリル、７～１０員の縮合ヘテロシクリル、または環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５～６員のヘテロシクリルは、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記７～１０員の架橋ヘテロシクリルは１つ以上のＲ２４で置換され、
かつ、Ｒ３水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方はアミノ、アミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、７員、８員もしくは９員のスピロヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクリル、７員、８員もしくは９員の縮合ヘテロシクリル、７員もしくは８員の架橋ヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５員もしくは６員のモノヘテロシクリル、環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５員もしくは６員のモノヘテロシクリル、
からなる群から選ばれ、ここで、前記アミノまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキルは１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５員もしくは６員のモノヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記７員、８員もしくは９員のスピロヘテロシクリル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクリル、７員、８員もしくは９員の縮合ヘテロシクリル、または環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５員もしくは６員のモノヘテロシクリルは、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記７員もしくは８員の架橋ヘテロシクリルは１つ以上のＲ２４で置換され、
かつ、Ｒ３水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方はアミノ、アミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、７員、８員もしくは９員のスピロヘテロシクロアルキル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクロアルキル、７員、８員もしくは９員の縮合ヘテロシクロアルキル、７員もしくは８員の架橋ヘテロシクロアルキル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５員もしくは６員のモノヘテロシクロアルキル、環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５員もしくは６員のモノヘテロシクロアルキル、
からなる群から選ばれ、ここで、前記アミノまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキルは１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５員もしくは６員のモノヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記７員、８員もしくは９員のスピロヘテロシクロアルキル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクロアルキル、７員、８員もしくは９員の縮合ヘテロシクロアルキルまたは環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５員もしくは６員のモノヘテロシクロアルキルは、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記７員もしくは８員の架橋ヘテロシクロアルキルは１つ以上のＲ２４で置換され、
かつ、Ｒ３水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方はアミノ、アミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、７員、８員もしくは９員のスピロヘテロシクロアルキル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクロアルキル、５－４員縮合ヘテロシクロアルキル、５－５員縮合ヘテロシクロアルキル、５－６員縮合ヘテロシクロアルキル、７員もしくは８員の架橋ヘテロシクロアルキル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５員もしくは６員のモノヘテロシクロアルキル、環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む６員のモノヘテロシクロアルキル、
からなる群から選ばれ、ここで、前記アミノまたはアミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキルは１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５員もしくは６員のモノヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記７員、８員もしくは９員のスピロヘテロシクロアルキル、環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクロアルキル、５－４員縮合ヘテロシクロアルキル、５－５員縮合ヘテロシクロアルキル、５－６員縮合ヘテロシクロアルキルまたは環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む６員のモノヘテロシクロアルキルは、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記７員もしくは８員の架橋ヘテロシクロアルキルは１つ以上のＲ２４で置換され、
かつ、Ｒ３水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方はアミノ、アミノメチル、
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
からなる群から選ばれ、ここで、前記アミノまたはアミノメチルは、１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記
は、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記
は１つ以上のＲ２４で置換され、
かつ、Ｒ３は水素であり、
あるいは、Ｒ３はＲ２またはＲ２’とが互に結合しており、それに結合している炭素原子と一緒になって任意選択的に１つ以上のＲ２５で置換されている
基を形成している。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方はアミノ、アミノメチル、
からなる群から選ばれ、ここで、前記アミノまたはアミノメチルは、１つ以上のＲ２１で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２１’で置換され、ここで、前記
は、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記
は、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記
は１つ以上のＲ２４で置換され、
かつ、Ｒ３は水素であり、
あるいは、Ｒ３はＲ２またはＲ２’とが互に結合しており、それに結合している炭素原子と一緒になって任意選択的に１つ以上のＲ２５で置換されている
基を形成している。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＲ２またはＲ２’とが互に結合しており、構成単位
が任意選択的に１つ以上のＲ２５で置換されている
になるようにさせる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２１はＣ２～Ｃ４アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員のヘテロシクリル、およびＣ１～Ｃ４アルキルアシルアミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキル－からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員のヘテロシクリルまたはＣ１～Ｃ４アルキルアシルアミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキル－は、任意選択的にヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ４アルキルアシルからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ２１はＣ２～Ｃ３アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ７－Ｃ１０架橋シクロアルキル、４～６員のモノヘテロシクロアルキル、およびＣ１～Ｃ３アルキルアシルアミノ－Ｃ１～Ｃ３アルキル－からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ７－Ｃ１０架橋シクロアルキル、４～６員のモノヘテロシクロアルキルまたはＣ１～Ｃ３アルキルアシルアミノ－Ｃ１～Ｃ３アルキルは、任意選択的にヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ１～Ｃ４アルキルアシルからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ２１はＣ２～Ｃ３アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１０架橋シクロアルキル、５員もしくは６員のモノヘテロシクロアルキル、およびＣ１～Ｃ３アルキルアシルアミノ－Ｃ１～Ｃ３アルキル－からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１０架橋シクロアルキル、５員もしくは６員のモノヘテロシクロアルキル、またはＣ１～Ｃ３アルキルアシルアミノ－Ｃ１～Ｃ３アルキルは、任意選択的にヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ１～Ｃ４アルキルアシルからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ２１はＨ２Ｃ＝ＣＨＣ（Ｏ）－、
およびＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３ＣＨ２－からなる群から選ばれ、ここで、前記
は、任意選択的にヒドロキシおよびＣ１～Ｃ４アルキルアシルからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ２１はＨ２Ｃ＝ＣＨＣ（Ｏ）－、
およびＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３ＣＨ２－からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２１はＨ２Ｃ＝ＣＨＣ（Ｏ）－、
およびＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３ＣＨ２－からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方はアミノであり、前記アミノは１個のＲ２１で置換され、Ｒ２１はＣ２～Ｃ３アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１０架橋シクロアルキル、５員もしくは６員のモノヘテロシクロアルキル、およびＣ１～Ｃ３アルキルアシルアミノ－Ｃ１～Ｃ３アルキル－からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１０架橋シクロアルキル、５員もしくは６員のモノヘテロシクロアルキル、またはＣ１～Ｃ３アルキルアシルアミノ－Ｃ１～Ｃ３アルキルは、任意選択的にヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびＣ１～Ｃ４アルキルアシルからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されており、ならびに／あるいはＲ３水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方はアミノであり、前記アミノは１個のＲ２１で置換され、Ｒ２１はＨ２Ｃ＝ＣＨＣ（Ｏ）－、
およびＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３ＣＨ２－からなる群から選ばれ、ならびに／あるいはＲ３水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方はアミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、前記アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｃ２～Ｃ３アルケニル－Ｃ（Ｏ）－で置換され、ならびに／あるいはＲ３水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２２はＣ２～Ｃ６アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、および４～５員のヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで、前記４～５員のヘテロシクリルは、任意選択的に１つ以上の
で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ２２はＣ２～Ｃ３アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、４員もしくは５員のヘテロシクリル、および環原子が窒素原子と硫黄原子とからなる６員のヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで、前記４員もしくは５員のヘテロシクリルまたは環原子が窒素原子と硫黄原子とからなる６員のヘテロシクリルは、任意選択的に
ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシルからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ２２はＣ２～Ｃ３アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、および４員もしくは５員のヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで、前記４員もしくは５員のヘテロシクリルは、任意選択的に１つ以上の
で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ２２はＣ２～Ｃ３アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、４員もしくは５員のヘテロシクロアルキル、および
からなる群から選ばれ、ここで、前記４員もしくは５員のヘテロシクロアルキルまたは
は、任意選択的に
ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシルからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ２２はＣ２～Ｃ３アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、および４員もしくは５員のヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで、前記４員もしくは５員のヘテロシクロアルキルは、任意選択的に１つ以上の
で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ２２はＨ３ＣＣ≡ＣＣ（Ｏ）－、
からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２２はＨ３ＣＣ≡ＣＣ（Ｏ）－、
からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２１’およびＲ２２’は、それぞれ独立に重水素またはＣ１～Ｃ４アルキルから選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２１’およびＲ２２’は、それぞれ独立に重水素またはメチルから選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２１’およびＲ２２’は、それぞれ独立にＣ１～Ｃ４アルキルから選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２１’およびＲ２２’は、それぞれ独立にメチルから選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２３は
Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、およびＣ１～Ｃ４アルキルアシルからなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２３は
ＣＨ３－、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２－、およびＣＨ３Ｃ（Ｏ）－からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２４はＣ１～Ｃ４アルキルアシル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２４はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２５はＣ１～Ｃ４アルキルアシルから選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２５はＣＨ３Ｃ（Ｏ）－から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１～Ｃ４アルキルアシルまたはＣ１～Ｃ４アルキルスルホニルから選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣＨ３Ｃ（Ｏ）－またはＣＨ３Ｓ（Ｏ）２－から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１～Ｃ４アルキルから選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ５はメチルから選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣＨ３Ｃ（Ｏ）－から選ばれ、Ｒ５はメチルから選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣＨ３Ｓ（Ｏ）２－から選ばれ、Ｒ５はメチルから選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ５’は－ＣＤ３または－ＣＨ３から選ばれ、かつＲ５’が－ＣＨ３である場合、Ｒ１またはＲ１’はフッ素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方は７～９員のスピロヘテロシクリルから選ばれ、前記７～９員のスピロヘテロシクリル任意選択的に１個もしくは２個のＲ２３で置換され、Ｒ２３は
Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、およびＣ１～Ｃ４アルキルアシルからなる群から選ばれ、ならびに／あるいはＲ３水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方は７～９員のスピロヘテロシクリルから選ばれ、前記７～９員のスピロヘテロシクリルは、任意選択的に１個もしくは２個のＲ２３で置換され、Ｒ２３は
ＣＨ３－、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２－、およびＣＨ３Ｃ（Ｏ）－からなる群から選ばれ、ならびに／あるいはＲ３水素である。
いくつかの実施形態において、前記７～９員のスピロヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を含む７、８または９員のモノスピロヘテロ環である。いくつかの実施形態において、前記７～９員のスピロヘテロシクリルは、ＮおよびＯから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を含む７、８または９員のモノスピロヘテロ環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方は環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクリルであり、前記１０員のスピロヘテロシクリルは、任意選択的に１個もしくは２個のＲ２３で置換され、Ｒ２３は
Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、およびＣ１～Ｃ４アルキルアシルからなる群から選ばれ、ならびに／あるいはＲ３水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方は環原子が窒素原子と炭素原子とからなる１０員のスピロヘテロシクリルであり、前記１０員のスピロヘテロシクリルは、任意選択的に１個もしくは２個のＲ２３で置換され、Ｒ２３は
およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選ばれ、ならびに／あるいはＲ３水素である。
いくつかの実施形態において、前記１０員のスピロヘテロシクリルは、Ｎから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方は７～１０員の縮合ヘテロシクリルから選ばれ、前記７～１０員の縮合ヘテロシクリルは、任意選択的に１個もしくは２個のＲ２３で置換され、Ｒ２３は
Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、およびＣ１～Ｃ４アルキルアシルからなる群から選ばれ、ならびに／あるいはＲ３水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方は７～９員の縮合ヘテロシクリルから選ばれ、前記７～９員の縮合ヘテロシクリルは、任意選択的に１個の
またはＣ１～Ｃ４アルキルアシルで置換され、ならびに／あるいはＲ３水素である。
いくつかの実施形態において、前記７～９員の縮合ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態において、前記７～９員の縮合ヘテロシクリルは、ＮおよびＯから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方は環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリルから選ばれ、前記５～６員のヘテロシクリルは１個のＲ２２で置換され、および任意選択的に１個のＲ２２’で置換され、Ｒ２２はＣ２～Ｃ３アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、４員もしくは５員のヘテロシクリル、および環原子が窒素原子と硫黄原子とからなる６員のヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで、前記４員もしくは５員のヘテロシクリルまたは環原子が窒素原子と硫黄原子とからなる６員のヘテロシクリルは、任意選択的に
ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ１～Ｃ３アルキルアシルからなる群から選ばれる１個、２個もしくは３個の基で置換され、Ｒ２２’は重水素またはＣ１～Ｃ３アルキルから選ばれ、ならびに／あるいはＲ３水素である。
いくつかの実施形態において、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリルは、１個もしくは２個の窒素原子を含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方は７～１０員の架橋ヘテロシクリルから選ばれ、前記７～１０員の架橋ヘテロシクリルは１個もしくは２個のＲ２４で置換され、Ｒ２４はＣ１～Ｃ４アルキルアシル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－から選ばれ、ならびに／あるいはＲ３水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方は７～１０員の架橋ヘテロシクリルから選ばれ、前記７～１０員の架橋ヘテロシクリルは、１個のＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－で置換され、ならびに／あるいはＲ３水素である。
いくつかの実施形態において、前記７～１０員の架橋ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態において、７～１０員の架橋ヘテロシクリルは、ＮおよびＯから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちの一方は水素であり、他方は環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５～６員のヘテロシクリルから選ばれ、前記５～６員のヘテロシクリルは、任意選択的に１個もしくは２個のＲ２３で置換され、Ｒ２３は
およびＣ１～Ｃ４アルキルから選ばれ、ならびに／あるいはＲ３水素である。
いくつかの実施形態において、前記環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５～６員のヘテロシクリルは、１個のケイ素原子または１個のリン原子を含み、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１個のヘテロ原子をさらに含む。いくつかの実施形態において、環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５～６員のヘテロシクリルは、１個のケイ素原子または１個のリン原子を含み、１個のＮ原子をさらに含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、
からなる群から選ばれ、あるいは、Ｒ３はＲ２またはＲ２’とが互に結合しており、それに結合している炭素原子と一緒になって１個の
基を形成しており、かつＲ２、Ｒ２’およびＲ３は同時に水素になることではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方は
からなる群から選ばれ、かつＲ３は水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、
からなる群から選ばれ、あるいは、Ｒ３はＲ２またはＲ２’と互いに結合しており、それに結合している炭素原子と一緒になって１個の
基を形成しており、かつＲ２、Ｒ２’およびＲ３は同時に水素になることではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方は
からなる群から選ばれ、かつＲ３は水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、
からなる群から選ばれ、あるいは、Ｒ３はＲ２またはＲ２’とが互に結合しており、構成単位
が
になるようにさせ、かつＲ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’のうちに一方は水素であり、他方は
からなる群から選ばれ、かつＲ３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ２’またはＲ３は、それぞれ独立に水素または
である場合、Ｒ１またはＲ１’はフッ素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ２’またはＲ３のうちの２個は水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２’は水素であり、Ｒ３は水素ではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素ではなく、Ｒ２’およびＲ３水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２’は水素ではなく、Ｒ２およびＲ３水素である。
いくつかの実施形態において、本発明は、上記で定義された変量およびその実施形態、およびそれらのいずれかの組合せを含む。
他の一態様によれば、本発明は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の一態様によれば、本発明は、上記の本発明に係る化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は薬学的に許容される補助剤をさらに含む。
他の一態様によれば、本発明は、哺乳類のＡｋｔキナーゼ媒介性疾患の治療方法であって、治療有効量の上記化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、当該治療を必要とする哺乳類（好ましくは、ヒト）にを投与することを含む治療方法をさらに提供する。
他の一態様によれば、本発明は、上記化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の、Ａｋｔキナーゼ媒介性疾患を治療するための医薬の製造における使用をさらに提供する。
他の一態様によれば、本発明は、上記化合物、その薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の、Ａｋｔキナーゼ媒介性疾患の治療における使用をさらに提供する。
他の一態様によれば、本発明は、Ａｋｔキナーゼ媒介性疾患を治療するための本発明に係る上記化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、前記Ａｋｔキナーゼ媒介性疾患は、例えば、前立腺癌、子宮内膜癌などから選ばれる癌症である。
本発明に係る化合物は、それぞれＬＮｃａｐ細胞およびＬＮｃａｐ細胞ＡＫＴ１（Ｓ４７３）のリン酸化に対して良好な抑制作用を有し、良好な細胞活性，低毒性および良好な薬物動態特性および強い体内腫瘍抑制作用などを有する。
〔定義〕
特に断りのない限り、本明細書に用いられる下記の用語は、次の意味を有する。ある１個の特定の用語は、特に定義されない場合、不確定または不明瞭と見なされるべきではなく、当該分野の一般的な意味として理解されるべきである。本明細書では、商品名が記載される場合、その対応の商品またはその活性成分を指すものとする。
用語「置換され／置換された／置換されている」とは、特定原子の原子価状態が正常であり且つ置換された化合物が安定的なものに限り、特定原子における任意の１個以上の水素原子が置換基で置換されていることを意味する。置換基がオキソ基（すなわち、＝Ｏ）である場合、２つの水素原子がオキソで置換され、オキソ基がアリール基の上で発生しないことを意味する。芳香族部分にケト置換基は存在しない。
用語「任意選択的に」または「任意に／必要に応じて」とは、後述する事情や状況が発生する可能性も、発生しない可能性もあることを意味し、該記載は、前記の事情や状況が発生した場合も、発生しなった場合も含む。例えば、エチルが「任意選択的に」ハロゲンで置換されることは、エチルがハロゲンで置換されていないもの（ＣＨ２ＣＨ３）、一置換されたもの（例えば、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、多置換されたもの（例えば、ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２など）、または全置換されたもの（ＣＦ２ＣＦ３）であってもよいことを意味する。１個以上の置換基を含む任意の基について、任意の空間的に存在し得ないおよび／または合成し得ない置換や置換モードを導入することにならないことは、当業者にとって理解されるべきである。
本明細書に記載のＣｍ－ｎとは、この部分が所定範囲内の整数の炭素原子を有することを意味する。例えば、「Ｃ１－６」とは、当該基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子を有し得ることを意味する。
任意の変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成や構造に１回以上現れる場合、その各状況における定義がそれぞれ独立している。そのため、例えば、１個の基は２個のＲで置換されている場合、各Ｒのいずれも独立した選択肢を持っている。
ある置換基の結合が１個の環における２個の原子に交差接続する場合、当該置換基とこの環における任意の原子とを結合することができる。例えば、構成単位
は、シクロヘキシル、シクロヘキサジエンにおける任意の位置で置換されてもよいことを示す。
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素（フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード）を意味する。
用語「ヒドロキシ」とは、－ＯＨ基を意味する。
用語「アミノ」は、－ＮＨ２基を意味する。
用語「アルキル」とは、一般式がＣｎＨ２ｎ＋１である炭化水素基を意味し、ｎは１～２０の整数である。該アルキルは直鎖または分岐鎖であってもよい。本明細書に記載のアルキルは、１～１０個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、１～６個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、１～４個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、または１～３個の炭素原子（Ｃ１～Ｃ３アルキル）を含むことができる。例えば、用語「Ｃ１－６アルキル」とは、１～６個の炭素原子を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－メチルペンチルなど）を意味する。同様に、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、およびアルキルチオにおけるアルキル部分（すなわち、アルキル）は、上記と同様に定義される。
用語「アルコキシ」とは－Ｏ－アルキルを意味する。
用語「アミノアルキル」は、－アルキル－ＮＨ２基を意味する。
用語「アルキルアシル」とは－Ｃ（Ｏ）－アルキルを意味する。
用語「アルキルスルホニル」とは、－ＳＯ２－アルキルを意味する。
用語「アルケニル」とは、炭素原子および水素原子からなる直鎖または分枝鎖の、少なくとも１個の二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。本明細書に記載のアルケニルは、２～１０個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ１０アルケニル）、２～６個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ６アルケニル）、または２～４個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ４アルケニル）を含むことができる。アルケニルの非限定的な例には、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、イソブテニル、１，３－ブタジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」とは、炭素原子および水素原子からなる直鎖または分枝鎖の、少なくとも１個の三重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。本明細書に記載のアルキニルは、２～１０個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ１０アルキニル）、２～６個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ６アルキニル）、または２～４個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ４アルキニル）を含むことができる。アルキニルの非限定的な例には、エチニル、１－プロピニル（プロパ－１－イニル）、２－プロピニル（プロパ－２－イニル）、１，３－ブタジイニル（－Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」とは、完全飽和で且つ単環、架橋環またはスピロ環として存在できる炭素環を意味する。本明細書に記載のシクロアルキルとしては、３～１２員のシクロアルキル、３～１０員のシクロアルキル、５～１０員のシクロアルキル、３～８員のシクロアルキル、３～６員のシクロアルキルが挙げられる。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル（ヘテロ環基）」は、完全に飽和または部分的に不飽和の（ただし、完全に不飽和のヘテロ芳香族ではない）、かつ単環、架橋環またはスピロ環として存在してもよい非芳香族環を意味する。本明細書に記載のヘテロシクリルは、通常、硫黄、ケイ素、リン、酸素および／または窒素から独立して選ばれる１～３個のヘテロ原子（好ましくは１個もしくは２個のヘテロ原子）を含有する３～７員環であってもよい。
本明細書に記載のヘテロシクリルは、通常、硫黄、酸素および／または窒素から独立して選ばれる１～３個のヘテロ原子（好ましくは１個もしくは２個のヘテロ原子）を含有する４～１２員のヘテロシクリル、４～８員のヘテロシクリル、５～６員のヘテロシクリル、４～５員のヘテロシクリル、または６員のヘテロシクリルであってもよい。本明細書に記載の「環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５員もしくは６員のモノヘテロシクリル（単複素環基）」とは、１個もしくは２個の窒素原子を含んでいてもよい。本明細書に記載の「環原子がケイ素原子もしくはリン原子を含む５員もしくは６員のモノヘテロシクリル」とは、１個のケイ素原子または１個のリン原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子とを含んでいてもよい。ヘテロシクリルの非限定的な例としては、オキシラニル（エチレンオキシド基ともいう）、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｎ－メチルピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、４Ｈ－ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、
などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、完全飽和で、且つ単環、架橋環またはスピロ環として存在できる環状基を意味する。本明細書に記載のヘテロシクロアルキルは、通常、硫黄、ケイ素、リン、酸素および／または窒素から独立して選ばれる１～３個のヘテロ原子（好ましくは１個もしくは２個のヘテロ原子）を含有する３～７員環であってもよい。本明細書に記載のヘテロシクロアルキルは、硫黄、酸素および／または窒素から独立して選ばれる１～３個のヘテロ原子（好ましくは１個もしくは２個のヘテロ原子）を含有する４～１２員のヘテロシクロアルキル、４～８員のヘテロシクロアルキル、５～６員のヘテロシクロアルキル、４～５員のヘテロシクロアルキル、または６員のヘテロシクロアルキルであってもよい。３員のヘテロシクロアルキルの例としては、オキシラニル（エチレンオキサイド基ともいう）、エチレンスルフィド基、およびアジルジニル（アジラン基ともいう）が挙げられるが、これらに限定されない。４員のヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。５員のヘテロシクロアルキルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。６員のヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，４－チオキサニル、１，４－ジオキサニル、チオモルホリニル、１，３－ジチアニル、１，４－ジチアニル、
が挙げられるが、これらに限定されない。７員のヘテロシクロアルキルの例としては、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、５個もしくは６個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキルである。
用語「モノヘテロシクリル」とは、完全飽和または部分不飽和の（完全飽和の芳香族ではない）３～１０員環原子または４～６員環原子を有する単環（単環式環）を意味する。本明細書に記載のモノヘテロシクリルは、硫黄、ケイ素、リン、酸素および／または窒素から独立して選ばれる１～３個のヘテロ原子（好ましくは１個もしくは２個のヘテロ原子）を含有する３～１０員環であってもよい。本明細書に記載のモノヘテロシクリルは、硫黄、酸素および／または窒素から独立して選ばれる１～３個のヘテロ原子（好ましくは１個もしくは２個のヘテロ原子）を含有する３～１０員環、３～８員環、３～７員環、または４～６員環であってもよい。モノヘテロ環の非限定的な例としては、オキシラン環、テトラヒドロフラン環、ジヒドロフラン環、３，４－ジヒドロフラン環、３，６－ジヒドロフラン環、ピロリジン環、ジヒドロピロール環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、テトラヒドロピラゾール環、テトラヒドロチオフェン環等が挙げられる。
用語「モノヘテロシクロアルキル」とは、完全飽和の３～１０員環原子または４～６員環原子を有する単環を意味する。本明細書に記載のモノヘテロシクロアルキルは、硫黄、ケイ素、リン、酸素および／または窒素から独立して選ばれる１～３個のヘテロ原子（好ましくは１個もしくは２個のヘテロ原子）を含有する３～１０員環であってもよい。本明細書に記載のモノヘテロシクロアルキルは、硫黄、酸素および／または窒素から独立して選ばれる１～３個のヘテロ原子（好ましくは１個もしくは２個のヘテロ原子）を含有する３～１０員環、３～８員環、３～７員環、または４～６員環であってもよい。モノヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、オキシラン環、テトラヒドロフラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、テトラヒドロピラゾール環、テトラヒドロチオフェン環等が挙げられる。
用語「スピロ環基」とは、完全飽和または部分不飽和の（完全飽和の芳香族ではない）５～２０員の単環（単環式環）の間で１個の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環（多環式環）を意味する。スピロ環基としては、６～１４員が好ましく、６～１０員、７～９員、または１０員がより好ましい。スピロ環は、環と環との間で共有するスピロ原子の数に応じて、モノスピロ環、ジスピロ環またはポリスピロ環に分類され、好ましくはモノスピロ環またはジスピロ環であり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員モノスピロ環である。スピロ環の非限定的な例としては、
が挙げられる。
用語「スピロシクロアルキル」とは、完全飽和のスピロ環基を意味する。
用語「スピロヘテロシクリル」とは、スピロ環中の１個以上の環原子が、硫黄、ケイ素、リン、酸素および／または窒素から選ばれるヘテロ原子（好ましくは１個もしくは２個のヘテロ原子、好ましくはＮ、Ｏおよび／またはＳから選ばれるヘテロ原子）であり、残りの環原子が炭素であることを意味する。スピロヘテロシクリルとしては、６～１４員が好ましく、６～１０員、７～９員、または１０員がより好ましい。スピロヘテロ環は、環と環との間で共有するスピロ原子の数に応じて、モノスピロヘテロ環、ジスピロヘテロ環またはポリスピロヘテロ環に分類され、好ましくはモノスピロヘテロ環またはジスピロヘテロ環であり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員モノスピロヘテロ環であり、好ましくは各環のそれぞれにおいてＮ、Ｏおよび／またはＳから選ばれる１個のヘテロ原子を含む。スピロヘテロ環の非限定的な例としては、
が挙げられる。
用語「スピロヘテロシクロアルキル」とは、完全飽和のススピロヘテロシクリルを意味する。
用語用語「架橋環基」とは、完全飽和または部分不飽和の（完全飽和の芳香族ではない）５～２０員環原子を有し、２個の環が３個以上の環原子を共有する全炭素多環を意味する。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは６～１０員である。構成した環の数に応じて、二環、三環、四環もしくは多環の架橋環に分けられるが、二環もしくは三環が好ましく、二環がより好ましい。架橋環の非限定的な例としては、
が挙げられる。
用語「架橋シクロアルキル」とは、完全飽和の架橋環基を意味する。
用語「架橋ヘテロシクリル」とは、架橋環中の１個以上の環原子が、硫黄、ケイ素、リン、酸素および／または窒素から選ばれるヘテロ原子（好ましくは１個もしくは２個のヘテロ原子、好ましくはＮ、Ｏおよび／またはＳから選ばれるヘテロ原子）であり、残りの環原子が炭素であることを意味する。架橋ヘテロシクリル（架橋複素環基）としては、６～１４員が好ましく、６～１０員、７～９員、７員または８員がより好ましい。構成した環の数に応じて、二環、三環、四環もしくは多環の架橋ヘテロ環（架橋複素環）に分けられるが、二環もしくは三環が好ましく、二環がより好ましい。架橋ヘテロ環の非限定的な例としては、
が挙げられる。
用語「架橋ヘテロシクロアルキル」とは、完全飽和の架橋ヘテロシクリル（架橋複素環基）を意味する。
用語「縮合環基」とは、完全飽和または部分不飽和の（完全飽和の芳香族ではない）５～２０員環原子を有し、２個の環が２個の環原子を共有する全炭素多環を意味する。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは６～１０員である。構成した環の数に応じて、二環、三環、四環もしくは多環の縮合環に分けられるが、二環もしくは三環が好ましく、二環がより好ましい。縮合環の非限定的な例としては、
が挙げられる。
用語「縮合シクロアルキル」とは、完全飽和の縮合環基を意味する。
用語「縮合ヘテロシクリル（縮合複素環基）」とは、縮合環中の１個以上の環原子が、硫黄、ケイ素、リン、酸素および／または窒素から選ばれるヘテロ原子（好ましくは１個もしくは２個のヘテロ原子、好ましくはＮ、Ｏおよび／またはＳから選ばれるヘテロ原子）であり、残りの環原子が炭素であることを意味する。縮合ヘテロシクリル（縮合複素環基）としては、６～１４員が好ましく、６～１０員、７～１０員、７員、８員または９員がより好ましい。構成した環の数に応じて、二環、三環もしくは多環の縮合ヘテロ環に分けられるが、二環が好ましい。縮合ヘテロ環（縮合複素環）の非限定的な例としては
が挙げられる。
用語「縮合ヘテロシクロアルキル」とは、完全飽和の縮合ヘテロシクリル（縮合ヘテロ環基）を意味する。
上記基のそれぞれは、任意選択的に１個以上（例えば、１個、２個または３個）の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、重水素、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、
、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアシルおよびＣ１～Ｃ６アルキルアシル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－が挙げられるが、これらに限らない。
用語「治療」とは、本発明に記載の化合物または製剤を投与して疾患または前記疾患関連の１つ以上の症状を緩和したり、解消したりすることを意味し、且つ下記の内容：（ｉ）疾患または疾患状態を阻害し、すなわちその発生・進行を阻害することと、（ｉｉ）疾患または疾患状態を緩和し、すなわち疾患または疾患状態を減退させることとを含む。
用語「治療有効量」とは、本発明に係る化合物の（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療し、あるいは（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つもしくは複数の症状を改善または解消するための用量を意味する。「治療有効量」となる本発明に係る化合物の量は、化合物、疾患状況とその重症度、投与形態および治療しようとする哺乳類の年齢によって変わるが、当業者は、その自身の持つ知識および本発明に開示された内容により通常的に決めることができる。
本発明に係る化合物の治療量は、例えば、治療の具体的な使用、投与される化合物の形態、患者の健康状態、および処方医師の判断に基づいて決定される。本発明に係る化合物の医薬組成物における割合または濃度は、可変であり、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む複数種の要素に依存する。例えば、当該化合物約０．１～１０％ｗ／ｖを含有する生理緩衝水溶液により本発明に係る化合物を提供して非経口投与に用いる。いくつかの典型的な用量の範囲は、約１μｇ／ｋｇ～約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態において、用量の範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。用量は、例えば疾患または病症のカテゴリ、並びに進行程度、特定患者の通常健康状態、選ばれる化合物の相対的生物学的効果、賦形剤製剤およびその投与経路のような変量に依存する可能性がある。生体外または動物モデル試験システムから導出される用量反応曲線により推測して有効用量を得た。
用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対して信頼性を有する医学的判断の範囲においてヒトおよび動物の組織とを接触して使用することに適用するが、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性の反応、または他の問題や合併症がなく、合理的なベネフィット・リスク比に見合うことを意味する。薬学的に許容される塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
用語「医薬組成物」とは、本発明の１つもしくは複数の化合物またはその塩と薬学的に許容される補助剤からなる混合物を意味する。医薬組成物は、本発明に係る化合物を有機体に投与することに有利となる目的とする。本発明に係る医薬組成物は、当該分野における通常の方法により製造することができ、例えば、本発明に係る化合物またはその塩と、１種以上の薬学的に許容される補助剤とを混合して製造することができる。
用語「薬学的に許容される補助剤」とは、生体に対して顕著な刺激作用がなく、且つ該活性化合物の生物学的活性や性能を損なうことのない補助剤を意味する。適切な補助剤は、当業者に周知されるもの、例えば炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などである。
用語「含む／含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、およびそれらの英語の変形（例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」や「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、いずれも開放（オープンエンド）式の、包含式の意味、すなわち「…を含むが／…が挙げられるが、これらに限定されない」などとして解釈されるべきである。
本発明に係る化合物および中間体は、異なる互変異性体の形態でも存在し得、そしてこのような形態はすべて本発明の保護範囲内に含まれている。用語「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト－エノールおよびイミン－エナミン異性化のような、プロトン移動による相互変換を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２つの環窒素原子間を移動可能なイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
また、本発明には、本明細書に記載の同一であるが１つもしくは複数の原子が通常自然界に見られる原子量または質量数と異なっている原子で置換されている同位体により標識された本発明に係る化合物を含む。本発明に係る化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、および３６Ｃｌなどである。
いくつかの本発明の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布のアッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの製造の容易さおよび検出能の観点から特に好ましい。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質占有率を調べるために陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示されいるのと類似する手順に従って調製することができる。
さらに、重同位体（例えば、重水素、すなわち２Ｈなど）で置換することにより、さらに高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加、または必要用量の減少など）が得られるため、ある状況によって好ましい場合があり、その中で、重水素置換は部分的でも完全でもよく、部分的重水素置換は少なくとも１個の水素が少なくとも１個の重水素で置換されることを意味する。例えば、メチルの水素は全て重水素化されてメチル－ｄ３を形成していることが挙げられるが、これに限定されるものではない。
本発明に係る化合物は非対称であってもよく、例えば、１つ以上の立体異性体を有する。特に断りのない限り、全ての立体異性体、例えば光学異性体およびジアステレオマーのいずれも含まれている。本発明の不斉炭素原子含有化合物は、光学活性の純粋な形態で、またはラセミ体の形態で分離することができる。光学活性の純粋な形態は、ラセミ混合物から分割することができ、または、キラル材料やキラル試薬を用いて合成することができる。例えば、化合物構造に含まれる
は、（Ｒ）－および（Ｓ）－エナンチオマーである。
特に断りのない限り、１個の立体中心の絶対立体配置は楔形の実線結合
および楔形の点線結合
で表され、立体中心の相対立体配置は直形の実線結合
および直形の点線結合
で表され、楔形の実線結合
または楔形の点線結合
は波線
で表され、あるいは直形の実線結合
または直形の点線結合
は波線
で表される。
特に断りのない限り、化合物中に炭素－炭素二重結合、炭素－窒素二重結合、窒素－窒素二重結合などの二重結合構造が存在し、二重結合上の各原子のいずれにも２個の異なる置換基が結合している場合（窒素原子を含む二重結合のうち、窒素原子上の一対の孤立電子対をその結合の１個の置換基とみなす）、化合物中の二重結合上の原子とその置換基との間が波線
で結ばれている場合は、化合物の（Ｚ）型異性体、（Ｅ）型異性体、または２種の異性体の混合物を意味する。
本発明に係る医薬組成物は、本発明に係る化合物と適切な薬学的に許容される補助剤とを組み合わせて製造することができ、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェアおよびエアゾールのような固体、半固体、液体または気体の製剤として調製することができる。
本発明に係る化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物の典型的な投与経路は、経口投与、直腸投与、局所投与、吸入投与、腸管外投与、舌下投与、膣内投与、鼻内投与、眼内投与、腹膜内投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に係る医薬組成物は、例えば通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法等の本分野で周知の方法によって製造することができる。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与の形である。経口投与については、活性化合物と当該技術分野で周知の医薬的に許容され得る補助剤とを混合して当該医薬組成物を調製してもよい。これらの補助剤は、本発明に係る化合物を、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル化剤、シロップ剤、懸濁剤等として調製されて患者の経口投与に用いられてもよい。
通常の混合法、充填法や打錠法によって経口固形組成物を製造できる。例えば、下記の方法により得ることができ、すなわち、前記活性化合物と固体補助剤とを混合し、必要に応じて、得られた混合物をパンミリングし、必要とすれば他の適当な助剤を加え、そして当該混合物を顆粒に加工して錠剤や糖衣剤のコアを得る。適当な補助剤は、粘着剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤または矯味剤等が挙げられれるが、これらに限定されない。
医薬組成物は、さらに、適切な単位剤形の無菌液剤、懸濁液や凍結乾燥製品での非経口投与のために適用されてもよい。
本発明に係る化合物は、下記に記載の具体的な実施形態およびその他の化学合成方法との組合せてなった実施形態、並びに当業者にとってよく知られた均等な形態を含む、当業者にとってよく知られている多種類の合成方法により調製することができる。好ましい実施形態には本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明の具体的実施形態の化学反応は、適当な溶媒において達成され、当該溶媒は、本発明の化学変化とその所望の試薬および材料に適合させなければならない。当業者は、本発明に係る化合物を得るために、既存の実施形態に基づいて合成手順や反応スキームを変更したり選択したりする必要となる場合がある。
当該技術分野のいずれかの合成経路の計画における重要な考慮要素の１つは、反応性官能基（本明細書に記載のアミノ基のようなもの）に適当な保護基を選択することであり、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （４ｔｈ Ｅｄ）． Ｈｏｂｏｋｅｎ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ： Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．」を参照することができ、この書類に援用された全ての参考文献は全体として本明細書に組み込まれている。
いくつかの実施形態において、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、有機合成分野の当業者が下記スキームを介して当該分野の標準的な方法で製造できる。
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は上記の通りである。］。
明確にするために、以下の実施例を用いて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の実施形態に様々な変更および改良を加えることができることは、当業者には明らかであろう。本発明に用いられる全ての試薬は、市販品であり、さらなる精製の必要がないままで使用することができる。
実施例１：化合物１の製造
ステップＡ：化合物１Ａの製造
－３０℃、窒素ガス保護下で、２，６－３－ニトロピリジン（２０．０ｇ）および（ｔｅｒｔ－ブチル）（１－（４－アミノフェニル）シクロブチル）カルバメート（２５．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３．４ｇ）を徐々に滴下した。滴下終了後、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮して化合物１Ａ（４３．４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｎａ］＋） ｍ／ｚ：４４１．５。
ステップＢ：化合物１Ｂの製造
室温で、反応フラスコにおいて、化合物１Ａ（４０．０ｇ）、亜鉛粉末（３１．２ｇ）、塩化アンモニウム（５．１ｇ）、エタノール（４００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、９０℃で反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮して化合物１Ｂ（４１．０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ：３８９．３。
ステップＣ：化合物１Ｃの製造
反応フラスコにおいて、室温で化合物１Ｂ（３４．０ｇ）、２－アミノニコチンアルデヒド（１１．２ｇ）、過ホウ酸ナトリウム（１４．３ｇ）、酢酸（２５０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、５５℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、酢酸エチルと水を添加した後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１～１２に調整した。分液し、有機相無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）により化合物１Ｃ（１６．０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ：４９１．３。
ステップＤ：化合物１Ｄの製造
反応フラスコにおいて、２－ブチン酸（１．００ｇ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４．９７ｇ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を順次添加し、０℃で反応フラスコにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０７ｇ）と２－（３－ブロモフェニル）－ピロリジン（２．９６ｇ）とのジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を徐々に滴下した。滴下終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して分相し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により化合物１Ｄ（３．９２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２９２．０。
ステップＥ：化合物１Ｅの製造
反応フラスコにおいて、化合物１Ｄ（０．９２ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２０ｇ）、酢酸カリウム（０．９３ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．１３ｇ）、および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌して反応させ、反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により化合物１Ｅ（０．３８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３４０．２。
ステップＦ：化合物１Ｆの製造
マイクロ波管に、化合物１Ｅ（０．１７ｇ）、化合物１Ｃ（０．１２ｇ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３ｇ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃で２時間マイクロ波反応させた。反応終了後、反応液を濾過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物１Ｆ（６８ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｎａ］＋） ｍ／ｚ： ６９０．６。
ステップＧ：化合物１の製造
反応フラスコにおいて、化合物１Ｆ（６８ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．１ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）を順次添加し、室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物１（１８ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５６８．２８２３。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ） ， ７．９４ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ － ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２：化合物２の製造
ステップＡ：化合物２Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、３－ブロモベンジルアミン（２．００ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）反応液に、塩化アクリロイル（１．０８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を－１０℃で徐々に添加した。添加終了後、室温で撹拌し、完全に反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し濃縮して化合物２Ａ（２．５８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２４０．１。
ステップＢ：化合物２Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物２Ａ（２．００ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．１７ｇ）、酢酸カリウム（２．４５ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．６８ｇ）および１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し、反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により化合物２Ｂ（１．８９ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２８８．１。
ステップＣ：化合物２Ｃの製造
マイクロ波管に、化合物２Ｂ（０．１４ｇ）、化合物１Ｃ（０．１２ｇ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２８ｇ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃でマイクロ波反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物２Ｃ（８５ｍｇ）得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６１６．５。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２６．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ － ６．４２ （ｍ， １Ｈ），５．２４ － ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップＤ：化合物２の製造
反応フラスコにおいて、化合物２Ｃ（８０ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．１ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物２（４５ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５１６．２５１６。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３：化合物３の製造
ステップＡ：化合物３Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、ｐ－ブロモアニリン（５．００ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アクリロイル（２．９８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、－１０℃で徐々に添加した。添加終了後、室温で撹拌し、完全に反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し濃縮して化合物３Ａ（５．９０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２２６．１。
ステップＢ：化合物３Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物３Ａ（０．５ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８４ｇ）、酢酸カリウム（０．６５ｇ），［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．１８ｇ）および１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌した。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により化合物３Ｂ（０．２６ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２７４．５。
ステップＣ：化合物３Ｃの製造
マイクロ波管において、化合物３Ｂ（０．１３ｇ）、化合物１Ｃ（０．１２ｇ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２８ｇ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃で２時間マイクロ波反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物３Ｃ（７８ｍｇ）得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６０２．４。
ステップＤ：化合物３の製造
反応フラスコにおいて、化合物３Ｃ（７０ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．１ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）を順次添加し、室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１３に調整し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物３（３４ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５０２．２３４３．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４５ － ６．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）．
実施例４：化合物４の製造
ステップＡ：化合物４Ａの製造
窒素雰囲気下、氷水浴下で２－クロロアセチルクロライド（３．２４ｇ）を、２－アミノ－４－ブロモフェノール（３．６０ｇ）、炭酸ナトリウム（３．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）反応液に滴下した。滴下終了後、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により化合物４Ａ（３．６０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ－Ｈ］－） ｍ／ｚ： ２２６．１；ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２２８．０。
ステップＢ：化合物４Ｂの製造
氷水浴、窒素雰囲気下、化合物４Ａ（４５２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍボランのテトラヒドロフラン溶液（５１６ｍｇ）を徐々に添加した。添加終了後、７０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウムで反応をクエンチし、酢酸エチルで反応液を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により化合物４Ｂ（３８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２１４．３。
ステップＣ：化合物４Ｃの製造
反応フラスコにおいて、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１２３ｍｇ）、化合物４Ｂ（３２０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５０８ｍｇ）および炭酸カリウム（２９４ｍｇ）およびジオキサン（５ｍＬ）を順次添加した。１００℃で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により化合物４Ｃ（２４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２６２．４。
ステップＤ：化合物４Ｄの製造
反応フラスコにおいて、化合物４Ｃ（２００ｍｇ）、炭酸カリウム（２７０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４７ｍｇ），化合物１Ｃ（３２０ｍｇ）、水（０．５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８／２）により化合物４Ｄ（２６０ｍｇ）を得た。
ステップＥ：化合物４の製造
反応フラスコにおいて、化合物４Ｄ（２６０ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．５ｍＬ）、およびジクロロメタン（５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、室温で撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液をｐＨ７～９に調整し、ジクロロメタンで反応液を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）により化合物４（１３５ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ４９０．２３６０。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１６（ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１０．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５（ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６１（ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４１（ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２３（ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１６ － ７．１４（ｍ，２Ｈ）， ６．９４（ｓ， ２Ｈ）， ６．７１（ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３９（ｑ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８８（ｓ， １Ｈ）， ４．１４（ｔ， Ｊ ＝ ５．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０（ｄ， Ｊ ＝ １０．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．１４（ｍ， ２Ｈ）， ２．１３（ｂｒ， ２Ｈ）， ２．１２ － ２．０３（ｍ， ３Ｈ）， １．７８ － １．７２（ｍ， １Ｈ）。
実施例５：化合物５の製造
ステップＡ：化合物５Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（２７９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７４ｍｇ）、１，３－ジブロモベンゼン（７０５ｍｇ）、４，４－ジメチル－１，４－シラピペリジン（３８６ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４３１ｍｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１５℃で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５）により化合物５Ａ（４７５ｍｇ）を得た。未精製のままで直接に次のステップの反応に使用した。
ステップＢ：化合物５Ｂの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６３．９ｍｇ）、化合物５Ａ（４７５ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７９５ｍｇ）、酢酸カリウム（４６１ｍｇ）およびジオキサン（８ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により化合物５Ｂ（４５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３３２．５。
ステップＣ：化合物５Ｃの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物５Ｂ（３１１ｍｇ）、炭酸カリウム（２８７ｍｇ）、化合物１Ｃ（３４０ｍｇ）、水（１ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９６／４）により化合物５Ｃ（２８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６６０．７。
ステップＤ：化合物５の製造
反応フラスコにおいて、化合物５Ｃ（２８０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（２００ｍｇ）を徐々に添加した。添加終了後、室温で反応させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液をｐＨ７～９に調整し、ジクロロメタンで反応液を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）により化合物５（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５６０．６。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－７．９５（ｍ， １Ｈ），７．８５ （ｄ， Ｊ ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝１０．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７（ｓ， １Ｈ）， ７．３８（ｄ， Ｊ ＝５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．１７（ｍ，３Ｈ）， ６．９７（ｂｒ， ２Ｈ）， ６．８２（ｑ， Ｊ ＝５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７（ｑ， Ｊ ＝５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３－３．６１（ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ － ２．３２（ｍ， ２Ｈ）， ２．１７（ｂｒ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．０３（ｍ，２Ｈ）， ２．００ － １．９３（ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．６１（ｍ， １Ｈ）， ０．６７ － ０．６５（ｍ，４Ｈ）， ０．００１（ｓ， ６Ｈ）。
実施例６：化合物６の製造
ステップＡ：化合物６Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．４７５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４６６ｇ）、１，３－ジブロモベンゼン（１．２００ｇ）、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン（０．６４７ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．７３３ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１５℃で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８５／１５）により化合物６Ａ（７８０ｍｇ）を得た。
ステップＢ：化合物６Ｂの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３３９ｍｇ）、化合物６Ａ（７８０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４０４ｍｇ）、酢酸カリウム（８１４ｍｇ）およびジオキサン（８ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により化合物６Ｂ（５２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３３０．５。
ステップＣ：化合物６Ｃの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物６Ｂ（５２０ｍｇ）、炭酸カリウム（２２０ｍｇ）、テトラトリフェニルホスフィン（３６ｍｇ）、化合物１Ｃ（２６０ｍｇ）、水（０．５０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８／２）により化合物６Ｃ（２４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６５８．７。
ステップＤ：化合物６の製造
反応フラスコにおいて、メタンスルホン酸（３３１ｍｇ）、化合物６Ｃ（２４０ｍｇ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を順次添加し、添加終了後、室温で撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液をｐＨ７～９に調整し、ジクロロメタンで反応液を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）により化合物６（１４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５５８．６。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１１－８．１０（ｍ，１Ｈ）， ８．０８（ｄ， Ｊ ＝ １０．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１（ｄｄ， Ｊ ＝５．０Ｈｚ， １０．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２－７．７８（ｍ，２Ｈ）， ７．７２ － ７．７０（ｍ，２Ｈ）， ７．６５（ｔ， Ｊ ＝ １０．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５（ｄｄ， Ｊ ＝５．０Ｈｚ， １０．０Ｈｚ， １Ｈ） ， ６．９８（ｔ， Ｊ ＝ １０．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４（ｓ， ４Ｈ）， ３．５９－３．５７（ｍ， ４Ｈ）， ２．６６（ｔ， Ｊ ＝ ５．０Ｈｚ，４Ｈ）， ２．５５（ｔ， Ｊ ＝ ５．０Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７（ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例７：化合物７の製造
ステップＡ：化合物７Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（３６７ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２７０ｍｇ）、１，３－ジブロモベンゼン（６９５ｍｇ）、（Ｒ）－３－（メチルアミン）ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９０ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５６６ｍｇ）およびジオキサン（１５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１２０℃で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５）により化合物７Ａ（６４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ－５５＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２９９．１。
ステップＢ：化合物７Ｂの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物７Ａ（６４０ｍｇ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）および４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（３ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、室温で撹拌し反応させ、反応終了後、溶媒を減圧留去して化合物７Ｂ（６８０ｍｇ）を得た。
ステップＣ：化合物７Ｃの製造
反応フラスコにおいて、それぞれ化合物７Ｂ（６８０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５８１ｍｇ）および塩化アセチル（３００ｍｇ）を添加した。添加終了後、室温で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物７Ｃ（４３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２９７．４。
ステップＤ：化合物７Ｄの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１５４ｍｇ）、化合物７Ｃ（３６０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４７８ｍｇ）、酢酸カリウム（３７０ｍｇ）およびジオキサン（８ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で反応させた。反応終了後、飽和食塩水で反応をクエンチし、酢酸エチルで反応液を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９０／１０）により化合物７Ｄ（４４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３４５．６。
ステップＥ：化合物７Ｅの製造
反応フラスコにおいて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９９ｍｇ）、化合物１Ｃ（４２０ｍｇ）、化合物７Ｄ（２９４ｍｇ）、炭酸カリウム（２３６ｍｇ）、ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１２０℃で加熱反応させた。原料の反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）により化合物７Ｅ（５４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６７３．７。
ステップＦ：化合物７の製造
反応フラスコにおいて、化合物７Ｅ（４９０ｍｇ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）およびメタンスルホン酸（４２０ｍｇ）を順次添加した。添加終了後、室温で反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウムで反応液のｐＨを中性に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９６／４）により化合物７（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５７３．４。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９６（ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ），７．５５（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２２ （ｍ，１Ｈ）， ７．０１（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２（ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．４７（ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．４０（ｍ，３Ｈ）， ３．２８ － ３．２５（ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．８０（ｍ， ３Ｈ）， ２．５０（ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０８（ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － ２．００（ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８５（ｍ， ３Ｈ）。
実施例８：化合物８の製造
ステップＡ：化合物８Ａの製造
窒素雰囲気下、３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０００ｇ）を含む反応フラスコにおいて、Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，１，１－トリフルオロ－１４－チアミン（２０．８９０ｇ）の１，２－ジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液を徐々に滴下した。添加終了後、反応液を室温で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により化合物８Ａ（２．５１０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２０８．０。
ステップＢ：化合物８Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物８Ａ（１．０００ｇ）、１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）および４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（９．５０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮して化合物８Ｂ（０．５１２ｇ）を得た。
ステップＣ：化合物８Ｃの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．９２８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４４２ｇ）、３，３－ジフルオロピロリジン（０．５１７ｇ）、１，３－ジブロモベンゼン（２．２７９ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．４５１ｇ）およびトルエン（３０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５）により化合物８Ｃ（１．１９９ｇ）を得た。
ステップＤ：化合物８Ｄの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物８Ｃ（１．１５０ｇ）、炭酸カリウム（１．２２７ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５８７ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．１７０ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．４５１ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９０／１０）により化合物８Ｄ（０．７７９ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３１０．２。
ステップＥ：化合物８Ｅの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物８Ｄ（０．３０７ｇ）、炭酸カリウム（０．１１５ｇ）、化合物１Ｃ（０．２１０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４８ｇ）、１，４－ジオキサン（１６．００ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１４０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８／３）により化合物８Ｅ（０．１４０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６３８．４。
ステップＦ：化合物８の製造
反応フラスコにおいて、化合物８Ｅ（０．１４０ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．１６０ｇ）を順次添加した。添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９３／７）により化合物８（９８ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５３８．６。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．３， ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例９：化合物９の製造
ステップＡ：化合物９Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、ヘキサヒドロピロロ［１，２－Ａ］ピラジン－６-オン塩酸塩（０．２３０ｇ）、１，３－ジブロモベンゼン（０．７７４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１５０ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．１５３ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．５５２ｇ）およびトルエン（７．５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１００℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／６））により化合物９Ａ（０．１００ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２９５．４２９６．３。
ステップＢ：化合物９Ｂの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、炭酸カリウム（０．２４９ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３３２ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０２７ｇ）、化合物９Ａ（０．２６０ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．００ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、７０℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１））により化合物９Ｂ（０．１１２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３４３．５。
ステップＣ：化合物９Ｃの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物９Ｂ（０．２６８ｇ）、化合物１Ｃ（０．１４５ｇ）、炭酸カリウム（０．０７９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３３ｇ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１００℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９３／７））により化合物９Ｃ（０．１３０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６７１．７。
ステップＤ：化合物９の製造
反応フラスコにおいて、化合物９Ｃ（０．１３０ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．１４９ｇ）を順次添加した。添加終了後、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９３／７）により化合物９（０．０４７ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５７１．５。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ － ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．１， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ５．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ９．０， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０ － ０．８０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１０：化合物１０の製造
ステップＡ：化合物１０Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、１，３－ジブロモベンゼン（２．３５６ｇ）、３－メチルピぺラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０００ｇ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（０．２８０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３２０ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．４４０ｇ）およびトルエン（３０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、７０℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により化合物１０Ａ（０．９２７ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３５５．３。
ステップＢ：化合物１０Ｂの製造
室温で、反応フラスコにおいて、化合物１０Ａ（０．４９４ｇ）、トリフルオロ酢酸（６．４４０ｇ）、３－オキセタノン（０．１５０ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１７５ｇ），ジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）により化合物１０Ｂ（０．３００ｇ）を得た。
ステップＣ：化合物１０Ｃの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物１０Ｂ（０．３００ｇ）、炭酸カリウム（０．２７５ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３５６ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０３５ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３４．００ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、７０℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により化合物１０Ｃ（０．４０３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ：３５９．５。
ステップＤ：化合物１０Ｄの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物１０Ｃ（０．３９４ｇ）、（ｔｅｒｔ－ブチル）（１－（４－（（（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）シクロブチル）カルバメート（０．５２２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５９ｇ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２．５０ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１００℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により化合物１０Ｄ（０．５７９ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ：６１５．６。
ステップＥ：化合物１０Ｅの製造
水素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物１０Ｄ（０．５７９ｇ）、パラジウム／炭素（０．０２２ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、３０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により化合物１０Ｅ（０．４０１ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５８５．６。
ステップＦ：化合物１０Ｆの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物１０Ｅ（０．１００ｇ）、２－アミノニコチン（０．０２１ｇ）、過ホウ酸ナトリウム四水和物（０．０１４ｇ）、メタノール（５ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、５０℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９６／４）により化合物１０Ｆ（０．０７８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６８７．５。
ステップＧ：化合物１０の製造
室温で、反応フラスコにおいて、化合物１０Ｆ（０．０５０ｇ）、メタンスルホン酸（０．０３５ｇ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１）により化合物１０（３３ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５８７．５。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３２．５， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．５， ８．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｐ， Ｊ ＝９．１， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例１１：化合物１１の製造
ステップＡ：化合物１１Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、１，３－ジブロモベンゼン（４．２４０ｇ）、１－（オキセタン－３－イル）ピぺラジン（１．２７８ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．４２０ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．５９０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４１１ｇ）およびトルエン（２２ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、７０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により化合物１１Ａ（２．０３２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｋ］＋） ｍ／ｚ： ３３５．４。
ステップＢ：化合物１１Ｂの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物１１Ａ（２．０３２ｇ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．０１０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６００ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．２２３ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３４ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、７０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により化合物１１Ｂ（２．０１６ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３４５．４。
ステップＣ：化合物１１Ｃの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、（ｔｅｒｔ－ブチル）（１－（４－（（（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）フェニル）シクロブチル）カルバメート（０．５６８ｇ）、化合物１１Ｂ（０．５７６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｇ）、エタノール（１５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１００℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により化合物１１Ｃ（０．７３２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６０１．３。
ステップＤ：化合物１１Ｄの製造
水素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物１１Ｃ（０．０３７ｇ）およびパラジウム／炭素（０．００１ｇ）を順次添加した。添加終了後、３０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により化合物１１Ｄ（０．０１３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５７１．５。
ステップＥ：化合物１１Ｅの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物１１Ｄ（０．１００ｇ）、２－アミノニコチン（０．０２２ｇ）、過ホウ酸ナトリウム四水和物（０．０１４ｇ）、メタノール（５ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、５０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９９：１）により化合物１１Ｅ（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６７３．６。
ステップＦ：化合物１１の製造
室温で、反応フラスコにおいて、化合物１１Ｅ（５０ｍｇ）、メタンスルホン酸（３５ｍｇ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を順次添加し、撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１）により化合物１１（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５７３．５。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．９， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４５ － ６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．８， ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ８．９， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｑ， Ｊ ＝ １０．５， ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２：化合物１２の製造
ステップＡ：化合物１２Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン（０．８０９ｇ）、１，４－ジブロモベンゼン（１．５００ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．５８２ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．５９４ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．９１７ｇ）およびトルエン（２０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１２０℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１７／３））により化合物１２Ａ（１．２５７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２７ － ７．２９（ｍ， ２Ｈ）， ６．３５ － ６．３７（ｍ， ２Ｈ）， ３．５６（ｓ， ４Ｈ，），３．５３（ｔ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， ４Ｈ），１．７１（ｔ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， ４Ｈ）。
ステップＢ：化合物１２Ｂの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、酢酸カリウム（１．２６３ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．１７８ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．５２５ｇ）、化合物１２Ａ（０．４５２ｇ）およびジオキサン（１５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により化合物１２Ｂ（１．５００ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３３０．５。
ステップＣ：化合物１２Ｃの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物１２Ｂ（０．４１９ｇ）、化合物１Ｃ（０．５００ｇ）、炭酸カリウム（０．４２２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５８ｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）により化合物１２Ｃ（０．１１４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６５８．７。
ステップＤ：化合物１２の製造
反応フラスコにおいて、化合物１２Ｃ（０．１１４ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．０８１ｇ）を順次添加した。添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、氷浴で撹拌しながら２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、溶液をｐＨ１２に調整し、分相し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９０：１０）により化合物１２（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５５８．６。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．９６ － ７．９８（ｍ， ２Ｈ）， ７．８３－７．８５（ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ －７．６２（ｍ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．４８（ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．３５（ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ － ７．０４（ｍ， １Ｈ）， ６．４９（ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ － ６．４２（ｍ， ２Ｈ）， ６．３０ － ６．３２（ｍ， １Ｈ）， ３．６１（ｓ， ４Ｈ）， ３．５９（ｔ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５９（ｑ， Ｊ ＝９．２５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８（ｑ， Ｊ ＝ １０．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ － ２．１１（ｍ， ２Ｈ）， １．７６（ｔ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例１３：化合物１３の製造
ステップＡ：化合物１３Ａの製造
反応フラスコにおいて、２－オキサ－６－アザスピロ［３，３］ヘプタン（１．００ｇ）、ｍ－ジブロモベンゼン（２．４９ｇ）、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２４ｇ）、１，１'－ビナフチル－２，２'－ビスジフェニルホスフィン（０．１６ｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．０３ｇ）を順次添加し、添加終了後、窒素雰囲気下、８０℃で撹拌した。反応終了後、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により化合物１３Ａ（１．２４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２５４．３。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９７ （ｍ， ４Ｈ）．
ステップＢ：化合物１３Ｂの製造
化合物１３Ａ（１．１３ｇ）を含む反応フラスコにおいて、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６９ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．１８ｇ）、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）および酢酸カリウム（１．３０ｇ）を順次添加し、添加終了後、窒素雰囲気下、１２０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により化合物１３Ｂ（１．２２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３０２．２。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ４Ｈ）， １．２８ （ｓ， １２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １５１．３４， １２８．７６， １２３．９８， １１７．４１， １１５．１７， ８３．９７， ８０．３８， ６１．４８， ３８．９６， ２５．１２。
ステップＣ：化合物１３Ｃの製造
化合物１Ｃ（０．４９５ｇ）を含む反応フラスコにおいて、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１．４８０ｇ）を順次添加し、添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（２０％ｗ／ｗ）でｐＨ９に調整し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮して化合物１３Ｃ（０．３９３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３９１．２。
ステップＤ：化合物１３の製造
マイクロ波管において、化合物１３Ｂ（０．２０ｇ）、化合物１３Ｃ（０．３０ｇ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１６ｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１２０℃で２時間マイクロ波反応させた。反応終了後、反応液を濾過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物１３（１３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５３０．７。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６－６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ － ６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４３－３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１４：化合物１４の製造
ステップＡ：化合物１４Ａの製造
反応フラスコにおいて、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１０ｇ）、ｍ－ジブロモベンゼン（０．４５ｇ）、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３２ｍｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（２１ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２０ｇ）を順次添加し、添加終了後、窒素雰囲気下、８０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により化合物１４Ａ（１０８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＢ：化合物１４Ｂの製造
化合物１４Ａ（１５２ｍｇ）を含む反応フラスコにおいて、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６４ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５０ｍｇ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および酢酸カリウム（１２７ｍｇ）を順次添加し、添加終了後、窒素雰囲気下、１２０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により化合物１４Ｂ（５３ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ４０１．５。
ステップＣ：化合物１４Ｃの製造
マイクロ波管において、化合物１４Ｂ（５０ｍｇ）、化合物１Ｃ（６７ｍｇ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１２０℃で２時間マイクロ波反応させた。反応終了後、反応液を濾過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物１４Ｃ（８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７２９．７。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６－７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４６ － ２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．８３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップＤ：化合物１４の製造
反応フラスコにおいて、化合物１４Ｃ（６９ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．１ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を順次添加し、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物１４（２５ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５２９．２８１４。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ － ７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４６ － ６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３ － ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４３ － ３．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１５：化合物１５の製造
ステップＡ：化合物１５Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、（５Ｓ，７Ｓ）－２－アミノアダマンタン－１－オール（１．１７ｇ）、１，３－ジブロモベンゼン（１．６５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．６４ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．６５ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．００ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１２０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１））により化合物１５Ａ（１．１５ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３２２．２。
ステップＢ：化合物１５Ｂの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、酢酸カリウム（０．７９５ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３７２ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．３３１ｇ）、化合物１５Ａ（１．１５４ｇ）およびジオキサン（３０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により化合物１５Ｂ（０．７５０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３７０．６。
ステップＣ：化合物１５Ｃの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物１５Ｂ（０．７５０ｇ）、化合物１Ｃ（０．６１２ｇ）、炭酸カリウム（０．４９５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６９ｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３／２））により化合物１５Ｃ（１．２１５ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６９８．８。
ステップＤ：化合物１５の製造
反応フラスコにおいて、化合物１５Ｃ（１．２１５ｇ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．６９４ｇ）を順次添加した。添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、氷浴で撹拌しながら２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、溶液をｐＨ１２に調整し、分相し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４／１）により化合物１５（０．３８８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５９８．７。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２１（ｄ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．００（ｍ， １Ｈ）， ７．８３（ｄ， １Ｈ）， ７．６２（ｄ， ２Ｈ）， ７．４３（ｄ， ２Ｈ）， ７．２８（ｓ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．２０（ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．１３（ｍ， ２Ｈ）， ６．９６（ｓ， ２Ｈ）， ６．６９（ｄ， １Ｈ）， ６．３９ － ６．４２（ｓ， １Ｈ）， ５．６１（ｄ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．４６（ｍ， ３Ｈ）， １．９３ － ２．１６（ｍ， ９Ｈ）， １．６３ － １．７７（ｍ， ７Ｈ）， １．３０（ｄ， ２Ｈ）。
実施例１６：化合物１６の製造
ステップＡ：化合物１６Ａの製造
化合物１４Ａ（１．００ｇ）を秤量して反応フラスコに添加し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加して撹拌し溶解させた後、メタンスルホン酸（０．８２ｇ）を添加し、添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）を添加して反応を停止させた。ジクロロメタンを添加して反応液の体積を１２０ｍＬに調整して化合物１６Ａ溶液を得た。濃縮せず、そのまま次のステップの反応に投与した。
ステップＢ：化合物１６Ｂの製造
化合物１６Ａ溶液（３５ｍＬ）を取って無水酢酸（１６９ｍｇ）を添加し、添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９６／４）により化合物１６Ｂ（２１９ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２９５．１。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ － ６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ４Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップＣ：化合物１６Ｃの製造
化合物１６Ｂ（２１０ｍｇ）を含む反応フラスコにおいて、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７１ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（２９ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）および酢酸カリウム（２０９ｍｇ）を順次添加し、添加終了後、窒素雰囲気下、１２０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８／２）により化合物１６Ｃ（１８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３４３．３。
ステップＤ：化合物１６Ｄの製造
マイクロ波管において、化合物１６Ｃ（１４０ｍｇ）、化合物１Ｃ（２７６ｍｇ）、炭酸カリウム（２３９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７５ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１２０℃で２時間マイクロ波反応させた。反応終了後、反応液を濾過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９６／４）により化合物１６Ｄ（２８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６７１．７。
ステップＥ：化合物１６の製造
反応フラスコにおいて、化合物１６Ｄ（２６０ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．２５ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を順次添加し、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物１６（１２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５７１．６。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ８．１１－８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ － ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５－６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４－６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９－６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０ － １．８６ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１７：化合物１７の製造
ステップＡ：化合物１７Ａの製造
化合物１６Ａ溶液（３５ｍＬ）を取って塩化メタンスルホニル（１８９ｍｇ）を添加し、添加終了後、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により化合物１７Ａ（２２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３３１．１。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ － ６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップＢ：化合物１７Ｂの製造
化合物１７Ａ（２２０ｍｇ）を含む反応フラスコにおいて、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５３ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（２７ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）および酢酸カリウム（１９６ｍｇ）を順次添加し、添加終了後、窒素雰囲気下、１２０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により化合物１７Ｂ（１５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３７９．３。
ステップＣ：化合物１７Ｃの製造
マイクロ波管において、化合物１７Ｂ（１３２ｍｇ）、化合物１Ｃ（２２３ｍｇ）、炭酸カリウム（１９３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８１ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１２０℃で２時間マイクロ波反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８／２）により化合物１７Ｃ（１４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７０７．７。
ステップＤ：化合物１７の製造
反応フラスコにおいて、化合物１７Ｃ（１５０ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を順次添加し、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）により化合物１７（４７ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６０７．２６０６。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ８．０５ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３， ６．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４２ － ６．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４， ４．０２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９６， ３．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８１， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ － ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例１８：化合物１８の製造
ステップＡ：化合物１８Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フラン［３，４－ｃ］ピロール塩酸塩（０．８２４ｇ）、１，３－ジブロモベンゼン（１．３００ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．５０５ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．５１５ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．７９４ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１２０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１９／１））により化合物１８Ａ（０．４５２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２６８．４。
ステップＢ：化合物１８Ｂの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、酢酸カリウム（０．４９６ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８０９ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．２０６ｇ）、化合物１８Ａ（０．４５２ｇ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１９／１）により化合物１８Ｂ（０．４９０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３１６．５。
ステップＣ：化合物１８Ｃの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物１８Ｂ（０．２１０ｇ）、化合物１Ｃ（０．３２７ｇ）、炭酸カリウム（０．２７６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３８ｇ）、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１／１）により化合物１８Ｃ（０．４００ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６４４．８。
ステップＤ：化合物１８の製造
反応フラスコにおいて、化合物１８Ｃ（０．４００ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．１４９ｇ）を順次添加した。添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、氷浴で撹拌しながら２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、溶液をｐＨ１２に調整し、分相し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝７／３）により化合物１８（０．２８５ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５４４．７。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３（ｄ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．２１（ｍ， ３Ｈ）， ８．００（ｄ， １Ｈ）， ７．９２（ｄ， １Ｈ）， ７．８０（ｄ， ２Ｈ）， ７．７１（ｄ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．５８（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｔ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．８８（ｍ， ６Ｈ，）， ３．２１（ｓ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．６８（ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ － ２．２８（ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．９０（ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．２９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１９：化合物１９の製造
ステップＡ：化合物１９Ａの製造
反応フラスコにおいて、０℃、窒素雰囲気下、２－アミノ－４－ブロモフェノール（３．６０ｇ）および炭酸ナトリウム（３．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）反応液に、２－クロロアセチルクロライド（３．２４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を徐々に滴下した。添加終了後、室温で撹拌した。反応液に炭酸カリウム（５．２９ｇ）を添加し、６６℃で撹拌し反応させ、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により化合物１９Ａ（３．４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ－Ｈ］－） ｍ／ｚ： ２２６．４。
ステップＢ：化合物１９Ｂの製造
反応フラスコにおいて、０℃、窒素雰囲気下、化合物１９Ａ（２．２８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、２Ｍボランのトルエン－ジメチルスルフィド溶液（１５ｍＬ）を徐々に添加した。添加終了後、室温で撹拌し、６６℃で反応させた。反応終了後、飽和水酸化ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により化合物１９Ｂ（２．１０ｇ）を得た。このステップの反応生成物をそのまま次のステップの反応に供した。
ステップＣ：化合物１９Ｃの製造
反応フラスコにおいて、０℃、窒素雰囲気下、化合物１９Ｂ（２．０００ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２０８ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．７３３ｇ）を徐々に添加した。添加終了後、室温で撹拌した。反応終了後、飽和炭酸ナトリウム溶液で反応液をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５）により化合物１９Ｃ（２．２００ｇ）を得た。このステップの反応生成物をそのまま次のステップの反応に供した。
ステップＤ：化合物１９Ｄの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．７０２ｇ）、化合物１９Ｃ（２．２００ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．３６０ｇ）、酢酸カリウム（１．６８６ｇ）およびジオキサン（８ｍＬ）を順次添加し、添加終了後、１１０℃で反応させた。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９０／１０）により化合物１９Ｄ（２．４１０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３０４．５。
ステップＥ：化合物１９Ｅの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物１９Ｄ（３２４ｍｇ）、化合物１Ｃ（３５０ｍｇ）、炭酸カリウム（１９７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８２ｍｇ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を順次添加し、添加終了後、１１０℃で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５）により化合物１９Ｅ（３２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６３２．７。
ステップＦ：化合物１９の製造
反応フラスコにおいて、化合物１９Ｅ（３２０ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（４８．７ｍｇ）を順次添加し、室温で撹拌し反応させた。原料を完全に反応させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９４／６）により化合物１９（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５３２．７。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ － ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４１ （ｔ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１５ （ｍ．２Ｈ） ， ２．０６ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２０：化合物２０の製造
ステップＡ：化合物２０Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、１－ブロモ－３－ヨードベンゼン（１．１８０ｇ）、イソチアゾール－１，１－ジオキシド（０．７２０ｇ）、ヨウ化第一銅（０．１５９ｇ）、炭酸カリウム（１．１５３ｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキシル－１，２－ジアミン（０．１１９ｇ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を順次添加し、添加終了後、１２０℃で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９０／１０）により化合物２０Ａ（６４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２７６．２。
ステップＢ：化合物２０Ｂの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１５１ｍｇ）、化合物２０Ａ（６４０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１７７ｍｇ）、酢酸カリウム（４５５ｍｇ）およびジオキサン（８ｍＬ）を順次添加し、添加終了後、１１０℃で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８０／２０）により化合物２０Ｂ（６２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ： ３２４．５。
ステップＣ：化合物２０Ｃの製造
反応フラスコにおいて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９９ｍｇ）、化合物１Ｃ（４２０ｍｇ）、化合物２０Ｂ（４１５ｍｇ）、炭酸カリウム（２３６ｍｇ）、ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を順次添加し、１２０℃で加熱反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６０／４０）により化合物２０Ｃ（３８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６５２．５。
ステップＤ：化合物２０の製造
反応フラスコにおいて、化合物２０Ｃ（１５０ｍｇ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１３３ｍｇ）を順次添加した。添加終了後、室温で反応させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを中性に調整し、ジクロロメタンで反応液を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９７／３）により化合物２０（２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ： ５５２．５。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ） ， ７．７７（ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４（ｄ， Ｊ ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４５（ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ － ７．２３（ｍ， ２Ｈ）， ６．９６（ｂｒ， ２Ｈ）， ６．４４（ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１（ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４（ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３（ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４（ｓ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．２１（ｍ， ２Ｈ）， ２．０９（ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．７５（ｍ， １Ｈ）。
実施例２１：化合物２１の製造
ステップＡ：化合物２１Ａの製造
反応フラスコにおいて、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１７９ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．０４０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０３９ｇ）、１，３－ジブロモベンゼン（０．２００ｇ）、１－（ピペリジン－４－イル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（０．１７４ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）を順次添加した，窒素雰囲気下、８０℃で撹拌し反応させ、反応終了後、反応液を濃縮し、それに飽和食塩水５ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０／１）により化合物２１Ａ（０．２７０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３２３．４。
ステップＢ：化合物２１Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物２１Ａ（０．２７０ｇ）、酢酸カリウム（０．２７０ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．０３７ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２８０ｇ）、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を順次添加し、窒素雰囲気下、１００℃で撹拌して反応させ、反応終了後、反応液を濃縮し、それに飽和食塩水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０／１）により化合物２１Ｂ（０．３００ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３７１．６。
ステップＣ：化合物２１Ｃの製造
反応フラスコにおいて、化合物１Ｃ（２．４０ｇ）、化合物２１Ｂ（０．３０ｇ）、炭酸カリウム（０．１７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５７ｇ）、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を順次添加し、窒素雰囲気下、１００℃で撹拌して反応させ、反応終了後、反応液を濃縮し、それに飽和食塩水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６５／１）により化合物２１Ｃ（０．２５ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６９９．８。
ステップＤ：化合物２１の製造
反応フラスコにおいて、化合物２１Ｃ（０．２５ｇ）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．３０ｇ）を順次添加した。３０℃で撹拌し反応させ、反応終了後、溶液をアルカリ性に調整し、飽和食塩水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物２１（０．１９ｇ）を得た。
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５９９．３２３７。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．６， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５８．５， ７．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １０．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２４．５， １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ － ２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９－ １．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ － １．６５ （ｍ， ５Ｈ）。
実施例２２：化合物２２の製造
ステップＡ：化合物２２Ａの製造
反応フラスコにおいて、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１８０ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．０４０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０３９ｇ）、１，３－ジブロモベンゼン（０．２００ｇ）、４－メチル－４－オキソ－１，４－アザホスフィン（０．１１ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、８０℃で撹拌し反応させ、反応終了後、反応液を濃縮し、それに飽和食塩水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０／１）により化合物２２Ａ（０．２３０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２８８．４。
ステップＢ：化合物２２Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物２２Ａ（０．２３ｇ）、酢酸カリウム（０．２８ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（３９ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２９ｇ）、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌して反応させ、反応終了後、反応液を濃縮し、それに飽和食塩水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０／１）により化合物２２Ｂ（０．２８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３３６．６。
ステップＣ：化合物２２Ｃの製造
反応フラスコにおいて、化合物１Ｃ（２．３０ｇ）、化合物２２Ｂ（０．２８ｇ）、炭酸カリウム（０．１６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５５ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を順次添加し、窒素雰囲気下、１００℃で撹拌して反応させ、反応終了後、反応液を濃縮し、それに飽和食塩水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６５／１）により化合物２２Ｃ（０．２４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６６４．７。
ステップＤ：化合物２２の製造
反応フラスコにおいて、化合物２２Ｃ（０．２４ｇ）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．３０ｇ）を順次添加した。３０℃で撹拌し反応させ、反応終了後、溶液をアルカリ性に調整し、飽和食塩水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物２２（０．１６ｇ）を得た。
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５６４．２６３４。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ２０．２， １４．２， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２３：化合物２３の製造
ステップＡ：化合物２３Ａの製造
反応フラスコにおいて、０℃、窒素雰囲気下、（Ｒ）－３－（メチルアミン）ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０００ｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６４５ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．５７２ｇ）を添加し、添加終了後、室温で反応液を一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により化合物２３Ａ（１．１６０ｇ）を得た。
ステップＢ：化合物２３Ｂの製造
反応フラスコにおいて、氷水浴で、化合物２３Ａ（５９０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（４ｍＬ）を徐々に添加した。添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、溶媒を直接に減圧留去して化合物２３Ｂを得、そのまま次のステップの反応に供した。
ステップＣ：化合物２３Ｃの製造
化合物２３Ｂを含む反応フラスコにおいて、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（１３２０ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０４ｍｇ）、１，３－ジブロモベンゼン（５００ｍｇ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１２０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８０／２０）により化合物２３Ｃ（３８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３３３．３。
ステップＤ：化合物２３Ｄの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（９３ｍｇ）、化合物２３Ｃ（３８０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４３４ｍｇ）、酢酸カリウム（３３６ｍｇ）およびジオキサン（８ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８０／２０）により化合物２３Ｄ（２８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３８１．３。
ステップＥ：化合物２３Ｅの製造
反応フラスコにおいて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９９ｍｇ）、化合物１Ｃ（４２０ｍｇ）、化合物２３Ｄ（３２５ｍｇ）、酢酸カリウム（２３６ｍｇ）、ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１２０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６０／４０）により化合物２３Ｅ（１５４ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７０９．８。
ステップＦ：化合物２３の製造
反応フラスコにおいて、化合物２３Ｅ（１００ｍｇ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）およびメタンスルホン酸（６００ｍｇ）を順次添加した。添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウムで反応液のｐＨを中性に調整し、ジクロロメタンで反応液を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９７／３）により化合物２３（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６０９．６。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝３．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９６（ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ），７．４４（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１（ｓ， １Ｈ）， ６．４３（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４２－６．４１（ｍ， １Ｈ），４．５４（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７（ｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９（ｓ， ３Ｈ）， ２．７８（ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ － ２．４２（ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．２０（ｓ， ６Ｈ）。
実施例２４：化合物２４の製造
ステップＡ：化合物２４Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（３４９ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２５６ｍｇ）、（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピロール－３－イル）アセトアミド塩酸塩（５００ｍｇ）、１，３－ジブロモベンゼン（６６０ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８０７ｍｇ）およびジオキサン（１５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１２０℃で加熱反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６０／４０）により化合物２４Ａ（７４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２９７．４。
ステップＢ：化合物２４Ｂの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１７９ｍｇ）、化合物２４Ａ（６５０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１１１ｍｇ）、酢酸カリウム（６４４ｍｇ）およびジオキサン（１５ｍＬ）を順次添加し、添加終了後、１１０℃で反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８０／２０）により化合物２４Ｂ（７４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３４５．６。
ステップＣ：化合物２４Ｃの製造
反応フラスコにおいて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０８ｍｇ）、化合物１Ｃ、化合物２４Ｂ（６２０ｍｇ）、炭酸カリウム（４９８ｍｇ）、ジオキサン（１５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１２０℃で加熱反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８／２）により化合物２４Ｃ（４７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６７３．６。
ステップＤ：化合物２４の製造
反応フラスコにおいて、化合物２４Ｃ（４２０ｍｇ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）およびメタンスルホン酸（３６０ｍｇ）を順次添加した。添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを中性に調整し、ジクロロメタンで反応液を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９６：４）により化合物２４（１４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５７３．７。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．２２ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．００（ｄｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ， ７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４４（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３０ － ７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０２（ｓ， ２Ｈ）， ６．６１（ｂｒ， １Ｈ）， ６．４３ － ６．４１（ｍ， １Ｈ）， ５．２０（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６８ （ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ３．４９ － ３．４８（ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．２３（ｍ， ６Ｈ）， ２．８９（ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ － ２．４２（ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．１２（ｍ， ４Ｈ）， ２．０３（ｓ， ２Ｈ）。
実施例２５：化合物２５の製造
ステップＡ：化合物２５Ａの製造
反応フラスコにおいて、（Ｓ）－３－（（メチルアミノ））ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２４ｇ）および塩化メタンスルホニル（０．９１ｇ）を順次添加した。添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮して化合物２５Ａ（２．５３ｇ）を得た。
ステップＢ：化合物２５Ｂの製造
反応フラスコにおいて、塩酸のジオキサン溶液（６ｍＬ）、化合物２５Ａ（２．５３ｇ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌し反応させ、反応終了後、反応液を濃縮し、化合物２５Ｂ（１．５８ｇ）を得た。
ステップＣ：化合物２５Ｃの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物２５Ｂ（０．７００ｇ）、１，３－ジブロモベンゼン（０．９４９ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３６８ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．５００ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．５００ｇ）およびトルエン（２０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１２０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により化合物２５Ｃ（０．４５６ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３３３．３。
ステップＤ：化合物２５Ｄの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、酢酸カリウム（０．３８５ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６２７ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．１６０ｇ）、化合物２５Ｃ（０．４３０ｇ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で撹拌し反応させた。原料の反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７／３）により化合物２５Ｄ（０．１６６ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３８１．６。
ステップＥ：化合物２５Ｅの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物２５Ｄ（０．１６５ｇ）、化合物１Ｃ（０．２１３ｇ）、炭酸カリウム（０．１８０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２５ｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１７／３）により化合物２５Ｅ（０．０７５ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７０９．７。
ステップＦ：化合物２５の製造
反応フラスコにおいて、化合物２５Ｅ（０．０７５ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．０５０ｇ）を順次添加した。添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、氷浴で撹拌しながら２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、溶液をｐＨ１２に調整し、分相し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３／７）により化合物２５（０．０４０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６０９．７。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．４１（ｄ， １Ｈ）， ８．２０（ｄ， １Ｈ）， ７．９６（ｄ， １Ｈ）， ７．８４（ｄ， １Ｈ）， ７．７５（ｄ， ２Ｈ）， ７．６７（ｄ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ７．２９（ｍ， １Ｈ）， ６．９６（ｍ， １Ｈ）， ４．２６（ｓ， ４Ｈ）， ４．００（ｍ， １Ｈ）， ３．５３（ｄ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６３（ｓ， ４Ｈ）， ２．２５（ｔ， ３Ｈ）， １．７１ － ２．０１（ｍ， ７Ｈ）。
実施例２６：化合物２６の製造
ステップＡ：化合物２６Ａの製造
反応フラスコにおいて、１，３－ジブロモベンゼン（０．５４ｇ），３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３０ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２９ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１４ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．０９ｇ）および１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により化合物２６Ａ（０．５１ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２５３．４。
ステップＢ：化合物２６Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物２６Ａ（０．４６ｇ）および４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（８ｍＬ）を順次添加し、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮して化合物２６Ｂ（０．４３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２５３．４。
ステップＣ：化合物２６Ｃの製造
０℃で、窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物２６Ｂ（０．４３ｇ）、トリエチルアミン（０．６９ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（２．９８ｇ）を徐々に添加した。添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／４）により化合物２６Ｃ（０．２５ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２９５．４。
ステップＤ：化合物２６Ｄの製造
１００ｍＬの反応フラスコにおいて、化合物２６Ｃ（０．２５ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３２ｇ）、酢酸カリウム（０．２５ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．０６９ｇ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／４）により化合物２６Ｄ（０．２２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３４３．６。
ステップＥ：化合物２６Ｅの製造
２５ｍＬのマイクロ波管において、化合物２６Ｄ（０．２１ｇ）、化合物１Ｃ（０．２０ｇ）、炭酸カリウム（０．１７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４７ｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１４０℃で２時間マイクロ波反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物２６Ｅ（０．２２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６７１．７。
ステップＦ：化合物２６の製造
５０ｍＬの反応フラスコにおいて、化合物２６Ｅ（１８３ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．２ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物２６（１０６ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５７１．２９２４。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．２， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．０５ （ｍ，４Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２７：化合物２７の製造
ステップＡ：化合物２７Ａの製造
反応フラスコにおいて、１，３－ジブロモベンゼン（４．９８ｇ）、３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．７０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．６４ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．６６ｇ）および１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌して反応させ、反応終了後、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により化合物２７Ａ（２．７８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２９７．４。
ステップＢ：化合物２７Ｂの製造
０℃で、窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物２７Ａ（２．７８ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．８７ｇ）を徐々に添加した。添加終了後、室温で０．５時間撹拌した後、ヨードメタン（６．６４ｇ）を添加して反応させた。反応終了後、氷浴下で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により化合物２７Ｂ（１．９１ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３１１．４。
ステップＣ：化合物２７Ｃの製造
反応フラスコにおいて、化合物２７Ｂ（１．９１ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．３４ｇ）、酢酸カリウム（１．８１ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．５０ｇ）および１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により化合物２７Ｃ（２．１１ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３５９．６。
ステップＤ：化合物２７Ｄの製造
マイクロ波管において、化合物２７Ｃ（０．３３ｇ）、化合物１Ｃ（０．３０ｇ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７１ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１４ｍＬ）および水（２ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１４０℃でマイクロ波反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物２７Ｄ（０．３８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６８７．８。
ステップＥ：化合物２７の製造
反応フラスコにおいて、化合物２７Ｄ（３７０ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．３ｍＬ）およびジクロロメタン（１６ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物２７（１５７ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５８７．３２７８。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝９．５， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．８， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２９．３， ７．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １８．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ － １．７０ （ｍ， ５Ｈ）。
実施例２８：化合物２８の製造
ステップＡ：化合物２８Ａの製造
反応フラスコにおいて、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ）、１，３－ジブロモフルオロベンゼン（０．６６ｇ）、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８０ｍｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（６０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．００ｇ）を順次添加した。添加終了後、窒素雰囲気下、８０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により化合物２８Ａ（０．５１ｇ）を得た。
ステップＢ：化合物２８Ｂの製造
化合物２８Ａ（０．５０ｇ）を秤量して反応フラスコに添加し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加して撹拌し溶解させた後、メタンスルホン酸（０．３９ｇ）を添加し、添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、トリエチルアミン（２ｍＬ）を添加して反応を停止させ、化合物２８Ｂ溶液を得た。濃縮せず、そのまま次のステップの反応に投与した。
ステップＣ：化合物２８Ｃの製造
上記化合物２８Ｂ溶液を取って無水酢酸（２０６ｍｇ）を添加し、添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９６：４）により化合物２８Ｃ（３１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３１３．７９。
ステップＤ：化合物２８Ｄの製造
化合物２８Ｃ（３００ｍｇ）を含む反応フラスコにおいて、ビス（ピナコラト）ジボロン（３６５ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（３９ｍｇ）、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）および酢酸カリウム（２８２ｍｇ）を順次添加した。添加終了後、窒素雰囲気下、１２０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８／２）により化合物２８Ｄ（２７８ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３６１．０４。
ステップＥ：化合物２８Ｅの製造
マイクロ波管において、化合物２８Ｄ（３００ｍｇ）、化合物１Ｃ（４０９ｍｇ）、炭酸カリウム（４６０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１２０℃でマイクロ波反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９６／４）により化合物２８Ｅ（２５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６８９．５。
ステップＦ：化合物２８の製造
反応フラスコにおいて、化合物２８Ｅ（２５０ｍｇ）、メタンスルホン酸（３４９ｍｇ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物２８（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５８９．５。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ － ６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ － ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２９：化合物２９の製造
ステップＡ：化合物２９Ａの製造
反応フラスコにおいて、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－メチルエチレンジアミン（１．００ｇ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、無水炭酸カリウム（１．５９ｇ）および無水酢酸（０．６４ｇ）を順次添加した。添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し濃縮して化合物２９Ａ（１．１３ｇ）を得た。
ステップＢ：化合物２９Ｂの製造
化合物２９Ａ（１．１３ｇ）を含む反応フラスコにおいて、塩化水素（４Ｍ）の１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を添加し、添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮して化合物２９Ｂ（０．８７ｇ）を得た。
ステップＣ：化合物２９Ｃの製造
反応フラスコにおいて、化合物２９Ｂ（０．８７ｇ）、１，３－ジブロモフルオロベンゼン（５．４２ｇ）、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２６３ｍｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（１７９ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．３１ｇ）を順次添加した。添加終了後、窒素雰囲気下、８０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により化合物２９Ｃ（０．４８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２７１．１。
ステップＤ：化合物２９Ｄの製造
化合物２９Ｃ（０．４８ｇ）を含む反応フラスコにおいて、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加して撹拌して溶解させた後、氷／エタノールで冷却した後、水素化ナトリウム（０．２８ｇ）を添加し、添加終了後、１０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．７６ｇ）を添加し、添加終了後、室温で撹拌し反応させた。完全に反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、撹拌した後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し濃縮して化合物２９Ｄ（０．６４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２８５．１。
ステップＥ：化合物２９Ｅの製造
化合物２９Ｄ（５０９ｍｇ）を含む反応フラスコにおいて、ビス（ピナコラト）ジボロン（６８０ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（７３ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）および酢酸カリウム（５２５ｍｇ）を順次添加した。添加終了後、窒素雰囲気下、１２０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により化合物２９Ｅ（４４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３３３．３。
ステップＦ：化合物２９Ｆの製造
マイクロ波管において、化合物２９Ｅ（４４０ｍｇ）、化合物１Ｃ（７１６ｍｇ）、炭酸カリウム（５５０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７７ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１２０℃で２時間マイクロ波反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９６／４）により化合物２９Ｆ（４００ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６６１．３９。
ステップＧ：化合物２９の製造
反応フラスコにおいて、化合物２９Ｆ（４００ｍｇ）、メタンスルホン酸（５８２ｍｇ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を順次添加し、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物２９（３８７ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５６１．３４。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｔ， Ｊ ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７９ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３ － ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｓ， ２Ｈ）， １．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例３０：化合物３０の製造
ステップＡ：化合物３０Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、１－（ピペリジン－４－イル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（０．３２ｇ）、１，３－ジブロモフルオロベンゼン（０．４０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０７ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．１０ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．３３ｇ）およびトルエン（２０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１２０℃で撹拌し反応させた。原料の反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６５／１）により化合物３０Ａ（０．２０ｇ）を得た。
ステップＢ：化合物３０Ｂの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、酢酸カリウム（０．０６ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１０ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２５ｍｇ）、化合物３０Ａ（０．２０ｇ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で撹拌し反応させた。原料の反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６５／１）により化合物３０Ｂ（０．２１ｇ）を得た。
ステップＣ：化合物３０Ｃの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物３０Ｂ（０．２１ｇ）、化合物１Ｃ（０．１１ｇ）、炭酸カリウム（０．０６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３／７））により化合物３０Ｃ（０．１６ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７１７．８。
ステップＤ：化合物３０の製造
反応フラスコにおいて、化合物３０Ｃ（０．１６ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．２１ｇ）を順次添加した。添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、氷浴で撹拌しながら２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、溶液をｐＨ１２に調整し、分相し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２／３）により化合物３０（０．０８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６１７．７。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ － ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６２ － ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｑ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｑ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － ２．２５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６９ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例３１：化合物３１の製造
ステップＡ：化合物３１Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、１－（ピペリジン－４－イル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（０．６１ｇ）、１，３－ジブロモベンゼン（０．８０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３１ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．３２ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．４９ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１２０℃で撹拌し反応させた。原料の反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／３）により化合物３１Ａ（０．５０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２９７．１。
ステップＢ：化合物３１Ｂの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、酢酸カリウム（０．４８９ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８１１ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．２０７ｇ）、化合物３１Ａ（０．５０２ｇ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で撹拌し反応させた。原料の反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７／３）により化合物３１Ｂ（０．２９３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３４５．６。
ステップＣ：化合物３１Ｃの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物３１Ｂ（０．２９３ｇ）、化合物１Ｃ（０．３２０ｇ）、炭酸カリウム（０．２７０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４０ｇ）、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１１０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝７／３）により化合物３１Ｃ（０．２９４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６７３．４。
ステップＤ：化合物３１の製造
反応フラスコにおいて、化合物３１Ｃ（０．２９４ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．２１０ｇ）を順次添加した。添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、氷浴で撹拌しながら２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、溶液をｐＨ１２に調整し、分相し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２／３）により化合物３１（０．１８３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５７３．７。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２１（ｄ， １Ｈ）， ７．９５ － ８．０１（ｍ， ２Ｈ）， ７．６２（ｄ， ２Ｈ）， ７．４４（ｄ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．３２（ｍ， ４Ｈ）， ７．０２（ｓ， ２Ｈ）， ６．６０（ｄ， １Ｈ）， ６．４１ － ６．４３（ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．４９（ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．３５（ｍ， ４Ｈ）， ２．８９（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ － ２．４３（ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － ２．２０（ｍ， ８Ｈ）， １．７（ｍ， １Ｈ）。
実施例３２：化合物３２の製造
ステップＡ：化合物３２Ａの製造
１００ｍＬの一口フラスコにおいて、４－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ピペリジン－１－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（２ｍＬ）を順次添加し、添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、減圧蒸留して化合物３２Ａ（１．２６ｇ）を得、そのまま次のステップの反応に供した。
ステップＢ：化合物３２Ｂの製造
窒素雰囲気下、１００ｍＬの一口フラスコにおいて、２，２’－（３，３’－ジクロロ－１，１’－ビフェニル－４，４’－ジアゾ）ビス（Ｎ－フェニル－３－オキソ－ブチルアミド）（０．４９１ｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．３６１ｇ）、１，３－ジブロモ－２－フルオロベンゼン（１ｇ）、化合物３２Ａ（１．２ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．７５７ｇ）およびジオキサン（１５ｍＬ）を順次添加し、混合物を１２０℃に加熱して反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８５：１５）により化合物３２Ｂ（６８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３６５．１。
ステップＣ：化合物３２Ｃの製造
１００ｍＬの一口フラスコにおいて、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１３９ｍｇ）、化合物３２Ｂ（６２０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６２ｍｇ）、酢酸カリウム（３３３ｍｇ）およびジオキサン（１５ｍＬ）を順次添加し、窒素雰囲気下、混合物を１２０℃に加熱して反応させた。反応終了後、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７５：２５）により化合物３２Ｃ（４２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ４１３．３。
ステップＤ：化合物３２Ｄの製造
１００ｍＬの一口フラスコにおいて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５１．８ｍｇ）、化合物３２Ｃ（２２０ｍｇ）、化合物１Ｃ（２２０ｍｇ）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ）、ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を順次添加し、添加終了後、１００℃の油浴に移して加熱し反応させた。反応終了後、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９４：６）により化合物３２Ｄ（１８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７４１．４。
ステップＥ：化合物３２の製造
５０ｍＬの一口フラスコにおいて、化合物３２Ｄ（１８０ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、メタンスルホン酸（４６．７ｍｇ）を順次添加し、添加終了後、室温で撹拌し反応させた。原料の反応終了後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを中性に調整し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９６：４）により化合物３２（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６４１．７。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．５８（ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｂｒ， ６Ｈ）．
実施例３３：化合物３３の製造
ステップＡ：化合物３３Ａの製造
０℃で７－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３，４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）反応液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に滴下した。添加終了後、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮して化合物３３Ａ（０．７８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： １２７．４。
ステップＢ：化合物３３Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物３３Ａ（０．５ｇ）、１，３－ジブロモベンゼン（０．７４ｇ）、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１９ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．１３ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１ｇ）および１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）により化合物３３Ｂ（０．５４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２８１．４。
ステップＣ：化合物３３Ｃの製造
窒素雰囲気下、０℃で、化合物３３Ｂ（０．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．３７ｇ）を徐々に添加し、添加終了後、反応液を室温に移して０．５時間撹拌し、続けてヨードメタン（１．３２ｇ）を添加して反応させた。反応終了後、氷浴下で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し濃縮して化合物３３Ｃ（０．５０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２９５．４。
ステップＤ：化合物３３Ｄの製造
反応フラスコにおいて、化合物３３Ｃ（０．５０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６５ｇ）、酢酸カリウム（０．５０ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．１４ｇ）および１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物３３Ｄ（０．１２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３４３．５。
ステップＥ：化合物３３Ｅの製造
マイクロ波管に、化合物３３Ｄ（０．１２ｇ）、化合物１Ｃ（０．１４ｇ）、炭酸カリウム（０．１２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３ｇ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃でマイクロ波反応させた。反応終了後、反応液を濾過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物３３Ｅ（０．１８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６７１．４。
ステップＦ：化合物３３の製造
反応フラスコにおいて、化合物３３Ｅ（１７６ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を順次添加し、室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物３３（６９ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５７１．６。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０２ （ｍ，１Ｈ）， １．９０ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３４：化合物３４の製造
ステップＡ：化合物３４Ａの製造
反応フラスコにおいて、２，２－ジフルオロ－２－ヨード酢酸エチル（１０ｇ）、ビニルトリメチルシラン（８．９ｇ）、銅粉末（０．１３ｇ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、６５℃で撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、濃縮して化合物３４Ａ（８．３４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３５１．０。
ステップＢ：化合物３４Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物３４Ａ（３．０ｇ）、４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ）およびエタノール（２０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／２）により化合物３４Ｂ（１．０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｋ］＋） ｍ／ｚ： ４１５．４。
ステップＣ：化合物３４Ｃの製造
反応フラスコにおいて、化合物３４Ｂ（１．０ｇ）、フッ化カリウム（１．０ｇ）およびジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、濃縮して化合物３４Ｃ（０．７６ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３０５．４。
ステップＤ：化合物３４Ｄの製造
反応フラスコにおいて、化合物３４Ｃ（３．０ｇ）、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液（６．２ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、濃縮して化合物３４Ｄ（０．６３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２０５．４。
ステップＥ：化合物３４Ｅの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．３３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３７ｇ）、１，３－ジブロモ－２－フルオロベンゼン（４．５ｇ）、化合物３４Ｄ（０．６３ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２８ｇ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１００℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により化合物３４Ｅ（０．２３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３５９．０。
ステップＦ：化合物３４Ｆの製造
反応フラスコにおいて、化合物３４Ｅ（０．４３ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２５ｇ）、酢酸カリウム（０．１９ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．１０ｇ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌した。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物３４Ｆ（０．１７ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ４０７．１２。
ステップＧ：化合物３４Ｇ的製造
反応フラスコにおいて、化合物３４Ｆ（０．１７ｇ）、化合物１Ｃ（０．１２ｇ）、炭酸カリウム（０．０９０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７７ｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃で撹拌した。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物３４Ｇ（０．２０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７３５．７。
ステップＨ：化合物３４の製造
反応フラスコにおいて、化合物３４Ｇ（０．２１ｇ）、メタンスルホン酸（０．１３ｇ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物３４（０．０４１ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６３５．５。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ － ７．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｑ， Ｊ ＝ １０．３， ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例３５：化合物３５の製造
ステップＡ：化合物３５Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．２１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２０ｇ）、１，３－ジブロモ－２－フルオロベンゼン（１．６８ｇ）、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１．００ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．７０ｇ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、８５℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により化合物３５Ａ（１．５１ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ－１００＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２９９．４。
ステップＢ：化合物３５Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物３５Ａ（１．５１ｇ）、メタンスルホン酸（３．６２ｇ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して化合物３５Ｂ（１．３２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２９９．４。
ステップＣ：化合物３５Ｃの製造
反応フラスコにおいて、化合物３５Ｂ（１．３２ｇ）、無水酢酸（０．６７ｇ）、トリエチルアミン（１．３２ｇ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して化合物３５Ｃ（１．３２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３４１．４。
ステップＤ：化合物３５Ｄの製造
反応フラスコにおいて、化合物３５Ｃ（１．３２ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４７ｇ）、酢酸カリウム（１．１４ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．３２ｇ）および１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌した。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物３５Ｄ（１．２７ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３８９．６。
ステップＥ：化合物３５Ｅの製造
反応フラスコにおいて、化合物３５Ｄ（０．５９ｇ）、化合物１Ｃ（０．５ｇ）、炭酸カリウム（０．４２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ）、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃で撹拌した。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物３５Ｅ（０．６４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７１７．８。
ステップＦ：化合物３５の製造
反応フラスコにおいて、化合物３５Ｅ（０．６３ｇ）、メタンスルホン酸（０．８４ｇ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物３５（０．３２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６１７．７。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６０ － ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ８．９， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ９．１， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０３ （ｓ， １Ｈ）， １．９２ （ｓ， ２Ｈ）， １．８７ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３６：化合物３６の製造
ステップＡ：化合物３６Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．０８８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０８６ｇ）、１，３－ジブロモ－２－フルオロベンゼン（０．７２ｇ）、２，６－ジアザ－スピロ［３．４］オクタン－２－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（０．４０ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．７２ｇ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、８５℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により化合物３６Ａ（６２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３８５．４。
ステップＢ：化合物３６Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物３６Ａ（６００ｍｇ）、メタンスルホン酸（１．５５ｇ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して化合物３６Ｂ（４２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２８５．３。
ステップＣ：化合物３６Ｃの製造
反応フラスコにおいて、化合物３６Ｂ（０．４２ｇ）、無水酢酸（０．２３ｇ）、トリエチルアミン（０．４５ｇ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して化合物３６Ｃ（４４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３２７．４。
ステップＤ：化合物３６Ｄの製造
反応フラスコにおいて、化合物３６Ｃ（０．４４ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５１ｇ）、酢酸カリウム（０．４０ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．１１ｇ）および１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌した。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）により化合物３６Ｄ（０．６３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３７５．５。
ステップＥ：化合物３６Ｅの製造
反応フラスコにおいて、化合物３６Ｄ（０．７４ｇ）、化合物１Ｃ（０．５ｇ）、炭酸カリウム（０．４２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ）、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃で撹拌した。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物３６Ｅ（５００ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７０３．４。
ステップＦ：化合物３６の製造
反応フラスコにおいて、化合物３６Ｅ（５００ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．７ｇ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物３６（１９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６０３．６。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．８， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １４．４， ９．５， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ － １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例３７：化合物３７の製造
ステップＡ：化合物３７Ａの製造
反応フラスコにおいて、２，６－ジアザ－スピロ［３．４］オクタン－２－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（０．６０ｇ）、無水酢酸（０．４４ｇ）、トリエチルアミン（０．８６ｇ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して化合物３７Ａ（０．８２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２５５．４。
ステップＢ：化合物３７Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物３７Ａ（０．８２ｇ）、トリフルオロ酢酸（６．１４ｇ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、濃縮して化合物３７Ｂ（１．６８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： １５５．４。
ステップＣ：化合物３７Ｃの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．２２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２２ｇ）、１，３－ジブロモ－２－フルオロベンゼン（１．６８ｇ）、化合物３７Ｂ（１．２０ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．８８ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、８５℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により化合物３７Ｃ（９６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３２７．４。
ステップＤ：化合物３７Ｄの製造
反応フラスコにおいて、化合物３７Ｃ（０．７８ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９２ｇ）、酢酸カリウム（０．８０ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．１９ｇ）および１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌した。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物３７Ｄ（０．６４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３７５．５。
ステップＥ：化合物３７Ｅの製造
反応フラスコにおいて、化合物３７Ｄ（０．５３ｇ）、化合物１Ｃ（０．３２ｇ）、炭酸カリウム（０．２７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７５ｇ）、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃で撹拌した。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物３７Ｅ（０．４３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７０３．７。
ステップＦ：化合物３７の製造
反応フラスコにおいて、化合物３７Ｅ（０．４３ｇ）、メタンスルホン酸（０．５８ｇ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物３７（０．１０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６０３．６。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２６ －７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３８：化合物３８の製造
ステップＡ：化合物３８Ａの製造
０℃で１－（ピペリジン－４－イル）ピロリジン－２－オン（１ｇ）および水（１０ｍＬ）に、希塩酸（０．４３３ｇ）を滴下し、滴下終了後、亜硝酸ナトリウム（０．５３３ｇ）の水溶液を徐々に滴下し、滴下終了後、室温で撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物３８Ａ（０．７ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： １９８．４。
ステップＢ：化合物３８Ｂの製造
窒素雰囲気下、化合物３８Ａ（０．７ｇ）およびナトリウムメトキシド（０．５５３ｇ）に、重水（８ｍＬ）を徐々に添加し、添加終了後、８０℃で撹拌した。重水素化エタノール（５ｍＬ）を反応フラスコに徐々に添加し、８０℃で続けて撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過しし、濃縮して化合物３８Ｂ（０．４５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．４０ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｔｔ， Ｊ ＝ １４．８， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．７５ （ｍ， １Ｈ）．
ステップＣ：化合物３８Ｃの製造
室温で化合物３８Ｂ（０．４５ｇ）の重水素化エタノール（２．５ｍＬ）および重水（５．００ｍＬ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．３６２ｇ）を添加し、添加終了後、反応フラスコにニッケルアルミニウム合金（１．３５ｇ）を添加し、温度を３０～４０℃に制御した。添加終了後、３５℃で撹拌した。反応終了後、濾過し、濃縮し、残渣をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮して化合物３８Ｃ（０．２３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： １７３．５。
ステップＤ：化合物３８Ｄの製造
マイクロ波管において、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．３５２ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．１５２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２２４ｇ）、１，３－ジブロモ－２－フルオロベンゼン（０．３１ｇ）、化合物３８Ｃおよび１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を順次添加し、窒素雰囲気下、１００℃で撹拌して反応させ、反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）により化合物３８Ｄ（０．１４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３４５．３。
ステップＥ：化合物３８Ｅの製造
反応フラスコにおいて、化合物３８Ｄ（０．１４ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２１ｇ）、酢酸カリウム（０．１２ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．０６６ｇ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）により化合物３８Ｅ（０．１３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３９３．４。
ステップＦ：化合物３８Ｆの製造
反応フラスコにおいて、化合物３８Ｅ（０．１３ｇ）、化合物１Ｃ（０．１ｇ）、炭酸カリウム（０．０５６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４７ｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濾過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）により化合物３８Ｆ（０．０３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７２１．４。
ステップＧ：化合物３８の製造
反応フラスコにおいて、化合物３８Ｆ（０．０２８ｇ）、メタンスルホン酸（０．０１９ｇ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を順次添加し、室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物３８（０．０１３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６２１．５。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例３９：化合物３９の製造
ステップＡ：化合物３９Ａの製造
室温で４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、希塩酸（０．９１４ｇ）を徐々に添加し、添加終了後、室温で撹拌した。反応終了後、濃縮して化合物３９Ａ（０．７ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： １００．１。
ステップＢ：化合物３９Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物３９Ａ（０．７ｇ）、１－ブロモ－３－ヨードベンゼン（１．４６１ｇ）、炭酸カリウム（２．８５ｇ）、ヨウ化第一銅（０．０９８ｇ）、Ｌ－アラニン（０．１１９ｇ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を順次添加し、窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により化合物３９Ｂ（０．０８８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２５４．１。
ステップＣ：化合物３９Ｃの製造
反応フラスコにおいて、化合物３９Ｂ（０．３ｇ）、２－アミノプロパン－１－オール（０．１７７ｇ）、酢酸（０．１４２ｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）を順次添加し、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応フラスコにおいて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４８ｇ）を添加し、室温で撹拌した。反応終了後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５／１）により化合物３９Ｃ（０．２３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３１３．４。
ステップＤ：化合物３９Ｄの製造
反応フラスコにおいて、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（０．１７９ｇ）、化合物３９Ｃ（０．２３ｇ）、トルエン（１０ｍＬ）を順次添加し、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌し、その後１１０℃で撹拌し、反応終了後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により化合物３９Ｄ（０．１６ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３３９．１。
ステップＥ：化合物３９Ｅの製造
反応フラスコにおいて、化合物３９Ｄ（０．１６ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２４ｇ）、酢酸カリウム（０．１４ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．０３９ｇ）および１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌して反応させ、反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）により化合物３９Ｅ（０．０６ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３８７．６。
ステップＦ：化合物３９Ｆの製造
反応フラスコにおいて、化合物３９Ｅ（０．０６ｇ）、化合物１Ｃ（０．０８ｇ）、炭酸カリウム（０．０４５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３８ｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濾過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）により化合物３９Ｆ（６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７１５．５。
ステップＧ：化合物３９の製造
反応フラスコにおいて、化合物３９Ｆ（０．０６５ｇ）、メタンスルホン酸（０．０５１ｇ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を順次添加し、室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物３９（０．０３２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６１５．７。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．１， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４０：化合物４０の製造
ステップＡ：化合物４０Ａの製造
反応フラスコにおいて、シス－２－Ｂｏｃ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール（２５０ｍｇ）、１，３－ジブロモ－２－フルオロベンゼン（４４８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５５ｍｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（４０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５０９ｍｇ）を順次添加し、添加終了後、窒素雰囲気下、８０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により化合物４０Ａ（１６４ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３８５．０．
ステップＢ：化合物４０Ｂの製造
化合物４０Ａ（１６４ｍｇ）を含む反応フラスコにおいて、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１３０ｍｇ）を順次添加し、添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、処理せずにそのまま次のステップの反応に供した。
ステップＣ：化合物４０Ｃの製造
化合物４０Ｂを含む反応液において、トリエチルアミン（４２．９ｍｇ）および無水酢酸（４３．３ｍｇ）を添加し、添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、水で洗浄し、２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮して化合物４０Ｃ（１４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３２７．４．
ステップＤ：化合物４０Ｄの製造
反応フラスコにおいて、化合物４０Ｃ（１４２ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６４ｍｇ）、酢酸カリウム（１２７ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（５０ｍｇ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌して反応させ、反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により化合物４０Ｄ（１０１ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３７５．４．
ステップＥ：化合物４０Ｅの製造
マイクロ波管に、化合物４０Ｄ（１００ｍｇ）、化合物１Ｃ（１３５ｍｇ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１２０℃でマイクロ波反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物４０Ｅ（１０１ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７０３．５．
ステップＦ：化合物４０の製造
反応フラスコにおいて、化合物４０Ｅ（１０１ｍｇ）、メタンスルホン酸（１３８ｍｇ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を順次添加し、添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液をｐＨ９に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物４０（４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６０３．７。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０－３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．７８ （ｍ， １Ｈ）．
実施例４１：化合物４１の製造
ステップＡ：化合物４１Ａの製造
反応フラスコにおいて、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２．９４ｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２．１６４ｇ）、１，３－ジブロモ－２－フルオロベンゼン（６ｇ）、（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－４－イルカルバメート（４．７３ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．５４ｇ）、ジオキサン（２０ｍＬ）を順次添加し、窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）により化合物４１Ａ（２．６ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３７３．２。
ステップＢ：化合物４１Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物４１Ａ（２．６ｇ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および塩酸のジオキサン溶液（７．３７ｍＬ）を順次添加し、室温で１時間撹拌した。反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して化合物４１Ｂ（２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２７３．３。
ステップＣ：化合物４１Ｃの製造
氷水浴で、化合物４１Ｂ（０．８７３ｇ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、４－クロロブタン－１－スルホニルクロリド（０．６１１ｇ）を徐々に添加し、添加終了後、反応液を室温まで徐々に昇温して撹拌した。反応終了後、反応液を氷水３０ｍＬに添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により化合物４１Ｃ（０．８２６ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ４２７．４。
ステップＤ：化合物４１Ｄの製造
化合物４１Ｃ（０．８２６ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させた後、氷浴下でナトリウム水素（１５３ｍｇ）を添加し、添加終了後、８０℃一晩還流して反応させた。反応終了後、反応液を氷水３０ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／３）により化合物４１Ｄ（０．３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３９１．６。
ステップＥ：化合物４１Ｅの製造
反応フラスコにおいて、化合物４１Ｄ（０．３ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３８９ｇ）、酢酸カリウム（０．１５ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．１２５ｇ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７／３）により化合物４１Ｅ（０．２６５ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ４３９．５。
ステップＦ：化合物４１Ｆの製造
反応フラスコにおいて、化合物４１Ｅ（０．２６５ｇ）、化合物１Ｃ（０．１８７ｇ）、炭酸カリウム（０．１０５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８８ｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１１０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濾過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／１０％メタノール＝４／１）により化合物４１Ｆ（１８４ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７６７．７。
ステップＧ：化合物４１の製造
反応フラスコにおいて、化合物４１Ｆ（１７１ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．１４２ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を順次添加し、室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／１０％メタノール＝１／１）により化合物４１（８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６６７．６。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｄ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例４２：化合物４２の製造
ステップＡ：化合物４２Ａの製造
氷水浴で、化合物４１Ｂ（０．８３ｇ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、３－クロロプロパン－１－スルホニルクロリド（０．５３８ｇ）を徐々に添加し、添加終了後、反応液を室温まで徐々に昇温して撹拌した。反応終了後、反応液を氷水３０ｍＬに添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１３／７）により化合物４２Ａ（０．２１２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ４１３．４。
ステップＢ：化合物４２Ｂの製造
化合物４２Ａ（０．２１２ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解された後、氷浴条件下でナトリウム水素（１４６ｍｇ）を添加し、添加終了後、８０℃で一晩還流し反応させ、反応終了後、反応液を氷水３０ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／３）により化合物４２Ｂ（０．２４９ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３７７．３。
ステップＣ：化合物４２Ｃの製造
反応フラスコにおいて、化合物４２Ｂ（０．２４９ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３３５ｇ）、酢酸カリウム（０．１３ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．０５４ｇ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌して反応させ、反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により化合物４２Ｃ（０．２１ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ４２５．３。
ステップＤ：化合物４２Ｄの製造
反応フラスコにおいて、化合物４２Ｃ（０．２１ｇ）、化合物１Ｃ（０．２４３ｇ）、炭酸カリウム（０．１３７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５７ｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１１０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濾過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／１０％メタノール＝３／７）により化合物４２Ｄ（１８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７５３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：化合物４２の製造
反応フラスコにおいて、化合物４２Ｄ（１８５ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．１６ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を順次添加し、室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／１０％メタノール＝２／３）により化合物４２（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６５３．６。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｔ， １Ｈ）， ３．４ （ｄ， ２Ｈ） ， ３．２８ （ｔ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｑ， ２Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － ２．１３ （ｍ，３Ｈ）， １．８８ （ｓ， ４Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例４３：化合物４３の製造
ステップＡ：化合物４３Ａの製造
反応フラスコにおいて、エキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ）、１－ブロモ－３－ヨードベンゼン（０．７５ｇ）、炭酸カリウム（０．９２ｇ）、ヨウ化第一銅（０．０５ｇ）、Ｌ－プロリン（０．０２ｇ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により化合物４３Ａ（０．１４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３８１．５。
ステップＢ：化合物４３Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物４３Ａ（０．１４ｇ）および４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（４ｍＬ）を順次添加し、室温で撹拌した。反応終了後、濃縮して化合物４３Ｂ（０．１５ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２８１．８。
ステップＣ：化合物４３Ｃの製造
０℃で、化合物４３Ｂ（０．１５ｇ）およびトリエチルアミン（０．２４ｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）反応液に、無水酢酸（０．０７ｇ）を徐々に添加し、添加終了後、反応液を室温に移して撹拌し反応させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を反応液に添加し、ジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。濾過し濃縮して化合物４３Ｃ（０．１１ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３２３．４。
ステップＤ：化合物４３Ｄの製造
０℃で、窒素雰囲気下、化合物４３Ｃ（０．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）反応液に、水素化ナトリウム（０．０７ｇ）を徐々に添加し、添加終了後、反応液を室温に移して０．５時間撹拌し、続けてヨードメタン（０．４８ｇ）を添加して反応させた。反応終了後、氷浴下で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。濾過し濃縮して化合物４３Ｄ（０．２２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３３６．８。
ステップＥ：化合物４３Ｅの製造
反応フラスコにおいて、化合物４３Ｄ（０．２２ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２５ｇ）、酢酸カリウム（０．２０ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．０５ｇ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌して反応させ、反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物４３Ｅ（０．１ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３８５．６。
ステップＦ：化合物４３Ｆの製造
マイクロ波管に、化合物４３Ｅ（０．１０ｇ）、化合物１Ｃ（０．１１ｇ）、炭酸カリウム（０．０９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３ｇ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃でマイクロ波反応させた。反応終了後、反応液を濾過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物４３Ｆ（０．１０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７１３．７。
ステップＦ：化合物４３の製造
反応フラスコにおいて、化合物４３Ｆ（１００ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．１０ｍＬ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）を順次添加し、室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物４３（２６ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６１３．７。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３６．６， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．７， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４， ８．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５５ － ２．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２５ － ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ － １．７７ （ｍ， ６Ｈ）， １．５３ － １．２０ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例４４：化合物４４の製造
ステップＡ：化合物４４Ａの製造
０℃で、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ）およびトリエチルアミン（２．２４ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）反応液に、無水酢酸（０．６８ｇ）を徐々に添加し、添加終了後、反応液を室温に移して撹拌し反応させた。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し濃縮して化合物４４Ａ（１．１８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２６９．５。
ステップＢ：化合物４４Ｂの製造
０℃で、化合物４４Ａ（０．５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）反応液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に滴下した。添加終了後、室温で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮して化合物４４Ｂ（０．８５ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： １６９．４。
ステップＣ：化合物４４Ｃの製造
反応フラスコにおいて、化合物４４Ｂ（０．５ｇ）、１，３－ジブロモフルオロベンゼン（０．６８ｇ）、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１６ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．１１ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．８５ｇ）および１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）により化合物４４Ｃ（０．２２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３４１．４。
ステップＤ：化合物４４Ｄの製造
反応フラスコにおいて、化合物４４Ｃ（０．２２ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２４ｇ）、酢酸カリウム（０．１９ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．０５ｇ）および１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌して反応させ、反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物４４Ｄ（９８ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３８９．５。
ステップＥ：化合物４４Ｅの製造
マイクロ波管に、化合物４４Ｄ（９８ｍｇ）、化合物１Ｃ（１０３ｍｇ）、炭酸カリウム（８７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃でマイクロ波反応させた。反応終了後、反応液を濾過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物４４Ｅ（８４ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７１７．４。
ステップＦ：化合物４４の製造
反応フラスコにおいて、化合物４４Ｅ（８４ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．１０ｍＬ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）を順次添加し、室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物４４（３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６１７．６。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４９．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０６ － ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４ － ２．５８ （ｍ，２Ｈ）， ２．４０ － ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ －１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）．
実施例４５：化合物４５の製造
ステップＡ：化合物４５Ａの製造
０℃で、窒素雰囲気下、３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液に、水素化ナトリウム（７．９ｇ）を徐々に添加し、室温で１時間撹拌した。反応フラスコにおいて、０℃でヨードメタン（２７．９ｇ）を滴下し、滴下終了後、室温で撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮して化合物４５Ａ（１３．０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２６９．５。
ステップＢ：化合物４５Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物４５Ａ（１３．０ｇ）、ジクロロメタン（２６０ｍＬ）および希塩酸（１２．４ｇ）を順次添加し、室温で撹拌した。反応終了後、濾過し、乾燥して化合物４５Ｂ（８．９ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： １６９．４。
ステップＣ：化合物４５Ｃの製造
反応フラスコにおいて、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１．３ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（１．８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．７ｇ）、１，３－ジブロモ－２－フルオロベンゼン（１１．２ｇ）、化合物４５Ｂ（８．９ｇ）および１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）を順次添加し、窒素雰囲気下、１００℃で撹拌して反応させ、反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）により化合物４５Ｃ（４．８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３４１．４。
ステップＤ：化合物４５Ｄの製造
反応フラスコにおいて、化合物４５Ｃ（３．０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．４ｇ）、酢酸カリウム（２．６ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１．４ｇ）および１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌して反応させ、反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）により化合物４５Ｄ（３．０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３８９．５。
ステップＥ：化合物４５Ｅの製造
反応フラスコにおいて、化合物４５Ｄ（２．８ｇ）、化合物１Ｃ（２．３ｇ）、炭酸カリウム（１．３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１ｇ）、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濾過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物４５Ｅ（２．１ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７１７．５。
ステップＦ：化合物４５の製造
反応フラスコにおいて、化合物４５Ｅ（２．１ｇ）、メタンスルホン酸（２．３ｇ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）を順次添加し、室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物４５（０．４３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６１７．６。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１９ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ４Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例４６：化合物４６の製造
ステップＡ：化合物４６Ａの製造
反応フラスコにおいて、４－アミノ－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルオギザレート（１．４ｇ）、トリエチルアミン（０．９３ｇ）、４－ブロモブチリルクロリド（０．９３ｇ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、室温で撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、濃縮して化合物４６Ａ（０．８４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３６３．１。
ステップＢ：化合物４６Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物４６Ａ（３．０ｇ）、水素化ナトリウム（０．０８８ｇ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、濃縮して化合物４６Ｂ（０．１８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２８３．５。
ステップＣ：化合物４６Ｃの製造
反応フラスコにおいて、化合物４６Ｂ（１．０ｇ）、４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（３．７ｍＬ）および１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、濃縮して化合物４６Ｃ（０．８３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： １８３．５。
ステップＤ：化合物４６Ｄの製造
反応フラスコにおいて、化合物４６Ｃ（３．０ｇ）、炭酸セシウム（２．３ｇ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物（０．２１ｇ），１－（３－メチルピペリジン－４－イル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（０．５１ｇ），１，３－ジブロモｍ－フルオロベンゼン（０．８９ｇ），１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．１４ｇ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を順次添加した。１００℃で撹拌した。反応終了後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により化合物４６Ｄ（０．３８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３５５．４。
ステップＥ：化合物４６Ｅの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物４６Ｄ（０．３８ｇ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４１ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．１７ｇ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１００℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により化合物４６Ｅ（０．１６ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ４０３．６。
ステップＦ：化合物４６Ｆの製造
反応フラスコにおいて、化合物４６Ｅ（０．１６ｇ）、化合物１Ｃ（０．１８ｇ）、炭酸カリウム（０．０８７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．０７５ｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃で撹拌した。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物４６Ｆ（０．２０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７３１．８。
ステップＧ：化合物４６の製造
反応フラスコにおいて、化合物４６Ｆ（０．２０ｇ）、メタンスルホン酸（０．１６ｇ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物４６（０．０７８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６３１．７。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．９， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ４．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．１， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ９．０， ６．３， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １１．７， ５．８， ２．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｄｄｔｔ， Ｊ ＝ １５．９， ９．６， ６．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｄｐ， Ｊ ＝ １２．３， ５．２， ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８１ （ｄｄｔｑ， Ｊ ＝ １２．４， ９．３， ６．３， ３．７， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ － １．１４ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例４７：化合物４７の製造
ステップＡ：化合物４７Ａの製造
反応フラスコにおいて、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ）、無水酢酸（１．９３ｇ）、トリエチルアミン（６．３ｇ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して化合物４７Ａ（３．０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｎａ］＋） ｍ／ｚ： ２４１．１。
ステップＢ：化合物４７Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物４７Ａ（３．０１ｇ）、トリフルオロ酢酸（２．２ｇ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、濃縮して化合物４７Ｂ（２．３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： １４１．１。
ステップＣ：化合物４７Ｃの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．７３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２６ｇ）、１，３－ジブロモ－２－フルオロベンゼン（４．５ｇ）、化合物４７Ｂ（１．６ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１ｇ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、８５℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により化合物４７Ｃ（０．４３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３１２．９。
ステップＤ：化合物４７Ｄの製造
反応フラスコにおいて、化合物４７Ｃ（０．４３ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５２ｇ）、酢酸カリウム（０．２２ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．２７０ｇ）および１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し、反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物４７Ｄ（０．１３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３６１．６。
ステップＥ：化合物４７Ｅの製造
反応フラスコにおいて、化合物４７Ｄ（０．１３ｇ）、化合物１Ｃ（０．１２ｇ）、炭酸カリウム（０．０６８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５７ｇ）、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃で撹拌した。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物４７Ｅ（０．２１ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６８９．４４。
ステップＦ：化合物４７の製造
反応フラスコにおいて、化合物４７Ｅ（０．２１ｇ）、メタンスルホン酸（０．５８ｇ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物４７（０．１１ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５８９．６。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２６．１， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．６， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ５３．９， １１．６， １０．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２８ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， １Ｈ） ．
実施例４８：化合物４８の製造
ステップＡ：化合物４８Ａの製造
反応フラスコにおいて、４－アミノ－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルオギザレート（３．５ｇ）、トリエチルアミン（２．９ｇ）、４－ブロモブチリルクロリド（３．３ｇ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、室温で撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、濃縮して化合物４８Ａ（０．７８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３６３．１。
ステップＢ：化合物４８Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物４８Ａ（１．４ｇ）、水素化ナトリウム（０．０８８ｇ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、濃縮して化合物４８Ｂ（０．５２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２８３．５。
ステップＣ：化合物４８Ｃの製造
反応フラスコにおいて、化合物４８Ｂ（０．５２ｇ）、４Ｍ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（０．３４ｍＬ）および１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、濃縮して を得た 化合物４８Ｃ（０．４１ｇ）。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： １８３．５。
ステップＤ：化合物４８Ｄの製造
反応フラスコにおいて、化合物４８Ｃ（０．４１ｇ）、炭酸セシウム（２．２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム－クロロホルム付加物（０．２１ｇ）、１－（３－メチルピペリジン－４－イル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（０．５１ｇ）、１，３－ジブロモｍ－フルオロベンゼン（０．８９ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．１４ｇ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を順次添加した。１００℃で撹拌した。反応終了後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により化合物４８Ｄ（０．２８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３３７．１。
ステップＥ：化合物４８Ｅの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、化合物４８Ｄ（０．２８ｇ）、炭酸カリウム（０．２４ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３２ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．１３８ｇ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１００℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により化合物４８Ｅ（０．０８７ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３８５．３。
ステップＦ：化合物４８Ｆの製造
反応フラスコにおいて、化合物４８Ｅ（０．０８７ｇ）、化合物１Ｃ（０．０７５ｇ）、炭酸カリウム（０．０８７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．０７５ｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃で撹拌した。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物４８Ｆ（０．０８０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７１３．１。
ステップＧ：化合物４８の製造
反応フラスコにおいて、化合物４８Ｆ（０．０８０ｇ）、メタンスルホン酸（０．１６ｇ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物４８（０．０２１ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６１３．１。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０９ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｈ， Ｊ ＝ ９．０， ８．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．９， ９．３， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．０， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ８．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．０， ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２４．１， １２．１， １１．６， ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４９：化合物４９の製造
ステップＡ：化合物４９Ａの製造
反応フラスコにおいて、３３Ａ（０．５２ｇ）、１，３－ジブロモフルオロベンゼン（０．８３ｇ）、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２０ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．１４ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０４ｇ）および１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）により化合物４９Ａ（０．２２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２９９．３。
ステップＢ：化合物４９Ｂの製造
０℃で、窒素雰囲気下、化合物４９Ａ（０．１６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）反応液に、水素化ナトリウム（０．１１ｇ）を徐々に添加し、添加終了後、反応液を室温に移して０．５時間撹拌し、続けてヨードメタン（０．２３ｇ）を添加して反応させた。反応終了後、氷浴下で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。濾過し濃縮して化合物４９Ｂ（０．１８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３１３．３。
ステップＣ：化合物４９Ｃの製造
反応フラスコにおいて、化合物４９Ｂ（０．１７ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２０ｇ）、酢酸カリウム（０．１６ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．０４ｇ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌して反応させ、反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物４９Ｃ（０．１９ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３６１．５。
ステップＤ：化合物４９Ｄの製造
マイクロ波管に、化合物４９Ｃ（０．１４ｇ）、化合物１Ｃ（０．１６ｇ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４ｇ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃でマイクロ波反応させた。反応終了後、反応液を濾過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物４９Ｄ（０．１４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６８９．７。
ステップＥ：化合物４９の製造
反応フラスコにおいて、化合物４９Ｄ（１３５ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．１０ｍＬ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）を順次添加し、室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物４９（４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５８９．４。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ － ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ － ６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）．
実施例５０：化合物５０の製造
ステップＡ：化合物５０Ａの製造
反応フラスコにおいて、化合物３９Ｂ（１．７ｇ）、Ｌ－プロリンベンジル塩酸塩（２．４ｇ）、酢酸（０．８ｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）を順次添加し、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８４ｇ）を添加し、添加終了後、室温で撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加して濃縮し、残渣をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物５０Ａ（１．３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ４４３．４。
ステップＢ：化合物５０Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物５０Ａ（１．３ｇ）、水酸化ナトリウム（０．３５ｇ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を順次添加し、７０℃で撹拌し反応させた。反応終了後、濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水相を１Ｍ希塩酸でＰＨ４～５に調整し、濃縮し、メタノール（３０ｍＬ）で溶解させ、有機膜で濾過し濃縮して化合物５０Ｂ（１．０ｇ）を得た。
ステップＣ：化合物５０Ｃの製造
反応フラスコにおいて、化合物５０Ｂ（１．０ｇ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２．２ｇ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を順次添加し、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｇ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（０．４ｇ）を添加し、添加終了後、室温で撹拌した。反応終了後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）により化合物５０Ｃ（１．０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３９６．２。
ステップＤ：化合物５０Ｄの製造
窒素雰囲気下、－１５℃で化合物５０Ｃ（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロマイド（１．５ｇ）を一滴ずつ滴下し、滴下終了後、室温で撹拌した。反応終了後、反応フラスコにおいて、飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬを添加し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）により化合物５０Ｄ（０．２３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３５１．１。
ステップＥ：化合物５０Ｅの製造
反応フラスコにおいて、化合物５０Ｄ（０．２３ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３３ｇ）、酢酸カリウム（０．２ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．０５３ｇ）および１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌して反応させ、反応終了後、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）により化合物５０Ｅ（０．０５４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３９９．４。
ステップＦ：化合物５０Ｆの製造
反応フラスコにおいて、化合物５０Ｅ（０．０５４ｇ）、化合物１Ｃ（０．０６ｇ）、炭酸カリウム（０．０５１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１４ｇ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物５０Ｆ（０．０５０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７２７．４。
ステップＦ：化合物５０の製造
反応フラスコにおいて、化合物５０Ｆ（０．０５ｇ）、メタンスルホン酸（０．０６６ｇ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）を順次添加し，室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物５０（０．００５０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６２７．７。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３３．２， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．９， ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ － １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７１．１， １４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５１：化合物５１の製造
ステップＡ：化合物５１Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．２２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３２ｇ）、１，３－ジブロモ－２－フルオロベンゼン（０．８９ｇ）、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（０．７０ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、８５℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により化合物５１Ａ（０．３７ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３７１．３。
ステップＢ：化合物５１Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物５１Ａ（０．３７ｇ）、メタンスルホン酸（０．２８ｇ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して化合物５１Ｂ（０．２３ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２７１．３。
ステップＣ：化合物５１Ｃの製造
反応フラスコにおいて、化合物５１Ｂ（０．２３ｇ）、無水酢酸（０．１３ｇ）、トリエチルアミン（０．８７ｇ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して化合物５１Ｃ（０．３４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３１３．０。
ステップＤ：化合物５１Ｄの製造
反応フラスコにおいて、化合物５１Ｃ（０．３４ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４２ｇ）、酢酸カリウム（０．２１ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．１８ｇ）および１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し、反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物５１Ｄ（０．１７ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３６１．５。
ステップＥ：化合物５１Ｅの製造
反応フラスコにおいて、化合物５１Ｄ（０．１７ｇ）、化合物１Ｃ（０．１６ｇ）、炭酸カリウム（０．８９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７４ｇ）、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃で撹拌した。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物５１Ｅ（０．１５ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６８９．６。
ステップＦ：化合物５１の製造
反応フラスコにおいて、化合物５１Ｅ（０．１５ｇ）、メタンスルホン酸（０．２１ｇ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物５１（０．０８９ｇ）を得た。
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５８９．２８２５。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０９ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ － ６．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．６， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．０， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）．
実施例５２：化合物５２の製造
ステップＡ：化合物５２Ａの製造
反応フラスコにおいて、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（メチルアミノ）ピペリジン（２．００ｇ）、１，３－ジブロモベンゼン（３．３０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４３ｇ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．４４ｇ）、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．７９ｇ）を順次添加し、添加終了後、窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により化合物５２Ａ（１．１６ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３１３．４．
ステップＢ：化合物５２Ｂの製造
化合物５２Ａ（１．１５ｇ）を含む反応フラスコにおいて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（１５ｍＬ）を順次添加し、添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮して化合物５２Ｂ（１．１７ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２６９．５．
ステップＣ：化合物５２Ｃの製造
化合物５２Ｂ（１．１７ｇ）を含む反応フラスコにおいて、トリエチルアミン（１．１６ｇ）、無水酢酸（０．７８ｇ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）を順次添加し、添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により化合物５２Ｃ（０．９０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３１１．４．
ステップＤ：化合物５２Ｄの製造
反応フラスコにおいて、化合物５２Ｃ（０．８８ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０８ｇ）、酢酸カリウム（０．８３ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．２３ｇ）および１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌して反応させ、反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により化合物５２Ｄ（０．９０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３５９．６．
ステップＥ：化合物５２Ｅの製造
マイクロ波管に、化合物５２Ｄ（２００ｍｇ）、化合物１Ｃ（２１９ｍｇ）、炭酸カリウム（１６９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４７ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１４０℃でマイクロ波反応させた。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物５２Ｅ（２１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６８７．８．
ステップＦ：化合物５２の製造
反応フラスコにおいて、化合物５２Ｅ（２０６ｍｇ）、メタンスルホン酸（０．２ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を順次添加し、添加終了後、室温で撹拌し反応させた。反応終了後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液をｐＨ９に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物５２（１４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５８７．７。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７１ （ｍ，５Ｈ）， ２．７０ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ －１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例５３：化合物５３の製造
ステップＡ：化合物５３Ａの製造
反応フラスコにおいて、３，６－ジアザシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３５ｇ）、塩化アセチル（０．２８ｇ）、トリエチルアミン（０．５４ｇ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して化合物５３Ａ（０．４５ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２４１．１。
ステップＢ：化合物５３Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物５３Ａ（０．４２ｇ）、塩酸（３．０６ｇ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、濃縮して化合物５３Ｂ（０．４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： １４１．１。
ステップＣ：化合物５３Ｃの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（０．２０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３０ｇ）、１，３－ジブロモベンゼン（０．４３ｇ）、化合物５３Ｂ（０．２９ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．４７ｇ）およびジオキサン（３０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１００℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）により化合物５３Ｃ（０．０７ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２９５．４。
ステップＤ：化合物５３Ｄの製造
反応フラスコにおいて、化合物５３Ｃ（０．１２ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２１ｇ）、酢酸カリウム（０．１２ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．０６６ｇ）および１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し、反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）により化合物５３Ｄ（０．０９ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３４３．６。
ステップＥ：化合物５３Ｅの製造
反応フラスコにおいて、化合物５３Ｄ（０．０８８ｇ）、化合物１Ｃ（０．０７５ｇ）、炭酸カリウム（０．０４２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３５ｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃で撹拌した。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）により化合物５３Ｅ（０．０５４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６７１．８。
ステップＦ：化合物５３の製造
反応フラスコにおいて、化合物５３Ｅ（０．０５０ｇ）、メタンスルホン酸（０．０７２ｇ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）により化合物５３（０．０２０ｇ）を得た。
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５７１．２９２４。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．０， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄ，Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３９．８， ３０．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ３９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， １Ｈ）， ２．００ （ｓ， １Ｈ）， １．８５ （ｓ， １Ｈ）．
実施例５４：化合物５４の製造
ステップＡ：化合物５４Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（３．３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．９ｇ）、１，３－ジブロモ－２－フルオロベンゼン（２．６ｇ）、４－アセチルアミノピペリジン塩酸塩（３．０ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．６ｇ）およびジオキサン（３０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１００℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により化合物５４Ａ（０．９０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ２９７．１。
ステップＢ：化合物５４Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物５４Ａ（０．９０ｇ）、水素化ナトリウム（１．２ｇ）、重水素化ヨードメタン（３．１ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、水と酢酸エチルを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して化合物５４Ｂ（１．５ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３１４．５。
ステップＣ：化合物５４Ｃの製造
反応フラスコにおいて、化合物５４Ｂ（１．５ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４ｇ）、酢酸カリウム（１．４ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．５７ｇ）および１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し、反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物５４Ｃ（０．６２ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３６２．１。
ステップＤ：化合物５４Ｄの製造
反応フラスコにおいて、化合物５４Ｃ（０．３３ｇ）、化合物１Ｃ（０．３０ｇ）、炭酸カリウム（０．１７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２１ｇ）、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃で撹拌した。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物５４Ｄ（０．２８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６９０．８。
ステップＥ：化合物５４の製造
反応フラスコにおいて、化合物５４Ｄ（０．２８ｇ）、メタンスルホン酸（０．１９ｇ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物５４（０．１４ｇ）を得た。
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ５９０．３４６０。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８ － ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．２， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例５５：化合物５５の製造
ステップＡ：化合物５５Ａの製造
窒素雰囲気下、反応フラスコにおいて、１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（３．１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．３ｇ）、１，３－ジブロモ－２－フルオロベンゼン（５．１ｇ）、４－アセチルアミノピペリジン塩酸塩（３．０ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．６ｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、１００℃で撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により化合物５５Ａ（１．０ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３１５．４。
ステップＢ：化合物５５Ｂの製造
反応フラスコにおいて、化合物５５Ａ（１．０ｇ）、水素化ナトリウム（１．１ｇ）、重水素化ヨードメタン（１．１ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、水と酢酸エチルを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して化合物５５Ｂ（１．４ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３３２．４。
ステップＣ：化合物５５Ｃの製造
反応フラスコにおいて、化合物５５Ｂ（１．４ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０ｇ）、酢酸カリウム（１．２ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．５ｇ）および１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）を順次添加した。窒素雰囲気下、１００℃で撹拌し、反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物５５Ｃ（０．７５ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ３８０．１。
ステップＤ：化合物５５Ｄの製造
反応フラスコにおいて、化合物５５Ｃ（０．３５ｇ）、化合物１Ｃ（０．３０ｇ）、炭酸カリウム（０．１７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２１ｇ）、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）を順次添加した。添加終了後、窒素置換し、１００℃で撹拌した。反応終了後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により化合物５５Ｄ（０．２８ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ７０８．５。
ステップＥ：化合物５５の製造
反応フラスコにおいて、化合物５５Ｄ（０．２８ｇ）、メタンスルホン酸（０．１９ｇ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を順次添加した。室温で撹拌した。反応終了後、反応液に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１３に調整し、水とジクロロメタンを添加して抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により化合物５５（０．１１ｇ）を得た。
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋） ｍ／ｚ： ６０８．３３４５。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ９．５， ６．２， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
［試験例１］ＬＮｃａｐ細胞に対する化合物の増殖抑制作用
指数増殖期状態が良好なＬＮｃａｐ細胞（ＰＴＥＮ欠損ヒト前立腺癌細胞）を１皿とり、トリプシン１ｍＬで３分間消化した後、完全培地４ｍＬを加えて消化を終了し、細胞を遠心管に集めた。２０μＬを取って計数し、必要な細胞数（ｍＬ）を吸引し、１，２００ｒｐｍで５分間遠心し、上清を捨て適量の接種培地（プレート培地）（ＲＰＭＩ培地＋５％ ＦＢＳ＋１％ピルビン酸ナトリウム＋１％グルタミン）を加えて細胞密度を３×１０４個／ｍＬに調整した。マルチチャネルピペットを用いて９６ウェルプレートに１００μＬ／ウェルで接種し、３７℃、５％ ＣＯ２飽和湿度の細胞培養器で培養した。一晩培養した後、ノリットルサンプラーを用いて化合物の添加を行い、各濃度に２個の重複ウェルを設置し、化合物を添加しない細胞を陰性対照とし、７２時間後にＣＣＫ－８、１０μＬ／ウェルを添加し、４時間後にＥｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍでその吸光度を測定し、抑制率を計算し、抑制率（％）＝（陰性対照群平均値－実験群平均値）／（陰性対照群平均値－空白群平均値）×１００％であり、化合物濃度対数を横座標とし、抑制率を縦座標とし、４パラメータ分析を行い、用量反応曲線をフィッティングし、ＩＣ５０を計算した。実験結果を表１に示す。
［試験例２］ＬＮｃａｐ細胞ＡＫＴ１（Ｓ４７３）リン酸化に対する化合物の抑制作用
対数増殖期に成長したＬＮｃａｐ細胞ＡＫＴ１（Ｓ４７３）を採取し、トリプシン１ｍＬで３分間消化し、完全培地４ｍＬを加えて消化を終了し、遠心管に集めた。２０μＬを取って計数し、必要な細胞数（ｍＬ）を取り、１，２００ｒｐｍで５分間遠心し、接種培地（２％ ＦＢＳ＋フェノールレッドを含まない１６４０基礎培地＋１％ピルビン酸ナトリウム＋１％グルタミン）を加えて細胞密度を１×１０６個／ｍＬに調整した。上記細胞密度での細胞を１００μＬ／ウェルでプレート（９６ウェル）に接種し、３７℃、５％ ＣＯ２の細胞培養器で一晩培養し、翌日、プレート分布に応じてノリットルサンプラーで対応の化合物を噴霧し、３７℃、５％ ＣＯ２の細胞培養器で１時間インキュベートし、上清を吸引して捨て、ブロッキング液を入れた溶解液（１Ｘ）４０μＬを加え、室温で３０分間振盪しながらインキュベートした。均一に混合した後、溶解物１６μＬを取って３８４ウェル小容量ホワイトボードに移した。検出緩衝液で調製したプリミックス抗体４μＬ（ｖ／ｖ）を加え、プレートを覆い、遠心分離して均一に混合し、室温で一晩インキュベートした。ＰＥ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多機能マイクロプレートリーダーを用いて６６５ｎｍ／６２０ｎｍ信号値を検出し、４パラメータフィッティングを採用し、ＩＣ５０を計算した。
ＬＮｃａｐ細胞およびＡＫＴ１（Ｓ４７３）のリン酸化に対する化合物の阻害作用の結果を表２に示す。
［試験例３］マウス体内における化合物の薬物動態学的評価
ＩＣＲマウスは、体重８～２２ｇで、３～５日間適応性飼育を行った後、群ごとに９匹で無作為に群分け、１０ｍｇ／ｋｇの用量で化合物２８と化合物３０をそれぞれ胃内投与（ＩＧ）を行い、１ｍｇ／ｋｇの用量で化合物２８と化合物３０をそれぞれ静脈注射（ＩＶ）した。
被験動物（ＩＣＲマウス）には、投与前に１２時間絶食させ、投与後４時間から給餌し、実験前後も実験中も自由に水を飲んだ。
胃内投与後１５分間、３０分間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、２４時間の時間点に眼窩から血液を約０．１ｍＬ採取し、静脈注射投与後５分間、１０分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、２４時間の時間点に眼窩から血液を約０．１ｍＬ採取し、各マウスに３～４個の時間点で採取し、各時間点に３匹のマウスから全血を採取してＥＤＴＡ－Ｋ２含有遠心管に入れ、４℃で保存し、１時間内に４℃、４，０００ｒｐｍ×１０分間の条件で血漿を遠心分離した。すべての血漿を採取した直後に、－２０℃で保存して測定用に用意した。
３０μＬの被験血漿サンプルと検量線サンプルをピペットで吸引して取り、内部標準（ジアゼパム：２０ｎｇ／ｍＬ）含有アセトニトリル溶液３００μＬを加え、得られた混合物を５分間振動し均一に混合させ、その後１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清８０μＬを取り、超純水８０μＬで希釈し、均一に混合し、得られた溶液２μＬをピペットで吸引し取って液相クロマトグラフィー－質量スペクトル測定に用いてクロマトグラムを記録した。
マウス体内薬物動態実験により、本発明に係る化合物の経口投与、静脈注射暴露量を評価した。結果を以下の表３に示す。
［試験例４］ラット体内における化合物の薬物動態学的評価
ＳＤラット、体重１８０～２２０ｇで、７日間適応性飼育を行った後、群ごとに３匹で無作為に群分け、１０ｍｇ／ｋｇの用量で化合物２８と化合物３０をそれぞれ胃内投与（ＩＧ）を行い、１ｍｇ／ｋｇの用量で化合物２８と化合物３０をそれぞれ静脈注射（ＩＶ）した。
被験動物（ＳＤラット）には、投与前に１２時間絶食させ、投与後４時間から給餌し、実験前後も実験中も自由に水を飲んだ。
胃内投与後１５分間、３０分間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、２４時間の時間点に眼窩から血液を約０．１ｍＬ採取し、静脈注射投与後５分間、１０分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、２４時間の時間点に眼窩から血液を約０．１ｍＬ採取し、各時間点で３匹のマウスから全血を採取してＥＤＴＡ－Ｋ２含有遠心管に入れて４℃で保存し、１時間内に４℃、４０００ｒｐｍ×１０分間の条件下で血漿を遠心分離した。すべての血漿を採取した直後に、－２０℃で保存して測定用に用意した。
３０μＬの被験血漿サンプルと検量線サンプルをピペットで吸引して取り、内部標準（ジアゼパム：２０ｎｇ／ｍＬ）含有アセトニトリル溶液３００μＬを加え、得られた混合物を５分間振動し均一に混合させ、その後１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清８０μＬを取り、超純水８０μＬで希釈し、均一に混合し、得られた溶液２μＬをピペットで吸引し取って液相クロマトグラフィー－質量スペクトル測定に用いてクロマトグラムを記録した。
ラット体内薬物動態実験により、本発明に係る化合物の経口投与、静脈注射暴露量（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）を評価した。結果を以下の表４に示す。
［試験例５］ＡＮ３ＣＡヒト子宮内膜癌細胞ヌードマウス皮下移植腫瘍モデルにおける化合物の薬効学的評価
ＳＰＦ級の雌ＢＡＬＢ／Ｃヌードマウス（由来：常州か文斯実験動物有限公司）の右側腋窩皮下に、５×１０６個のＡＮ３ＣＡ細胞（由来：南京科佰生物科技有限公司）を接種した。腫瘍の平均体積が１３０ｍｍ３程度に達した時、動物を６匹ずつ３群に分け、表５に示すように投与した。
群分け当日はｄ０日とし、群分け当日は胃内投与を開始し、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。溶媒はＤ５Ｗ（５％グルコース溶液）である。腫瘍体積を週に２回～３回測定し、同時にマウス重量を秤量し、データを記録し、動物の一般的な表現を毎日観察し記録した。実験終了後腫瘍を剥ぎ取って秤量し、写真を撮影した。
腫瘍体積計算式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×（ａ×ｂ２）（ただし、ａは長径、ｂは短径を表す）。
相対腫瘍増殖率は、Ｔ／Ｃ％であり、すなわち、ある時間点で治療群と対照群の相対腫瘍体積の百分率値である。計算式は以下の通りである。
Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群平均ＲＴＶ、ＣＲＴＶ：溶媒対照群平均ＲＴＶ、相対腫瘍体積ＲＴＶ＝ＴＶｔ／ＴＶ０、ＴＶ０：群分け時のこの動物の腫瘍体積、ＴＶｔ：治療後のこの動物の腫瘍体積）。
相対腫瘍抑制率は、ＴＧＩ（％）とし、その計算式は以下の通りである。
ＴＧＩ％＝（１－治療群腫瘍重量／対照群腫瘍重量）×１００％。
体重変化率（ｗｅｉｇｈｔ ｃｈａｎｇｅ ｒａｔｅ、ＷＣＲ）（％）の計算式は以下の通りである。ＷＣＲ＝（Ｗｔｔ－Ｗｔ０）／Ｗｔ０×１００％（Ｗｔ０：群分け時（すなわちｄ０日）の動物体重、Ｗｔｔ：１回ごとに測定した時の動物体重）。
全ての実験結果をｍｅａｎ±ＳＤ（平均値±標準偏差）で表した。Ｔ検定を用いて治療群の相対腫瘍体積が対照群と比較して有意差があるか否かを判断し、ｐ＜０．０１では極めて有意差があった。
結果は表６を示し、体内の薬効の結果によれば、化合物２８と化合物３０がいずれも強い体内腫瘍抑制作用を有することを示した。

Claims (17)

  1. 次の式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｒ１およびＲ１’は、それぞれ独立に水素またはハロゲンから選ばれ、
    Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、

    ７～１０員の縮合ヘテロシクリル、環原子が窒素原子及び炭素原子とからなる７～１０員の架橋ヘテロシクリル、及び環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリル、からなる群から選ばれ、ここで、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、
    または７～１０員の縮合ヘテロシクリルは、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、環原子が窒素原子及び炭素原子とからなる前記７～１０員の架橋ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２４で置換され、
    かつＲ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではなく、
    Ｒ ２２は、４～５員のヘテロシクリル、および
    からなる群から選ばれ、ここで、前記４～５員のヘテロシクリルまたは
    は、任意選択的に
    ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシルからなる群から選ばれる１つ以上の基で置換され、
    Ｒ ２２’は、それぞれ独立に重水素またはＣ１～Ｃ６アルキルから選ばれ、
    Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に
    Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルアシル、およびＣ１～Ｃ６アルキルアシル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－からなる群から選ばれる
    ]で表される、
    式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、
    ７～１０員の縮合ヘテロシクリル、環原子が窒素原子及び炭素原子とからなる７～１０員の架橋ヘテロシクリル、及び環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、
    又は７～１０員の縮合ヘテロシクリルは、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、環原子が窒素原子及び炭素原子とからなる前記７～１０員の架橋ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２４で置換され、
    かつＲ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではなく、
    Ｒ２２は、４～５員のヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで、前記４～５員のヘテロシクリルは、任意選択的に１つ以上の
    で置換され、
    Ｒ ２２’は、Ｃ １～Ｃ６アルキルから選ばれる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、
    ７、８もしくは９員の縮合ヘテロシクロアルキル、環原子が窒素原子及び炭素原子とからなる８員の架橋ヘテロシクロアルキル、及び環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のモノヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５～６員のモノヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、
    又は７、８もしくは９員の縮合ヘテロシクロアルキルは、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、環原子が窒素原子及び炭素原子とからなる前記８員の架橋ヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ２４で置換され、
    かつＲ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではない、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ ２２’は、Ｃ １～Ｃ４アルキルから選ばれ、あるいは
    Ｒ ２２’は、それぞれ独立にメチルから選ばれる、
    式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立に水素またはフッ素から選ばれ、
    あるいは、Ｒ１およびＲ１’はいずれも水素から選ばれ、
    あるいは、Ｒ１は水素から選ばれ、Ｒ１’はフッ素から選ばれ、
    あるいは、Ｒ１はフッ素から選ばれ、Ｒ１’は水素から選ばれる、
    式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、
    ７員、８員もしくは９員の縮合ヘテロシクリル、環原子が窒素原子及び炭素原子とからなる７員もしくは８員の架橋ヘテロシクリル、及び環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５員もしくは６員のモノヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５員もしくは６員のモノヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、
    又は７員、８員もしくは９員の縮合ヘテロシクリルは、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、環原子が窒素原子及び炭素原子とからなる前記７員もしくは８員の架橋ヘテロシクリルは１つ以上のＲ２４で置換され、
    かつＲ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではなく、
    あるいは、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、
    ７員、８員もしくは９員の縮合ヘテロシクロアルキル、環原子が窒素原子及び炭素原子とからなる７員もしくは８員の架橋ヘテロシクロアルキル、及び環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５員もしくは６員のモノヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、ここで、前記環原子が窒素原子と炭素原子とからなる５員もしくは６員のモノヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、
    又は７員、８員もしくは９員の縮合ヘテロシクロアルキルは、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、環原子が窒素原子及び炭素原子とからなる前記７員もしくは８員の架橋ヘテロシクロアルキルは１つ以上のＲ２４で置換され、
    かつ、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではなく、
    あるいは、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、
    ピロリジニル、ピペリジニル、及びピペラジニル
    からなる群から選ばれ、ここで、前記ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルは、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記
    は、１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記
    は１つ以上のＲ２４で置換され、
    かつＲ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではなく、
    あるいは、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、
    からなる群から選ばれ、ここで、前記
    は、１つ以上のＲ２２で置換され、そして任意選択的に１つ以上のＲ２２’で置換され、ここで、前記
    は、任意選択的に１つ以上のＲ２３で置換され、ここで、前記
    は、１つ以上のＲ２４で置換され、
    かつ、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではない、
    式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立に水素、
    からなる群から選ばれ、かつＲ２、Ｒ２’およびＲ３は、同時に水素になることではない、
    式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ２２は、４員もしくは５員のヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで、前記４員もしくは５員のヘテロシクリルは、任意選択的に１つ以上の
    で置換され、
    あるいは、Ｒ２２は、４員もしくは５員のヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで、前記４員もしくは５員のヘテロシクロアルキルは任意選択的に１つ以上の
    で置換され、
    あるいは、Ｒ２２ は
    からなる群から選ばれる、
    式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ２２ は
    からなる群から選ばれる、
    式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ ２２’は、重水素またはＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選ばれ、
    あるいは、Ｒ ２２’は、重水素またはメチルから選ばれる、
    式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ２３は
    Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル、およびＣ１～Ｃ４アルキルアシルからなる群から選ばれ、
    あるいは、Ｒ２３は
    ＣＨ３－、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２－、およびＣＨ３Ｃ（Ｏ）－からなる群から選ばれる、
    式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ２４はＣ１～Ｃ４アルキルアシル－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－から選ばれ、
    あるいは、Ｒ２４はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－から選ばれる、
    式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 化合物またはその薬学的に許容される塩であって、以下の化合物：
    からなる群から選ばれる、
    化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 請求項１～１３のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  15. Ａｋｔキナーゼ媒介性疾患を治療するための、請求項１～１３のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 前記Ａｋｔキナーゼ媒介性疾患は癌から選ばれる、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは医薬組成物。
  17. 前記Ａｋｔキナーゼ媒介性疾患は前立腺癌または子宮内膜癌から選ばれる、
    請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは医薬組成物。
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