JP7808616B2 - 環式化合物及びそれを使用する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、がんなどの増殖性障害を治療するのに有用である、三環式化合物、及び他の多環式化合物に関する。
がんは、異常な細胞の成長及び増殖によって特徴付けられる。ゲノムの不安定性は、がん細胞の特徴であり、高い変異率及びゲノム再配列は、浸潤性及び治療抵抗性の腫瘍をもたらす。Ｈａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｃｅｌｌ，１４４，ｐｐ．６４６－６７４（２０１１）、及びＭｃＧｒａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｓｗａｎｔｏｎ，Ｃｅｌｌ １６８，ｐｐ．６１３－６２８（２０１７）を参照されたい。ＤＮＡ複製の調節不全は、ゲノムの不安定性及び腫瘍形成に影響する。真核細胞は、細胞周期として知られる、指向性のある、高度に調節された段階的なプロセスによって分裂する。ＤＮＡ複製は、高度に調節された段階的な細胞周期の不可欠な部分であり、この厳密な調節は、ＤＮＡ複製がＳ期中に１回のみ生じ、高忠実度で生じることを確実にする。
後期Ｇ１～Ｓ期の間、ＣＤＣ７キナーゼ（ＤＤＫとしても知られている）は、その調節タンパク質であるＤＢＦ４（真核生物内でのＡＳＫ）に結合することによって活性化され、これは、次いで、複数のリン酸化部位でクロマチンを負荷したミニ染色体維持（ＭＣＭ）２、４、及び６タンパク質をリン酸化して、ＤＮＡ合成を開始する。Ｊｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１８，ｐｐ．５７０３－５７１３（１９９９）、Ｃｈｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０３，ｐｐ．１１５２１－１１５２６（２００６）、及びＭａｓａｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２８１，ｐｐ．３９２４９－３９２６１（２００６）を参照されたい。ＣＤＣ７キナーゼは、ＤＮＡ複製フォーク及びＤＮＡ損傷応答経路の維持に重要な役割を果たしている。Ｙａｍａｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ １３，ｐｐ．１８５９－１８６６（２０１４）を参照されたい。
ＣＤＣ７は、酵母からヒトへの高度に保存されたセリン／スレオニンキナーゼである。ＣＤＣ７のノックダウンは、がん細胞において細胞死を引き起こすことが示されたが、ｐ５３依存性経路がＧ１期において細胞周期を停止させる正常細胞においては引き起こすことが示されなかった。ＣＤＣ７枯渇によってがん細胞において誘導されるアポトーシス応答は、ｐ５３によって媒介されるのではなく、むしろｐ３８ ＭＡＰＫによって媒介される。Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６４，ｐｐ．７１１０－７１１６（２００４）、及びＩｍ ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８３，ｐｐ．２５１７１－２５１７７（２００８）を参照されたい。更に、ＣＤＣ７の上方調節は、様々ながんの種類の予後不良と相関している。例えば、Ｋｕｌｋａｒｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１５，ｐｐ．２４１７－２４２５（２００９）、Ｃｈｏｓｃｈｚｉｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．，４１，ｐｐ．３５８－３６５（２０１０）、Ｄａｔｔａ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｒｅｐ．，１８，ｐｐ．２０３０－２０５０（２０１７）、Ｃｈｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，３３７，２１８－２２５（２０１３）を参照されたい。
ＣＤＣ７は、酵母からヒトへの高度に保存されたセリン／スレオニンキナーゼである。ＣＤＣ７のノックダウンは、がん細胞において細胞死を引き起こすことが示されたが、ｐ５３依存性経路がＧ１期において細胞周期を停止させる正常細胞においては引き起こすことが示されなかった。ＣＤＣ７枯渇によってがん細胞において誘導されるアポトーシス応答は、ｐ５３によって媒介されるのではなく、むしろｐ３８ ＭＡＰＫによって媒介される。Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６４，ｐｐ．７１１０－７１１６（２００４）、及びＩｍ ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８３，ｐｐ．２５１７１－２５１７７（２００８）を参照されたい。更に、ＣＤＣ７の上方調節は、様々ながんの種類の予後不良と相関している。例えば、Ｋｕｌｋａｒｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１５，ｐｐ．２４１７－２４２５（２００９）、Ｃｈｏｓｃｈｚｉｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．，４１，ｐｐ．３５８－３６５（２０１０）、Ｄａｔｔａ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｒｅｐ．，１８，ｐｐ．２０３０－２０５０（２０１７）、Ｃｈｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，３３７，２１８－２２５（２０１３）を参照されたい。
Ｈａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｃｅｌｌ，１４４，ｐｐ．６４６－６７４（２０１１）
ＭｃＧｒａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｓｗａｎｔｏｎ，Ｃｅｌｌ １６８，ｐｐ．６１３－６２８（２０１７）
Ｊｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１８，ｐｐ．５７０３－５７１３（１９９９）
Ｃｈｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０３，ｐｐ．１１５２１－１１５２６（２００６）
Ｍａｓａｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２８１，ｐｐ．３９２４９－３９２６１（２００６）
Ｙａｍａｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ １３，ｐｐ．１８５９－１８６６（２０１４）
Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６４，ｐｐ．７１１０－７１１６（２００４）
Ｉｍ ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８３，ｐｐ．２５１７１－２５１７７（２００８）
Ｋｕｌｋａｒｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１５，ｐｐ．２４１７－２４２５（２００９）
Ｃｈｏｓｃｈｚｉｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．，４１，ｐｐ．３５８－３６５（２０１０）
Ｄａｔｔａ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｒｅｐ．，１８，ｐｐ．２０３０－２０５０（２０１７）
、Ｃｈｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，３３７，２１８－２２５（２０１３）
ここで、ある特定の縮合化合物がＣＤＣ７キナーゼの阻害剤であり、がんなどの増殖性疾患などの疾患の治療に有用であることが見出された。
したがって、本明細書では、式（Ｉ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及びｍは、本明細書に定義される通りである。
又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及びｍは、本明細書に定義される通りである。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物もまた提供される。
本明細書では、インビトロ又はインビボで細胞の増殖を阻害する方法であって、細胞を、有効量の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物と接触させることを含む、方法もまた提供される。
本明細書では、インビトロ又はインビボでＣＤＣ７キナーゼ活性を阻害する方法であって、細胞を、有効量の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物と接触させることを含む、方法もまた提供される。
本明細書では、がんの治療を必要としている対象においてがんを治療する方法であって、有効量の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
本明細書では、ＣＤＣ７関連疾患又は障害の治療を必要としている対象においてＣＤＣ７関連疾患又は障害を治療する方法であって、有効量の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
本明細書では、がんの治療を必要としている対象においてがんを治療する方法であって、有効量の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を、ＣＤＣ７と関連するがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
本明細書では、がんの治療及び／又は特定のがんと関連する転移の阻害を必要としている対象においてがんを治療する、及び／又は特定のがんと関連する転移を阻害する方法であって、有効量の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
本明細書では、がんの治療で使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物もまた提供される。
本明細書では、ＣＤＣ７関連疾患又は障害の治療で使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物もまた提供される。
本明細書では、がんの治療及び／又は特定のがんに関連する転移の阻害で使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物もまた提供される。
本明細書では、ＣＤＣ７キナーゼ活性の阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩もまた提供される。
本明細書では、ＣＤＣ７関連疾患又は障害の治療で使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物もまた提供される。
本明細書では、がんの治療、及び／又は特定のがんに関連する転移を阻害するための医薬の製造における、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩もまた提供される。
本明細書では、ＣＤＣ７キナーゼ活性の阻害のための医薬の製造における、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩もまた提供される。
本明細書では、ＣＤＣ７関連疾患又は障害の治療のための医薬の製造における、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩もまた提供される。
他の抗がん剤（例えば、第１のＣＤＣ７キナーゼ阻害剤又は別のキナーゼ阻害剤）の投与の前、最中、又は後に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＣＤＣ７関連がんを有する個体を治療する方法もまた提供される。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスもまた提供される。
本明細書では、本明細書に定義される化合物を調製するプロセスによって得られる、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もまた提供される。
別途定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する当該技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。方法及び材料は、本開示で使用するために本明細書に記載されており、当該技術分野で既知の他の好適な方法及び材料も使用することができる。材料、方法、及び実施例は、例示的なだけであり、限定することを意図するものではない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、及び他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合、定義を含めて、本明細書が優先する。
本開示の他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態、及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
定義
「化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、示されている構造のうちの全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体富化されたバリアントを含むことを意味する。本明細書において、１つの特定の互変異性形態としての名称又は構造によって同定される化合物は、別途指定されない限り、他の互変異性形態を含むことが意図される。
「化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、示されている構造のうちの全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体富化されたバリアントを含むことを意味する。本明細書において、１つの特定の互変異性形態としての名称又は構造によって同定される化合物は、別途指定されない限り、他の互変異性形態を含むことが意図される。
「互変異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、原子の配置において構造が著しく異なるが、容易かつ迅速な平衡で存在する化合物を指し、本明細書に提供される化合物は、異なる互変異性体として示されてもよく、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態は、本開示の範囲内であることが意図され、化合物の命名は、任意の互変異性体を除外しないことを理解すべきである。互変異性形態の例には、以下の例が挙げられる：
本明細書に提供されるある特定の化合物は、１つ以上の非対称性の中心を含有し得、したがって、ラセミ混合物などの異性体の混合物中で、又はエナンチオマー的に純粋な形態で調製及び単離され得ることが理解されるであろう。
「ハロ」という用語は、ハロゲン、周期表の１７族のうちの１つを指す。具体的には、この用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。好ましくは、この用語は、フッ素又は塩素を指す。
「Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、又は６つの炭素原子、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、及びｎ－ヘキシルを含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、非置換であり得るか、又は本明細書に記載されるように、１つ以上の置換基により置換され得る。
「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」という用語は、各出現において独立して選択される少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素により置換された炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上の任意の位置に存在してもよい。例えば、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１－クロロエチル及び２－クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、１，２，２－トリクロロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１－フルオロメチル及び２－フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、１，２，２－トリフルオロエチル及び２，２，２－トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指し得る。
「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素を介して分子に結合するＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。これには、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、及びｎ－ヘキソキシなどの、アルキル部分（ｐａｒｔ）が直鎖又は分岐鎖であり得る部分（ｍｏｉｅｔｙ）が含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨラジカルを指す。
「Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル」という用語は、１つのヒドロキシルラジカルで置換された炭化水素鎖を指す。ヒドロキシルラジカルは、炭化水素鎖上の任意の位置に存在してもよい。例えば、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、例えば、１－ヒドロキシエチル及び２－ヒドロキシエチル、並びに２－ヒドロキシイソプロピルを指し得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、６～１０の全炭素の単環式芳香環系又は二環式芳香環系を指す。アリール基の非限定的な例には、フェニル及びナフチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、系中の各環が芳香族であり、系中の少なくとも１つの環内の１つ以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられている、５～１０員の単環式基又は二環式基を指す。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、及びインドールが含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の３～１０の環原子を有する単環式炭素基又は二環式炭素基を指し、二環式系は、縮合、スピロ（任意選択的に、「スピロシクロアルキル」基と称される）、及び架橋環系を含む。縮合シクロアルキル基は、芳香族である１つの環、並びに１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン及び２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンなどの飽和又は部分的に飽和である別の環を含むことができる。シクロアルキル基の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロヘキシル、スピロ［２．３］ヘキシル、及びビシクロ［１．１．１］ペンチルが含まれる。置換基として、例えば、アキル基上のシクロアルキル基は、アルキル鎖と炭素原子を共有することができる。
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、完全に芳香族ではない、飽和又は部分的に不飽和の炭化水素の単環式環系又は二環式環系を指す。二環式ヘテロシクリル基は、縮合、スピロ（任意選択的に、「スピロヘテロシクリル」基と称される）、及び架橋環系を含む。縮合ヘテロシクリル基は、芳香族である１つの環、並びに５，６，７，８－テトラヒドロキノリン及びインドリンなどの飽和又は部分的に飽和である別の環を含有することができる。ヘテロシクリル基は、「３～１０員ヘテロシクリル基」として示されてもよく、これは、少なくとも１つの原子がヘテロ原子である、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の原子を含有する環系である。例えば、１、２、又は３つのヘテロ原子、任意選択的に、１又は２つが存在し得る。ヘテロシクリル基は、任意の炭素原子を通して、又は窒素などのヘテロ原子を通して分子の残りに結合され得る。例示的なヘテロシクリル基には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、オキセタニル、及び２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルが含まれるが、これらに限定されない。置換基として、例えば、アキル基上で、ヘテロシクリル基は、アルキル鎖と炭素原子を共有することができる。
本明細書で使用される場合、「ジェミナル」という用語は、分子内の同じ原子に結合した置換基原子又は基を指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、炭素原子に結合された「＝Ｏ」基を指す。
本明細書で使用される場合、記号
は、分子の残部における、示される原子又は基への原子又は部分の結合点を示す。
は、分子の残部における、示される原子又は基への原子又は部分の結合点を示す。
含む式（Ｉ）の化合物中のＡ環が、２つの隣接する酸素原子又は２つの隣接するＳ原子を含有しないことを理解すべきである。
式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。加えて、式（Ｉ）の化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式（Ｉ）の化合物を調製及び／若しくは精製するための、並びに／又は式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る、そのような化合物の他の塩も含む。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の非限定的な例には、トリフルオロ酢酸及び塩酸塩が含まれる。
更に、式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩は、溶媒和物の形態で単離されてもよく、したがって、任意のそのような溶媒和物は、本開示の範囲内に含まれることが理解されるであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物及びその塩は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒とともに、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在し得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１～９６の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形態にある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、塩の形態（例えば、薬学的に許容される塩）にある。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その立体異性体、並びに薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形態にある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、塩の形態にある。
「薬学的に許容される」という用語は、化合物、若しくはその塩、又は組成物が、製剤を含む他の成分及び／又はそれで治療される対象と化学的及び／又は毒物学的に適合性があることを示す。
保護基は、望ましくない化学変換から潜在的に反応性の官能基を保護する一時的な置換基であり得る。用いられる特定の保護基の選択は、当業者の技能の十分な範囲内である。いくつかの考慮事項は、保護される官能基、分子内に存在する他の官能性、合成配列の各ステップでの反応条件、分子内に存在する他の保護基、保護基を除去するために必要な条件に対する官能基耐性、及び本明細書に提供される化合物の熱分解のための反応条件を含むが、これらに限定されない、保護基の選択を決定することができる。保護基化学の分野は概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２．ｓｕｐ．ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）。
窒素保護基は、望ましくない化学変換からアミン部分を保護する任意の一時的な置換基であり得る。そのような保護基がアミンに結合されるときに形成される部分の例には、アリルアミン、ベンジルアミン（例えば、ベジルアミン、ｐ－メトキシベンジルアミン、２，４－ジメトキシベンジルアミン、及びトリチルアミン）、アセチルアミド、トリクロロアセトアンミド、トリフルオロアセトアミド、ペント－４－エンアミド、フタルイミド、カルバメート（例えば、メチルカルバメート、ｔ－ブチルカルバメート、ベンジルカルバメート、アリルカルバメート、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート、及び９－フルオレニルメチルカルバメート）、イミン、及びスルホンアミド（例えば、ベンゼンスルホンアミド、ｐ－トルエンスルホンアミド、及びｐ－ニトロベンゼンスルホンアミド）が含まれるが、これらに限定されない。
酸素保護基は、望ましくない化学変換からヒドロキシル部分を保護する任意の一時的な置換基であり得る。そのような保護基がヒドロキシルに結合されるときに形成される部分の例には、エステル（例えば、アセチル、ｔ－ブチルカルボニル、及びベンゾイル）、ベンジル（例えば、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、及び２，４－ジメトキシベンジル、並びにトリチル）、カーボネート（例えば、メチルカーボネート、アリルカーボネート、２，２，２－トリクロロエチルカーボネート、及びベンジルカーボネート）ケタール、及びアセタール、及びエーテルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上において、非天然の割合の原子同位体を含有し得る。すなわち、原子は、具体的には式（Ｉ）による化合物に関して言及される場合、天然に存在するか、又は合成的に産生されるかのいずれかで、天然の存在量を有するか、又は同位体富化された形態のいずれかで、その原子のうちの全ての同位体及び同位体混合物を含む。例えば、別途明記されない限り、水素が言及される場合、原子は１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、又はそれらの混合物を指すと理解され、炭素が言及される場合、原子は１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、又はそれらの混合物を指すと理解され、窒素が言及される場合、原子は１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ、又はそれらの混合物を指すと理解され、酸素が言及される場合、原子は１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、又はそれらの混合物を指すと理解され、フルオロが言及される場合、原子は１８Ｆ、１９Ｆ、又はそれらの混合物を指すと理解される。例えば、重水素化アルキル及び重水素化アルコキシ基では、１つ以上の水素原子が重水素（２Ｈ）により特異的に置き換えられている。前述の同位体のいくつかは放射性であるため、したがって、本明細書に提供される化合物はまた、放射性化合物を含む、１つ以上の原子のうちの１つ以上の同位体を有する化合物、及びそれらの混合物を含み、１つ以上の非放射性原子は、その放射性富化された同位体のうちの１つによって置き換えられている。放射標識化合物は、治療薬剤、例えば、がん治療薬剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断薬剤、例えば、インビボ撮像薬剤として有用である。本明細書に提供される化合物のうちの全ての同位体変形は、放射性であるか否かにかかわらず、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
例示的な目的のために、化合物及び主要な中間体を調製するための一般的な方法が本明細書に提供される。個々の反応ステップのより詳細な説明については、以下の実施例セクションを参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成し得ることを理解するであろう。特定の出発材料及び試薬が、スキームに示され、以下で論じられるが、他の出発材料及び試薬は、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために容易に置換され得る。加えて、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用して、本開示に照らして更に修飾することができる。
試験化合物がＣＤＣ７阻害剤として作用する能力は、本明細書に記載される生物学的及び計算アッセイによって示され得る。ＩＣ５０値を表２及び３に示す。
式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ－Ａ）～（Ｉ－Ｐ）のうちのいずれか１つ）、又はその薬学的に許容される塩は、血液がん及び固形腫瘍を含む、ＣＤＣ７関連がんなどの、ＣＤＣ７キナーゼ阻害剤によって治療され得る疾患及び障害を治療するのに有用である。
本明細書で使用される場合、「治療する」又は「治療」という用語は、治療的又は緩和的措置を指す。有益な又は所望の臨床結果には、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、疾患又は障害又は状態と関連する症状の全部又は部分的な軽減、疾患の程度の低下、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の進行の遅延又は緩徐、疾患状態（例えば、疾患の１つ以上の症状）の改善又は緩和、及び寛解（部分的であるか完全であるかにかかわらず）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、及びヒトなどの哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療及び／又は予防される疾患又は障害の少なくとも１つの症状を経験及び／又は示している。
いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を伴うがん（ＣＤＣ７関連がん）（例えば、規制機関が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したアッセイ又はキットを使用して決定されるような）を有すると特定されているか、又は診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍（例えば、規制機関が承認したアッセイ又はキットを使用して決定されるような）を有する。対象は、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍（例えば、規制機関が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したアッセイ又はキットを使用して、陽性と特定された）を有する対象であり得る。対象は、腫瘍が、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７タンパク質、又はそれらの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を有する（例えば、腫瘍が、規制機関が承認した、例えば、ＦＤＡが承認したキット又はアッセイを使用して、そのようなものと特定される）対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＣ７関連がんを有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す、臨床記録を有する（及び任意選択的に、臨床記録は、対象が本明細書に提供される組成物のうちのいずれかによって治療されるべきであることを示す）。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかの実施形態では、対象は、組織学的検査に基づいて、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連すると決定されるがん（ＣＤＣ７関連がん）を有すると特定又は診断されている。
「小児対象」という用語は、本明細書で使用される場合、診断又は治療の時点で２１歳未満の対象を指す。「小児」という用語は、新生児（出生から生後１ヶ月まで）、乳児（１ヶ月から２歳まで）、子供（２歳から１２歳まで）、及び青年（１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日までを含むが、これは含まない））を含む様々な亜集団に更に分けることができる。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ，Ａｒｖｉｎ ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、及びＡｖｅｒｙ ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。いくつかの実施形態では、小児対象は、出生から生後２８日まで、生後２９日から２歳未満、２歳から１２歳未満、又は１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日までを含むが、これは含まない）である。いくつかの実施形態では、小児対象は、出生から生後２８日まで、生後２９日から１歳未満まで、生後１ヶ月から生後４ヶ月未満まで、生後３ヶ月から生後７ヶ月未満まで、生後６ヶ月から１歳未満まで、１歳から２歳未満まで、２歳から３歳未満まで、２歳から７歳未満まで、３歳から５歳未満まで、５歳から１０歳未満まで、６歳から１３歳未満まで、１０歳から１５歳未満まで、又は１５歳から２２歳未満までである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に定義される疾患及び障害（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがん）を予防するのに有用である。「予防する」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載の疾患若しくは状態、又はその症状のうちの全部又は部分的な発症、再発又は拡散の予防を意味する。
「ＣＤＣ７関連がん」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ（本明細書ではＣＤＣ７キナーゼタンパク質とも呼ばれる）、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載される、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、ＣＤＣ７キナーゼドメイン、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。ＣＤＣ７関連疾患又は障害の非限定的な例には、例えば、がん及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害が含まれる。
「ＣＤＣ７関連がん」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連するか、又は調節不全を有するがんを指す。ＣＤＣ７関連がんの非限定的な例が、本明細書に記載されている。
「ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＣＤＣ７キナーゼドメイン及び融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＣＤＣ７タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＣＤＣ７タンパク質の発現をもたらすＣＤＣ７遺伝子における変異、野生型ＣＤＣ７タンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＣＤＣ７タンパク質の発現をもたらすＣＤＣ７遺伝子における変異、野生型ＣＤＣ７タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＣＤＣ７タンパク質の発現をもたらすＣＤＣ７遺伝子における変異、細胞内のＣＤＣ７タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、又は細胞内のＣＤＣ７タンパク質のレベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーター及び／又はエンハンサー）における変異）、野生型ＣＤＣ７タンパク質と比較してＣＤＣ７タンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＣＤＣ７タンパク質をもたらすＣＤＣ７ ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン、又は（例えば、対照の非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達及び／又は調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞内の野生型ＣＤＣ７キナーゼの発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、変異を含まないＣＤＣ７遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して、構成的に活性であるか、又は増加した活性を有するＣＤＣ７タンパク質をコードする、ＣＤＣ７遺伝子における変異であり得る。更なる例として、ＣＤＣ７遺伝子のコピー数の増加は、ＣＤＣ７キナーゼの過剰発現をもたらし得る。例えば、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＣＤＣ７の第１の部分及びパートナータンパク質（すなわち、それはＣＤＣ７ではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子又は染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７タンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、あるＣＤＣ７遺伝子と別の非ＣＤＣ７遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
「野生型」という用語は、ＣＤＣ７関連疾患、例えば、ＣＤＣ７関連がんを有しない（かつ任意選択的に、ＣＤＣ７関連疾患を発症する高いリスクも有しない、かつ／又はＣＤＣ７関連疾患を有する疑いがない）対象に見出されるか、又はＣＤＣ７関連疾患、例えば、ＣＤＣ７関連がんを有しない（かつ任意選択的に、ＣＤＣ７関連疾患を発症する高いリスクも有しない、かつ／又はＣＤＣ７関連疾患を有する疑いがない）対象由来の細胞若しくは組織に見出される、核酸（例えば、ＣＤＣ７遺伝子又はＣＤＣ７ ｍＲＮＡ）又はタンパク質（例えば、ＣＤＣ７タンパク質）を表す。
「規制機関」という用語は、国によって薬学的薬剤の医療用途を承認するための国の機関を指す。例えば、規制機関の非限定的な例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ１が、水素又はハロゲンであり、
Ｒ２が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールであるか、又はハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で任意選択に置換された５～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ３が、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
環Ａが、Ｃ６－Ｃ１０シクロアルキル又は６～１０員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ４が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲＡＲＢ、及び１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各ＲＡ及びＲＢが、独立して、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ｍが、０、１、２、３、又は４である。
又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ１が、水素又はハロゲンであり、
Ｒ２が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールであるか、又はハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で任意選択に置換された５～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ３が、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
環Ａが、Ｃ６－Ｃ１０シクロアルキル又は６～１０員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ４が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲＡＲＢ、及び１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各ＲＡ及びＲＢが、独立して、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ｍが、０、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換された５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フルザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、及びチアトリアゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２の５員ヘテロアリールは、ピラゾリル又はイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４－ピラゾリル、５－ピラゾリル、又は５－イソチアゾリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換された６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びトリアジニルからなる群から選択される６員ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２の６員ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、又はピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２の６員ヘテロアリールは、ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４－ピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４－ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４－ピリダジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２のヘテロアリールは、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される１個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、及びメチルから選択される１個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２のヘテロアリールは、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される２個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ２のヘテロアリールは、フルオロ及びメチルから独立して選択される２個の置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２上の置換基は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ２上の置換基は、異なる。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、又はピリダジニルなどの非置換５～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換された５～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換５～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４－モルホリニルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ６－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、シクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、６～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピペリジニルである。
いくつかの実施形態では、１又は２つのＲ４は、独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、フルオロ又はクロロである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、フルオロである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、クロロである。いくつかの実施形態では、２つのＲ４は、フルオロである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、１又は２つのＲ４は、独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、及び－Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、メトキシ、エトキシ、又はイソプロポキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、メトキシ、エトキシ、又はイソプロポキシである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、メトキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、メトキシである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＣＨ２ＯＨ又は－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＣＨ２ＯＨ又は－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、１又は２つのＲ４は、独立して選択されたＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＣＦ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－である。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）－である。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、独立して、メトキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－である。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＣＨ２ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１－プロピニルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シクロペンチルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＮＲＡＲＢである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢの他方は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは、両方ともＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで置換された４～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１又は２つのフルオロで置換された４～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、ジェルミナルなジフルオロ基で置換された４～６員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、モホリニル、又はジオキサニルであり、各々は、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換されたピロリジニルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで置換されたピロリジニルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換されたアゼチジニルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで置換されたアゼチジニルである。いくつかの実施形態では、１又は２個の独立して選択されたハロゲンは、フルオロである。いくつかの実施形態では、２個の独立して選択されたハロゲンは、ジェルミナルなジフルオロ基である。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、非置換４～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４の非置換４～６員ヘテロシクリルは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、モホリニル、又はジオキサニルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、非置換ピロリジニル又は非置換アゼチジニルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ｍは、２、３、又は４であり、２、３、又は４個のＲ４基のうちの２つは、ジェミナルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、両方（すなわち、２つ）のＲ４基は、ジェミナルである。いくつかの実施形態では、ｍは、３であり、３つのＲ４基のうちの２つは、ジェミナルである。いくつかの実施形態では、ｍは、４であり、Ｒ４基の各対は、ジェミナルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロ又はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ヒドロキシルであり、他方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ４は、フルオロである。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ヒドロキシルであり、他方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ヒドロキシルであり、他方のＲ４は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ヒドロキシルであり、他方のＲ４は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ヒドロキシルであり、他方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－である。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、各Ｒ４は、独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、他方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、他方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、他方のＲ４は、－ＮＲＡＲＢである。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、他方のＲ４は、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、４であり、２つのＲ４は、フルオロであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、４であり、２つのＲ４は、フルオロであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、４であり、２つのＲ４は、フルオロであり、１つのＲ４は、ヒドロキシルであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、４であり、２つのＲ４は、フルオロであり、１つのＲ４は、ヒドロキシルであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、非置換ピラゾリルであり、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ヒドロキシルであり、他方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、非置換ピラゾリルであり、ｍは、２であり、各Ｒ４は、フルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、非置換ピラゾリルであり、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ヒドロキシルであり、他方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、非置換ピラゾリルであり、ｍは、４であり、２つのＲ４は、フルオロであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、非置換ピラゾリルであり、ｍは、４であり、２つのＲ４は、フルオロであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、非置換ピリジニルであり、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ヒドロキシルであり、他方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、非置換ピリジニルであり、ｍは、２であり、各Ｒ４は、フルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、非置換ピリジニルであり、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ヒドロキシルであり、他方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、非置換ピリジニルであり、ｍは、４であり、２つのＲ４は、フルオロであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、非置換ピリジニルであり、ｍは、４であり、２つのＲ４は、フルオロであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、非置換イソチアゾリルであり、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ヒドロキシルであり、他方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、非置換イソチアゾリルであり、ｍは、２であり、各Ｒ４は、フルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、非置換イソチアゾリルであり、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ヒドロキシルであり、他方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、非置換イソチアゾリルであり、ｍは、４であり、２つのＲ４は、フルオロであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、非置換イソチアゾリルであり、ｍは、４であり、２つのＲ４は、フルオロであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、シクロヘキシルであり、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ヒドロキシルであり、他方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、シクロヘキシルであり、ｍは、２であり、各Ｒ４は、フルオロである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、シクロヘキシルであり、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ヒドロキシルであり、他方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、シクロヘキシルであり、ｍは、４であり、２つのＲ４は、フルオロであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、シクロヘキシルであり、ｍは、４であり、２つのＲ４は、フルオロであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、ビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ヒドロキシルであり、他方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、ビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、ｍは、２であり、各Ｒ４は、フルオロである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、ビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ヒドロキシルであり、他方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、ビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、ｍは、４であり、２つのＲ４は、フルオロであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、ビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、ｍは、４であり、２つのＲ４は、フルオロであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、テトラヒドロピラニルであり、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ヒドロキシルであり、他方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、テトラヒドロピラニルであり、ｍは、２であり、各Ｒ４は、フルオロである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、テトラヒドロピラニルであり、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ヒドロキシルであり、他方のＲ４は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、ピペリジニルであり、ｍは、３であり、１つのＲ４は、ヒドロキシルであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、１つのＲ４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａがピペリジニルである場合、１つのＲ４は、ピペリジニル窒素原子に結合する。
いくつかの実施形態では、環Ａは、テトラヒドロピラニルであり、ｍは、４であり、２つのＲ４は、フルオロであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、テトラヒドロピラニルであり、ｍは、４であり、２つのＲ４は、フルオロであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、１つのＲ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）、（Ｉ－Ｋ）、（Ｉ－Ｌ）、（Ｉ－Ｍ）、（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｏ）、及び（Ｉ－Ｐ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、並びにｍは、式（Ｉ）、又はその薬学的に許容される塩に関して記載の通りである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｄ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｅ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ－Ｆ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ－Ｇ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ－Ｈ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ－Ｉ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ－Ｊ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ－Ｋ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ－Ｌ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ－Ｍ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ－Ｎ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ－Ｏ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式Ｉ－Ｐ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である。
又はその薬学的に許容される塩である。
表１は、式（Ｉ）の化合物を示す。特に明記しない限り、表１の全ての立体化学は、任意に割り当てられると理解される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、表１から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
治療方法
本明細書では、がん（例えば、ＣＤＣ７関連がん）の治療を必要としている対象においてがんを治療する方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。例えば、本明細書では、ＣＤＣ７関連がんの治療を必要としている対象においてＣＤＣ７関連がんを治療するための方法であって、ａ）対象からの試料中のＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。
本明細書では、がん（例えば、ＣＤＣ７関連がん）の治療を必要としている対象においてがんを治療する方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。例えば、本明細書では、ＣＤＣ７関連がんの治療を必要としている対象においてＣＤＣ７関連がんを治療するための方法であって、ａ）対象からの試料中のＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。
本明細書に記載される方法又は使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＣＤＣ７関連がん）は、血液がんである。本明細書に記載される方法又は使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＣＤＣ７関連がん）は、固形腫瘍である。本明細書に記載される方法又は使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＣＤＣ７関連がん）は、肺がん（例えば、小細胞肺がん又は非小細胞肺がん）、甲状腺がん（例えば、乳頭状甲状腺がん、髄様甲状腺がん（例えば、散発性髄様甲状腺がん又は遺伝性髄様甲状腺がん）、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、又は難治性分化型甲状腺がん）、甲状腺腺腫、内分泌腺新生物、肺腺がん、細気管支肺細胞がん、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型又は２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２Ａ又はＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、乳がん（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、乳がん（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳腺腫瘍、結腸直腸がん（例えば、転移性結腸直腸がん）、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節神経腫症、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、又は子宮頸がんである。本明細書に記載される方法又は使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＣＤＣ７関連がん）は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、青年期におけるがん、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、がん様腫瘍、原発不明がん、心臓腫瘍、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚血管肉腫、胆管がん、非浸潤性乳管がん、胚性腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚芽細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、卵管がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、毛状細胞腫瘍、毛状細胞白血病、頭頸部がん、胸部新生物、頭頸部新生物、ＣＮＳ腫瘍、原発性ＣＮＳ腫瘍、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇及び口腔がん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫、骨がん、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性扁平上皮頸部がん、正中線管がん、口がん（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、肺新生物、肺がん、肺新生物、呼吸管新生物、気管支原性がん、気管支新生物、口がん（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔がん、口唇がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体がん、形質細胞新生物、胸膜肺芽細胞腫、妊娠関連乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、結腸がん、結腸新生物、腎細胞がん、ＣＤＣ７網膜芽細胞腫（ｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ）、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、スピッツ腫瘍、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮がん、扁平上皮頸部がん、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、腎盂及びｕＣＤＣ７ｅｒの移行細胞がん、原発不明がん、ｕＣＤＣ７ｈｒａｌがん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、並びにウィルムス腫瘍の群から選択される。
いくつかの実施形態では、血液がん（例えば、ＣＤＣ７関連がんである血液がん）は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、及び骨髄腫、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統性骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、及び多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。血液がんの追加の例には、真性多血症（ＰＶ）、必須血小板減少症（ＥＴ）、及び特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）などの骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）が含まれる。いくつかの実施形態では、血液がん（例えば、ＣＤＣ７関連がんである血液がん）は、ＡＭＬ又はＣＭＭＬである。
いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＣＤＣ７関連がん）は、固形腫瘍である。固形腫瘍（例えば、ＣＤＣ７関連がんである固形腫瘍）の例には、例えば、甲状腺がん（例えば、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん）、肺がん（例えば、肺腺がん、小細胞肺がん）、膵臓がん、膵管がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、前立腺がん、腎細胞がん、頭頸部腫瘍、神経芽細胞腫、及び黒色腫が含まれる。例えば、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４，１７３－１８６を参照されたい。
いくつかの実施形態では、がんは、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型又は２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２Ａ又はＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節神経腫症、及び子宮頸がんからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物はまた、ＣＤＣ７関連がんを治療するのに有用である。
したがって、本明細書では、ＣＤＣ７関連がん、例えば、本明細書に開示される例示的なＣＤＣ７関連がんのうちのいずれかを有すると診断又は特定された対象を治療するための方法であって、治療有効量の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、実施例１～９６、又はその薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態では、対象に投与される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）、（Ｉ－Ｋ）、（Ｉ－Ｌ）、（Ｉ－Ｍ）、（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｏ）、若しくは（Ｉ－Ｐ）の化合物、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。
ＣＤＣ７キナーゼ、ＣＤＣ７遺伝子、又はそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、腫瘍形成に影響し得る。例えば、融合タンパク質は、野生型ＣＤＣ７タンパク質と比較して増加したキナーゼ活性を有し得、哺乳動物細胞内の野生型ＣＤＣ７キナーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）は、（例えば、対照の非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達及び／又は調節不全のオートクリン／パラクリンシグナル伝達により生じ得、ＣＤＣ７ ｍＲＮＡスプライスバリアントもまた、ＣＤＣ７の調節不全をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、脳及び／又は中枢神経系（ＣＮＳ）の浸透度を示す。そのような化合物は、血液脳関門を横断し、脳及び／又は他のＣＮＳ構造内のＣＤＣ７キナーゼを阻害することが可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、有効量で血液脳関門を横断することが可能である。例えば、がん（例えば、ＣＤＣ７関連脳又はＣＮＳがんなどのＣＤＣ７関連がん）を有する対象の治療は、対象への化合物の投与（例えば、経口投与）を含むことができる。いくつかのそのような実施形態では、本明細書に提供される化合物は、原発性脳腫瘍又は転移性脳腫瘍を治療するのに有用である。例えば、化合物は、膠芽腫（多形性膠芽腫としても既知である）、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、及び混合膠腫、髄膜腫、髄芽腫、神経節膠腫、シュワン細胞腫（神経鞘腫）、並びに頭蓋咽頭腫などのうちの１つ以上の膠腫（例えば、Ｌｏｕｉｓ，Ｄ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １３１（６），８０３－８２０（２０１６年６月）に列挙されている腫瘍を参照されたい）の治療に使用され得る。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、原発性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、対象は、別の抗がん剤、例えば、別のＣＤＣ７阻害剤（例えば、一般式（Ｉ）の化合物ではない化合物）、又はマルチキナーゼ阻害剤によって以前に治療されている。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、転移性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、対象は、別の抗がん剤、例えば、別のＣＤＣ７阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物ではない化合物）、又はマルチキナーゼ阻害剤によって以前に治療されている。
本明細書に記載される方法又は使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象からの試料を使用して、対象が、ＣＤＣ７遺伝子、若しくはＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定するために使用されるアッセイは、例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、及びＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ及び定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）を含むことができる。当該技術分野で周知であるように、アッセイは、典型的には、例えば、少なくとも１つの標識核酸プローブ又はその少なくとも１つの標識抗体若しくは抗原結合断片を用いて実施される。アッセイは、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を検出するために、当該技術分野で既知の他の検出方法を利用することができる。いくつかの実施形態では、試料は、対象からの生物学的試料又は生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）である。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＣ７関連がんを有する疑いがある対象、ＣＤＣ７関連がんのうちの１つ以上の症状を有する対象、及び／又はＣＤＣ７関連がんを発症するリスクが高い対象である）。
いくつかの実施形態では、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全は、液体生検（流体生検又は流体相生検と様々に称される）を使用して特定され得る。液体生検方法は、総腫瘍量及び／あるいはＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を検出するために使用され得る。液体生検は、（例えば、単純な採血を介して）対象から比較的容易に得られた生物学的試料に実施され得、一般に、腫瘍量及び／あるいはＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を検出するために使用される従来の方法よりも侵襲性が低い。いくつかの実施形態では、液体生検は、従来の方法よりも早い段階で、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の存在を検出するために使用され得る。いくつかの実施形態では、液体生検において使用される生物学的試料は、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、及びそれらの組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、液体生検は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出するために使用され得る。いくつかの実施形態では、液体生検は、無細胞ＤＮＡを検出するために使用され得る。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して検出された無細胞ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。（例えば、限定するものではないが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、又はマイクロアレイ分析などの高感度検出技術を使用する）ｃｔＤＮＡの分析は、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を特定するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、単一の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、液体生検を使用して検出され得る。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００以上、又はこれらの数の間の任意の数の遺伝子）に由来するｃｔＤＮＡは、液体生検を使用して検出され得る。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、様々な市販の試験パネル（例えば、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を検出するように設計された市販の試験パネル）のうちのいずれかを使用して検出され得る。液体生検は、限定するものではないが、点変異若しくは単一ヌクレオチドバリアント（ＳＮＶ）、コピー数バリアント（ＣＮＶ）、遺伝子融合（例えば、転座又は再配列）、挿入、欠失、又はそれらの任意の組み合わせを含む、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を検出するために使用され得る。いくつかの実施形態では、液体生検は、生殖細胞変異を検出するために使用され得る。いくつかの実施形態では、液体生検は、体細胞変異を検出するために使用され得る。いくつかの実施形態では、液体生検は、一次遺伝子変異（例えば、疾患、例えば、がんの初期発症と関連する一次変異又は一次融合）を検出するために使用され得る。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して特定されたＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全はまた、対象に（例えば、腫瘍に）存在するがん細胞に存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれかは、液体生検を使用して検出され得る。いくつかの実施形態では、液体生検を介して特定された遺伝子変異は、対象を特定の治療のための候補として特定するために使用され得る。例えば、対象におけるＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の検出は、対象が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を含む治療に応答するであろうことを示すことができる。
液体生検は、限定するものではないが、疾患の進行及び／又は治療の有効性を含む、１つ以上の臨床的に関連するパラメータを決定するために、診断の過程、監視の過程、及び／又は治療の過程の間に複数回実施され得る。例えば、第１の液体生検は、第１の時点で実施され得、第２の液体生検は、診断の過程、監視の過程、及び／又は治療の過程の間に第２の時点で実施され得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、対象を疾患と診断する前の時点（例えば、対象が健康であるとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点であり得る（例えば、第２の時点は、対象を疾患と診断するために使用され得る）。いくつかの実施形態では、第１の時点は、対象を疾患と診断する前の時点（例えば、対象が健康であるとき）であり得、その後、対象は監視され、第２の時点は、対象を監視した後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、対象を疾患と診断した後の時点であり得、その後、治療が対象に投与され、第２の時点は、治療が投与された後の時点であり得る。そのような場合において、第２の時点は、（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異が存在量を低減されるか、又は検出不可能である場合）治療の有効性を評価するために使用され得る。いくつかの実施形態では、対象に投与される治療は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効性は、異なる時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ、例えば、第１の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ及び第２の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ内のＣＤＣ７遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度を評価することによって決定され得、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１回の用量は、第１の時点と第２の時点との間で対象に投与される。これらの方法のうちのいくつかの実施形態は、第１の時点と第２の時点との間で、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１回の用量を対象に投与することを更に含むことができる。例えば、第１の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ内のＣＤＣ７遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ内のＣＤＣ７遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の低減（例えば、１％～約９９％低減、１％～約９５％低減、１％～約９０％低減、１％～約８５％低減、１％～約８０％低減、１％～約７５％低減、１％低減～約７０％低減、１％低減～約６５％低減、１％低減～約６０％低減、１％低減～約５５％低減、１％低減～約５０％低減、１％低減～約４５％低減、１％低減～約４０％低減、１％低減～約３５％低減、１％低減～約３０％低減、１％低減～約２５％低減、１％低減～約２０％低減、１％低減～約１５％低減、１％低減～約１０％低減、１％～約５％低減、約５％～約９９％低減、約１０％～約９９％低減、約１５％～約９９％低減、約２０％～約９９％低減、約２５％～約９９％低減、約３０％～約９９％低減、約３５％～約９９％低減、約４０％～約９９％低減、約４５％～約９９％低減、約５０％～約９９％低減、約５５％～約９９％低減、約６０％～約９９％低減、約６５％～約９９％低減、約７０％～約９９％低減、約７５％～約９５％低減、約８０％～約９９％低減、約９０％低減～約９９％低減、約９５％～約９９％低減、約５％～約１０％低減、約５％～約２５％低減、約１０％～約３０％低減、約２０％～約４０％低減、約２５％～約５０％低減、約３５％～約５５％低減、約４０％～約６０％低減、約５０％低減～約７５％低減、約６０％低減～約８０％低減、又は約６５％～約８５％低減）は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が対象において有効であったことを示す。いくつかの実施形態では、ＡＦは、レベルが機器の検出限界を下回るように低減される。代替的に、第１の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ内の遺伝子ＣＤＣ７遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で対象から得られたｃｆＤＮＡ内のＣＤＣ７遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の増加は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が対象において有効ではなかったことを示す。これらの方法のうちのいくつかの実施形態は、追加の用量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が有効であると決定された対象に投与することを更に含むことができる。これらの方法のうちのいくつかの実施形態は、異なる治療（例えば、単剤療法としての式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を含まない治療）を、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が有効ではないと決定された対象に投与することを更に含むことができる。
いくつかの実施形態では、ＣＤＣ７関連がんは、高マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんである。他の実施形態では、ＣＤＣ７関連がんは、高マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）がんではない。いくつかの実施形態では、ＭＳＩ－Ｈ状態は、モノヌクレオチド反復マーカー、ジヌクレオチド反復マーカー、準単形性マーカー、又は前述のうちのいずれかの組み合わせからなる群から選択される反復ＤＮＡ配列の検出によって決定される。
いくつかの実施形態では、がんと関連する腫瘍は、染色体不安定性（ＣＩＮ）、紡錘体チェックポイントアセンブリ欠損、有糸分裂欠損、Ｇｌ／Ｓチェックポイント欠損、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される表現型を含む。いくつかの実施形態では、がんと関連する腫瘍は、Ｗｎｔシグナル伝達経路変異を含む。いくつかの実施形態では、Ｗｎｔシグナル伝達経路変異は、大腸腺腫性ポリポーシス（ＡＰＣ）遺伝子変異、ＦＡＴ１変異、ＦＡＴ４変異、又は前述のうちのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。
これらの方法のうちのいくつかの例では、第１の時点と第２の時点との間の時間差は、約１日～約１年、約１日～約１１ヶ月、約１日～約１０ヶ月、約１日～約９ヶ月、約１日～約８ヶ月、約１日～約７ヶ月、約１日～約６ヶ月、約１日～約５ヶ月、約１日～約４ヶ月、約１日～約３ヶ月、約１日～約１０週間、約１日～約２ヶ月、約１日～約６週間、約１日～約１ヶ月、約１日～約２５日、約１日～約２０日、約１日～約１５日、約１日～約１０日、約１日～約５日、約２日～約１年、約５日～約１年、約１０日～約１年、約１５日～約１年、約２０日～約１年、約２５日～約１年、約１ヶ月～約１年、約６週間～約１年、約２ヶ月～約１年、約３ヶ月～約１年、約４ヶ月～約１年、約５ヶ月～約１年、約６ヶ月～約１年、約７ヶ月～約１年、約８ヶ月～約１年、約９ヶ月～約１年、約１０ヶ月～約１年、約１１ヶ月～約１年、約１日～約７日、約１日～約１４日、約５日～約１０日、約５日～約２０日、約１０日～約２０日、約１５日～約１ヶ月、約１５日～約２ヶ月、約１週間～約１ヶ月、約２週間～約１ヶ月、約１ヶ月～約３ヶ月、約３ヶ月～約６ヶ月、約４ヶ月～約６ヶ月、約５ヶ月～約８ヶ月、又は約７ヶ月～約９ヶ月であり得る。これらの方法のうちのいくつかの実施形態では、対象は、調節不全のＣＤＣ７遺伝子（例えば、本明細書に記載される調節不全のＣＤＣ７遺伝子の例のうちのいずれか）を有するがんを有すると以前に特定され得る。これらの方法のうちのいくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載されるがんの種類のうちのいずれかを有すると以前に診断されていてもよい。これらの方法のうちのいくつかの実施形態では、対象は、１つ以上の転移（例えば、１つ以上の脳転移）を有し得る。
上記の実施形態のうちのいくつかでは、ｃｆＤＮＡは、ＣＤＣ７関連ｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡを含む。例えば、ｃｆＤＮＡは、ＣＤＣ７関連ｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡである。いくつかの実施形態では、ｃｆＤＮＡの少なくともいくつかの部分は、ＣＤＣ７関連ｃｔＤＮＡであると決定され、例えば、全ｃｆＤＮＡのシーケンシング及び／又は定量化された量は、ＣＤＣ７融合及び／又はＣＤＣ７の過剰発現を有すると決定される。
医療腫瘍学の分野では、異なる形態の治療の組み合わせを使用し、がんを有する各対象を治療することが通常の実践である。医療腫瘍学では、本明細書に提供される組成物に加えて、そのような併用治療（ｃｏｎｊｏｉｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）又は療法の他の構成要素は、例えば、手術、放射線療法、及び他のキナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、及び／又はモノクローナル抗体などの化学療法剤であり得る。例えば、手術は、開放手術又は低侵襲手術であり得る。したがって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩はまた、がん治療に対するアジュバントとしても有用であり得、すなわち、それらは、１つ以上の追加の療法又は治療薬剤、例えば、同じ又は異なる作用機構によって機能する化学療法剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、追加の治療薬剤又は追加の療法の投与の前に使用され得る。例えば、それを必要としている対象は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のうちの１回以上の用量を一定期間投与され、次いで、腫瘍の少なくとも部分的切除を受けることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のうちの１回以上の用量による治療は、腫瘍の少なくとも部分的切除の前に腫瘍のサイズ（例えば、腫瘍量）を低減させる。いくつかの実施形態では、それを必要としている対象は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のうちの１回以上の用量を、一定期間、１回以上のラウンドの放射線療法の下で投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のうちの１回以上の用量による治療は、１回以上のラウンドの放射線療法の前に腫瘍のサイズ（例えば、腫瘍量）を低減させる。
いくつかの実施形態では、対象は、標準的療法（例えば、第１のＣＤＣ７阻害剤又はマルチキナーゼ阻害剤などの化学療法剤の投与、免疫療法、又は放射線（例えば、放射性ヨウ素））に対して難治性又は不耐性であるがん（例えば、局所進行性又は転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、以前の療法（例えば、第１のＣＤＣ７阻害剤又はマルチキナーゼ阻害剤などの化学療法剤の投与、免疫療法、又は放射線（例えば、放射性ヨウ素））に対して難治性又は不耐性であるがん（例えば、局所進行性又は転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、標準的療法を有していないがん（例えば、局所進行性又は転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＣ７キナーゼ阻害剤ナイーブである。例えば、対象は、選択的ＣＤＣ７キナーゼ阻害剤による治療にナイーブである。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＣ７－キナーゼ阻害剤ナイーブではない。
いくつかの実施形態では、対象は、以前の療法を受けている。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣ（例えば、ＣＤＣ７関連ＮＳＣＬＳ）を有する対象は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩による治療の前に、白金ベースの化学療法、ＰＤ－１／ＰＤＬ１免疫療法、又はその両方による治療を受けている。いくつかの実施形態では、甲状腺がん（例えば、ＣＤＣ７関連甲状腺がん）を有する対象は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩による治療の前に、ソラフェニブ、レンバチニブ、及び放射性ヨウ素のうちの１つ以上による治療を受けている。いくつかの実施形態では、結腸直腸がん（例えば、ＣＤＣ７関連結腸直腸がん）を有する対象は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩による治療の前に、抗ＶＥＧＦ指向療法又は抗ＥＧＦＲ指向療法の有無にかかわらず、フルオロピリミジンベースの化学療法による治療を受けている。いくつかの実施形態では、膵臓がん（例えば、ＣＤＣ７関連膵臓がん）を有する対象は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩による治療の前に、フルオロピリミジンベースの化学療法、ゲムシタビンベースの化学療法、及びＳ－１化学療法のうちの１つ以上による治療を受けている。いくつかの実施形態では、乳がん（例えば、ＣＤＣ７関連乳がん）を有する対象は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩による治療の前に、アントラサイクリン、タキサン、ＨＥＲ２指向療法、及びホルモン療法のうちの１つ以上による治療を受けている。いくつかの実施形態では、ＭＴＣ（例えば、ＣＤＣ７関連ＭＴＣがん）を有する対象は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩による治療の前に、カボキサンチニブ及びバンデタニブのうちの１つ以上による治療を受けている。
本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の追加の療法又は治療薬剤（例えば、化学療法剤）から選択される有効量の少なくとも１つの追加の治療薬剤と組み合わせて投与される。
追加の治療薬剤の非限定的な例には、他のＣＤＣ７標的治療薬剤（すなわち、第１又は第２のＣＤＣ７キナーゼ阻害剤）、他のキナーゼ阻害剤（例えば、受容体チロシンキナーゼ標的治療薬剤（例えば、Ｔｒｋ阻害剤又はＥＧＦＲ阻害剤））、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路のモジュレーター（例えば、オバタクラクス）、細胞毒性化学療法剤、血管新生標的療法、免疫療法を含む免疫標的薬剤、及び放射線療法が含まれる。
いくつかの実施形態では、他のＣＤＣ７標的治療薬は、ＣＤＣ７阻害活性を示すマルチキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他のＣＤＣ７標的治療阻害剤は、ＣＤＣ７キナーゼに対して選択的である。例示的なＣＤＣ７キナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定された場合の約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、又は約１ｎＭ未満のＣＤＣ７キナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示すことができる。いくつかの実施形態では、ＣＤＣ７キナーゼ阻害剤は、本明細書に提供されるアッセイで測定された場合の約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、又は約１ｎＭ未満のＣＤＣ７キナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示すことができる。
キナーゼ標的治療薬剤（例えば、第１のＣＤＣ７阻害剤又は第２のＣＤＣ７阻害剤）の非限定的な例には、ＴＡＫ９３１、ＳＲＡ１４１、及びＰＨＡ－７６７４９１が含まれる。
マルチキナーゼ阻害剤の非限定的な例には、アレクチニブ（９－エチル－６，６－ジメチル－８－［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル）；アムバチニブ（ＭＰ４７０、ＨＰＫ５６）（Ｎ－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イルメチル）－４－（［１］ベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボチオアミド）；アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）（Ｎ－［４－（１－シアノシクロペンチル）フェニル－２－（４－ピコリル）アミノ－３－ニコチンアミドメタンスルホネート）；カボザンチニブ（コメトリックＸＬ－１８４）（Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８；ＧＦＫＩ－２５８；ＣＨＩＲ－２５８）（（３Ｚ）－４－アミノ－５－フルオロ－３－［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－２－イリデン］キノリン－２－オン）；ファミチニブ（５－［２－（ジエチルアミノ）エチル］－２－［（Ｚ）－（５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］－３－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン）；フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）（Ｎ－（２－メチル－２－プロパニル）－３－｛［５－メチル－２－（｛４－［２－（１－ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝アミノ）－４－ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド）；ｆｏＣＤＣ７ｉｎｉｂ（ＸＬ８８０、ＥＸＥＬ－２８８０、ＧＳＫ１３６３０８９、ＧＳＫ０８９）（Ｎ１’－［３－フルオロ－４－［［６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）－４－キノリル］オキシ］フェニル］－Ｎ１－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）；フォスタマンチニブ（Ｒ７８８）（２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オン、６－［［５－フルオロ－２－［（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ］－４－ピリミジニル］アミノ］－２，２－ジメチル－４－［（ホスホノオキシ）メチル］－、ナトリウム塩（１：２））；イロラセルチブ（ＡＢＴ－３４８）（１－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－３－イル）フェニル）－３－（３－フルオロフェニル）尿素）；レンバチニブ（Ｅ７０８０、レンビマ）（４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド）；モテサニブ（ＡＭＧ７０６）（Ｎ－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（ピリジン－４－イルメチル）アミノ］ピリジン－３－カルボキサミド）；ニンテダニブ（３－Ｚ－［１－（４－（Ｎ－（（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－メチルカルボニル）－Ｎ－メチル－アミノ）－アニリノ）－１－フェニル－メチレン］－６－メトキシカルボニル－２－インドリノン）；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）（３－（２－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イルエチニル）－４－メチル－Ｎ－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド）；ＰＰ２４２（トルキニブ）（２－［４－アミノ－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－５－オール）；キザルチニブ（１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－３－イル）－３－（４－（７－（２－モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－２－イル）フェニル）尿素）；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３－４５０６、スチバーガ）（４－［４－（｛［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）－３－フルオロフェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド水和物）；ＲＸＤＸ－１０５（ＣＥＰ－３２４９６、アゲラフェニブ）（１－（３－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）尿素）；セマキサニブ（ＳＵ５４１６）（（３Ｚ）－３－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン）；シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６、ＭＧ５１６）（Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－２－ピリジニル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１，１－シクロプロパンジカルボキサミド）；ソラフェニブ（ＢＡＹ４３－９００６）（４－［４－［［［［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチル－２－ピリジンカルボキサミド）；バンデタニブ（Ｎ－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］キナゾリン－４－アミン）；バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ、ＺＫ２２２５８４）（Ｎ－（４－クロロフェニル）－４－（ピリジン－４－イルメチル）フタラジン－１－アミン）；ＡＤ－５７（Ｎ－［４－［４－アミノ－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］フェニル］－Ｎ’－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－尿素）；ＡＤ－８０（１－［４－（４－アミノ－１－プロパン－２－イルピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル］－３－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］尿素）；ＡＤ－８１（１－（４－（４－アミノ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）－３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素）；ＡＬＷ－ＩＩ－４１－２７（Ｎ－（５－（（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２－メチルフェニル）－５－（チオフェン－２－イル）ニコチンアミド）；ＢＰＲ１Ｋ８７１（１－（３－クロロフェニル）－３－（５－（２－（（７－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）アミノ）エチル）チアゾール－２－イル）尿素）；ＣＬＭ３（１－フェネチル－Ｎ－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）；ＥＢＩ－９０７（Ｎ－（２－クロロ－３－（１－シクロプロピル－８－メトキシ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］イソキノリン－７－イル）－４－フルオロフェニル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド）；ＮＶＰ－ＡＳＴ－４８７（Ｎ－［４－［（４－エチル－１－ピペラジニル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ’－［４－［［６－（メチルアミノ）－４－ピリミジニル］オキシ］フェニル］－尿素）；ＮＶＰ－ＢＢＴ５９４（ＢＢＴ５９４）（５－（（６－アセトアミドピリミジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン－１－カルボキサミド）；ＰＤ１７３９５５（６－（２，６－ジクロロフェニル）－８－メチル－２－（３－メチルスルファニルアニリノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン）；ＰＰ２（４－アミノ－５－（４－クロロフェニル）－７－（ジメチルエチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン）；ＰＺ－１（Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－３－イル）－２－（４－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）アセトアミド）；ＲＰＩ－１（１，３－ジヒドロ－５，６－ジメトキシ－３－［（４－ヒドロキシフェニル）メチレン］－Ｈ－インドール－２－オン；（３Ｅ）－３－［（４－ヒドロキシフェニル）メチリデン］－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－オン）；ＳＧＩ－７０７９（３－［２－［［３－フルオロ－４－（４－メチル－１－ピペラジニル）フェニル］アミノ］－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－ベンゼンアセトニトリル）；ＳＰＰ８６（１－イソプロピル－３－（フェニルエチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）；ＳＵ４９８４（４－［４－［（Ｅ）－（２－オキソ－１Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］フェニル］ピペラジン－１－カルバルデヒド）；スニチンブ（ＳＵ１１２４８）（Ｎ－（２－ジエチルアミノエチル）－５－［（Ｚ）－（５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）；ＴＧ１０１２０９（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）；ウィザフェリンＡ（（４β，５β，６β，２２Ｒ）－４，２７－ジヒドロキシ－５，６：２２，２６－ジエポキシエルゴスタ－２，２４－ジエン－１，２６－ジオン）；ＸＬ－９９９（（Ｚ）－５－（（１－エチルピペリジン－４－イル）アミノ）－３－（（３－フルオロフェニル）（５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチレン）インドリン－２－オン）；ＢＰＲ１Ｊ３７３（５－フェニルチアゾール－２－イルアミン－ピリミニド誘導体）；ＣＧ－８０６（ＣＧ’８０６）；ＤＣＣ－２１５７；ＧＴＸ－１８６；ＨＧ－６－６３－０１（（Ｅ）－３－（２－（４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ビニル）－Ｎ－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチルベンズアミド）；ＳＷ－０１（塩酸シクロベンザプリン）；ＸＭＤ１５－４４（Ｎ－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－３－（ピリジン－３－イルエチニル）ベンズアミド（構造から生成））；Ｙ０７８－ＤＭ１（細胞傷害性薬剤メイタンシンの誘導体に結合したＣＤＣ７抗体（Ｙ０７８）で構成される抗体薬物複合体）；Ｙ０７８－ＤＭ４（細胞傷害性薬剤メイタンシンの誘導体に結合したＣＤＣ７抗体（Ｙ０７８）で構成される抗体薬物複合体）；ＩＴＲＩ－３０５（Ｄ０Ｎ５ＴＢ、ＤＩＢ００３５９９）；ＢＬＵ－６６７（（１Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－１－メトキシ－４－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド）；ＢＬＵ６８６４；ＤＳ－５０１０；ＧＳＫ３１７９１０６；ＧＳＫ３３５２５８９；ＮＭＳ－Ｅ６６８；ＴＡＳ０２８６／ＨＭ０５；ＴＰＸ００４６；及びＮ－（３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（４－（４－エトキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）アセトアミドが含まれる。
受容体チロシンキナーゼ（例えば、Ｔｒｋ）標的治療薬剤の非限定的な例には、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、１－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（３－フルオロフェニル）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）－３－（４－メチル－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）尿素、ＡＧ ８７９、ＡＲ－７７２、ＡＲ－７８６、ＡＲ－２５６、ＡＲ－６１８、ＡＺ－２３、ＡＺ６２３、ＤＳ－６０５１、Ｇｏ ６９７６、ＧＮＦ－５８３７、ＧＴｘ－１８６、ＧＷ ４４１７５６、ＬＯＸＯ－１０１、ＭＧＣＤ５１６、ＰＬＸ７４８６、ＲＸＤＸ１０１、ＶＭ－９０２Ａ、ＴＰＸ－０００５、ＴＳＲ－０１１、ＧＮＦ－４２５６、Ｎ－［３－［［２，３－ジヒドロ－２－オキソ－３－（１Ｈ－ピロール－２－イルメチレン）－１Ｈ－インドール－６－イル］アミノ］－４－メチルフェニル］－Ｎ’－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－尿素、ＡＺ６２３、ＡＺ６４、（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ２－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エチル）－Ｎ４－（５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、ＡＺＤ７４５１、ＣＥＰ－７５１、ＣＴ３２７、スニチニブ、ＧＮＦ－８６２５、及び（Ｒ）－１－（６－（６－（２－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－ｙｌ）－［２，４’－ビピリジン］－２’－イル）ピペリジン－４－オールが含まれる。
ＢＲＡＦ阻害剤の非限定的な例には、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４又はＰＬＸ４０３２とも呼ばれる）、ソラフェニブトシラート、ＰＬＸ－４７２０、ＧＤＣ－０８７９、ＢＭＳ－９０８６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＬＧＸ８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＬＸ３６０３（Ｈｏｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ）、ＲＡＦ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＯ５１８５４２６（Ｈｏｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ）、及びＧＳＫ２１１８４３６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。ＢＲＡＦ阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。
いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、上皮成長因子受容体チプロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ）である。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブ（メレレクチニブ、Ｔａｇｒｉｓｓｏ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ）、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、及びバンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）を含むことができる。
いくつかの実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤には、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、及びベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ－Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）、並びにバリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセルチブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、ケルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマキサニブ、ＡＰ３２７８８、ＢＬＵ２８５、ＢＬＵ５５４、ＩＮＣＢ３９１１０、ＩＮＣＢ４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＮＣＢ５２７９３、ＩＮＣＢ５４８２８、ＭＧＣＤ２６５、ＮＭＳ－０８８、ＮＭＳ－１２８６９３７、ＰＦ ４７７７３６（（Ｒ）－アミノ－Ｎ－［５，６－ジヒドロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－オキソ－１Ｈピロロ［４，３，２－ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン－８－イル］－シクロヘキサンアセトアミド）、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ７４８６、ＰＬＸ８３９４、ＰＬＸ９４８６、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ１３７１、ＲＸＤＸ１０３、ＲＸＤＸ１０６、ＲＸＤＸ１０８、及びＴＧ１０１２０９（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（５－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）などの他のキナーゼ阻害剤が含まれる。
チェックポイント阻害剤の非限定的な例には、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＰＤＬ３２０８Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＢＭＳ－９５６５５９、ＢＭＳ－９３５５５９（ＭＤＸ－１１０５）、ＡＭＰ－２２４、及びペムブロリズマブが含まれる。
いくつかの実施形態では、細胞毒性化学療法剤は、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、及びビンクリスチンから選択される。
血管新生標的治療薬の非限定的な例には、アフリベルセプト、及びベバシズマブが含まれる。
いくつかの実施形態では、追加の療法又は治療薬剤は、ヒスチジルｔＲＮＡ合成酵素（ＨＲＳ）ポリペプチド又はＨＲＳポリペプチドをコードする発現可能なヌクレオチドを含むことができる。
「免疫療法」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系のレギュレーターの発現及び／又は活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系のレギュレーターの発現及び／又は活性を減少させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫細胞の活性を動員及び／又は増強させることができる。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、細胞免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法、樹状細胞療法、ナチュラルキラー細胞療法）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、シプリューセル－Ｔ（ＡＰＣ８０１５、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）、Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ ７１（１）：１０１－１０８を参照されたい）。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、チサゲンレクルユーセル（ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ）（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体療法（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲート抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムアブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ジヌチキシマブ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ－１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、シルムツズマブ（ＵＣ－９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ－２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、又はアマツキシマブである。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体－薬物コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アド－トラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ－１、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、又はアネツマブラブタンシンである
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３、Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））又はミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）を含む。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、毒素を含む。いくつかの実施形態では、免疫療法は、デニロイキンジフチトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、サイトカイン療法である。いくつかの実施形態では、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ－２）療法、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）療法、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）療法、インターロイキン７（ＩＬ－７）療法、又はエリスロポエチンアルファ（ＥＰＯ）療法である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－２療法は、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮα療法は、ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦ療法は、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、又はＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））又はトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））又はニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、又はデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ｍＲＮＡベースの免疫療法である。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡベースの免疫療法は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｈｕｍａｎ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ １０（１１）：３１４６－５２、及びＫｕｂｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ３：２６を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、カルメット・ゲラン桿菌（ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ、ＢＣＧ）療法である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモゲンアルヘルパレプベク（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ａｌｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）（Ｔ－ＶＥＣ、Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、がんワクチンである。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ９（登録商標）、又はＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＢＶワクチンは、Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ（登録商標）、又はＧＩ－１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）又はＰｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＢｉｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１－００１、ＡＬＶＡＣ－ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ－ＥＧＦ、ラプリューセル－Ｔ（ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ）（ＡＰＣ８０２４、Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ－１２０１、ヘプコルテスペンリシムト－Ｌ（ｈｅｐｃｏｒｔｅｓｐｅｎｌｉｓｉｍｕｔ－Ｌ）（Ｈｅｐｋｏ－Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ ＣＴＮ １４０１、ＰｒＣａ ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ、又はビアゲンプマツセル－Ｌ（ｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ－Ｌ）（ＨＳ－１１０）である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチドワクチンは、ネリペピムト（ｎｅｌｉｐｅｐｉｍｕｔ）－Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、又はＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３－６７）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、免疫原性の個人用新抗原ワクチンである（例えば、Ｏｔｔ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２１７－２２１、Ｓａｈｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ ５４７：２２２－２２６を参照されたい）。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＲＧＳＨ４Ｋ又はＮＥＯ－ＰＶ－０１である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＤＮＡベースのワクチンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡベースのワクチンは、マンマグロビン－Ａ ＤＮＡワクチンである（例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５（２）：ｅ１０６９９４０を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、免疫標的薬剤は、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ－２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、及びシプリューセル－Ｔから選択される。
放射線療法の非限定的な例には、放射性ヨウ化物療法、外部ビーム放射線、及びラジウム２２３療法が含まれる。
追加のキナーゼ阻害剤は、例えば、米国特許第７，５１４，４４６号、同第７，８６３，２８９号、同第８，０２６，２４７号、同第８，５０１，７５６号、同第８，５５２，００２号、同第８，８１５，９０１号、同第８，９１２，２０４号、同第９，２６０，４３７号、同第９，２７３，０５１号、米国公開第２０１５／００１８３３６号、国際公開第２００７／００２３２５号、同第２００７／００２４３３号、同第２００８／０８０００１号、同第２００８／０７９９０６号、同第２００８／０７９９０３号、同第２００８／０７９９０９号、同第２００８／０８００１５号、同第２００９／００７７４８号、同第２００９／０１２２８３号、同第２００９／１４３０１８号、同第２００９／１４３０２４号、同第２００９／０１４６３７号、２００９／１５２０８３号、同第２０１０／１１１５２７号、同第２０１２／１０９０７５号、同第２０１４／１９４１２７号、同第２０１５／１１２８０６号、同第２００７／１１０３４４号、同第２００９／０７１４８０号、同第２００９／１１８４１１号、同第２０１０／０３１８１６号、同第２０１０／１４５９９８号、同第２０１１／０９２１２０号、同第２０１２／１０１０３２号、同第２０１２／１３９９３０号、同第２０１２／１４３２４８号、同第２０１２／１５２７６３号、同第２０１３／０１４０３９号、同第２０１３／１０２０５９号、同第２０１３／０５０４４８号、同第２０１３／０５０４４６号、同第２０１４／０１９９０８号、同第２０１４／０７２２２０号、同第２０１４／１８４０６９号、同第２０１６／０７５２２４号、同第２０１６／０８１４５０号、同第２０１６／０２２５６９号、同第２０１６／０１１１４１号、同第２０１６／０１１１４４号、同第２０１６／０１１１４７号、同第２０１５／１９１６６７号、同第２０１２／１０１０２９号、同第２０１２／１１３７７４号、同第２０１５／１９１６６６号、同第２０１５／１６１２７７号、同第２０１５／１６１２７４号、同第２０１５／１０８９９２号、同第２０１５／０６１５７２号、同第２０１５／０５８１２９号、同第２０１５／０５７８７３号、同第２０１５／０１７５２８号、同第／２０１５／０１７５３３号、同第２０１４／１６０５２１号、及び同第２０１４／０１１９００号に記載されているものを含み、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
腫瘍形成の遺伝的基礎は、異なるがんの種類の間で変動し得るが、転移のために要求される細胞及び分子機構は、全ての固形腫瘍の種類について類似するように思われる。転移カスケード中、がん細胞は、成長阻害応答を失い、接着性の変化を受け、細胞外マトリックス構成成分を分解し得る酵素を産生する。これは、元の腫瘍からの腫瘍細胞の剥離、新たに形成された血管系を通した循環への浸潤、それらがコロニーを形成し得る好ましい遠隔部位での腫瘍細胞の移動及び溢出につながる。いくつかの遺伝子が転移のプロモーター又はサプレッサーとして特定されている。例えば、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）及びそのＣＤＣ７受容体チロシンキナーゼの過剰発現は、がんの増殖及び転移と相関している。例えば、Ｚｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．（２００８）３６（４）：６５６－６４を参照されたい。
したがって、本明細書では、がんの転移を阻害し、予防し、予防を支援し、又は症状を減少させることを必要としている対象においてそれを行うための方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法もまた提供される。そのような方法は、本明細書に記載されるがんのうちの１つ以上の治療に使用され得る。例えば、米国公開第２０１３／００２９９２５号、国際公開第２０１４／０８３５６７号、及び米国特許第８，５６８，９９８号を参照されたい。例えば、Ｈｅｚａｍ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１８ Ｊａｎ ２６；２９：９３－９８、Ｇａｏ Ｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｎｃｒｅａｓ ２０１５ Ｊａｎ；４４：１３４－１４３、Ｄｉｎｇ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１４ Ｊｕｎ ６；２８９：１６０５７－７１、及びＡｍｉｔ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１７ Ｊｕｎ ８；３６：３２３２－３２３９を参照されたい。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＤＣ７関連がんである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、追加の療法、又はキナーゼ阻害剤などの化学療法剤を含む、別の治療薬剤と組み合わせて使用される。例えば、第１又は第２のＣＤＣ７キナーゼ阻害剤。いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、クリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、対象は、薬学的組成物の投与前に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の１回以上の用量を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん（例えば、ＣＤＣ７関連肺がん）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、ＡＴＲ阻害剤（例えば、セララセルチブ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、Ｗｅｅ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ－１７７５）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ラパチニブ）である。
「転移」という用語は、当該技術分野で既知の用語であり、対象における原発腫瘍から遠隔の部位での追加の腫瘍（例えば、固形腫瘍）の形成を意味し、追加の腫瘍は、原発腫瘍と同じ又は類似のがん細胞を含む。
ＣＤＣ７関連がんを有する対象において転移又は追加の転移を発症するリスクを減少させる方法であって、対象を、ＣＤＣ７関連がんを有すると選択、特定、又は診断することと、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＣＤＣ７関連がんを有すると選択、特定、又は診断された対象に投与することと、を含む、方法もまた提供される。ＣＤＣ７関連がんを有する対象において転移又は追加の転移を発症するリスクを減少させる方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＣＤＣ７関連がんを有する対象に投与することを含む、方法もまた提供される。ＣＤＣ７関連がんを有する対象において転移又は追加の転移を発症するリスクの減少は、治療前の対象における転移若しくは追加の転移を発症するリスクと比較されるか、又は治療を受けていない、若しくは異なる治療を受けた、類似若しくは同じＣＤＣ７関連がんを有する対象若しくは対象の集団と比較され得る。いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、クリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、対象は、薬学的組成物の投与前に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の１回以上の用量を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん（例えば、ＣＤＣ７関連肺がん）である。
「転移を発症するリスク」という語句は、原発腫瘍を有する対象が、一定の期間にわたって、対象における原発腫瘍から遠隔の部位での追加の腫瘍（例えば、固形腫瘍）を発症するリスクを意味し、追加の腫瘍は、原発腫瘍と同じ又は類似のがん細胞を含む。がんを有する対象における転移を発症するリスクを低減させるための方法が、本明細書に記載されている。
「追加の転移を発症するリスク」という語句は、原発腫瘍及び原発腫瘍から遠隔の部位での１つ以上の追加の腫瘍を有する対象（１つ以上の追加の腫瘍が、原発腫瘍と同じ又は類似のがん細胞を含む場合）が、原発腫瘍から遠隔の１つ以上の更なる腫瘍を発症するリスクを意味し、更なる腫瘍は、原発腫瘍と同じ又は類似のがん細胞を含む。追加の転移を発症するリスクを低減させるための方法が、本明細書に記載されている。
マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）又は標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、又はＲＡＳ阻害剤）によるがんを有する対象の治療は、がんにおけるＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全、及び／又はＣＤＣ７阻害剤に対する耐性をもたらし得る。例えば、Ｂｈｉｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８：２７１５５－２７１６５，２０１７、Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｙｏｎｓｅｉ Ｍｅｄ．Ｊ．５８：９－１８，２０１７、及びＬｏｐｅｚ－Ｄｅｌｉｓｌｅ ｅｔ ａｌ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３８８－０１７－００３９－５，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１８を参照されたい。
マルチキナーゼ阻害剤又は標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、又はＲＡＳ阻害剤）と組み合わせたＣＤＣ７阻害剤によるがんを有する対象の治療は、単剤療法としてのＣＤＣ７阻害剤、又は単剤療法としてのマルチキナーゼ阻害剤若しくは標的特異的キナーゼ阻害剤による同じ対象又は類似の対象の治療と比較して、治療効果を高めることができる。例えば、Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｏｄｐａｔｈｏｌ．２０１７．１０９，Ｍｏｄ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１７、Ａｎｄｒｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ７：８０５４３－８０５５３，２０１７、Ｎｅｌｓｏｎ－Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．１６：１６２３－１６３３，２０１７、及びＫａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２３：１９８８－１９９７，２０１７を参照されたい。
本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有し、マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）又は標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、又はＲＡＳ阻害剤）（例えば、単剤療法として）を以前に投与された対象を治療する方法であって、対象に、（ｉ）有効用量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を単独療法として、又は（ｉｉ）有効用量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び有効用量の以前に投与されたＭＫＩ若しくは以前に投与された標的特異的キナーゼ阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。
本明細書では、ＭＫＩ又は標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、又はＲＡＳ阻害剤）（例えば、単剤療法として）を以前に投与されたがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する対象を治療する方法であって、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象に、（ｉ）有効用量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を単剤療法として、又は（ｉｉ）有効用量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び有効用量の以前に投与されたＭＫＩ若しくは以前に投与された標的特異的キナーゼ阻害剤を投与することと、を含む、方法が提供される。
本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する対象を治療する方法であって、有効量のＭＫＩ又は標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＥＴ阻害剤、又はＲＡＳ阻害剤）（例えば、単剤療法として）を対象に第１の期間にわたって投与することと、その期間の後に、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象に、（ｉ）有効用量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を単剤療法として、又は（ｉｉ）有効用量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び有効用量の以前に投与されたＭＫＩ若しくは以前に投与された標的特異的キナーゼ阻害剤を投与することと、を含む、方法が提供される。
哺乳動物細胞におけるＣＤＣ７キナーゼ活性を阻害するための方法であって、哺乳動物細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロである。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビボである。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビボであり、本方法は、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＣＤＣ７キナーゼ活性を有する哺乳動物細胞を有する対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、本明細書に記載の任意のがんである。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、ＣＤＣ７関連哺乳動物がん細胞である。
哺乳動物哺乳動物細胞におけるＣＤＣ７キナーゼ活性を阻害するための方法であって、哺乳動物細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロである。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビボである。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビボであり、本方法は、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＣＤＣ７キナーゼ活性を有する哺乳動物細胞を有する哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、本明細書に記載の任意のがんである。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、ＣＤＣ７関連哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、胃腸の哺乳動物細胞である。
本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、インビトロ系又はインビボ系における示される部分を一緒にすることを指す。例えば、ＣＤＣ７キナーゼを本明細書に提供される化合物と「接触させる」ことは、ＣＤＣ７キナーゼを有するヒトなどの対象への本明細書に提供される化合物の投与、及び例えば、ＣＤＣ７キナーゼを含有する哺乳動物細胞又は精製調製物を含有する試料中に本明細書に提供される化合物を導入することを含む。
本明細書では、インビトロ又はインビボで哺乳動物細胞の増殖を阻害する方法であって、哺乳動物細胞を、有効量の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物と接触させることを含む、方法もまた提供される。
本明細書に定義される「ＣＤＣ７キナーゼ阻害剤」は、ＣＤＣ７阻害活性を示す任意の化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＣ７キナーゼ阻害剤は、ＣＤＣ７キナーゼに対して選択的である。例示的なＣＤＣ７キナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定された場合の約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、又は約１ｎＭ未満のＣＤＣ７キナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示すことができる。いくつかの実施形態では、ＣＤＣ７キナーゼ阻害剤は、本明細書に提供されるアッセイで測定された場合の約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、又は約１ｎＭ未満のＣＤＣ７キナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示すことができる。
本明細書で使用される場合、「第１のＣＤＣ７キナーゼ阻害剤」又は「第１のＣＤＣ７阻害剤」は、本明細書に定義されるＣＤＣ７キナーゼ阻害剤であるが、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含まない。本明細書で使用される場合、「第２のＣＤＣ７キナーゼ阻害剤」又は「第２のＣＤＣ７阻害剤」は、本明細書に定義されるＣＤＣ７キナーゼ阻害剤であるが、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含まない。第１及び第２のＣＤＣ７阻害剤の両方が本明細書に提供される方法に存在する場合、第１及び第２のＣＤＣ７キナーゼ阻害剤は、異なる。
例示的な第１及び第２のＣＤＣ７キナーゼ阻害剤が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、第１又は第２のＣＤＣ７キナーゼ阻害剤は、ＴＡＫ９３１、ＳＲＡ１４１、及びＰＨＡ－７６７４９１からなる群から選択することができる。
「有効量」という語句は、そのような治療を必要としている対象に投与されたときに、（ｉ）ＣＤＣ７関連疾患若しくは障害（ＣＤＣ７関連がんなど）を治療するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状を減衰、改善、若しくは排除するか、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を遅延させるために十分である。式（Ｉ）の化合物の量、又はそのような量に対応するであろうその薬学的に許容される塩は、特定の化合物、疾患状態及びその重症度、治療を必要としている対象の個性（例えば、体重）などの要因に応じて変動するであろうが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定され得る。
薬品として用いられる場合、その薬学的に許容される塩を含む、式（Ｉ）の化合物は、薬学的組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬学的分野で周知の方法で調製され得、局所又は全身治療が所望されるかどうか、及び治療される領域に応じて、様々な経路によって投与され得る。投与は、局所（経皮、表皮、眼、並びに鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む粘膜を含む）、肺（例えば、噴霧器によるものを含む粉末又はエアロゾルの吸入又は吹送による、気管内又は鼻腔内）、経口又は非経口であり得る。経口投与は、１日１回又は１日２回（ＢＩＤ）投与のために製剤化された剤形を含み得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、又は注射若しくは注入、あるいは頭蓋内、例えば、髄腔内又は脳室内投与を含む。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、又は例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与用の薬学的組成物及び製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体、及び粉末を含むことができる。従来の医薬担体、水性、粉末又は油性基剤、増粘剤などが、必要な場合、又は望ましい場合がある。
本発明では、活性成分として、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、薬学的組成物もまた提供される。いくつかの実施形態では、組成物中に存在する、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（Ｉ－Ｉ）、（Ｉ－Ｊ）、（Ｉ－Ｋ）、（Ｉ－Ｌ）、（Ｉ－Ｍ）、（Ｉ－Ｎ）、（Ｉ－Ｏ）、若しくは（Ｉ－Ｐ）の化合物、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。
例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して調製された薬学的組成物。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本明細書に提供される組成物を作製する際に、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、又は例えば、カプセル、サッシェ、紙、若しくは他の容器の形態でそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体物質であり得る。したがって、組成物は、例えば、最大１０重量％の活性化合物、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液、並びに滅菌包装粉末を含有する、錠剤、丸薬、粉末、舐剤、サッシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、又は液体媒体内）、軟膏の形態であり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、固形経口製剤である。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤又はカプセルとして製剤化される。
本明細書では、薬学的に許容される担体とともに、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、薬学的組成物が更に提供される。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する薬学的組成物は、従来の薬学的配合技法に従って、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を薬学的担体と密接に混合することによって調製され得る。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて、多種多様な形態をとることができる。いくつかの実施形態では、組成物は、固形経口組成物である。
好適な薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のうちのいくつかの説明は、米国製薬協会及び英国薬剤師会によって発行されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。
薬学的組成物を製剤化する方法は、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌによって編集された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－３、Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌによって編集された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２、及びＬｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌによって編集され、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃによって発行された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２などの多数の刊行物に記載されている。
経口剤形で組成物を調製する際に、通常の薬学的媒体のうちのいずれかが用いられ得る。したがって、懸濁液、エリキシル、及び溶液などの液体経口調製物については、好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などを含み、粉末、カプセル、及び錠剤などの固形経口調製物については、好適な担体及び添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む。好適な結合剤は、限定するものではないが、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント、又はオレイン酸ナトリウムなどの天然及び合成ガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊薬は、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。固形経口調製物はまた、主要な吸収部位を調節させるように、糖などの物質でコーティングされるか、又は腸溶コーティングされ得る。非経口投与については、担体は、通常、滅菌水で構成され、他の成分が、溶解性又は保存性を増加させるために添加され得る。注射懸濁液又は溶液もまた、適切な添加剤とともに水性担体を利用して調製され得る。本明細書の薬学的組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、小さじ一杯など当たり、本明細書に記載の有効用量を送達するために必要な活性成分の量を含有するであろう。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物は、単位剤形で製剤化され得、各投薬は、約１～約１，０００ｍｇ（１ｇ）の活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の対象のための単位投薬として好適な物理的に別々の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質（すなわち、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含有する。
活性化合物は、広い投薬範囲にわたって有効であり得、一般に、薬学的に有効な量で投与される。投与される最適な投薬は、当業者によって容易に決定され得る。したがって、実際に投与される化合物の量は、通常、医師によって決定され、投与方法、投与される実際の化合物、調製物の強度、治療される状態、及び疾患状態の進行を含む、関連する状況に従って変動するであろうことを理解されるであろう。加えて、対象の応答、年齢、体重、食事、投与時間、及び対象の症状の重症度を含む、治療されている特定の対象と関連する要因が、投薬を調整する必要性をもたらすであろう。
当業者は、好適な、既知で、かつ一般に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを使用するインビボ及びインビトロ試験の両方が、所与の障害を治療又は予防する試験化合物の能力を予測することを認識するであろう。
当業者は更に、健康な対象及び／又は所与の障害に罹患している対象におけるヒト初の用量範囲及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知の方法に従って完了され得ることを認識するであろう。
本明細書では、例えば、有効量の本明細書に提供される化合物を含む薬学的組成物を含有する、１つ以上の容器を含む、がんなどのＣＤＣ７関連疾患又は障害の治療に有用な薬学的キットが提供される。そのようなキットは、所望される場合、例えば、当業者に容易に明白となるように、１つ以上の薬学的に許容される担体を伴う容器、追加の容器などの様々な従来の薬学的キット構成要素のうちの１つ以上を更に含むことができる。インサート又はラベルのいずれかとして、投与される構成成分の量、投与のためのガイドライン、及び／又は構成成分を混合するためのガイドラインを示す指示もまた、キットに含まれ得る。
材料及び方法
その塩を含む、本明細書に提供される化合物は、既知の有機合成技術を使用して調製され得、多数の可能な合成経路のうちのいずれかに従って合成され得る。
その塩を含む、本明細書に提供される化合物は、既知の有機合成技術を使用して調製され得、多数の可能な合成経路のうちのいずれかに従って合成され得る。
本明細書に提供される化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行することができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度で、出発物質（反応物）、中間体、又は生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応を、１つの溶媒又は２つ以上の溶媒の混合物中で実行することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒は、当業者によって選択され得る。
本明細書で提供される化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、並びに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１ｓｔ Ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，２００１、及びＰｅｔｕｒｓｓｉｏｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，７４（１１），１２９７（１９９７）に見出すことができる。
反応は、当該技術分野で知られている任意の好適な方法に従ってモニターされ得る。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈ若しくは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ－可視光）、質量分光法などの分光学的手段によって、又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、若しくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー方法によってモニターされ得る。化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”Ｋ．Ｆ．Ｂｌｏｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．６（６），８７４（２００４）、順相シリカクロマトグラフィー、及び超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を含む、様々な方法によって当業者により精製され得る。
別途明記されない限り、以下の実施例における化合物１～５８の立体化学は、任意に割り当てられるものと理解される。
全ての溶媒及び試薬は、別途示されない限り、商業的供給源から入手し、更に精製することなく使用した。無水溶媒を購入し、供給された通りに使用した。反応を、ＵＶランプ（２５４ｎｍ）及びＫＭｎＯ４染色を用いて可視化する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングした。ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ｎｅｏ ４００Ｍ分光計で得た。化学シフトは、示される溶媒中のテトラメチシラン共鳴から百万分率（δ）で報告される。ＬＣ－質量スペクトルを、Ｗｅｌｃｈ Ｂｉｏｍａｔｅカラム（Ｃ１８、２．７μｍ、４．６＊５０ｍｍ）又はｗａｔｅｒｓ Ｈ－Ｃｌａｓｓ ＳＱＤ２システムを使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０－６１２５Ｂ単一四重極質量分析計で取得した。検出は、ＤＡＤ（２５４ｎｍ及び２１０ｎｍ及び２８０ｎｍ）によって行った。キラルＨＰＬＣは、Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（５μｍ、４．６＊２５０ｍｍ）、Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈ（５μｍ、４．６＊２５０ｍｍ）、Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３（３μｍ、４．６＊１５０ｍｍ）、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＡＤ－３（３μｍ、３．０＊１５０ｍｍ）及びＴｒｅｆｏｉｌ（商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｔｒｅｆｏｉｌ（商標）ＡＭＹ１（２．５μｍ、３．０＊１５０ｍｍ）上の塩基含有下で、Ｗａｔｅｒｓ ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２システム上で行った。検出は、ＤＡＤ（２５４ｎｍ）によって行った。分取ＨＰＬＣは、Ｗｅｌｃｈ ＸＢ－Ｃ１８カラム（５ｕｍ、２１．２＊１５０ｍｍ）を使用して、ＧＩＬＳＯＮ Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ ＬＣシステム上で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｗｅｌｃｈ ＷｅｌＦｌａｓｈフラッシュカラム（４０～６３μｍ）を使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｐｒｉｍｅシステム上で実施した。合成される化合物は、別途指定されない限り、全て９５％以上の純度を有する。
略称
＊＝「＊」の前の溶媒又は試薬の量が、「＊」の後の数に等しい回数、本技術において使用されることを示す。
℃＝摂氏温度
１Ｈ ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴スペクトル
ＡｃＯＨ＝酢酸
Ｂｏｃ２Ｏ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル無水物
ｃｏｎ．＝濃度
ｄ＝ダブレット
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＡ＝酢酸エチル
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフ－質量スペクトル
Ｍ＝質量
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｅＯＮａ＝ナトリウムメトキシド
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
ＭＳ＝質量スペクトル
ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド
ｏｂｓｄ．＝観察された
ＰＣｙ３＝トリシクロヘキシルホスフィン
Ｐｄ（ＡｃＯ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＥ＝石油エーテル
ｐｐｍ＝１００万分率
ＰＴＳＡ＝パラ－トルエンスルホン酸
ｒｔ＝室温
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ｓ＝シングレット
ｔ＝トリプレット
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｉｘｉｅｐｈｏｓ＝ｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
＊＝「＊」の前の溶媒又は試薬の量が、「＊」の後の数に等しい回数、本技術において使用されることを示す。
℃＝摂氏温度
１Ｈ ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴スペクトル
ＡｃＯＨ＝酢酸
Ｂｏｃ２Ｏ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル無水物
ｃｏｎ．＝濃度
ｄ＝ダブレット
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＡ＝酢酸エチル
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフ－質量スペクトル
Ｍ＝質量
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｅＯＮａ＝ナトリウムメトキシド
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
ＭＳ＝質量スペクトル
ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド
ｏｂｓｄ．＝観察された
ＰＣｙ３＝トリシクロヘキシルホスフィン
Ｐｄ（ＡｃＯ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＥ＝石油エーテル
ｐｐｍ＝１００万分率
ＰＴＳＡ＝パラ－トルエンスルホン酸
ｒｔ＝室温
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ｓ＝シングレット
ｔ＝トリプレット
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｉｘｉｅｐｈｏｓ＝ｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
実施例１－化合物１：２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン
ステップＡ：６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン：
トルエン（４０．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモチオフェン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（７８７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．３当量）、炭酸セシウム（３．６８ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、２．５当量）、メタ重亜硫酸ナトリウム（１７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．２０当量）の溶液に、シクロヘキサノン（８８８ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。反応混合物をＮ２下で１０５℃で１６時間撹拌した。溶媒を乾燥するまで濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（６００ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２０７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン：
トルエン（４０．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモチオフェン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（７８７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．３当量）、炭酸セシウム（３．６８ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、２．５当量）、メタ重亜硫酸ナトリウム（１７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．２０当量）の溶液に、シクロヘキサノン（８８８ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。反応混合物をＮ２下で１０５℃で１６時間撹拌した。溶媒を乾燥するまで濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（６００ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２０７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：２－ヨード－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン：
ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（ジイソプロピルアミノ）リチウム（ＴＨＦ中に２Ｍ、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次にＩ２（４９２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、０℃でＮａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ヨード－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３００ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３３３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（ジイソプロピルアミノ）リチウム（ＴＨＦ中に２Ｍ、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次にＩ２（４９２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、０℃でＮａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ヨード－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３００ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３３３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン：
水（２．０ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）の２－ヨード－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３００ｍｇ、９０３μｍｏｌ、１．０当量）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１７５ｍｇ、９００μｍｏｌ、１．０当量）、炭酸ナトリウム（２８７．１８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１２９ｍｇ、２７０．９６μｍｏｌ、０．３当量）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３２ｍｇ、１８１μｍｏｌ、０．２０当量）を室温で添加した。混合物をマイクロ波反応器で１１０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２３０ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２７３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
水（２．０ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）の２－ヨード－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３００ｍｇ、９０３μｍｏｌ、１．０当量）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１７５ｍｇ、９００μｍｏｌ、１．０当量）、炭酸ナトリウム（２８７．１８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１２９ｍｇ、２７０．９６μｍｏｌ、０．３当量）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３２ｍｇ、１８１μｍｏｌ、０．２０当量）を室温で添加した。混合物をマイクロ波反応器で１１０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２３０ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２７３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物１）：
メタノール（２．０ｍＬ）中の２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２３０ｍｇ、８４４．５９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アンモニア水溶液（６．０ｍＬ、２８％ｗ／ｗ）を添加した。混合物を密閉管中で１２０℃で１６時間撹拌した。室温で冷却した後、この混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１４ｍｇ、６．０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２７２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．１９（ｓ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，４Ｈ）．
メタノール（２．０ｍＬ）中の２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２３０ｍｇ、８４４．５９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アンモニア水溶液（６．０ｍＬ、２８％ｗ／ｗ）を添加した。混合物を密閉管中で１２０℃で１６時間撹拌した。室温で冷却した後、この混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１４ｍｇ、６．０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２７２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．１９（ｓ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，４Ｈ）．
実施例２－化合物２：１，８，８－トリフルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，６，７，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン
ステップＡ：メチル３，５－ジブロモ－４－フルオロ－チオフェン－２－カルボキシレート：
四塩化炭素（５．０ｍＬ）中のメチル４－フルオロチオフェン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＦｅＢｒ３（１．２９ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び臭素（３９．９ｇ、２５０ｍｍｏｌ、２０．０ｍＬ、４０．０当量）を２５℃で添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル３，５－ジブロモ－４－フルオロ－チオフェン－２－カルボキシレート（４８０ｍｇ、２４．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．９１（ｓ，３Ｈ）．
ステップＡ：メチル３，５－ジブロモ－４－フルオロ－チオフェン－２－カルボキシレート：
四塩化炭素（５．０ｍＬ）中のメチル４－フルオロチオフェン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＦｅＢｒ３（１．２９ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び臭素（３９．９ｇ、２５０ｍｍｏｌ、２０．０ｍＬ、４０．０当量）を２５℃で添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル３，５－ジブロモ－４－フルオロ－チオフェン－２－カルボキシレート（４８０ｍｇ、２４．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．９１（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ：メチル３－ブロモ－４－フルオロ－５－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］チオフェン－２－カルボキシレート：
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のパラジウム（ＩＩ）アセテート（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を、Ｎ２下、２５℃で５分間撹拌した。混合物に、メチル３，５－ジブロモ－４－フルオロ－チオフェン－２－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリメチル－［２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（３６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びオルトリン酸三カリウム（４８１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物をＮ２下で６０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－ブロモ－４－フルオロ－５－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］チオフェン－２－カルボキシレート（１６８ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：７９Ｂｒ／８１Ｂｒ ４３５．３／４３７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のパラジウム（ＩＩ）アセテート（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を、Ｎ２下、２５℃で５分間撹拌した。混合物に、メチル３，５－ジブロモ－４－フルオロ－チオフェン－２－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリメチル－［２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（３６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びオルトリン酸三カリウム（４８１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物をＮ２下で６０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－ブロモ－４－フルオロ－５－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］チオフェン－２－カルボキシレート（１６８ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：７９Ｂｒ／８１Ｂｒ ４３５．３／４３７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：１，８，８－トリフルオロ－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－７，９－ジヒドロ－６Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン
トルエン（１００．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－４－フルオロ－５－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］チオフェン－２－カルボキシレート（４６４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１５当量）、炭酸セシウム（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）、メタ重亜硫酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、及び４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（４２９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物にＮ２をパージし、次いで１０５℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物１，８，８－トリフルオロ－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－７，９－ジヒドロ－６Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２１７ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４５７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
トルエン（１００．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－４－フルオロ－５－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］チオフェン－２－カルボキシレート（４６４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１５当量）、炭酸セシウム（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）、メタ重亜硫酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、及び４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（４２９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物にＮ２をパージし、次いで１０５℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物１，８，８－トリフルオロ－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－７，９－ジヒドロ－６Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２１７ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４５７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：１，８，８－トリフルオロ－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－５，６，７，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン：
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の１，８，８－トリフルオロ－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－７，９－ジヒドロ－６Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水酸化アンモニウム（４．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ、３２０当量）を２５℃で添加し、混合物をマイクロ波照射下で、９５℃で８時間撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、１，８，８－トリフルオロ－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－５，６，７，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（１０９ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４５６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の１，８，８－トリフルオロ－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－７，９－ジヒドロ－６Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水酸化アンモニウム（４．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ、３２０当量）を２５℃で添加し、混合物をマイクロ波照射下で、９５℃で８時間撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、１，８，８－トリフルオロ－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－５，６，７，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（１０９ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４５６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：１，８，８－トリフルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，６，７，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（化合物２）：
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の１，８，８－トリフルオロ－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－５，６，７，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（１０９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（５．９ｇ、５２ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ、２２０当量）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～８％のＭｅＯＨ）によって精製して、不純物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８ ＳｉＯ２、０～４０％のＭｅＣＮ、水中の０．１％のＦＡ）によって更に精製して、１，８，８－トリフルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，６，７，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（２２ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３２６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の１，８，８－トリフルオロ－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－５，６，７，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（１０９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（５．９ｇ、５２ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ、２２０当量）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～８％のＭｅＯＨ）によって精製して、不純物を得た。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８ ＳｉＯ２、０～４０％のＭｅＣＮ、水中の０．１％のＦＡ）によって更に精製して、１，８，８－トリフルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，６，７，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（２２ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３２６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３及び４－化合物３及び４：（Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物３）及び（Ｒ）－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物４）（化合物３及び４の立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：２－ベンジルオキシシクロヘキサノール：
ＢｎＯＨ（９１０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＮａＨ（８２０ｍｇ、２１．４ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、２．０当量）の撹拌懸濁液に０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで冷却した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ベンジルオキシシクロヘキサノール（１．０ｇ、４８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２０７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：２－ベンジルオキシシクロヘキサノール：
ＢｎＯＨ（９１０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＮａＨ（８２０ｍｇ、２１．４ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、２．０当量）の撹拌懸濁液に０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで冷却した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ベンジルオキシシクロヘキサノール（１．０ｇ、４８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２０７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：２－ベンジルオキシシクロヘキサノン：
塩化オキサリル（７３８ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下で無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に溶解させ、－７８℃まで冷却した。無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（９０９ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を滴加し、生じた混合物を２０分間撹拌した。無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシシクロヘキサノール（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加して、白色沈殿物を形成した。混合物を３０分間撹拌し、－６０℃まで加温し、無水トリエチルアミン（２．５ｇ、２４ｍｍｏｌ、３．４ｍＬ、１．０当量）を滴加した。混合物を－６０℃で５分間保持し、次いで室温まで２時間加温した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ベンジルオキシシクロヘキサノン（７７０ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２０５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
塩化オキサリル（７３８ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下で無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に溶解させ、－７８℃まで冷却した。無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（９０９ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を滴加し、生じた混合物を２０分間撹拌した。無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシシクロヘキサノール（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加して、白色沈殿物を形成した。混合物を３０分間撹拌し、－６０℃まで加温し、無水トリエチルアミン（２．５ｇ、２４ｍｍｏｌ、３．４ｍＬ、１．０当量）を滴加した。混合物を－６０℃で５分間保持し、次いで室温まで２時間加温した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ベンジルオキシシクロヘキサノン（７７０ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２０５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：６－（ベンジルオキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン：
トルエン（１５ｍＬ）中のメチル３－ブロモチオフェン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－ベンジルオキシシクロヘキサノン（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（７８５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．３０当量）、炭酸セシウム（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びメタ重亜硫酸ナトリウム（１７０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。反応物を窒素でパージし、１０５℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（４５０ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
トルエン（１５ｍＬ）中のメチル３－ブロモチオフェン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－ベンジルオキシシクロヘキサノン（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．１当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（７８５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．３０当量）、炭酸セシウム（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びメタ重亜硫酸ナトリウム（１７０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。反応物を窒素でパージし、１０５℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（４５０ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：６－（ベンジルオキシ）－２－ヨード－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の６－ベンジルオキシ－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩ２（５６９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中に２Ｍ、２．２ｍＬ、４．０当量）を－６５℃で添加した。混合物を－６５℃で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－２－ヨード－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３００ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４３９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の６－ベンジルオキシ－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＩ２（５６９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中に２Ｍ、２．２ｍＬ、４．０当量）を－６５℃で添加した。混合物を－６５℃で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－２－ヨード－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３００ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４３９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：６－（ベンジルオキシ）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン：
１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）の混合物中のトリメチル－［２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（４４４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）、６－（ベンジルオキシ）－２－ヨード－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１０４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．０８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液を、マイクロ波反応器中で１１０℃で２時間照射した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥するまで濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（４５０ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５０９．７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）の混合物中のトリメチル－［２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（４４４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）、６－（ベンジルオキシ）－２－ヨード－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１０４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．０８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液を、マイクロ波反応器中で１１０℃で２時間照射した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥するまで濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（４５０ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５０９．７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：６－（ベンジルオキシ）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン：
ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）及び２５％のアンモニア水溶液（７．０ｍＬ）の混合物中の６－（ベンジルオキシ）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、マイクロ波反応器中で、１００℃で３時間照射した。得られた固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、６－（ベンジルオキシ）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５０８．７［（Ｍ＋Ｈ）＋］
ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）及び２５％のアンモニア水溶液（７．０ｍＬ）の混合物中の６－（ベンジルオキシ）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、マイクロ波反応器中で、１００℃で３時間照射した。得られた固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、６－（ベンジルオキシ）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５０８．７［（Ｍ＋Ｈ）＋］
ステップＧ：（Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物３）及び（Ｒ）－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物４）：
トリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ）中の６－ベンジルオキシ－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を７０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残留物にＮＨ３（ＭｅＯＨ中に７Ｍ、５．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（６０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２８８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
トリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ）中の６－ベンジルオキシ－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を７０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残留物にＮＨ３（ＭｅＯＨ中に７Ｍ、５．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（６０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２８８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ラセミ生成物をキラルＳＦＣによって分離して、各エナンチオマーを得た。（Ｓ）－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物３）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．（Ｒ）－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物４）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２０（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４６（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ）．
実施例５及び６－化合物５及び６：（Ｒ）－６－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５）及び（Ｓ）－６－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物６）。（化合物５及び６の立体化学を任意に割り当てる）
ステップＡ：６－ブロモ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン：
ＴＭＳＢｒ（８．０ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、密閉管中で８０℃で６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０２．４［（Ｍ－Ｂｒ＋ＯＣＨ３）＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：６－ブロモ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン：
ＴＭＳＢｒ（８．０ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、密閉管中で８０℃で６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０２．４［（Ｍ－Ｂｒ＋ＯＣＨ３）＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：（Ｒ）－６－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５）及び（Ｓ）－６－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物６）：
ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中の３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ、２０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、２０．０当量）の懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を、６－ブロモ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する密閉バイアルに添加した。バイアルにＮａＩ（１０３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ラセミ６－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（６０ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中の３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ、２０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、２０．０当量）の懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を、６－ブロモ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する密閉バイアルに添加した。バイアルにＮａＩ（１０３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ラセミ６－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（６０ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣを介して分離した。（Ｒ）－６－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２０（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７１（ｍ，１Ｈ）．（Ｓ）－６－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物６）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例７及び８－化合物７及び８６－メトキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物７）及び６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物８）。
ステップＡ：６－メトキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン：
炭酸セシウム（２３０ｍｇ、７２０μｍｏｌ、３．０当量）及びＳｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３７ｍｇ、４８μｍｏｌ、０．２当量）を、トルエン（６．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．０当量）及び１－メトキシビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オン（７４ｍｇ、４８０μｍｏｌ、２．０当量、ＷＯ２００７／０７０２０１に記載される手順に従って合成した）の溶液に添加した。混合物を窒素下で１０５℃で８時間加熱した後、真空中で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、６－メトキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３２ｍｇ、２４％、８２％純度）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４５９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：６－メトキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン：
炭酸セシウム（２３０ｍｇ、７２０μｍｏｌ、３．０当量）及びＳｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３７ｍｇ、４８μｍｏｌ、０．２当量）を、トルエン（６．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．０当量）及び１－メトキシビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オン（７４ｍｇ、４８０μｍｏｌ、２．０当量、ＷＯ２００７／０７０２０１に記載される手順に従って合成した）の溶液に添加した。混合物を窒素下で１０５℃で８時間加熱した後、真空中で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、６－メトキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３２ｍｇ、２４％、８２％純度）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４５９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：６－メトキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン：
イソプロパノール（３．０ｍＬ）中の６－メトキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２０ｍｇ、４４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アンモニア水溶液（１７％ｗ／ｗ、１２．０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－メトキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１０ｍｇ、２４％、４８％純度）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４５８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
イソプロパノール（３．０ｍＬ）中の６－メトキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２０ｍｇ、４４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アンモニア水溶液（１７％ｗ／ｗ、１２．０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－メトキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１０ｍｇ、２４％、４８％純度）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４５８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：６－メトキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物７）：
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の６－メトキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（２８ｍｇ、約５０％純度、２９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、６－メトキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物７、５ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３２８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．１６（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．９２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，２Ｈ）．
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の６－メトキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（２８ｍｇ、約５０％純度、２９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、６－メトキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物７、５ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３２８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．１６（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．９２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，２Ｈ）．
ステップＤ：６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物８）：
ＨＢｒ（４０％水溶液、５．０ｍＬ）中の６－メトキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（５５ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１００℃まで８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８ ＳｉＯ２、水中の０～４０％のＭｅＣＮ、水中の０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（実施例８、１６．２ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．１７（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）．
ＨＢｒ（４０％水溶液、５．０ｍＬ）中の６－メトキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（５５ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１００℃まで８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８ ＳｉＯ２、水中の０～４０％のＭｅＣＮ、水中の０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（実施例８、１６．２ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．１７（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例９－化合物９：６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン
ステップＡ：メチル３－ブロモ－５－（ピリジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート：
炭酸セシウム（２１０ｍｇ、６８０μｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４０ｍｇ、３３０μｍｏｌ、１．０当量）及びジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１６０ｍｇ、３３０μｍｏｌ、１．０当量）を、１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のメチル３，５－ジブロモチオフェン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３３０μｍｏｌ、１．０当量）及び４－ピリジルボロン酸（４５ｍｇ、３７０μｍｏｌ、１．１当量）の溶液に添加した。混合物をＮ２で２回脱気した後、８０℃で１時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル３－ブロモ－５－（ピリジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（６５ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２９８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：メチル３－ブロモ－５－（ピリジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート：
炭酸セシウム（２１０ｍｇ、６８０μｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４０ｍｇ、３３０μｍｏｌ、１．０当量）及びジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１６０ｍｇ、３３０μｍｏｌ、１．０当量）を、１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のメチル３，５－ジブロモチオフェン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３３０μｍｏｌ、１．０当量）及び４－ピリジルボロン酸（４５ｍｇ、３７０μｍｏｌ、１．１当量）の溶液に添加した。混合物をＮ２で２回脱気した後、８０℃で１時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル３－ブロモ－５－（ピリジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（６５ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２９８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：６－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン：
炭酸セシウム（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＳｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（５２ｍｇ、６７μｍｏｌ、０．２当量）を、トルエン（４．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（４－ピリジル）チオフェン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３４０μｍｏｌ、１．０当量）及び１－メトキシビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オン（１００ｍｇ、６７０μｍｏｌ、２．０当量）の溶液に添加した。混合物を窒素下で１００℃で１６時間撹拌し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２１ｍｇ、１６％、８２％の純度）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
炭酸セシウム（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＳｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（５２ｍｇ、６７μｍｏｌ、０．２当量）を、トルエン（４．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（４－ピリジル）チオフェン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３４０μｍｏｌ、１．０当量）及び１－メトキシビシクロ［２．２．２］オクタン－２－オン（１００ｍｇ、６７０μｍｏｌ、２．０当量）の溶液に添加した。混合物を窒素下で１００℃で１６時間撹拌し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２１ｍｇ、１６％、８２％の純度）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：６－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン：
イソプロパノール（４．０ｍＬ）中の６－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１５ｍｇ、４４．１９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アンモニア水溶液（２５％ｗ／ｗ、１６．０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、６－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１５ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
イソプロパノール（４．０ｍＬ）中の６－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１５ｍｇ、４４．１９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アンモニア水溶液（２５％ｗ／ｗ、１６．０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、６－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１５ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：６－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン：
粗製３－（４－メトキシ－３－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－５－（ピリジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ）をトルエン（４．０ｍＬ）及びｐ－トルエンスルホン酸（３ｍｇ、１７μｍｏｌ、０．２０当量）中に溶解した。混合物を１００℃で１時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮して、６－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（２８ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３３９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
粗製３－（４－メトキシ－３－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－５－（ピリジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ）をトルエン（４．０ｍＬ）及びｐ－トルエンスルホン酸（３ｍｇ、１７μｍｏｌ、０．２０当量）中に溶解した。混合物を１００℃で１時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮して、６－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（２８ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３３９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物９）：
ＨＢｒ（４８％水溶液、４．０ｍＬ）中の６－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（３０ｍｇ、８９μｍｏｌ）の溶液を、１００℃に１６時間加熱し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物９、１１ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３２５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．８１（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），３．４３－３．４１（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，４Ｈ）．
ＨＢｒ（４８％水溶液、４．０ｍＬ）中の６－メトキシ－２－（ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（３０ｍｇ、８９μｍｏｌ）の溶液を、１００℃に１６時間加熱し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－６，９－エタノチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物９、１１ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３２５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．８１（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），３．４３－３．４１（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０及び１１－化合物１０及び１１：（Ｒ）－４－メトキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物１０）及び（Ｓ）－４－メトキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物１１）（立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：４－メトキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン
トルエン（７．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量、化合物９のステップＡと同様の方法で調製した）及び３－メトキシテトラヒドロピラン－４－オン（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０当量、ＷＯ２００５／０１４５３７に記載の合成）の溶液に、メタ重亜硫酸ナトリウム（１４ｍｇ、７２μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、３．０当量、）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２当量）及びキサントホス（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－メトキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１６０ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４３５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：４－メトキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン
トルエン（７．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量、化合物９のステップＡと同様の方法で調製した）及び３－メトキシテトラヒドロピラン－４－オン（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．０当量、ＷＯ２００５／０１４５３７に記載の合成）の溶液に、メタ重亜硫酸ナトリウム（１４ｍｇ、７２μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、３．０当量、）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２当量）及びキサントホス（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－メトキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１６０ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４３５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：４－メトキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
１：４のトリフルオロ酢酸／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－メトキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、４－メトキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１１２ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
１：４のトリフルオロ酢酸／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－メトキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、４－メトキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１１２ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：（Ｒ）－４－メトキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物１０）及び（Ｓ）－４－メトキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物１１）：
ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ＝１／１（１０ｍＬ）中の４－メトキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１１０ｍｇ、１．０当量）の溶液を、マイクロ波反応器中で１００℃で６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ラセミ４－メトキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（７５ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ＝１／１（１０ｍＬ）中の４－メトキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１１０ｍｇ、１．０当量）の溶液を、マイクロ波反応器中で１００℃で６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ラセミ４－メトキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（７５ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
個々のエナンチオマーを、キラルＳＦＣによって分離した。（Ｒ）－４－メトキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物１０）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２３（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），４．８８－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）．（Ｓ）－４－メトキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物１１）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１２及び１３－化合物１２及び１３：（Ｓ）－６－（アゼチジン－１－イル）－８，８－ジフルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物１２）及び（Ｒ）－６－（アゼチジン－１－イル）－８，８－ジフルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物１３）（立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－シクロヘキサノール：
４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（４．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫＯＨ（４．０ｇ、７２ｍｍｏｌ、３．０当量）をＭｅＯＨ（８０．０ｍＬ）中に溶解した。混合物を０℃まで冷却し、Ｉ２（８．３ｇ、３３ｍｍｏｌ、１００．０ｍＬのＭｅＯＨ中に１．１当量）の溶液を１時間かけて滴加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮し、油を８０ｍＬのＤＣＭ中に懸濁した。沈殿物を濾別し、溶液を濃縮して、粗製５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－シクロヘキサノール（４．２ｇ、粗製）を得た。
ステップＡ：５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－シクロヘキサノール：
４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（４．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫＯＨ（４．０ｇ、７２ｍｍｏｌ、３．０当量）をＭｅＯＨ（８０．０ｍＬ）中に溶解した。混合物を０℃まで冷却し、Ｉ２（８．３ｇ、３３ｍｍｏｌ、１００．０ｍＬのＭｅＯＨ中に１．１当量）の溶液を１時間かけて滴加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮し、油を８０ｍＬのＤＣＭ中に懸濁した。沈殿物を濾別し、溶液を濃縮して、粗製５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－シクロヘキサノール（４．２ｇ、粗製）を得た。
ステップＢ：（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン
水素化ナトリウム（６１０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、１．２当量）を、ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中のＢｎＢｒ（２．８ｇ、１７ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に０℃で添加した。３０分後、５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－シクロヘキサノール（２．５ｇの粗製物、１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）によって抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ２Ｏ、ＰＥ中の０～１２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン（３．２ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３７－７．２５（ｍ，５Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．７４（ｍ，５Ｈ）．
水素化ナトリウム（６１０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、１．２当量）を、ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中のＢｎＢｒ（２．８ｇ、１７ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に０℃で添加した。３０分後、５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－シクロヘキサノール（２．５ｇの粗製物、１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）によって抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ２Ｏ、ＰＥ中の０～１２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン（３．２ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３７－７．２５（ｍ，５Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．７４（ｍ，５Ｈ）．
ステップＣ：２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オン：
アセトン（６０．０ｍＬ）中の（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン（２．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｉ２（１９５ｍｇ、７６８μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。３０分後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）を添加し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）で洗浄し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～８％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オン（１．３ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：７．３６－７．２５（ｍ，５Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．１４（ｍ，６Ｈ）．
アセトン（６０．０ｍＬ）中の（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン（２．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｉ２（１９５ｍｇ、７６８μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。３０分後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）を添加し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）で洗浄し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～８％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オン（１．３ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：７．３６－７．２５（ｍ，５Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．１４（ｍ，６Ｈ）．
ステップＤ：６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン：
トルエン（８０．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］チオフェン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、９６０μｍｏｌ、１．０当量）及び２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オン（４６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８０ｍｇ、１９０μｍｏｌ、０．２当量）、キサントホス（１７０ｍｇ、２７０μｍｏｌ、０．３当量）、及びＮａ２Ｓ２Ｏ５（５４ｍｇ、２９０μｍｏｌ、０．３当量）を添加した。混合物を撹拌し、１０５℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２８％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３６０ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５４５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
トルエン（８０．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］チオフェン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、９６０μｍｏｌ、１．０当量）及び２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オン（４６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８０ｍｇ、１９０μｍｏｌ、０．２当量）、キサントホス（１７０ｍｇ、２７０μｍｏｌ、０．３当量）、及びＮａ２Ｓ２Ｏ５（５４ｍｇ、２９０μｍｏｌ、０．３当量）を添加した。混合物を撹拌し、１０５℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２８％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３６０ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５４５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン：
ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１５０ｍｇ、２００μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アンモニア水溶液（３０％ｗ／ｗ、８．０ｍＬ）を添加した。混合物を、９５℃で８時間、マイクロ波反応器中で加熱し、次いで冷却した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（９０ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５４４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１５０ｍｇ、２００μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アンモニア水溶液（３０％ｗ／ｗ、８．０ｍＬ）を添加した。混合物を、９５℃で８時間、マイクロ波反応器中で加熱し、次いで冷却した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（９０ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５４４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン：
ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（２００ｍｇ、３６７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃に冷却し、ＢＣｌ３（ｎ－ヘキサン中に１Ｍ、３．６８ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。０℃で１時間後、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を添加し、溶液を濃縮して固体を得た。粉砕（１：１のｎ－ヘキサン／ＭｅＯＨ）により、以下のステップに十分な純度の８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１１０ｍｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３２４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（２００ｍｇ、３６７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃に冷却し、ＢＣｌ３（ｎ－ヘキサン中に１Ｍ、３．６８ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。０℃で１時間後、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を添加し、溶液を濃縮して固体を得た。粉砕（１：１のｎ－ヘキサン／ＭｅＯＨ）により、以下のステップに十分な純度の８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１１０ｍｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３２４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＧ：（Ｒ）－６－（アゼチジン－１－イル）－８，８－ジフルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物１２）及び（Ｓ）－６－（アゼチジン－１－イル）－８，８－ジフルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物１３）：
８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（７０ｍｇ、１９０μｍｏｌ、１．０当量）に、ＳＯＣｌ２（２．５ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、１１当量）を室温でゆっくりと添加した。４時間後、混合物を濃縮した。６－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，６，７，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オンを含有する濃縮物をＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）中に溶解し、ＫＩ（２４１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びアゼチジン（１７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、濃縮し、逆相クロマトグラフィーを介して精製して、６－（アゼチジン－１－イル）－８，８－ジフルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（３４ｍｇ、５５％、８５％純度）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（７０ｍｇ、１９０μｍｏｌ、１．０当量）に、ＳＯＣｌ２（２．５ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、１１当量）を室温でゆっくりと添加した。４時間後、混合物を濃縮した。６－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，６，７，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オンを含有する濃縮物をＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）中に溶解し、ＫＩ（２４１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びアゼチジン（１７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、濃縮し、逆相クロマトグラフィーを介して精製して、６－（アゼチジン－１－イル）－８，８－ジフルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（３４ｍｇ、５５％、８５％純度）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣを介して分離した。（Ｒ）－６－（アゼチジン－１－イル）－８，８－ジフルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物１２）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．（Ｓ）－６－（アゼチジン－１－イル）－８，８－ジフルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物１３）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１４及び１５－化合物１４及び１５：（Ｓ）－８，８－ジフルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物１４）及び（Ｒ）－８，８－ジフルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物１５）（立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：メチル５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキセ－１－エン－１－カルボキシレート：
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ＤＭＦ（１３．０ｍＬ）中のＮａＨ（４３０ｍｇ、１８ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、１．２当量）の０℃懸濁液に添加した。０℃で３０分後、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の炭酸ジメチル（１．６ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、１．２当量）の溶液を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～８％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキセ－１－エン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１２．１７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，２Ｈ）．
ステップＡ：メチル５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキセ－１－エン－１－カルボキシレート：
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ＤＭＦ（１３．０ｍＬ）中のＮａＨ（４３０ｍｇ、１８ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、１．２当量）の０℃懸濁液に添加した。０℃で３０分後、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の炭酸ジメチル（１．６ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、１．２当量）の溶液を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～８％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキセ－１－エン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１２．１７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ：メチル５，５－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート：
アセトン（１２．０ｍＬ）中のメチル５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキセ－１－エン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するフラスコに、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９ｍｍｏｌ、３．０当量）及びヨードメタン（２．７ｇ、１９ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を５０℃まで加熱し、３時間撹拌した後、水を添加した。混合物を、ｔ－ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル５，５－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０９－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）．
アセトン（１２．０ｍＬ）中のメチル５，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキセ－１－エン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するフラスコに、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９ｍｍｏｌ、３．０当量）及びヨードメタン（２．７ｇ、１９ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。混合物を５０℃まで加熱し、３時間撹拌した後、水を添加した。混合物を、ｔ－ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル５，５－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０９－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ：メチル８，８－ジフルオロ－６－メチル－４－オキソ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－６－カルボキシレート：
トルエン（１２．０ｍＬ）中のメチル３－ヨード－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、４３０μｍｏｌ、１．０当量）及びメチル５，５－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、８６０μｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７９ｍｇ、８６μｍｏｌ、０．２当量）、キサントホス（７４ｍｇ、１３０μｍｏｌ、０．３０当量）、及びＮａ２Ｓ２Ｏ５（１６ｍｇ、８６μｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で１０５℃まで２時間加熱した後、冷却し、濃縮し、精製した（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３２％のＥｔＯＡｃ）。この物質を逆相クロマトグラフィーによって更に精製して、メチル８，８－ジフルオロ－６－メチル－４－オキソ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－６－カルボキシレート（１００ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５１１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
トルエン（１２．０ｍＬ）中のメチル３－ヨード－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、４３０μｍｏｌ、１．０当量）及びメチル５，５－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、８６０μｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７９ｍｇ、８６μｍｏｌ、０．２当量）、キサントホス（７４ｍｇ、１３０μｍｏｌ、０．３０当量）、及びＮａ２Ｓ２Ｏ５（１６ｍｇ、８６μｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で１０５℃まで２時間加熱した後、冷却し、濃縮し、精製した（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３２％のＥｔＯＡｃ）。この物質を逆相クロマトグラフィーによって更に精製して、メチル８，８－ジフルオロ－６－メチル－４－オキソ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－６－カルボキシレート（１００ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５１１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：８，８－ジフルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン：
当量）ＥｔＯＨ（１２．０ｍＬ）中のメチル８，８－ジフルオロ－６－メチル－４－オキソ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－６－カルボキシレート（１００ｍｇ、２００μｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、ＣａＣｌ２（４５ｍｇ、４１０μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。１０分後、ＮａＢＨ４（１１６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１５．０当量）を添加し、氷浴を除去した。混合物を室温で２０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＰＥ中の０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８，８－ジフルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（５５ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４８３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
当量）ＥｔＯＨ（１２．０ｍＬ）中のメチル８，８－ジフルオロ－６－メチル－４－オキソ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－６－カルボキシレート（１００ｍｇ、２００μｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に、ＣａＣｌ２（４５ｍｇ、４１０μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。１０分後、ＮａＢＨ４（１１６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１５．０当量）を添加し、氷浴を除去した。混合物を室温で２０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＰＥ中の０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８，８－ジフルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（５５ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４８３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：８，８－ジフルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン：
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の８，８－ジフルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（９８ｍｇ、２００μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アンモニア水溶液（５．０ｍＬ、３０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で８時間９５℃まで加熱した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＤＣＭ中の０～７％のＭｅＯＨ）によって精製して、８，８－ジフルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（６８ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４８２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の８，８－ジフルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（９８ｍｇ、２００μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アンモニア水溶液（５．０ｍＬ、３０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で８時間９５℃まで加熱した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＤＣＭ中の０～７％のＭｅＯＨ）によって精製して、８，８－ジフルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（６８ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４８２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：（Ｓ）－８，８－ジフルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物１４）及び（Ｒ）－８，８－ジフルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物１５）：
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の８，８－ジフルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（４３ｍｇ、８９μｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した後、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、８，８－ジフルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（２２ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の８，８－ジフルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（４３ｍｇ、８９μｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した後、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、８，８－ジフルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（２２ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．
個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣによって分離して、各エナンチオマーを得た。（Ｓ）－８，８－ジフルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物１４）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．（Ｒ）－８，８－ジフルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物１５）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１６及び１７－化合物１６及び１７：（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物１６）及び（Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物１７）
ステップＡ：４－（ベンジルオキシ）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－（ベンジルオキシ）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（４．９ｇ、２４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（２２８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２ｇ、３６ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．１９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びキサントホス（２．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ、０．４０当量）を添加した。混合物をＮ２で２回脱気した後、撹拌し、１００℃で１６時間加熱した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（３．５ｇ、収率３８％、純度８１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５１１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：４－（ベンジルオキシ）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－（ベンジルオキシ）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（４．９ｇ、２４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（２２８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２ｇ、３６ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．１９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びキサントホス（２．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ、０．４０当量）を添加した。混合物をＮ２で２回脱気した後、撹拌し、１００℃で１６時間加熱した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（３．５ｇ、収率３８％、純度８１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５１１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：４－（ベンジルオキシ）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン：
ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１．００ｇ、１．６ｍｍｏｌ、８１％純度、１．０当量）及びＮＨ４ＯＨ（６ｍＬ）の溶液を、１００℃で６時間、マイクロ波加熱下で撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（５６０ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１．００ｇ、１．６ｍｍｏｌ、８１％純度、１．０当量）及びＮＨ４ＯＨ（６ｍＬ）の溶液を、１００℃で６時間、マイクロ波加熱下で撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（５６０ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン：
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３００ｍｇ、５９０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、及びＢＣｌ３（ヘキサン中に１Ｍ、５．９ｍＬ、１０当量）。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１７０ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく次の反応で使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２９０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３００ｍｇ、５９０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、及びＢＣｌ３（ヘキサン中に１Ｍ、５．９ｍＬ、１０当量）。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１７０ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく次の反応で使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２９０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：Ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシ－６－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１７０ｍｇ、粗製）の懸濁液に、トリメチルアミン（１１９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＡＰ（３６ｍｇ、２９０μｍｏｌ、０．５当量）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３０ｍｇ、５９０μｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１０：１、１５ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシ－６－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートを得た（１３０ｍｇ、２ステップにわたって５６％）。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３９０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１７０ｍｇ、粗製）の懸濁液に、トリメチルアミン（１１９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＡＰ（３６ｍｇ、２９０μｍｏｌ、０．５当量）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３０ｍｇ、５９０μｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１０：１、１５ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシ－６－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートを得た（１３０ｍｇ、２ステップにわたって５６％）。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３９０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：Ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジオキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート：
デス－マーチンペルヨージナン（４２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）及びＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシ－６－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、３３４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）及びＮａＨＣＯ３（水溶液）を水（１０ｍＬ）とともに添加した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジオキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３８８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
デス－マーチンペルヨージナン（４２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）及びＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシ－６－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、３３４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）及びＮａＨＣＯ３（水溶液）を水（１０ｍＬ）とともに添加した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジオキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３８８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物１６）及び（Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物１７）：
無水ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジオキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．９６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中に１．３Ｍ、８０ｍＬ、２０当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１０：１、３０ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オンを得た（６８０ｍｇ、４１％）。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３３２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
無水ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジオキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．９６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中に１．３Ｍ、８０ｍＬ、２０当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１０：１、３０ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オンを得た（６８０ｍｇ、４１％）。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３３２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣを介して分離した。（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物１６）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３３２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ：１３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．（Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物１７）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３３２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１８及び１９－化合物１８及び１９：（Ｓ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物１８）及び（Ｒ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物１９）
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジオキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、４６０μｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＭｇＣｌ（ＴＨＦ中に２Ｍ、１２．０ｍＬ、５２当量）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（１０：１、３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ４－エチル－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オンを得た（６０ｍｇ、４１％）。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジオキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、４６０μｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＭｇＣｌ（ＴＨＦ中に２Ｍ、１２．０ｍＬ、５２当量）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（１０：１、３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ４－エチル－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オンを得た（６０ｍｇ、４１％）。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣを介して分離した。（Ｓ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物１８）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．７９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．（Ｒ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物１９）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２０及び２１－化合物２０及び２１：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物２０）及び（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物２１）。（化合物２０及び２１についての立体化学は任意に割り当てられる）
無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジオキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３．９ｍＬ、３０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（５Ｈ）－オン（１０ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジオキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３．９ｍＬ、３０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（５Ｈ）－オン（１０ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣを介して分離した。（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物２０）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２３（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（５Ｈ）－オン（化合物２１）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２２及び２３－化合物２２及び２３：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２２）及び（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２３）（化合物２２及び２３についての立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：４－（ベンジルオキシ）－８－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
トルエン（５０．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（４－ピリジル）チオフェン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－ベンジルオキシテトラヒドロピラン－４－オン（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．２当量）、キサントホス（５８２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．３当量）及びＮａ２Ｓ２Ｏ５（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で室温で添加した。混合物を１０５℃で１６時間撹拌し、冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－８－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４５７ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３９２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：４－（ベンジルオキシ）－８－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
トルエン（５０．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（４－ピリジル）チオフェン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－ベンジルオキシテトラヒドロピラン－４－オン（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．２当量）、キサントホス（５８２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．３当量）及びＮａ２Ｓ２Ｏ５（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で室温で添加した。混合物を１０５℃で１６時間撹拌し、冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－８－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４５７ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３９２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：４－（ベンジルオキシ）－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン：
ＭｅＯＨ（９．０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－８－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１．０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（９．０ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中で１００℃で３時間加熱し、完了するまでＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、４－（ベンジルオキシ）－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（５１２ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３９１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＭｅＯＨ（９．０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－８－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１．０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（９．０ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中で１００℃で３時間加熱し、完了するまでＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、４－（ベンジルオキシ）－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（５１２ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３９１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：４－ヒドロキシ－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン：
ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（４７５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中に１Ｍ、１２．２ｍＬ、１０．０当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液（２４．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５．０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２５．０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、４－ヒドロキシ－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３６０ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（４７５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中に１Ｍ、１２．２ｍＬ、１０．０当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液（２４．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５．０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２５．０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、４－ヒドロキシ－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３６０ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：８－（ピリジン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－４，６（３Ｈ）－ジオン：
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１４０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の１～３０％のＭｅＯＨ）によって精製して、８－（ピリジン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－４，６（３Ｈ）－ジオン（６ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２９９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１４０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の１～３０％のＭｅＯＨ）によって精製して、８－（ピリジン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－４，６（３Ｈ）－ジオン（６ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２９９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２２）及び（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２３）：
無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の８－（ピリジン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－４，６（３Ｈ）－ジオン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＭｇＢｒ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１．７ｍＬ、２０．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（５ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の８－（ピリジン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－４，６（３Ｈ）－ジオン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＭｇＢｒ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１．７ｍＬ、２０．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（５ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣを介して分離した。（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２２）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２３）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２４及び２５－化合物２４及び２５：（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２４）及び（Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２５）（化合物２４及び２５についての立体化学は任意に割り当てられる）
化合物１６及び１７への類似の経路を介して合成される。（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２４）。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．（Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２５）。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
化合物１６及び１７への類似の経路を介して合成される。（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２４）。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．（Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２５）。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２６及び２７－化合物２６及び２７：（Ｒ）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２６）及び（Ｓ）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２７）（化合物２６及び２７についての立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：４－ブロモ－３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（１．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、７００ｍｇ、１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（２．２７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、続いて水（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～４％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－ブロモ－３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（２．６ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ステップＡ：４－ブロモ－３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（１．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、７００ｍｇ、１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（２．２７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、続いて水（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～４％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－ブロモ－３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（２．６ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ステップＢ：３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール：
１，４－ジオキサン（１７．０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（８５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８０４ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２１ｍｇ、５７６μｍｏｌ、０．２当量）、及び酢酸カリウム（８４８ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、窒素下、１００℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～８％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（６５０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
１，４－ジオキサン（１７．０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（８５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８０４ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２１ｍｇ、５７６μｍｏｌ、０．２当量）、及び酢酸カリウム（８４８ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、窒素下、１００℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～８％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（６５０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ステップＣ：メチル３－ブロモ－５－（３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート：
ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中のメチル３，５－ジブロモチオフェン－２－カルボキシレート（１．３７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、キサントホス（４４０ｍｇ、７６０μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（８５ｍｇ、３８０μｍｏｌ、０．１０当量）の溶液をＮ２で脱気し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～７％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－ブロモ－５－（３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（８１０ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：７９Ｂｒ／８１Ｂｒ ４３５．２，４３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中のメチル３，５－ジブロモチオフェン－２－カルボキシレート（１．３７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、キサントホス（４４０ｍｇ、７６０μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（８５ｍｇ、３８０μｍｏｌ、０．１０当量）の溶液をＮ２で脱気し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～７％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－ブロモ－５－（３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（８１０ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：７９Ｂｒ／８１Ｂｒ ４３５．２，４３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：４－（ベンジルオキシ）－８－（３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
トルエン（２０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、９１８．７３μｍｏｌ、１．０当量）、３－（ベンジルオキシ）－３－イソプロピルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（４６２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．０当量、化合物２８のステップＢ～Ｃと同様の様式で調製した）及び炭酸セシウム（９０９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７０ｍｇ、１８６μｍｏｌ、０．２０当量）及びキサントホス（２１５ｍｇ、３７２μｍｏｌ、０．４０当量）を添加した。混合物をＮ２で２回脱気し、１０５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１６％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－８－（３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（２７５ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５７１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
トルエン（２０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、９１８．７３μｍｏｌ、１．０当量）、３－（ベンジルオキシ）－３－イソプロピルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（４６２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．０当量、化合物２８のステップＢ～Ｃと同様の様式で調製した）及び炭酸セシウム（９０９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７０ｍｇ、１８６μｍｏｌ、０．２０当量）及びキサントホス（２１５ｍｇ、３７２μｍｏｌ、０．４０当量）を添加した。混合物をＮ２で２回脱気し、１０５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１６％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－８－（３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（２７５ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５７１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－８－（３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（２７５ｍｇ、４８２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、１．９３ｍＬ、４．０当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌した。混合物を窒素の流れを介して濃縮し、０℃でＮＨ４ＯＨ（水溶液）を徐々に添加することによってｐＨを約９に調整した。混合物を真空中で濃縮して、８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４００ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－８－（３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（２７５ｍｇ、４８２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、１．９３ｍＬ、４．０当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌した。混合物を窒素の流れを介して濃縮し、０℃でＮＨ４ＯＨ（水溶液）を徐々に添加することによってｐＨを約９に調整した。混合物を真空中で濃縮して、８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４００ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：（Ｒ）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン化合物２６）及び（Ｓ）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２７）：
イソプロパノール（６．５ｍＬ）中の８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４００ｍｇ、粗製）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ水溶液（６．５ｍＬ）を添加した。混合物を、マイクロ波加熱下、９５℃で４時間撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（７５ｍｇ、２ステップにわたって３１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
イソプロパノール（６．５ｍＬ）中の８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４００ｍｇ、粗製）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ水溶液（６．５ｍＬ）を添加した。混合物を、マイクロ波加熱下、９５℃で４時間撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（７５ｍｇ、２ステップにわたって３１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ラセミ混合物をキラルＳＦＣを介して分離し、各エナンチオマーを得た。（Ｒ）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２６）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．（Ｓ）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２７）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２８及び２９－化合物２８及び２９：（Ｓ）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２８）及び（Ｒ）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２９）（化合物２８及び２９についての立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：４，４－ジメトキシ－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール：
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４，４－ジメトキシジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン（５００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．０当量、ＷＯ２０１３／１５２２６９に記載の手順に従って合成した）の溶液に、ＴＢＡＦ（８１．６ｍｇ、３１２μｍｏｌ、９０．４μＬ、０．１０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（６６６ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、７４４ ２３０Ｌ、１．５当量）を滴加した。混合物を室温まで加温し、それを１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の１２～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４，４－ジメトキシ－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（４８０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：４．０２－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ），２．０３－２．０２（ｍ，２Ｈ）．
ステップＡ：４，４－ジメトキシ－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール：
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４，４－ジメトキシジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン（５００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．０当量、ＷＯ２０１３／１５２２６９に記載の手順に従って合成した）の溶液に、ＴＢＡＦ（８１．６ｍｇ、３１２μｍｏｌ、９０．４μＬ、０．１０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（６６６ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、７４４ ２３０Ｌ、１．５当量）を滴加した。混合物を室温まで加温し、それを１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の１２～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４，４－ジメトキシ－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（４８０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：４．０２－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ），２．０３－２．０２（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ：３－（ベンジルオキシ）－４，４－ジメトキシ－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン：
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の４，４－ジメトキシ－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン－３－オール（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（３３３ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでブロモメチルベンゼン（１．４９ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ、２．０当量）を滴加した。混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～７％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－（ベンジルオキシ）－４，４－ジメトキシ－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（６９０ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３８－７．２０（ｍ，５Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，１Ｈ）．
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の４，４－ジメトキシ－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン－３－オール（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（３３３ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでブロモメチルベンゼン（１．４９ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ、２．０当量）を滴加した。混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～７％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－（ベンジルオキシ）－４，４－ジメトキシ－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（６９０ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３８－７．２０（ｍ，５Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，１Ｈ）．
ステップＣ：３－（ベンジルオキシ）－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン：
アセトン（１５．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４，４－ジメトキシ－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（６９０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヨウ素（５４．６８ｍｇ、２１５．４２μｍｏｌ．０．１当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３５ｍＬ×３）中に抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～８％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－（ベンジルオキシ）－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（５５０ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３９－７．２０（ｍ，５Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４８（ｍ，１Ｈ）．
アセトン（１５．０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４，４－ジメトキシ－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（６９０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヨウ素（５４．６８ｍｇ、２１５．４２μｍｏｌ．０．１当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３５ｍＬ×３）中に抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～８％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－（ベンジルオキシ）－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（５５０ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３９－７．２０（ｍ，５Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４８（ｍ，１Ｈ）．
ステップＤ：４－（ベンジルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
トルエン（１２．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、４８０μｍｏｌ、１．０当量）、３－ベンジルオキシ－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン－４－オン（２６３ｍｇ、９５８μｍｏｌ、２．０当量）及び炭酸セシウム（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７．８ｍｇ、９５．８μｍｏｌ、０．２当量）及びキサントホス（１１１ｍｇ、１９２μｍｏｌ、０．４当量）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、１０５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１８５ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５７９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
トルエン（１２．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、４８０μｍｏｌ、１．０当量）、３－ベンジルオキシ－３－（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン－４－オン（２６３ｍｇ、９５８μｍｏｌ、２．０当量）及び炭酸セシウム（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７．８ｍｇ、９５．８μｍｏｌ、０．２当量）及びキサントホス（１１１ｍｇ、１９２μｍｏｌ、０．４当量）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、１０５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１８５ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５７９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：４－（ベンジルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン：
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１８５ｍｇ、３２０μｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（５．０ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で１００℃で６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１０５ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５７８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１８５ｍｇ、３２０μｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（５．０ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で１００℃で６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１０５ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５７８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：（Ｓ）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２８）及び（Ｒ）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２９）：
４－（ベンジルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１０５ｍｇ、１８１．７６μｍｏｌ、１．０当量）を０℃でトリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ）中に溶解させた。混合物をマイクロ波照射下、６０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮し、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ）を徐々に添加することによってｐＨを約９に調整した。混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（５４ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
４－（ベンジルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１０５ｍｇ、１８１．７６μｍｏｌ、１．０当量）を０℃でトリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ）中に溶解させた。混合物をマイクロ波照射下、６０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮し、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ）を徐々に添加することによってｐＨを約９に調整した。混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（５４ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣを介して分離した。（Ｓ）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２８）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２５（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．８９－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ）．（Ｒ）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物２９）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３０及び３１－化合物３０及び３１：（Ｓ）－４－ヒドロキシ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物３０）及び（Ｒ）－４－ヒドロキシ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物３１）（化合物３０及び３１についての立体化学は任意に割り当てられる）
化合物２８及び２９への類似の経路によって合成される。（Ｓ）－４－ヒドロキシ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物３０）。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．（Ｒ）－４－ヒドロキシ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物３１）。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
化合物２８及び２９への類似の経路によって合成される。（Ｓ）－４－ヒドロキシ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物３０）。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．（Ｒ）－４－ヒドロキシ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物３１）。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３２及び３３－化合物３２及び３３：（Ｓ）－４－ヒドロキシ－８－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物３２）及び（Ｒ）－４－ヒドロキシ－８－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物３３）（化合物３２及び３３についての立体化学は任意に割り当てられる）。
化合物２８及び２９への類似の経路によって合成される。（Ｓ）－４－ヒドロキシ－８－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２３－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１５．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１５．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．（Ｒ）－４－ヒドロキシ－８－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
化合物２８及び２９への類似の経路によって合成される。（Ｓ）－４－ヒドロキシ－８－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２３－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１５．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１５．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．（Ｒ）－４－ヒドロキシ－８－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３４及び３５－化合物３４及び３５：（Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（化合物３４）及び（Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（化合物３５）（化合物３４及び３５についての立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：ベンジル２－（２－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）アセテート：
ベンジル２－ブロモアセテート（１９．２ｇ、８３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、インジウム（９．６０ｇ、８３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、テトラヒドロフラン－２－オン（６．０ｇ、６９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＨＦ（２１．０ｍＬ）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の１０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル２－（２－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）アセテート（４．０ｇ、２４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２１９．２［（Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ）＋］．
ステップＡ：ベンジル２－（２－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）アセテート：
ベンジル２－ブロモアセテート（１９．２ｇ、８３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、インジウム（９．６０ｇ、８３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、テトラヒドロフラン－２－オン（６．０ｇ、６９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＨＦ（２１．０ｍＬ）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の１０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル２－（２－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）アセテート（４．０ｇ、２４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２１９．２［（Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ）＋］．
ステップＢ：ベンジル２－ジアゾ－６－ヒドロキシ－３－オキソヘキサノエート：
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のベンジル２－（２－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）アセテート（７００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ－ジアゾ－２，４，６－トリイソプロピル－ベンゼンスルホンアミド（１．０１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（９００ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の１５～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ジアゾ－６－ヒドロキシ－３－オキソ－ヘキサノエート（１．１８ｇ、８１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２６３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のベンジル２－（２－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）アセテート（７００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ－ジアゾ－２，４，６－トリイソプロピル－ベンゼンスルホンアミド（１．０１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（９００ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の１５～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ジアゾ－６－ヒドロキシ－３－オキソ－ヘキサノエート（１．１８ｇ、８１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２６３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
テップＣ：ベンジル３－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート：
ベンゼン（５０．０ｍＬ）中のベンジル２－ジアゾ－６－ヒドロキシ－３－オキソ－ヘキサノエート（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、３５分かけて１００℃でベンゼン（５０．０ｍＬ）中のＲｈ２（ＯＡｃ）４（５０．０ｍｇ、１１３μｍｏｌ、０．０３０当量）の溶液に滴加した。混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮して、ベンジル３－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、粗製）を得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ベンゼン（５０．０ｍＬ）中のベンジル２－ジアゾ－６－ヒドロキシ－３－オキソ－ヘキサノエート（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、３５分かけて１００℃でベンゼン（５０．０ｍＬ）中のＲｈ２（ＯＡｃ）４（５０．０ｍｇ、１１３μｍｏｌ、０．０３０当量）の溶液に滴加した。混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮して、ベンジル３－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、粗製）を得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：ベンジル２－メチル－３－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のベンジル３－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（８９０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２４７ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、１．５当量）を－２０℃で添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでヨードメタン（１．６２ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル２－メチル－３－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（４７４ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２７１．０［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のベンジル３－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（８９０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（２４７ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、１．５当量）を－２０℃で添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでヨードメタン（１．６２ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル２－メチル－３－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（４７４ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２７１．０［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
ステップＥ：ベンジル４－メチル－６－オキソ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４，６－テトラヒドロピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－４－カルボキシレート：
メチル３－ブロモ－５－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］チオフェン－２－カルボキシレート（８４．１ｍｇ、２０１μｍｏｌ、１．０当量）、ベンジル２－メチル－３－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、４０３μｍｏｌ、２．０当量）、メタ重亜硫酸ナトリウム（１１．５ｍｇ、６０．４μｍｏｌ、０．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、６０４μｍｏｌ、３．０当量）、Ｓｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１．４ｍｇ、４０．３μｍｏｌ、０．２当量）、及びトルエン（１５．０ｍＬ）を、１０５℃で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル４－メチル－６－オキソ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４，６－テトラヒドロピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－４－カルボキシレート（７８ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５５３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
メチル３－ブロモ－５－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］チオフェン－２－カルボキシレート（８４．１ｍｇ、２０１μｍｏｌ、１．０当量）、ベンジル２－メチル－３－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、４０３μｍｏｌ、２．０当量）、メタ重亜硫酸ナトリウム（１１．５ｍｇ、６０．４μｍｏｌ、０．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、６０４μｍｏｌ、３．０当量）、Ｓｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１．４ｍｇ、４０．３μｍｏｌ、０．２当量）、及びトルエン（１５．０ｍＬ）を、１０５℃で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル４－メチル－６－オキソ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４，６－テトラヒドロピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－４－カルボキシレート（７８ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５５３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６（２Ｈ）－オン：
ベンジル４－メチル－６－オキソ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４，６－テトラヒドロピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－４－カルボキシレート（５０ｍｇ、９０．５μｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロカルシウム（５０．２ｍｇ、４５２μｍｏｌ、５当量）及びＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（５１．３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１５．０当量）を０℃で混合物に少しずつ添加し、続いて室温で２０分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６（２Ｈ）－オン（２０ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４４９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ベンジル４－メチル－６－オキソ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４，６－テトラヒドロピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－４－カルボキシレート（５０ｍｇ、９０．５μｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロカルシウム（５０．２ｍｇ、４５２μｍｏｌ、５当量）及びＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（５１．３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１５．０当量）を０℃で混合物に少しずつ添加し、続いて室温で２０分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６（２Ｈ）－オン（２０ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４４９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＧ：４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン：
４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６（２Ｈ）－オン（６０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（３．５ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の１５～３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（２０ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４４８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６（２Ｈ）－オン（６０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（３．５ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の１５～３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（２０ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４４８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＨ：（Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（化合物３４）及び（Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（化合物３５）：
トリクロロボラン（１Ｍ、８９０μＬ、５．０当量）を、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（８０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨでクエンチし、真空中で濃縮した。残留物を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（３２ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
トリクロロボラン（１Ｍ、８９０μＬ、５．０当量）を、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（８０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨでクエンチし、真空中で濃縮した。残留物を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（３２ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣを介して分離した。（Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（化合物３４）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．０９－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．（Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（化合物３５）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３６及び３７－化合物３６及び３７：（Ｓ）－６－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物３６）及び（Ｒ）－６－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物３７）（化合物３６及び３７についての立体化学は、任意に割り当てられる）
ステップＡ：２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８，９－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４，６（７Ｈ）－ジオン：
メチル３－ブロモ－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、４８０μｍｏｌ、１．０当量）及びシクロヘキサン－１，２－ジオン（１．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ、２０当量）を無水トルエン（４０．０ｍＬ）中に溶解した後、Ｓｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（５６ｍｇ、９６μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４７０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮａ２Ｓ２Ｏ５（１８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、１６時間１０５℃まで加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～４５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。更なる精製（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～８％のＭｅＯＨ）により、２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８，９－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４，６（７Ｈ）－ジオン（２０ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４１７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８，９－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４，６（７Ｈ）－ジオン：
メチル３－ブロモ－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、４８０μｍｏｌ、１．０当量）及びシクロヘキサン－１，２－ジオン（１．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ、２０当量）を無水トルエン（４０．０ｍＬ）中に溶解した後、Ｓｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（５６ｍｇ、９６μｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４７０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮａ２Ｓ２Ｏ５（１８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、１６時間１０５℃まで加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～４５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。更なる精製（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～８％のＭｅＯＨ）により、２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８，９－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４，６（７Ｈ）－ジオン（２０ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４１７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：６－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン：
フッ化セシウム（５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．５当量）を、Ｎ２雰囲気下で無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８，９－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４，６（７Ｈ）－ジオン（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、続いてジフルオロメチル（トリメチル）シラン（９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１００μＬ、５．０当量）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。精製（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３９％のＥｔＯＡｃ）により、６－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２３ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４６９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
フッ化セシウム（５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．５当量）を、Ｎ２雰囲気下で無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８，９－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４，６（７Ｈ）－ジオン（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、続いてジフルオロメチル（トリメチル）シラン（９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１００μＬ、５．０当量）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。精製（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３９％のＥｔＯＡｃ）により、６－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２３ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４６９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：６－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン：
６－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＮＨ４ＯＨ（５．０ｍＬ、飽和水溶液）に添加し、続いてＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で１０時間９５℃まで加熱し、次いで濃縮して、６－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（６５ｍｇ、粗製）を得た。この物質を、更に精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４６８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
６－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＮＨ４ＯＨ（５．０ｍＬ、飽和水溶液）に添加し、続いてＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で１０時間９５℃まで加熱し、次いで濃縮して、６－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（６５ｍｇ、粗製）を得た。この物質を、更に精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４６８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：（Ｓ）－６－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物３６）及び（Ｒ）－６－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物３７）：
６－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１８０ｍｇ、３７０μｍｏｌ）をＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、４時間後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を精製して（Ｃ１８ ＳｉＯ２水中の０～２５％のＭｅＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ））、ラセミ６－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（４０ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３８８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
６－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１８０ｍｇ、３７０μｍｏｌ）をＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、４時間後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を精製して（Ｃ１８ ＳｉＯ２水中の０～２５％のＭｅＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ））、ラセミ６－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（４０ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３８８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣを介して分離した。（Ｓ）－６－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物３６）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３８８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．（Ｒ）－６－（ジフルオロメチル）－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物３７）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３８８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），２．７７－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８５（ｍ，３Ｈ）．
実施例３８及び３９－化合物３８及び３９：（Ｓ）－９－メトキシ－９－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物３８）及び（Ｒ）－９－メトキシ－９－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物３９）（化合物３８及び３９についての立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：７，８－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４，９（６Ｈ）－ジオン：
メチル３－ブロモチオフェン－２－カルボキシレート（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びシクロヘキサン－１，３－ジオン（１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、６．０当量）をトルエン（８０．０ｍＬ）中に溶解した後、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１８０ｍｇ、２３０μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を１０５℃まで１６時間加熱し、冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２０％のＥｔＯＡｃによって精製して、７，８－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４，９（６Ｈ）－ジオン（８２ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２２１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：７，８－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４，９（６Ｈ）－ジオン：
メチル３－ブロモチオフェン－２－カルボキシレート（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びシクロヘキサン－１，３－ジオン（１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、６．０当量）をトルエン（８０．０ｍＬ）中に溶解した後、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１８０ｍｇ、２３０μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を１０５℃まで１６時間加熱し、冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２０％のＥｔＯＡｃによって精製して、７，８－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４，９（６Ｈ）－ジオン（８２ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２２１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：７，８－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４，９（５Ｈ，６Ｈ）－ジオン：
７，８－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４，９（６Ｈ）－ジオン（５５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）中に溶解した後、ＮＨ４ＯＨ（８ｍＬ、飽和水溶液）を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器中で９０℃まで４時間加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～２５％のＭｅＯＨ）によって精製して、７，８－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４，９（５Ｈ，６Ｈ）－ジオン（４２０ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２２０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７，８－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４，９（６Ｈ）－ジオン（５５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）中に溶解した後、ＮＨ４ＯＨ（８ｍＬ、飽和水溶液）を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器中で９０℃まで４時間加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～２５％のＭｅＯＨ）によって精製して、７，８－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４，９（５Ｈ，６Ｈ）－ジオン（４２０ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２２０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７，８－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４，９（５Ｈ，６Ｈ）－ジオン：
無水ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）中の７，８－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４，９（５Ｈ，６Ｈ）－ジオン（１．３ｇ、５．９ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃まで冷却した後、ＮａＨ（３６０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、１．５当量）を添加した。３０分後、２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ、２．０当量）を添加し、混合物を室温まで加温し、それを２時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、洗浄し（ブライン、１００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７，８－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４，９（５Ｈ，６Ｈ）－ジオン（１．０ｇ、４８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５０．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
無水ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）中の７，８－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４，９（５Ｈ，６Ｈ）－ジオン（１．３ｇ、５．９ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃まで冷却した後、ＮａＨ（３６０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、１．５当量）を添加した。３０分後、２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ、２．０当量）を添加し、混合物を室温まで加温し、それを２時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、洗浄し（ブライン、１００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７，８－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４，９（５Ｈ，６Ｈ）－ジオン（１．０ｇ、４８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５０．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：９－ヒドロキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン：
５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７，８－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４，９（５Ｈ，６Ｈ）－ジオン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した後、臭化メチルマグネシウム（１Ｍ、５７．０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、９－ヒドロキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（３２０ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７，８－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４，９（５Ｈ，６Ｈ）－ジオン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した後、臭化メチルマグネシウム（１Ｍ、５７．０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、９－ヒドロキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（３２０ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：９－メトキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン：
水素化ナトリウム（１４５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、４．０当量）及びヨードメタン（１．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ、１０．０当量）を、無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の９－ヒドロキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（３３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。２時間後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、９－メトキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１９０ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３８０．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
水素化ナトリウム（１４５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、４．０当量）及びヨードメタン（１．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ、１０．０当量）を、無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の９－ヒドロキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（３３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。２時間後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、９－メトキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１９０ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３８０．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：２－ヨード－９－メトキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン：
９－メトキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（８．０ｍＬ）中に溶解し、－６５℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミン（２Ｍ、０．７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いてヨウ素（１９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を－６５℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ヨード－９－メトキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５０６．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
９－メトキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（８．０ｍＬ）中に溶解し、－６５℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミン（２Ｍ、０．７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、４．０当量）、続いてヨウ素（１９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を－６５℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－ヨード－９－メトキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５０６．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＧ：９－メトキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン：
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ、４０μｍｏｌ、０．２０当量）、ＸＰｈｏｓ（４２ｍｇ、９０μｍｏｌ、０．４０当量）、及びＮａ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を、Ｈ２Ｏ／１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ、１：３混合物）中の２－ヨード－９－メトキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリメチル－［２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．６当量）の溶液に添加した。混合物を１１０℃まで２時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、９－メトキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１１０ｍｇ，８８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５７６．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ、４０μｍｏｌ、０．２０当量）、ＸＰｈｏｓ（４２ｍｇ、９０μｍｏｌ、０．４０当量）、及びＮａ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を、Ｈ２Ｏ／１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ、１：３混合物）中の２－ヨード－９－メトキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリメチル－［２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．６当量）の溶液に添加した。混合物を１１０℃まで２時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、９－メトキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１１０ｍｇ，８８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５７６．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＨ：（９Ｓ）－９－メトキシ－９－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（化合物３８）及び（９Ｒ）－９－メトキシ－９－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（化合物３９）：
ＢＣｌ３（１．０Ｍ、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を、ＤＣＭ（１３．０ｍＬ）中の９－メトキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で添加した。１０分後、ＮＨ３／ＭｅＯＨを添加し（ｐＨ９まで）、混合物を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８ ＳｉＯ２、水中の０～２０％のＭｅＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ））によって精製して、ラセミ９－メトキシ－９－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（２４ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＢＣｌ３（１．０Ｍ、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を、ＤＣＭ（１３．０ｍＬ）中の９－メトキシ－９－メチル－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で添加した。１０分後、ＮＨ３／ＭｅＯＨを添加し（ｐＨ９まで）、混合物を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８ ＳｉＯ２、水中の０～２０％のＭｅＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ））によって精製して、ラセミ９－メトキシ－９－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（２４ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣを介して分離した。（９Ｓ）－９－メトキシ－９－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（化合物３８）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．（９Ｒ）－９－メトキシ－９－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（化合物３９）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２１（ｓ，１Ｈ），１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ）．
実施例４０及び４１－化合物４０及び４１：（Ｓ）－６－ヒドロキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物４０）及び（Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物４１）（化合物４０及び４１についての立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート：
トリエチルアミン（２８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＡＰ（８５ｍｇ、７０μｍｏｌ、０．５０当量）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（４００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３８８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート：
トリエチルアミン（２８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＡＰ（８５ｍｇ、７０μｍｏｌ、０．５０当量）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（４００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３８８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジオキソ－５，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－２－イル）ピラゾール－１－カルボキシレート：
ＤＣＭ（１４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１，１－ジアセトキシ－３－オキソ－１，２－ベンズヨードキソール－１－イル）アセテート（１１０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１０当量）の懸濁液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジオキソ－５，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－２－イル）ピラゾール－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３８６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＤＣＭ（１４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１，１－ジアセトキシ－３－オキソ－１，２－ベンズヨードキソール－１－イル）アセテート（１１０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１０当量）の懸濁液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジオキソ－５，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－２－イル）ピラゾール－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３８６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：（Ｓ）－６－ヒドロキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物４０）及び（Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物４１）：
臭化メチルマグネシウム（１．０Ｍ、４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ＴＨＦ（２４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨを添加し、得られた混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ６－ヒドロキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（３９ｍｇ、６２％）を得た。
臭化メチルマグネシウム（１．０Ｍ、４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ＴＨＦ（２４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－４，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨを添加し、得られた混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ６－ヒドロキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（３９ｍｇ、６２％）を得た。
個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣを介して分離した。（Ｓ）－６－ヒドロキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物４０）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．１０（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），２．３２－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．（Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物４１）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４２及び４３－化合物４２及び４３：（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物４２）及び（Ｒ）－４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物４３）（化合物４２及び４３についての立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：４－ヒドロキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、２．０当量）を、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に添加した。０℃で１０分後、ＳＥＭＣｌ（３７０μＬ、３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、混合物にゆっくり添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム（飽和水溶液）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで処理し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－ヒドロキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４００ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４２１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：４－ヒドロキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、２．０当量）を、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液に添加した。０℃で１０分後、ＳＥＭＣｌ（３７０μＬ、３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、混合物にゆっくり添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム（飽和水溶液）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで処理し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－ヒドロキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４００ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４２１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ，３Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－４，６－ジオン：
４－ヒドロキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４００ｍｇ、９５０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）及びＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中に溶解し、（１，１－ジアセトキシ－３－オキソ－１，２－ベンズヨードキソール－１－イル）アセテート（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ，３Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－４，６－ジオン（２７０ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］，４３６．２［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］．
４－ヒドロキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４００ｍｇ、９５０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）及びＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中に溶解し、（１，１－ジアセトキシ－３－オキソ－１，２－ベンズヨードキソール－１－イル）アセテート（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ，３Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－４，６－ジオン（２７０ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］，４３６．２［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］．
ステップＣ：４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
フッ化セシウム（２１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を、ＤＭＦ（２４．０ｍＬ）中の８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ，３Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－４，６－ジオン（２７０ｍｇ、５６０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液、続いてＴＭＳＣＦ２Ｈ（３５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、４００μＬ、５．０当量）に添加した。混合物を１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４８ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４７１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
フッ化セシウム（２１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を、ＤＭＦ（２４．０ｍＬ）中の８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ，３Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－４，６－ジオン（２７０ｍｇ、５６０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液、続いてＴＭＳＣＦ２Ｈ（３５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、４００μＬ、５．０当量）に添加した。混合物を１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４８ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４７１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン：
アンモニア水溶液（８．０ｍＬ、２５％ｗ／ｗ）を、ｉ－ＰｒＯＨ（８．０ｍＬ）中の４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１４０ｍｇ、２６０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。混合物をマイクロ波反応器中で１００℃まで６時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～８％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（５５ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
アンモニア水溶液（８．０ｍＬ、２５％ｗ／ｗ）を、ｉ－ＰｒＯＨ（８．０ｍＬ）中の４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１４０ｍｇ、２６０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。混合物をマイクロ波反応器中で１００℃まで６時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～８％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（５５ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物４２）及び（Ｒ）－４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物４３）：
４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１０ｍｇ、２１μｍｏｌ）を、ＤＣＭ：トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ、３：１）中に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８ ＳｉＯ２、水中の０～１５％のＭｅＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ））によって精製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～８％のＭｅＯＨ）によって更に精製して、ラセミ４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１．３ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１０ｍｇ、２１μｍｏｌ）を、ＤＣＭ：トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ、３：１）中に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８ ＳｉＯ２、水中の０～１５％のＭｅＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ））によって精製した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～８％のＭｅＯＨ）によって更に精製して、ラセミ４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１．３ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣを介して分離した。（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物４２）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２４（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）．（Ｒ）－４－（ジフルオロメチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物４３）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４４及び４５－化合物４４及び４５：（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物４４）及び（Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物４５）（化合物４４及び４５についての立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：４，４－ジメトキシ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール：
Ｎ２雰囲気下で無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４，４－ジメトキシジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．０当量、ＷＯ２０１３／１５２２６９に記載の手順に従って合成した）の溶液に、ブロモ（イソプロペニル）マグネシウム（１Ｍ、１２５．０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃まで加温し、Ｎ２下で更に２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１２０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４，４－ジメトキシ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（３．５ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：５．３７（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，１Ｈ）．
ステップＡ：４，４－ジメトキシ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール：
Ｎ２雰囲気下で無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４，４－ジメトキシジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．０当量、ＷＯ２０１３／１５２２６９に記載の手順に従って合成した）の溶液に、ブロモ（イソプロペニル）マグネシウム（１Ｍ、１２５．０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃まで加温し、Ｎ２下で更に２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１２０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４，４－ジメトキシ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（３．５ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：５．３７（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，１Ｈ）．
ステップＢ：３－ヒドロキシ－３－イソプロピルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン：
１Ｌの圧力容器に、４，４－ジメトキシ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（１７．５ｇ、８２．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５００．０ｍＬ）、４ＮのＨＣｌ水溶液（２０．０ｍＬ）、及びＰｄ／Ｃ（９９８．３４ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下で添加した。容器を密封し、２０ａｔｍの水素圧力下で８時間室温で振盪した。窒素でパージングした後、容器を開封し、混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、３－ヒドロキシ－３－イソプロピルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１０．９ｇ、６５．４６ｍｍｏｌ、７９．６３％収率、９５％純度）を黄色の液体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：１５９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
１Ｌの圧力容器に、４，４－ジメトキシ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（１７．５ｇ、８２．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５００．０ｍＬ）、４ＮのＨＣｌ水溶液（２０．０ｍＬ）、及びＰｄ／Ｃ（９９８．３４ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下で添加した。容器を密封し、２０ａｔｍの水素圧力下で８時間室温で振盪した。窒素でパージングした後、容器を開封し、混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、３－ヒドロキシ－３－イソプロピルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１０．９ｇ、６５．４６ｍｍｏｌ、７９．６３％収率、９５％純度）を黄色の液体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：１５９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
トルエン（１０．０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－３－イソプロピルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１０６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、メチル３－ブロモ－５－（ピリジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．６０当量）、炭酸セシウム（２１９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びメタ重亜硫酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物を１０５℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の１～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ラセミ４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オンを得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
トルエン（１０．０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－３－イソプロピルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１０６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、メチル３－ブロモ－５－（ピリジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．６０当量）、炭酸セシウム（２１９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びメタ重亜硫酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物を１０５℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の１～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ラセミ４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オンを得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物４４）及び（Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物４５）：
ＮＨ４ＯＨ（３．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）の混合物中の４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、マイクロ波反応器中で、１００℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の１～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ラセミ４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１７ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＮＨ４ＯＨ（３．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）の混合物中の４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、マイクロ波反応器中で、１００℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の１～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ラセミ４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１７ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣを介して分離した。（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物４４）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．（Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（ピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物４５）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４６及び４７－化合物４６及び４７：（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（イソチアゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物４６）及び（Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（イソチアゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物４７）
化合物４３及び４４への類似の経路を介して、ラセミ４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（イソチアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（５Ｈ）－オンを合成した）。
キラルＳＦＣを介した分離により、各エナンチオマーが得られた。（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（イソチアゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物４６）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．（Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（イソチアゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物４７）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７７－０．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物４３及び４４への類似の経路を介して、ラセミ４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（イソチアゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（５Ｈ）－オンを合成した）。
キラルＳＦＣを介した分離により、各エナンチオマーが得られた。（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（イソチアゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物４６）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．（Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－８－（イソチアゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物４７）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７７－０．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４８及び４９－化合物４８及び４９：（Ｓ）－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物４８）及び（Ｒ）－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物４９）
ステップＡ：５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキサン－１－オン：
ＤＣＭ（８００．０ｍＬ）中の５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－シクロヘキサノール（２９．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ、化合物１２のステップＡについての手順に従って合成した）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（９５．４ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を２０分にわたって少量ずつ添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を水で希釈し、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１、５００ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の１２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキサン－１－オン（１６．２ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：３．２７（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２８ ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）．
ステップＡ：５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキサン－１－オン：
ＤＣＭ（８００．０ｍＬ）中の５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－シクロヘキサノール（２９．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ、化合物１２のステップＡについての手順に従って合成した）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（９５．４ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を２０分にわたって少量ずつ添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を水で希釈し、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１、５００ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の１２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキサン－１－オン（１６．２ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：３．２７（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２８ ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ：５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－ビニルシクロヘキサン－１－オール：
無水ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキサン－１－オン（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、１８．５ｍＬ、３．０当量）を０℃で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－ビニルシクロヘキサン－１－オール（６３０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．１６－１．７４（ｍ，６Ｈ）．
無水ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキサン－１－オン（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、１８．５ｍＬ、３．０当量）を０℃で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－ビニルシクロヘキサン－１－オール（６３０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．１６－１．７４（ｍ，６Ｈ）．
ステップＣ：（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－ビニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン：
水素化ナトリウム（３０５ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、１．５当量）を、無水ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－ビニルシクロヘキサン－１－オール（１．１３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで臭化ベンジル（２．６１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を室温で更に１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－ビニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン（１．３ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：７．３８－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．１３－６．０４（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝３４．８，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．５０－１．８０（ｍ，６Ｈ）．
水素化ナトリウム（３０５ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、１．５当量）を、無水ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－ビニルシクロヘキサン－１－オール（１．１３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで臭化ベンジル（２．６１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を室温で更に１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－ビニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン（１．３ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：７．３８－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．１３－６．０４（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝３４．８，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．５０－１．８０（ｍ，６Ｈ）．
ステップＤ：（１－（ベンジルオキシ）－５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキシル）メタノール：
オゾンを、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－ビニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン（６５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を通して－７８℃でバブリングした。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで加温した。ＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）及びＮａＢＨ４（２３６ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＰＥ中の１５～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１－（ベンジルオキシ）－５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキシル）メタノール（１．１ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：７．３６－７．１９（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．８５（ｍ，４Ｈ）．
オゾンを、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－ビニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン（６５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を通して－７８℃でバブリングした。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで加温した。ＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）及びＮａＢＨ４（２３６ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＰＥ中の１５～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１－（ベンジルオキシ）－５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキシル）メタノール（１．１ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：７．３６－７．１９（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．８５（ｍ，４Ｈ）．
ステップＥ：（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－（メトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン：
水素化ナトリウム（２６５ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、１．４当量）を、無水ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の（１－（ベンジルオキシ）－５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキシル）メタノール（１．５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（６．７３ｇ、４７．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、ＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－（メトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン（１．２ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：７．３８－７．１７（ｍ，５Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２２－１．７５（ｍ，３Ｈ）．
水素化ナトリウム（２６５ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、１．４当量）を、無水ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の（１－（ベンジルオキシ）－５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキシル）メタノール（１．５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（６．７３ｇ、４７．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、ＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－（メトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン（１．２ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：７．３８－７．１７（ｍ，５Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２２－１．７５（ｍ，３Ｈ）．
ステップＦ：２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－２－（メトキシメチル）シクロヘキサン－１－オン：
（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－（メトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン（１．３３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｉ２（１０２ｍｇ、４０２μｍｏｌ、０．１当量）及びアセトン（３０．０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－２－（メトキシメチル）シクロヘキサン－１－オン（１．０５ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：７．４２－７．２６（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．２３（ｍ，４Ｈ）．
（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－（メトキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン（１．３３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｉ２（１０２ｍｇ、４０２μｍｏｌ、０．１当量）及びアセトン（３０．０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－２－（メトキシメチル）シクロヘキサン－１－オン（１．０５ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：７．４２－７．２６（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．２３（ｍ，４Ｈ）．
ステップＧ：６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン：
メチル３－ブロモ－５－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］チオフェン－２－カルボキシレート（６６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．８当量）、２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－２－（メトキシメチル）シクロヘキサン－１－オン（２５０ｍｇ、８８０μｍｏｌ、１．０当量）、メタ重亜硫酸ナトリウム（５０ｍｇ、２６３μｍｏｌ、０．３当量）、炭酸セシウム（８５９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｓｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１３７ｍｇ、１７５μｍｏｌ、０．２０当量）、及びトルエン（５０．０ｍＬ）の混合物を、１０５℃で、窒素下で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３６０ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５８９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
メチル３－ブロモ－５－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］チオフェン－２－カルボキシレート（６６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．８当量）、２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－２－（メトキシメチル）シクロヘキサン－１－オン（２５０ｍｇ、８８０μｍｏｌ、１．０当量）、メタ重亜硫酸ナトリウム（５０ｍｇ、２６３μｍｏｌ、０．３当量）、炭酸セシウム（８５９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｓｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１３７ｍｇ、１７５μｍｏｌ、０．２０当量）、及びトルエン（５０．０ｍＬ）の混合物を、１０５℃で、窒素下で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３６０ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５８９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＨ：６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン：
６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１８０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．０当量）、水酸化アンモニウム（８．０ｍＬ）、及び２－プロピルアルコール（８．０ｍＬ）の混合物を、１００℃でマイクロ波反応器中で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０～１％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（８０ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５８８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１８０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．０当量）、水酸化アンモニウム（８．０ｍＬ）、及び２－プロピルアルコール（８．０ｍＬ）の混合物を、１００℃でマイクロ波反応器中で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０～１％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（８０ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５８８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＩ：（Ｓ）－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物４８）及び（Ｒ）－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物４９）：
三塩化ホウ素（１Ｍ、４．７ｍＬ、１５当量）を、ＤＣＭ（２５．０ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１９０ｍｇ、３２０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨでクエンチし、濃縮し、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ）で中和した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（６４ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
三塩化ホウ素（１Ｍ、４．７ｍＬ、１５当量）を、ＤＣＭ（２５．０ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－（メトキシメチル）－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１９０ｍｇ、３２０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨでクエンチし、濃縮し、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ）で中和した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（６４ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＳＦＣを介した分離により、各エナンチオマーが得られた。（Ｓ）－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物４８）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．（Ｒ）－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物４９）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２３（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４５．２，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．１９（ｍ，１Ｈ）．
実施例５０及び５１－化合物５０及び５１：（Ｓ）－６－エチル－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５０）及び（Ｒ）－６－エチル－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５１）
ステップＡ：１－エチル－５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキサン－１－オール：
ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－ビニルシクロヘキサン－１－オール（１．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（１０％、５４０ｍｇ）を添加した。混合物を窒素でパージし、次いで水素雰囲気下で５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の１０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－エチル－５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキサン－１－オール（１．５ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．６２（ｍ，８Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＡ：１－エチル－５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキサン－１－オール：
ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－ビニルシクロヘキサン－１－オール（１．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（１０％、５４０ｍｇ）を添加した。混合物を窒素でパージし、次いで水素雰囲気下で５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の１０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－エチル－５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキサン－１－オール（１．５ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．６２（ｍ，８Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ：２－エチル－４，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン：
ＤＣＭ（２８．０ｍＬ）中の１－エチル－５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキサン－１－オール（１．８ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（７．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（７．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の１０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－エチル－４，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン（１．２ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．８４－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＤＣＭ（２８．０ｍＬ）中の１－エチル－５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキサン－１－オール（１．８ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（７．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（７．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の１０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－エチル－４，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン（１．２ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．８４－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ：６－エチル－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン：
トルエン（１５．０ｍＬ）中の２－エチル－４，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン（２０５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びメチル３－ブロモ－５－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］チオフェン－２－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、メタ重亜硫酸ナトリウム（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１０５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）、キサントホス（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．３当量）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物を１０５℃で１６時間撹拌し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－エチル－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２２４ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４８３．７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
トルエン（１５．０ｍＬ）中の２－エチル－４，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン（２０５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びメチル３－ブロモ－５－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］チオフェン－２－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、メタ重亜硫酸ナトリウム（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１０５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）、キサントホス（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．３当量）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物を１０５℃で１６時間撹拌し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－エチル－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２２４ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４８３．７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：６－エチル－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン：
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ（９．０ｍＬ）の混合物中の６－エチル－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（５９５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、マイクロ波反応器中で１００℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－エチル－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（３６０ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４８２．７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ（９．０ｍＬ）の混合物中の６－エチル－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（５９５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、マイクロ波反応器中で１００℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－エチル－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（３６０ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４８２．７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：（Ｓ）－６－エチル－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５０）及び（Ｒ）－６－エチル－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５１）：
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の６－エチル－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（３５７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ６－エチル－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１４０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の６－エチル－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（３５７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ６－エチル－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１４０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
個々の異性体をキラルＳＦＣによって分離した。（Ｓ）－６－エチル－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５０）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．（Ｒ）－６－エチル－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５１）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２３（ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．８４（ｍ，３Ｈ）．
実施例５２及び５３－化合物５２及び５３：（Ｓ）－８，８－ジフルオロ－６－メトキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５２）及び（Ｒ）－８，８－ジフルオロ－６－メトキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５３）（立体異性体は任意に割り当てられる）
ステップＡ：５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－オール：
無水ＴＨＦ（２７０．０ｍＬ）中の５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキサン－１－オン（５．６５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する乾燥三口フラスコに、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中に３Ｍ、２９．１ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌し、完了するまでＴＬＣによってモニターした。混合物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、水（１２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（５．９８ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．２０－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．
ステップＡ：５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－オール：
無水ＴＨＦ（２７０．０ｍＬ）中の５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシシクロヘキサン－１－オン（５．６５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する乾燥三口フラスコに、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中に３Ｍ、２９．１ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌し、完了するまでＴＬＣによってモニターした。混合物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、水（１２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（５．９８ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．２０－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ：４，４－ジフルオロ－１，１，２－トリメトキシ－２－メチルシクロヘキサン：
水素化ナトリウム（２．２８ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、２．０当量）を含有する乾燥三口丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（１７０．０ｍＬ）を０℃で添加し、続いて、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（５．９８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（４０．４ｇ、２８５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、混合物を更に１．５時間撹拌した。追加のヨードメタン（４０．４ｇ、２８５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を０℃で反応混合物に添加した。混合物を更に１．５時間撹拌し、次いで０℃で水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４，４－ジフルオロ－１，１，２－トリメトキシ－２－メチルシクロヘキサン（５．１ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
水素化ナトリウム（２．２８ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、２．０当量）を含有する乾燥三口丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（１７０．０ｍＬ）を０℃で添加し、続いて、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（５．９８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（４０．４ｇ、２８５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、混合物を更に１．５時間撹拌した。追加のヨードメタン（４０．４ｇ、２８５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を０℃で反応混合物に添加した。混合物を更に１．５時間撹拌し、次いで０℃で水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４，４－ジフルオロ－１，１，２－トリメトキシ－２－メチルシクロヘキサン（５．１ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
ステップＣ：４，４－ジフルオロ－２－メトキシ－２－メチルシクロヘキサン－１－オン：
ＤＣＭ（２８ｍＬ）中の４，４－ジフルオロ－１，１，２－トリメトキシ－２－メチルシクロヘキサン（２．５８ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水（７ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、４，４－ジフルオロ－２－メトキシ－２－メチルシクロヘキサン－１－オン（１．９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．
ＤＣＭ（２８ｍＬ）中の４，４－ジフルオロ－１，１，２－トリメトキシ－２－メチルシクロヘキサン（２．５８ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水（７ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、４，４－ジフルオロ－２－メトキシ－２－メチルシクロヘキサン－１－オン（１．９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．
ステップＤ：８，８－ジフルオロ－６－メトキシ－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン：
トルエン（３０．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロ－２－メトキシ－２－メチルシクロヘキサン－１－オン（５９８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３４ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３９ｍｇ、４７９μｍｏｌ）、及びＮａ２Ｓ２Ｏ５（９１．１ｍｇ、４７９μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１２時間、１０５℃で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８，８－ジフルオロ－６－メトキシ－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３８５ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４８３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
トルエン（３０．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロ－２－メトキシ－２－メチルシクロヘキサン－１－オン（５９８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３４ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３９ｍｇ、４７９μｍｏｌ）、及びＮａ２Ｓ２Ｏ５（９１．１ｍｇ、４７９μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１２時間、１０５℃で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８，８－ジフルオロ－６－メトキシ－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３８５ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４８３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：８，８－ジフルオロ－６－メトキシ－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン：
ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中の８，８－ジフルオロ－６－メトキシ－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（０．７０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（６．０ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で９５℃で２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８，８－ジフルオロ－６－メトキシ－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１７０ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４８２．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中の８，８－ジフルオロ－６－メトキシ－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（０．７０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（６．０ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で９５℃で２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８，８－ジフルオロ－６－メトキシ－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１７０ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４８２．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：（Ｓ）－８，８－ジフルオロ－６－メトキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５２）及び（Ｒ）－８，８－ジフルオロ－６－メトキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５３）：
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の８，８－ジフルオロ－６－メトキシ－６－メチル－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－７，９－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（１７０ｍｇ、３５３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４０２ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、２７２μＬ、１０．０当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ８，８－ジフルオロ－６－メトキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１００ｍｇ、８０％）を得た。
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の８，８－ジフルオロ－６－メトキシ－６－メチル－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－７，９－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（１７０ｍｇ、３５３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４０２ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、２７２μＬ、１０．０当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ８，８－ジフルオロ－６－メトキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１００ｍｇ、８０％）を得た。
個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣを介して単離した。（Ｓ）－８，８－ジフルオロ－６－メトキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５２）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．（Ｒ）－８，８－ジフルオロ－６－メトキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５３）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２３（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ）２．８２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．
実施例５４及び５５－化合物５４及び５５：（Ｒ）－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５４）及び（Ｓ）－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５５）（立体異性体は任意に割り当てられる）
ステップＡ：（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－メチルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン：
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１０９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで臭化ベンジル（４８８．１６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、３３９μＬ、２．０当量）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、水（６０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～４％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－メチルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン（３７０ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３６－７．２４（ｍ，５Ｈ），４．６０－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
ステップＡ：（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－メチルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン：
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１０９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで臭化ベンジル（４８８．１６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、３３９μＬ、２．０当量）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、水（６０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～４％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－メチルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン（３７０ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３６－７．２４（ｍ，５Ｈ），４．６０－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ：２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－２－メチルシクロヘキサン－１－オン：
アセトン（１５．０ｍＬ）中の（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－メチルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン（３７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヨウ素（３１．７ｍｇ、１２５μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－２－メチルシクロヘキサン－１－オン（２８０ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３５－７．２６（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．
アセトン（１５．０ｍＬ）中の（（（５，５－ジフルオロ－２，２－ジメトキシ－１－メチルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ベンゼン（３７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヨウ素（３１．７ｍｇ、１２５μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－２－メチルシクロヘキサン－１－オン（２８０ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３５－７．２６（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．
ステップＣ：６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン：
トルエン（１８．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（２４０ｍｇ、５７５μｍｏｌ、１．０当量）及び２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－２－メチルシクロヘキサン－１－オン（２９２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０５ｍｇ、１１５μｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（１３３ｍｇ、２３０μｍｏｌ、０．４０当量）、及び炭酸セシウム（５６２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を窒素下で１０５℃で１６時間撹拌し、次いで冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１６％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２２０ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５５９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
トルエン（１８．０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（２４０ｍｇ、５７５μｍｏｌ、１．０当量）及び２－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－２－メチルシクロヘキサン－１－オン（２９２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０５ｍｇ、１１５μｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（１３３ｍｇ、２３０μｍｏｌ、０．４０当量）、及び炭酸セシウム（５６２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を窒素下で１０５℃で１６時間撹拌し、次いで冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１６％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２２０ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５５９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン：
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２２０ｍｇ、３９４μｍｏｌ）の溶液に、アンモニア（ＭｅＯＨ中に７Ｍ、７．０ｍＬ）を添加した。混合物を９５℃で１６時間撹拌し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１８０ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５５８．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２２０ｍｇ、３９４μｍｏｌ）の溶液に、アンモニア（ＭｅＯＨ中に７Ｍ、７．０ｍＬ）を添加した。混合物を９５℃で１６時間撹拌し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１８０ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５５８．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：（Ｒ）－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５４）及び（Ｓ）－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５５）（立体異性体は任意に割り当てられる）：
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（９０ｍｇ、１６１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、三塩化ホウ素（１Ｍ、２．０ｍＬ、１２当量）を－５℃で添加した。混合物を－５℃で１．５時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、次いで窒素の流れの下で濃縮した。ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ）を徐々に添加することによって、ｐＨを約９に調整した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、ラセミ８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（２３ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３３８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－８，８－ジフルオロ－６－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（９０ｍｇ、１６１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、三塩化ホウ素（１Ｍ、２．０ｍＬ、１２当量）を－５℃で添加した。混合物を－５℃で１．５時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、次いで窒素の流れの下で濃縮した。ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ）を徐々に添加することによって、ｐＨを約９に調整した。次いで混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、ラセミ８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（２３ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３３８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣを介して分離した。（Ｒ）－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５４）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３３８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２４（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），３．３３－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）．（Ｓ）－８，８－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物５５）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３３８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５６及び５７－化合物５６及び５７：（Ｓ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（化合物５６）及び（Ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（化合物５７）
ステップＡ：４－メチル－６－オキソ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－４－カルバルデヒド：
４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ、１．０当量、化合物３４及び３５についての手順に従って合成した）、ＩＢＸ（６２６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びＤＣＭ（１２ｍＬ）の混合物を、４５℃で２４時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－メチル－６－オキソ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－４－カルバルデヒド（８０ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４６４．３［（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：４－メチル－６－オキソ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－４－カルバルデヒド：
４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ、１．０当量、化合物３４及び３５についての手順に従って合成した）、ＩＢＸ（６２６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びＤＣＭ（１２ｍＬ）の混合物を、４５℃で２４時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－メチル－６－オキソ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－４－カルバルデヒド（８０ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４６４．３［（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：４－（１－ヒドロキシエチル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン：
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の４－メチル－６－オキソ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－４－カルバルデヒド（１６０ｍｇ、３６０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中に３Ｍ、２３．３ｍＬ、１９５当量）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次いで水に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－（１－ヒドロキシエチル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（１５２ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４６２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の４－メチル－６－オキソ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－４－カルバルデヒド（１６０ｍｇ、３６０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中に３Ｍ、２３．３ｍＬ、１９５当量）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次いで水に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－（１－ヒドロキシエチル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（１５２ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４６２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：４－アセチル－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン：
ＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中の４－（１－ヒドロキシエチル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（１２６ｍｇ、２７３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（６９４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～３％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－アセチル－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（８５ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４６０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中の４－（１－ヒドロキシエチル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（１２６ｍｇ、２７３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（６９４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～３％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－アセチル－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（８５ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４６０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン：
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の４－アセチル－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（８５ｍｇ、１８５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中に３Ｍ、２．０ｍＬ、３２．４当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次いで水に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（５０ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４７６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の４－アセチル－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（８５ｍｇ、１８５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中に３Ｍ、２．０ｍＬ、３２．４当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次いで水に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（５０ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４７６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（化合物５６）及び（Ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（化合物５７）：
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（７５ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。混合物を窒素の流れの下で濃縮し、０℃でＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ）を徐々に添加することによって、ｐＨを約９に調整した。混合物を濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～７％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（４８ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（７５ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。混合物を窒素の流れの下で濃縮し、０℃でＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ）を徐々に添加することによって、ｐＨを約９に調整した。混合物を濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～７％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（４８ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣを介して分離した。（Ｓ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（化合物５６）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．０２－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）．（Ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６（４Ｈ）－オン（化合物５７）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５８－化合物５８：４，４－ジメチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン
ステップＡ：４，４－ジメチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
メチル３－ブロモ－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解し、その後、３，３－ジメチルテトラヒドロピラン－４－オン（６１ｍｇ、４８０μｍｏｌ、２．０当量）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（９．０ｍｇ、４８μｍｏｌ、０．２０当量、）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、７２０μｍｏｌ、３．０当量）、及びＢＩＮＡＰ－Ｐｄ－Ｇ３（２４ｍｇ、２４μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を１０５℃で１６時間撹拌し、冷却し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、４，４－ジメチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（２０ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４３３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：４，４－ジメチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
メチル３－ブロモ－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解し、その後、３，３－ジメチルテトラヒドロピラン－４－オン（６１ｍｇ、４８０μｍｏｌ、２．０当量）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（９．０ｍｇ、４８μｍｏｌ、０．２０当量、）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、７２０μｍｏｌ、３．０当量）、及びＢＩＮＡＰ－Ｐｄ－Ｇ３（２４ｍｇ、２４μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を１０５℃で１６時間撹拌し、冷却し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、４，４－ジメチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（２０ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４３３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：４，４－ジメチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
４，４－ジメチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４５ｍｇ、１００μｍｏｌ）、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、４，４－ジメチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４０ｍｇ）を得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
４，４－ジメチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４５ｍｇ、１００μｍｏｌ）、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、４，４－ジメチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４０ｍｇ）を得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：４，４－ジメチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン：
４，４－ジメチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４０ｍｇ、粗製）、ＮＨ４ＯＨ（５．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中で４時間、１００℃に加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、４，４－ジメチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（９．０ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．
４，４－ジメチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４０ｍｇ、粗製）、ＮＨ４ＯＨ（５．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中で４時間、１００℃に加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、４，４－ジメチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（９．０ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．
実施例５９及び６０－化合物５９及び６０：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物５９）及び（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６０）（化合物５９及び６０についての立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：４，４－ジメトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール：
ＭｅＯＨ（１．７Ｌ）中のテトラヒドロピラン－４－オン（４０．０ｇ、４００ｍｍｏｌ、１．０当量）及び水酸化カリウム（６７．３ｇ、１．２０ｍｏｌ、３．０当量）の溶液を０℃に冷却し、Ｉ２（１１７ｇ、４５９ｍｍｏｌ、１．１５当量）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に加温し、４時間後、混合物を濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で粉砕して、４，４－ジメトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（５０ｇ、更に精製することなく使用した）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．７５（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，１Ｈ）．
ステップＡ：４，４－ジメトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール：
ＭｅＯＨ（１．７Ｌ）中のテトラヒドロピラン－４－オン（４０．０ｇ、４００ｍｍｏｌ、１．０当量）及び水酸化カリウム（６７．３ｇ、１．２０ｍｏｌ、３．０当量）の溶液を０℃に冷却し、Ｉ２（１１７ｇ、４５９ｍｍｏｌ、１．１５当量）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に加温し、４時間後、混合物を濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で粉砕して、４，４－ジメトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（５０ｇ、更に精製することなく使用した）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．７５（ｓ，１Ｈ），３．６８－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，１Ｈ）．
ステップＢ：４，４－ジメトキシジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン：
ＤＣＭ（９００ｍＬ）中の４，４－ジメトキシテトラヒドロピラン－３－オール（４０．０ｇ、２４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃に冷却し、ＤＭＰ（１５７ｇ、３７０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を３０℃に１６時間加熱した後、石油エーテル及びＥｔＯＡｃ（８：１、４００ｍＬ）の混合物を添加した。濾液を濃縮し、精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中の５％の石油エーテル）、４，４－ジメトキシジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン（２３ｇ、４５％、２ステップ）を淡黄色の固体として得た。
ＤＣＭ（９００ｍＬ）中の４，４－ジメトキシテトラヒドロピラン－３－オール（４０．０ｇ、２４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃に冷却し、ＤＭＰ（１５７ｇ、３７０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を３０℃に１６時間加熱した後、石油エーテル及びＥｔＯＡｃ（８：１、４００ｍＬ）の混合物を添加した。濾液を濃縮し、精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中の５％の石油エーテル）、４，４－ジメトキシジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン（２３ｇ、４５％、２ステップ）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．１６－２．１０（ｍ，２Ｈ）．
ステップＣ：３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン：
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４，４－ジメトキシテトラヒドロピラン－３－オン（１０．０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を－７８℃まで冷却し、ｔ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中に１．３Ｍ、６２ｍＬ、１．３当量）を３０分にわたって滴加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌し、その後、ＨＣｌ（２Ｍの水溶液、９４ｍＬ）を１５分にわたって滴加した。添加後、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を濃縮し、精製して（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（３．６ｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．０５（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）．
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４，４－ジメトキシテトラヒドロピラン－３－オン（１０．０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を－７８℃まで冷却し、ｔ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中に１．３Ｍ、６２ｍＬ、１．３当量）を３０分にわたって滴加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌し、その後、ＨＣｌ（２Ｍの水溶液、９４ｍＬ）を１５分にわたって滴加した。添加後、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を濃縮し、精製して（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（３．６ｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．０５（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）．
ステップＤ：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
メチル３－ブロモチオフェン－２－カルボキシレート（２ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヒドロキシ－テトラヒドロピラン－４－オン（１．５６ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する乾燥三口フラスコに、無水トルエン（５０ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２（３×）でパージした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１４ｍｇ、４５２μｍｏｌ、０．０５０当量）、キサントホス（５２４ｍｇ、９０５μｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ３ＰＯ４（３．８４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。それを脱気し、再びＮ２（３×）でパージし、１０５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濾過し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）による精製、及び逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８ ＳｉＯ２、水中の０～３０％のＭｅＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）による更なる精製により、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、２４％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２８１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
メチル３－ブロモチオフェン－２－カルボキシレート（２ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヒドロキシ－テトラヒドロピラン－４－オン（１．５６ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する乾燥三口フラスコに、無水トルエン（５０ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２（３×）でパージした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１４ｍｇ、４５２μｍｏｌ、０．０５０当量）、キサントホス（５２４ｍｇ、９０５μｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ３ＰＯ４（３．８４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。それを脱気し、再びＮ２（３×）でパージし、１０５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濾過し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）による精製、及び逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８ ＳｉＯ２、水中の０～３０％のＭｅＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）による更なる精製により、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、２４％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２８１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－８－イル）ボロン酸：
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ、６．０当量）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム二量体（５９．１ｍｇ、８９．２μｍｏｌ、０．０５０当量）、２，６－ジイソプロピル－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチレン）アニリン（４７．５ｍｇ、１７８μｍｏｌ、０．１０当量）及び無水ＤＭＥ（１０ｍＬ）の混合物を、８５℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮して、（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－８－イル）ボロン酸（２ｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３２５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ、６．０当量）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム二量体（５９．１ｍｇ、８９．２μｍｏｌ、０．０５０当量）、２，６－ジイソプロピル－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチレン）アニリン（４７．５ｍｇ、１７８μｍｏｌ、０．１０当量）及び無水ＤＭＥ（１０ｍＬ）の混合物を、８５℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮して、（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－８－イル）ボロン酸（２ｇ、粗製）を得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３２５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：１０－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１０－ヒドロキシ－８，１２－ジオキサ－５－チアトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン：
ＴＨＦ（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）中の（１０－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－ヒドロキシ－７－オキソ－８，１２－ジオキサ－５－チアトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－４－イル）ボロン酸（１３０ｍｇ、４０１μｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、３－フルオロ－４－ヨード－ピリジン（９９ｍｇ、４４１μｍｏｌ、１．１当量）及びＳｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３２ｍｇ、４０．１μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２（２×）でパージした後、５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、１０－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１０－ヒドロキシ－８，１２－ジオキサ－５－チアトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン（２８０ｍｇ、２３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＴＨＦ（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）中の（１０－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－ヒドロキシ－７－オキソ－８，１２－ジオキサ－５－チアトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－４－イル）ボロン酸（１３０ｍｇ、４０１μｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、３－フルオロ－４－ヨード－ピリジン（９９ｍｇ、４４１μｍｏｌ、１．１当量）及びＳｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３２ｍｇ、４０．１μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２（２×）でパージした後、５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、１０－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１０－ヒドロキシ－８，１２－ジオキサ－５－チアトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン（２８０ｍｇ、２３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＧ：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物５９）及び（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６０）：
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７．０Ｍ、１０ｍＬ）中の１０－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１０－ヒドロキシ－８，１２－ジオキサ－５－チアトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン（１４０ｍｇ、３７３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を９５℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１２３ｍｇ、４４％）を得たＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７．０Ｍ、１０ｍＬ）中の１０－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（３－フルオロ－４－ピリジル）－１０－ヒドロキシ－８，１２－ジオキサ－５－チアトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン（１４０ｍｇ、３７３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を９５℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１２３ｍｇ、４４％）を得たＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
エナンチオマーをキラルＳＦＣを介して分離した。（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物５９）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－７．９９（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝４４．０，１５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｓ，１０Ｈ）．（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロピリジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６０）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例６１及び６２－化合物６１及び６２：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（２－メチルピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６１）及び（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（２－メチルピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６２）（化合物６１及び６２についての立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：１０－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－ヒドロキシ－４－（２－メチル－４－ピリジル）－８，１２－ジオキサ－５－チアトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン：
４－ヨード－２－メチル－ピリジンを、化合物５９、ステップＦについて記載されているものと同様の条件に供して、１０－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－ヒドロキシ－４－（２－メチル－４－ピリジル）－８，１２－ジオキサ－５－チアトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン（１６９ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＡ：１０－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－ヒドロキシ－４－（２－メチル－４－ピリジル）－８，１２－ジオキサ－５－チアトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン：
４－ヨード－２－メチル－ピリジンを、化合物５９、ステップＦについて記載されているものと同様の条件に供して、１０－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－ヒドロキシ－４－（２－メチル－４－ピリジル）－８，１２－ジオキサ－５－チアトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン（１６９ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＢ：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（２－メチルピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６１）及び（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（２－メチルピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６２）：
１０－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－ヒドロキシ－４－（２－メチル－４－ピリジル）－８，１２－ジオキサ－５－チアトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オンを、化合物５９のステップＧについて記載されているものと同様の条件に供して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（２－メチルピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（２００ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１０－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－ヒドロキシ－４－（２－メチル－４－ピリジル）－８，１２－ジオキサ－５－チアトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オンを、化合物５９のステップＧについて記載されているものと同様の条件に供して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（２－メチルピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（２００ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
エナンチオマーをキラルＳＦＣを介して分離した。（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（２－メチルピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６１）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝３８．８，１４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（２－メチルピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６２）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例６３及び６４－化合物６３及び６４：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（５－クロロピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６３）及び（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（５－クロロピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６４）（化合物６３及び６４についての立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：５－クロロ－４－ヨードピリミジン：
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の５－クロロピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジヨードメタン（２．０７ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、６２２μＬ、２．０当量）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の亜硝酸イソペンチル（９９５ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ、２．２当量）を０℃で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－クロロ－４－ヨードピリミジン（４１０ｍｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２４１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：５－クロロ－４－ヨードピリミジン：
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の５－クロロピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジヨードメタン（２．０７ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、６２２μＬ、２．０当量）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の亜硝酸イソペンチル（９９５ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ、２．２当量）を０℃で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－クロロ－４－ヨードピリミジン（４１０ｍｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２４１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（５－クロロピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－８－イル）ボロン酸及び５－クロロ－４－ヨードピリミジンについて化合物５９のステップＦに記載されている同様の条件を用いて、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（５－クロロピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（７６ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３９３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－８－イル）ボロン酸及び５－クロロ－４－ヨードピリミジンについて化合物５９のステップＦに記載されている同様の条件を用いて、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（５－クロロピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（７６ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３９３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（５－クロロピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６３）及び（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（５－クロロピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６４）：
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（５－クロロピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オンについて化合物５９のステップＧに記載されている同様の条件を用いて、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（５－クロロピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（５３ｍｇ、７０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３９２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（５－クロロピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オンについて化合物５９のステップＧに記載されている同様の条件を用いて、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（５－クロロピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（５３ｍｇ、７０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３９２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
キラルＳＦＣを使用して、エナンチオマーを分離した。（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（５－クロロピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６３）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３９２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１０．４６（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．９３－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（５－クロロピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６４）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３９２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例６５及び６６－化合物６５及び６６：（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６５）及び（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６６）（化合物６５及び６６についての立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
４－ブロモ－３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールを、化合物５９のステップＤについて記載されているものと同様の条件に供して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１０ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４９５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
４－ブロモ－３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾールを、化合物５９のステップＤについて記載されているものと同様の条件に供して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１０ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４９５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１００ｍｇ、２０２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、三塩化ホウ素（１．０Ｍ、１．０ｍＬ、５．０当量）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、ＭｅＯＨを添加した。混合物を真空中で濃縮して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（７５ｍｇ、更に精製することなく使用した）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１００ｍｇ、２０２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、三塩化ホウ素（１．０Ｍ、１．０ｍＬ、５．０当量）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、ＭｅＯＨを添加した。混合物を真空中で濃縮して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（７５ｍｇ、更に精製することなく使用した）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６５）及び（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６６）：
４－（Ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オンを、化合物５９のステップＧについて記載されているものと同様の条件に供して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（４０ｍｇ、１１０μｍｏｌ、４５％、２ステップ）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
４－（Ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オンを、化合物５９のステップＧについて記載されているものと同様の条件に供して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（４０ｍｇ、１１０μｍｏｌ、４５％、２ステップ）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
異性体をキラルＨＰＬＣによって分離した。（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６５）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１２．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝３４．２，１４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－８－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６６）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例６７及び６８－化合物６７及び６８：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリダジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６７）及び（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリダジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６８）（化合物６７及び６８についての立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリダジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
４－ブロモピリダジンヒドロブロミドについて化合物５９のステップＦに記載されている同様の条件を用いて、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリダジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（５３ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリダジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
４－ブロモピリダジンヒドロブロミドについて化合物５９のステップＦに記載されている同様の条件を用いて、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリダジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（５３ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリダジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６７）及び（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリダジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６８）：
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリダジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オンについて化合物５９のステップＧに記載されている同様の条件を用いて、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリダジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３７ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリダジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オンについて化合物５９のステップＧに記載されている同様の条件を用いて、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリダジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３７ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
エナンチオマーをキラルＳＦＣによって分離した。（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリダジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６７）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．７６－９．７５（ｍ，１Ｈ），９．３５－９．３３（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０６（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．８７－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（ピリダジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６８）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例６９及び７０－化合物６９及び７０：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６９）及び（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７０）（化合物６９及び７０についての立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
４－ブロモ－３－メチル－ピリジン塩酸塩について化合物５９のステップＦに記載されている同様の条件を用いて、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（８７ｍｇ、６３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
４－ブロモ－３－メチル－ピリジン塩酸塩について化合物５９のステップＦに記載されている同様の条件を用いて、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（８７ｍｇ、６３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６９）及び（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７０）：
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オンについて化合物５９のステップＧに記載されている同様の条件を用いて、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３６ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オンについて化合物５９のステップＧに記載されている同様の条件を用いて、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３６ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
エナンチオマーをキラルＳＦＣによって分離した。（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物６９）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．８７－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７０）（２７．２ｍｇ ２９％）。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３７１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例７１－化合物７１：４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン
ステップＡ：４－ヒドロキシ－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシ－４－メチル－６－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する乾燥三口フラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を脱気し、Ｎ２（３×）でパージした。メチルマグネシウムブロミド（１Ｍ、２５．８ｍＬ、２０．０当量）を０℃で添加した後、室温に加温した。２時間後、ＮＨ４Ｃｌ溶液（１３ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～８％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－ヒドロキシ－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３４０ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：４－ヒドロキシ－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシ－４－メチル－６－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する乾燥三口フラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を脱気し、Ｎ２（３×）でパージした。メチルマグネシウムブロミド（１Ｍ、２５．８ｍＬ、２０．０当量）を０℃で添加した後、室温に加温した。２時間後、ＮＨ４Ｃｌ溶液（１３ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～８％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－ヒドロキシ－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３４０ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：４－クロロ－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン：
塩化オキサリル（１５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ中の４－ヒドロキシ－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、４－クロロ－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（２８０ｍｇ、更に精製することなく使用した）を得た。
塩化オキサリル（１５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ中の４－ヒドロキシ－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、４－クロロ－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（２８０ｍｇ、更に精製することなく使用した）を得た。
ステップＣ：４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７１）：
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の４－クロロ－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（２８０ｍｇ、粗製）の溶液を０℃に冷却した後、ピロリジン（１５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温まで１６時間加温させた後、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（水中の０～２０％のＭｅＣＮ（０．１％のＦＡ）によって精製した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって更に精製して、４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７１）（２．２ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１１（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の４－クロロ－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（２８０ｍｇ、粗製）の溶液を０℃に冷却した後、ピロリジン（１５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温まで１６時間加温させた後、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（水中の０～２０％のＭｅＣＮ（０．１％のＦＡ）によって精製した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって更に精製して、４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７１）（２．２ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１１（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例７２及び７３－化合物７２及び７３：（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７２）及び（Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７３）（化合物７２及び７３についての立体化学は任意に割り当てられる）
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７，１０－ジオキソ－１２－オキサ－５－チア－８－アザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－４－イル）ピラゾール－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、２５８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、プロパ－１－イン－１－イルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、１０ｍＬ、２０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－ヒドロキシ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１１０ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３２８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７，１０－ジオキソ－１２－オキサ－５－チア－８－アザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－４－イル）ピラゾール－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、２５８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、プロパ－１－イン－１－イルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、１０ｍＬ、２０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－ヒドロキシ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１１０ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３２８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
エナンチオマーをキラルＳＦＣによって分離した。（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７２）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３２８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２３（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）．（Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（プロパ－１－イン－１－イル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７３）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３２７．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例７４、７５、７６、及び７７－化合物７４、７５、７６、及び７７：（Ｓ）－４－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７４）、（Ｒ）－４－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７５）、（Ｓ）－４－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７６）、及び（Ｒ）－４－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７７）（化合物７４、７５、７６、及び７７についての立体化学は任意に割り当てられる）
化合物７２、ステップＡと同様の手順を、ｔｅｒｔ－ペンチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中に１Ｍ、７．７４ｍＬ、３０当量）を用いて実施して、４－（ｓｅｃ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３５．２ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
化合物７２、ステップＡと同様の手順を、ｔｅｒｔ－ペンチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中に１Ｍ、７．７４ｍＬ、３０当量）を用いて実施して、４－（ｓｅｃ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３５．２ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
４つのジアステレオマーをキラルＳＦＣによって分離した。（Ｓ）－４－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７４）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．０９－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．（Ｒ）－４－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７５）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．（Ｓ）－４－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７６）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．６２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．（Ｒ）－４－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７７）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３４６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，１Ｈ），０．９７－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７８及び７９－化合物７８及び７９：（Ｓ）－４－シクロペンチル－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７８）及び（Ｒ）－４－シクロペンチル－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７９）（化合物７８及び７９についての立体化学は任意に割り当てられる）
シクロペンチルマグネシウムブロミド（１７ｍｍｏｌ、１７ｍＬ、１０当量）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジオキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温で急速に添加した。反応混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液（１６０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）、続いて、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８－ＳｉＯ２、水中の０～２０％のＭｅＣＮ（０．１％のＦＡ））によって、４－シクロペンチル－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１３０ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
シクロペンチルマグネシウムブロミド（１７ｍｍｏｌ、１７ｍＬ、１０当量）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジオキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温で急速に添加した。反応混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液（１６０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）、続いて、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８－ＳｉＯ２、水中の０～２０％のＭｅＣＮ（０．１％のＦＡ））によって、４－シクロペンチル－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１３０ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
エナンチオマーをキラルＳＦＣによって分離した。（Ｓ）－４－シクロペンチル－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７８）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５７．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２３（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．３７（ｍ，９Ｈ）．（Ｒ）－４－シクロペンチル－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物７９）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５７．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例８０及び８１－化合物８０及び８１：（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８０）及び（Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８１）（化合物８０及び８１についての立体化学は任意に割り当てられる）
化合物７２のステップＡと同様の手順を、クロロ（１，１－ジメチルプロピル）マグネシウムを用いて実施して、４－（ｓｅｃ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３０ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
化合物７２のステップＡと同様の手順を、クロロ（１，１－ジメチルプロピル）マグネシウムを用いて実施して、４－（ｓｅｃ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３０ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
エナンチオマーをキラルＳＦＣによって分離した。（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８０）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．２３（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６３－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，７Ｈ），０．７６（ｓ，２Ｈ）．（Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８１）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例８２及び８３－化合物８２及び８３：（Ｓ）－４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８２）及び（Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８３）（化合物８２及び８３についての立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：Ｎ－（４，４－ジメトキシジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド：
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ、２．０当量）及び４，４－ジメトキシテトラヒドロピラン－３－オン（１０ｇ、６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｔｉ（ＥｔＯ）４（２８．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した後、冷却した。水（１００ｍＬ）を添加し、二相混合物及び二相混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（４，４－ジメトキシテトラヒドロピラン－３－イリデン）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（８．４ｇ、５１％）を無色の油として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２６４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：Ｎ－（４，４－ジメトキシジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド：
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ、２．０当量）及び４，４－ジメトキシテトラヒドロピラン－３－オン（１０ｇ、６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｔｉ（ＥｔＯ）４（２８．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した後、冷却した。水（１００ｍＬ）を添加し、二相混合物及び二相混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（４，４－ジメトキシテトラヒドロピラン－３－イリデン）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（８．４ｇ、５１％）を無色の油として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２６４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：Ｎ－（４，４－ジメトキシ－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド：
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＮ－（４，４－ジメトキシテトラヒドロピラン－３－イリデン）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（８．４ｇ、３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃まで冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（１．０Ｍ、９６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を添加し、二相混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（４，４－ジメトキシ－３－メチル－テトラヒドロピラン－３－イル）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５．４ｇ、６１％）を得た。
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＮ－（４，４－ジメトキシテトラヒドロピラン－３－イリデン）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（８．４ｇ、３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃まで冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（１．０Ｍ、９６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を添加し、二相混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（４，４－ジメトキシ－３－メチル－テトラヒドロピラン－３－イル）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５．４ｇ、６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：４．１０（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチル－４－オキソ－テトラヒドロピラン－３－イル）カルバメート：
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ－（４，４－ジメトキシ－３－メチル－テトラヒドロピラン－３－イル）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（６６０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去して、３－アミノ－３－メチル－テトラヒドロピラン－４－オンＨＣｌ塩（４７７ｍｇ、粗製）を得た。粗残留物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）中のＴＨＦに溶解し、トリエチルアミン（９５５ｍｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ、４．０当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を除去し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチル－４－オキソ－テトラヒドロピラン－３－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：５．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３０－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ－（４，４－ジメトキシ－３－メチル－テトラヒドロピラン－３－イル）－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（６６０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去して、３－アミノ－３－メチル－テトラヒドロピラン－４－オンＨＣｌ塩（４７７ｍｇ、粗製）を得た。粗残留物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）中のＴＨＦに溶解し、トリエチルアミン（９５５ｍｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ、４．０当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を除去し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチル－４－オキソ－テトラヒドロピラン－３－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：５．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３０－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ステップＤ：Ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－６－オキソ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６－ジヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－４－イル）カルバメート：
トルエン（１０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］チオフェン－２－カルボキシレート（１．６０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチル－４－オキソ－テトラヒドロピラン－３－イル）カルバメート（４４０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、脱気し、Ｎ２でパージした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５２ｍｇ、３８４μｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（４４４ｍｇ、７６８μｍｏｌ、０．４０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＮａ２Ｓ２Ｏ５（７３ｍｇ、３８０μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、１０５℃で１６時間撹拌した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１０－メチル－７－オキソ－４－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－８，１２－ジオキサ－５－チアトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－１０－イル］カルバメート（４１２ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４７８．２［（Ｍ－５５）＋］．
トルエン（１０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］チオフェン－２－カルボキシレート（１．６０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチル－４－オキソ－テトラヒドロピラン－３－イル）カルバメート（４４０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、脱気し、Ｎ２でパージした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５２ｍｇ、３８４μｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（４４４ｍｇ、７６８μｍｏｌ、０．４０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＮａ２Ｓ２Ｏ５（７３ｍｇ、３８０μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、１０５℃で１６時間撹拌した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１０－メチル－７－オキソ－４－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－８，１２－ジオキサ－５－チアトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－１０－イル］カルバメート（４１２ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４７８．２［（Ｍ－５５）＋］．
ステップＥ：４－アミノ－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２，２－ジメチル－Ｎ－［１０－メチル－７－オキソ－４－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－１２－オキサ－５－チア－８－アザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－１０－イル］プロパンアミド（４００ｍｇ、７７０μｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（水中の０～２０％のＭｅＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）］によって精製して、１０－アミノ－１０－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－５－チア－８－アザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン（１３０ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２８７．０［（Ｍ－１６）＋］．
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２，２－ジメチル－Ｎ－［１０－メチル－７－オキソ－４－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－１２－オキサ－５－チア－８－アザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－１０－イル］プロパンアミド（４００ｍｇ、７７０μｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（水中の０～２０％のＭｅＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）］によって精製して、１０－アミノ－１０－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－５－チア－８－アザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン（１３０ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：２８７．０［（Ｍ－１６）＋］．
ステップＦ：４－アミノ－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン：
ＮＨ４ＯＨ（８ｍＬ）及びＩＰＡ（８ｍＬ）中の１０－アミノ－１０－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８，１２－ジオキサ－５－チアトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン（１３０ｍｇ、４２８．５７ｕｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波下で、１００℃で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗製１０－アミノ－１０－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－５－チア－８－アザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン（１１０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＮＨ４ＯＨ（８ｍＬ）及びＩＰＡ（８ｍＬ）中の１０－アミノ－１０－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－８，１２－ジオキサ－５－チアトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン（１３０ｍｇ、４２８．５７ｕｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波下で、１００℃で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗製１０－アミノ－１０－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－５－チア－８－アザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン（１１０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＧ：（Ｓ）－４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８２）及び（Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８３）：
メタノール（２０ｍＬ）中の１０－アミノ－１０－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－５－チア－８－アザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン（７０ｍｇ、２３１μｍｏｌ）の懸濁液に、パラホルムアルデヒド（４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３９μＬ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８ ＳｉＯ２、水中の０～２０％のＭｅＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ））によって精製して、１０－（ジメチルアミノ）－１０－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－５－チア－８－アザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン（６０ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３３０．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
メタノール（２０ｍＬ）中の１０－アミノ－１０－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－５－チア－８－アザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン（７０ｍｇ、２３１μｍｏｌ）の懸濁液に、パラホルムアルデヒド（４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３９μＬ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８ ＳｉＯ２、水中の０～２０％のＭｅＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ））によって精製して、１０－（ジメチルアミノ）－１０－メチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１２－オキサ－５－チア－８－アザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），２（６），３－トリエン－７－オン（６０ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３３０．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
エナンチオマーをＳＦＣによって分離した。（Ｓ）－４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８２）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３３０．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．（（Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８３）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３３１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例８４－化合物８４：４－メチル－４－（メチルアミノ）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン
ステップＡ：３－メチル－３－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール：
Ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ、３５ｍｍｏｌ、３５ｍＬ、４．０当量）を添加した。混合物を６５℃まで６時間加熱した後、水（１．０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、３－メチル－３－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（７００ｍｇ、更に精製することなく使用した）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．９２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）．
ステップＡ：３－メチル－３－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール：
Ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ、３５ｍｍｏｌ、３５ｍＬ、４．０当量）を添加した。混合物を６５℃まで６時間加熱した後、水（１．０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、３－メチル－３－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（７００ｍｇ、更に精製することなく使用した）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．９２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシ－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）カルバメート：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３－メチル－３－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（７００ｍｇ、粗製）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．２ｇ、１４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びトリエチルアミン（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。室温で１６時間後、混合物を濃縮し、精製して（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～４０％のＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシ－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）カルバメート（７００ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．４９－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４５（ｍ，９Ｈ），１．２７－１．２４（ｍ，３Ｈ）．
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３－メチル－３－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（７００ｍｇ、粗製）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．２ｇ、１４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びトリエチルアミン（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。室温で１６時間後、混合物を濃縮し、精製して（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～４０％のＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシ－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）カルバメート（７００ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．４９－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４５（ｍ，９Ｈ），１．２７－１．２４（ｍ，３Ｈ）．
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－メチル－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート：
Ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシ－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）カルバメート（６２０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２４ｍＬ）中に溶解し、ＤＭＰ（２．１４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。室温で１６時間後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。精製して（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－メチル－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（５３０ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ：４．２０－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）．
Ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシ－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）カルバメート（６２０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２４ｍＬ）中に溶解し、ＤＭＰ（２．１４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。室温で１６時間後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。精製して（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－メチル－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（５３０ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ：４．２０－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）．
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－メチル－６－オキソ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，６－テトラヒドロピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－４－イル）カルバメート：
トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－メチル－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（２１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル３－ブロモ－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４８、１．８当量）、Ｓｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（７５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、１６時間１０５℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、精製して（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－メチル－６－オキソ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，６－テトラヒドロピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－４－イル）カルバメート（１２０ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ Ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４９２．６［（Ｍ－５６（ｔ－Ｂｕ）＋Ｈ）＋］．
トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－メチル－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（２１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル３－ブロモ－５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４８、１．８当量）、Ｓｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（７５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、１６時間１０５℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、精製して（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－メチル－６－オキソ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，６－テトラヒドロピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－４－イル）カルバメート（１２０ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ Ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４９２．６［（Ｍ－５６（ｔ－Ｂｕ）＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：４－メチル－４－（メチルアミノ）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８４）：
Ｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－メチル－６－オキソ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，６－テトラヒドロピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－４－イル）カルバメート（１２０ｍｇ）をＴＦＡ及びＤＣＭ（１：１、５ｍＬ）中に溶解した。室温で２時間後、混合物を濃縮し、化合物８２のステップＧに記載されている条件と同様の条件に供して、４－メチル－４－（メチルアミノ）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８４）（２７ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２２（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．
Ｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－メチル－６－オキソ－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，６－テトラヒドロピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－４－イル）カルバメート（１２０ｍｇ）をＴＦＡ及びＤＣＭ（１：１、５ｍＬ）中に溶解した。室温で２時間後、混合物を濃縮し、化合物８２のステップＧに記載されている条件と同様の条件に供して、４－メチル－４－（メチルアミノ）－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８４）（２７ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２２（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．
実施例８５－化合物８５：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－モルホリノ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン
ステップＡ：メチル３－ブロモ－５－モルホリノチオフェン－２－カルボキシレート：
トルエン（５ｍＬ）中のメチル３，５－ジブロモチオフェン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、６７０μｍｏｌ、１．０当量）、モルホリン（８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（３０ｍｇ、３３μｍｏｌ、０．０５０当量）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（３９ｍｇ、６７μｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル３－ブロモ－５－モルホリノチオフェン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０６．１，３０８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：メチル３－ブロモ－５－モルホリノチオフェン－２－カルボキシレート：
トルエン（５ｍＬ）中のメチル３，５－ジブロモチオフェン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、６７０μｍｏｌ、１．０当量）、モルホリン（８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（３０ｍｇ、３３μｍｏｌ、０．０５０当量）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（３９ｍｇ、６７μｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル３－ブロモ－５－モルホリノチオフェン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０６．１，３０８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン：
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、以下のような条件（カラム：ＩＧ－３、カラムサイズ：０．４６ｃｍ＊１００ｍｍ ３ｕｍ、注入：２．０ｍＬ．共溶媒：ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、実行時間：６．０分、温度：２５℃）を使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（３７０ｍｇ、３７％）、第一の溶出ピークを得た。立体化学は任意に割り当てられる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．０５（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）．
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、以下のような条件（カラム：ＩＧ－３、カラムサイズ：０．４６ｃｍ＊１００ｍｍ ３ｕｍ、注入：２．０ｍＬ．共溶媒：ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、流速：３ｍＬ／分、実行時間：６．０分、温度：２５℃）を使用したキラルＨＰＬＣによって分離して、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（３７０ｍｇ、３７％）、第一の溶出ピークを得た。立体化学は任意に割り当てられる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．０５（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）．
ステップＣ：（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－モルホリノ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
メチル３－ブロモ－５－モルホリノチオフェン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、３６０μｍｏｌ、１．０当量）、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（７４ｍｇ、４３０μｍｏｌ、１．２当量）、トルエン（５ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（３３ｍｇ、３６μｍｏｌ、０．１当量）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（４１ｍｇ、７２μｍｏｌ、０．２０当量）を脱気し、Ｎ２でパージした後、１６時間、１００℃に加熱した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、洗浄し（ＮａＣｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－モルホリノ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（７５ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
メチル３－ブロモ－５－モルホリノチオフェン－２－カルボキシレート（１１０ｍｇ、３６０μｍｏｌ、１．０当量）、（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－ヒドロキシテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（７４ｍｇ、４３０μｍｏｌ、１．２当量）、トルエン（５ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（３３ｍｇ、３６μｍｏｌ、０．１当量）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（４１ｍｇ、７２μｍｏｌ、０．２０当量）を脱気し、Ｎ２でパージした後、１６時間、１００℃に加熱した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、洗浄し（ＮａＣｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－モルホリノ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（７５ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－モルホリノ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８５）：
（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－モルホリノ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（７０ｍｇ、１９１．５５μｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ４ＯＨ水溶液（８ｍＬ）及びイソプロパノール（８ｍＬ）の混合物を、１２０℃で４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－モルホリノ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８５）（３０ｍｇ、４３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：９．６２（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，４Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）．
（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－モルホリノ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（７０ｍｇ、１９１．５５μｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ４ＯＨ水溶液（８ｍＬ）及びイソプロパノール（８ｍＬ）の混合物を、１２０℃で４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－モルホリノ－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８５）（３０ｍｇ、４３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：９．６２（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，４Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）．
実施例８６－化合物８６：４－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン
ステップＡ：４，４－ジメトキシ－３－（２－メチルアリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，４－ジメトキシジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、クロロ（２－メチルアリル）マグネシウム（ＴＨＦ中に０．５Ｍ、１２５ｍＬ、２．０当量）を室温で添加した。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、４０ｍＬ）を添加した。二相混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４，４－ジメトキシ－３－（２－メチルアリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（１．５ｇ、５５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：４．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，２Ｈ）．
ステップＡ：４，４－ジメトキシ－３－（２－メチルアリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，４－ジメトキシジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オン（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、クロロ（２－メチルアリル）マグネシウム（ＴＨＦ中に０．５Ｍ、１２５ｍＬ、２．０当量）を室温で添加した。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、４０ｍＬ）を添加した。二相混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４，４－ジメトキシ－３－（２－メチルアリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（１．５ｇ、５５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：４．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ：３－（ベンジルオキシ）－４，４－ジメトキシ－３－（２－メチルアリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４，４－ジメトキシ－３－（２－メチルアリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（４．２ｇ、１９ｍｍｏｌ、１０当量）、ＢｎＢｒ（３．１４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮａＨ（８９３ｍｇ、３８．８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、０℃で２時間撹拌した。氷を添加し、二相混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－（ベンジルオキシ）－４，４－ジメトキシ－３－（２－メチルアリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．６ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３５－７．２１（ｍ，５Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．４２（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）．
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４，４－ジメトキシ－３－（２－メチルアリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（４．２ｇ、１９ｍｍｏｌ、１０当量）、ＢｎＢｒ（３．１４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮａＨ（８９３ｍｇ、３８．８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、０℃で２時間撹拌した。氷を添加し、二相混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－（ベンジルオキシ）－４，４－ジメトキシ－３－（２－メチルアリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．６ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３５－７．２１（ｍ，５Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．４２（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）．
ステップＣ：３－（ベンジルオキシ）－３－（２－メチルアリル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン：
アセトン（１５ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４，４－ジメトキシ－３－（２－メチルアリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（９８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｉ２（８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）及び二相混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）により、３－（ベンジルオキシ）－３－（２－メチルアリル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（３１０ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．２０（ｍ，５Ｈ），４．９５－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．
アセトン（１５ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４，４－ジメトキシ－３－（２－メチルアリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（９８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｉ２（８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）及び二相混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）により、３－（ベンジルオキシ）－３－（２－メチルアリル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（３１０ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．２０（ｍ，５Ｈ），４．９５－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．
ステップＤ：４－（ベンジルオキシ）－４－（２－メチルアリル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－３－（２－メチルアリル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びメチル３－ブロモ－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４３９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びｓｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２でパージした後、１６時間１０５℃に加熱した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－４－（２－メチルアリル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（６０ｍｇ、２１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５１９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－３－（２－メチルアリル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びメチル３－ブロモ－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４３９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びｓｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２でパージした後、１６時間１０５℃に加熱した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－４－（２－メチルアリル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（６０ｍｇ、２１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５１９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：４－（ベンジルオキシ）－４－（２－オキソプロピル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－４－（２－メチルアリル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を－７５℃まで冷却した後、オゾンを溶液に２０分間バブリングした。ジメチルスルフィド（８滴）を－７５℃で添加し、混合物を－７５℃で３０分間撹拌した後、室温まで加温した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－４－（２－オキソプロピル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（５２ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４１３．２［（Ｍ－ＯＢｎ）＋］．
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－４－（２－メチルアリル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を－７５℃まで冷却した後、オゾンを溶液に２０分間バブリングした。ジメチルスルフィド（８滴）を－７５℃で添加し、混合物を－７５℃で３０分間撹拌した後、室温まで加温した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－４－（２－オキソプロピル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（５２ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４１３．２［（Ｍ－ＯＢｎ）＋］．
ステップＦ：４－（ベンジルオキシ）－４－（２，２－ジフルオロプロピル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
ＣＨＣｌ３（０．２０ｍＬ）及びＤＡＳＴ（１０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－４－（２－オキソプロピル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、３５℃で１６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－４－（２，２－ジフルオロプロピル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（２１ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５４３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＣＨＣｌ３（０．２０ｍＬ）及びＤＡＳＴ（１０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－４－（２－オキソプロピル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、３５℃で１６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－４－（２，２－ジフルオロプロピル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（２１ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５４３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＧ：４－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
ＤＣＥ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－４－（２，２－ジフルオロプロピル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、３５℃で３時間撹拌した。室温でＮＨ４ＯＨを添加し、混合物を濃縮して、４－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（２５ｍｇ、粗製）を得、これを次のステップに使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＤＣＥ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－４－（２，２－ジフルオロプロピル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、３５℃で３時間撹拌した。室温でＮＨ４ＯＨを添加し、混合物を濃縮して、４－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（２５ｍｇ、粗製）を得、これを次のステップに使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＨ：４－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８６）：
４－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（２５ｍｇ、粗製）、ｉ－ＰｒＯＨ（２．５ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ（２．５ｍＬ）の混合物を、９５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８ ＳｉＯ２、水中の０～４０％のＭｅＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ））によって精製して、４－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８６）（２．６ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２３（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．９０－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，３Ｈ）．
４－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（２５ｍｇ、粗製）、ｉ－ＰｒＯＨ（２．５ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ（２．５ｍＬ）の混合物を、９５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８ ＳｉＯ２、水中の０～４０％のＭｅＣＮ（０．１％のＮＨ４ＯＨ））によって精製して、４－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８６）（２．６ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２３（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．９０－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８７及び８８－化合物８７及び８８：（Ｓ）－６－ヒドロキシ－６－イソプロピル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物８７）及び（Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－イソプロピル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（化合物８８）（化合物８７及び８８についての立体化学は任意に割り当てられる）
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－６－イソプロピル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１００ｍｇ、２２０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＢＣｌ３（１．０Ｍ、６５０μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を－７０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＮ２で２分間バブリングした後、ＮＨ４ＯＨ（２５％水溶液、１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。０℃で更に１０分後、混合物を真空中で濃縮して、６－ヒドロキシ－６－イソプロピル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－６－イソプロピル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（１００ｍｇ、２２０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＢＣｌ３（１．０Ｍ、６５０μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を－７０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＮ２で２分間バブリングした後、ＮＨ４ＯＨ（２５％水溶液、１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。０℃で更に１０分後、混合物を真空中で濃縮して、６－ヒドロキシ－６－イソプロピル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４（５Ｈ）－オン（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
エナンチオマーをキラルＳＦＣによって分離した。（６Ｓ）－６－ヒドロキシ－６－イソプロピル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（化合物８７）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３１１．９［（Ｍ－１７）＋］；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．２０（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．（６Ｒ）－６－ヒドロキシ－６－イソプロピル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５，７，８，９－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］キノリン－４－オン（化合物８８）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３２９．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例８９及び９０－化合物８９及び９０：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８９）及び（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物９０）（化合物８９及び９０についての立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：４－（ベンジルオキシ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
化合物１６のステップＡに記載されている同様の条件を、メチル３－ブロモ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキシレートを用いて実施し、４－（ベンジルオキシ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１．３ｇ、５０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３９５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：４－（ベンジルオキシ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
化合物１６のステップＡに記載されている同様の条件を、メチル３－ブロモ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキシレートを用いて実施し、４－（ベンジルオキシ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１．３ｇ、５０％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３９５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：４－（ベンジルオキシ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン：
化合物１６のステップＢに記載されている同様の条件を使用して、４－（ベンジルオキシ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（８７０ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３９４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
化合物１６のステップＢに記載されている同様の条件を使用して、４－（ベンジルオキシ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（８７０ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３９４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＣ：４－ヒドロキシ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン：
ＴＦＡ（７ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（６８０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ）を０℃で添加して、約９のｐＨを達成した。混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～９％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－ヒドロキシ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（４５５ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＴＦＡ（７ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（６８０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ）を０℃で添加して、約９のｐＨを達成した。混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～９％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－ヒドロキシ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（４５５ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，５－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－４，６（３Ｈ）－ジオン：
化合物１６のステップＥに記載されている反応条件を用いて、８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，５－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－４，６（３Ｈ）－ジオン（３３０ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
化合物１６のステップＥに記載されている反応条件を用いて、８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，５－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－４，６（３Ｈ）－ジオン（３３０ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８９）及び（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物９０）：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，５－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－４，６（３Ｈ）－ジオン（１１０ｍｇ、３７０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃まで冷却した後、ｔ－ＢｕＭｇＣｌ（１．０Ｍ、６ｍＬ、１６．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。精製して（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～６％のＭｅＯＨ）、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（５６ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，５－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－４，６（３Ｈ）－ジオン（１１０ｍｇ、３７０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃まで冷却した後、ｔ－ＢｕＭｇＣｌ（１．０Ｍ、６ｍＬ、１６．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。精製して（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～６％のＭｅＯＨ）、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（５６ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
エナンチオマーをキラルＳＦＣによって分離した。（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物８９）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１０．３１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．８７－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物９０）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例９１及び９２－化合物９１及び９２：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物９１）及び（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物９２）（化合物９１及び９２についての立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：メチル３－ブロモ－５－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート及びメチル３－ブロモ－５－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート：
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（２．３９ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、６０％純度、１．２５当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（１２．０ｇ、７２．１ｍｍｏｌ、１２．７６ｍＬ、１．５当量）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した後、水で希釈した。二相混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール及び５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（１６ｇ、粗製）の混合物を得た。粗混合物を、１，４－ジオキサン（１６０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．４６ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（３０．１ｇ、１４１．８８ｍｍｏｌ、３当量）、水（１６０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（１６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃に８時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－ブロモ－５－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート及びメチル３－ブロモ－５－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（１２ｇ、５９％、２ステップ）の混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），０．９７－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．
ステップＡ：メチル３－ブロモ－５－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート及びメチル３－ブロモ－５－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート：
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（２．３９ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、６０％純度、１．２５当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（１２．０ｇ、７２．１ｍｍｏｌ、１２．７６ｍＬ、１．５当量）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した後、水で希釈した。二相混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール及び５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（１６ｇ、粗製）の混合物を得た。粗混合物を、１，４－ジオキサン（１６０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．４６ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（３０．１ｇ、１４１．８８ｍｍｏｌ、３当量）、水（１６０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（１６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃に８時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－ブロモ－５－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート及びメチル３－ブロモ－５－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（１２ｇ、５９％、２ステップ）の混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），０．９７－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．７５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），０．９７－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）．
ステップＢ：４－（ベンジルオキシ）－８－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン及び４－（ベンジルオキシ）－８－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
３－ブロモ－５－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート及びメチル３－ブロモ－５－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（２０ｇ、４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）中に溶解し、３－ベンジルオキシテトラヒドロピラン－４－オン（１９．１ｇ、９２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５．３ｇ、１３９ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．１２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、０．０５０当量）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（８８１ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ．０．１０当量）及びキサントホス（２．６８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物を１０５℃に１６時間加熱し、冷却し、濾過し、濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨで粉砕して、４－（ベンジルオキシ）－８－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン及び４－（ベンジルオキシ）－８－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１１．５ｇ、４６％）の混合物を得た。ＭＳ．Ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－ブロモ－５－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート及びメチル３－ブロモ－５－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（２０ｇ、４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）中に溶解し、３－ベンジルオキシテトラヒドロピラン－４－オン（１９．１ｇ、９２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５．３ｇ、１３９ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．１２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、０．０５０当量）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（８８１ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ．０．１０当量）及びキサントホス（２．６８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物を１０５℃に１６時間加熱し、冷却し、濾過し、濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨで粉砕して、４－（ベンジルオキシ）－８－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン及び４－（ベンジルオキシ）－８－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（１１．５ｇ、４６％）の混合物を得た。ＭＳ．Ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＣ：４－（ベンジルオキシ）－８－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン及び４－（ベンジルオキシ）－８－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン：
ｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－８－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン及び４－（ベンジルオキシ）－８－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。反応物を１００℃で２０時間撹拌し、冷却し、濃縮し、濾過した。ＭｅＯＨで粉砕して、４－（ベンジルオキシ）－８－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン及び４－（ベンジルオキシ）－８－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３．８ｇ、６３％）を得た。ＭＳ．Ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－８－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン及び４－（ベンジルオキシ）－８－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。反応物を１００℃で２０時間撹拌し、冷却し、濃縮し、濾過した。ＭｅＯＨで粉砕して、４－（ベンジルオキシ）－８－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン及び４－（ベンジルオキシ）－８－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３．８ｇ、６３％）を得た。ＭＳ．Ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシ－６－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート：
４－（ベンジルオキシ）－８－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン及び４－（ベンジルオキシ）－８－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（５．４ｇ、１０．ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、ＢＣｌ３（１．０Ｍ、５０ｍＬ、５当量）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、ＭｅＯＨを添加した。混合物を濃縮して、４－ヒドロキシ－８－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３．２ｇ、粗製）を得た。ＭＳ．Ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．粗残留物をＤＭＦ（９０ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（４．２０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．６３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭで粉砕して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシ－６－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（４．８ｇ、粗製）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４０４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
４－（ベンジルオキシ）－８－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン及び４－（ベンジルオキシ）－８－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（５．４ｇ、１０．ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、ＢＣｌ３（１．０Ｍ、５０ｍＬ、５当量）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、ＭｅＯＨを添加した。混合物を濃縮して、４－ヒドロキシ－８－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３．２ｇ、粗製）を得た。ＭＳ．Ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．粗残留物をＤＭＦ（９０ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（４．２０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．６３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭで粉砕して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシ－６－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（４．８ｇ、粗製）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４０４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：Ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジオキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート：
化合物１６のステップＥに記載されている反応条件により、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジオキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ．Ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４０２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
化合物１６のステップＥに記載されている反応条件により、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，６－ジオキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－８－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ．Ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４０２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物９１）及び（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物９２）：
化合物８９のステップＥに記載されているものと同様の反応条件により、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３０ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ．Ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物８９のステップＥに記載されているものと同様の反応条件により、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（３０ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ．Ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
エナンチオマーをＳＦＣによって分離した。（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物９１）：ＭＳ．Ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｐｐｍ：１２．９６（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．１７－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物９２）：ＭＳ．Ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３６０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例９３－化合物９３：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６（２Ｈ）－オン
ステップＡ：ベンジル３－（ベンゾイルオキシ）－４，４－ジメトキシピペリジン－１－カルボキシレート：
ＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中の水酸化カリウム（７．２２ｇ、１２９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ、８．５ｍＬ、１．０当量）を０℃で添加した後、Ｉ２（１５．２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、１．４当量）をＮ２雰囲気下でゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、１５０ｍＬのＤＣＭ中で撹拌し、沈殿物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、ベンジル３－ヒドロキシ－４，４－ジメトキシピペリジン－１－カルボキシレート（１４．２ｇ、粗製）を得た。粗残留物をピリジン（１４０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した後、ベンゾイルクロリド（１６．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１３．８ｍＬ、２．５当量）を添加した。添加後、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、精製して（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～９％のＥｔＯＡｃ）、ベンジル３－（ベンゾイルオキシ）－４，４－ジメトキシピペリジン－１－カルボキシレート（９．８ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：７．９６－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．８８－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，１Ｈ）．
ステップＡ：ベンジル３－（ベンゾイルオキシ）－４，４－ジメトキシピペリジン－１－カルボキシレート：
ＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中の水酸化カリウム（７．２２ｇ、１２９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ、８．５ｍＬ、１．０当量）を０℃で添加した後、Ｉ２（１５．２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、１．４当量）をＮ２雰囲気下でゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、１５０ｍＬのＤＣＭ中で撹拌し、沈殿物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、ベンジル３－ヒドロキシ－４，４－ジメトキシピペリジン－１－カルボキシレート（１４．２ｇ、粗製）を得た。粗残留物をピリジン（１４０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した後、ベンゾイルクロリド（１６．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１３．８ｍＬ、２．５当量）を添加した。添加後、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、精製して（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～９％のＥｔＯＡｃ）、ベンジル３－（ベンゾイルオキシ）－４，４－ジメトキシピペリジン－１－カルボキシレート（９．８ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：７．９６－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．８８－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９７－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，１Ｈ）．
ステップＢ：ベンジル３－（ベンジルオキシ）－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート：
アセトン（１００ｍＬ）中のベンジル３－（ベンゾイルオキシ）－４，４－ジメトキシピペリジン－１－カルボキシレート（９．８ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヨウ素分子（１．２５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。室温で１６時間後、Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ、飽和水溶液）を添加し、混合物をＤＣＭ（１２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１１％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル３－（ベンゾイルオキシ）－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（４．７ｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，５Ｈ），５．４１－５．３７（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７３－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ）．
アセトン（１００ｍＬ）中のベンジル３－（ベンゾイルオキシ）－４，４－ジメトキシピペリジン－１－カルボキシレート（９．８ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヨウ素分子（１．２５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。室温で１６時間後、Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ、飽和水溶液）を添加し、混合物をＤＣＭ（１２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１１％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル３－（ベンゾイルオキシ）－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（４．７ｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，５Ｈ），５．４１－５．３７（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７３－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ）．
ステップＣ：ベンジル４－（ベンゾイルオキシ）－６－オキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［３’，２’：４，５］ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－カルボキシレート：
トルエン（１８ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンジル３－（ベンゾイルオキシ）－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（７１４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３、（１．３２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２３ｍｇ、１３５μｍｏｌ、０．１０当量）及びキサントホス（１５６ｍｇ、２６９μｍｏｌ、０．２０当量）の混合物を１０５℃に２時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３６％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル４－（ベンゾイルオキシ）－６－オキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［３’，２’：４，５］ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－カルボキシレート（４５０ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：６１２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
トルエン（１８ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンジル３－（ベンゾイルオキシ）－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（７１４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３、（１．３２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２３ｍｇ、１３５μｍｏｌ、０．１０当量）及びキサントホス（１５６ｍｇ、２６９μｍｏｌ、０．２０当量）の混合物を１０５℃に２時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～３６％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル４－（ベンゾイルオキシ）－６－オキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［３’，２’：４，５］ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－カルボキシレート（４５０ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：６１２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＤ：ベンジル４－ヒドロキシ－６－オキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，５，６－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート：
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍＬ）中のベンジル４－（ベンゾイルオキシ）－６－オキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［３’，２’：４，５］ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、ベンジル４－ヒドロキシ－６－オキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，５，６－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（５００ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５０７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍＬ）中のベンジル４－（ベンゾイルオキシ）－６－オキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４，６－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［３’，２’：４，５］ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ）によって精製して、ベンジル４－ヒドロキシ－６－オキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，５，６－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（５００ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５０７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＥ：ベンジル４，６－ジオキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，５，６－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート：
化合物１６のステップＥに記載されている反応条件を使用して、ベンジル４，６－ジオキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，５，６－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３９５ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５０５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
化合物１６のステップＥに記載されている反応条件を使用して、ベンジル４，６－ジオキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，５，６－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３９５ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５０５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＦ：ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，５，６－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート：
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のベンジル４，６－ジオキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，５，６－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、３９６μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＺｎＣｌ２（０．５０Ｍ、１．１９ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、ｔ－ＢｕＭｇＣｌ（１．０Ｍ、３．９６ｍＬ、１０．０当量）を添加した。０℃で１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加し、二相混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３５ｍＬ×３、２０：１ ｖ／ｖ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～３％のＭｅＯＨ）によって精製して、ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，５，６－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（５７ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５６３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のベンジル４，６－ジオキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，５，６－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、３９６μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＺｎＣｌ２（０．５０Ｍ、１．１９ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、ｔ－ＢｕＭｇＣｌ（１．０Ｍ、３．９６ｍＬ、１０．０当量）を添加した。０℃で１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加し、二相混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３５ｍＬ×３、２０：１ ｖ／ｖ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～３％のＭｅＯＨ）によって精製して、ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，５，６－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（５７ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５６３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＧ：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６（２Ｈ）－オン（化合物９３）：
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）中のベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，５，６－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１５ｍｇ、２７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を８０℃に１時間加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮し、０℃まで冷却した後、ＮＨ３／ＭｅＯＨを添加して、ｐＨを約９に調整した。混合物を真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、水中の０～３０％のＭｅＣＮ（０．１％のＦＡ））によって精製して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６（２Ｈ）－オン（化合物９３）（４．７ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１３．２３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）中のベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，５，６－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１５ｍｇ、２７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を８０℃に１時間加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮し、０℃まで冷却した後、ＮＨ３／ＭｅＯＨを添加して、ｐＨを約９に調整した。混合物を真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、水中の０～３０％のＭｅＣＮ（０．１％のＦＡ））によって精製して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６（２Ｈ）－オン（化合物９３）（４．７ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１３．２３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．
実施例９４－化合物９４：２－アセチル－４－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６－オン
ステップＡ：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６（２Ｈ）－オン：
ＩＰＡ（６ｍＬ）中のベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，５，６－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（５７ｍｇ、１００μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１３ｍｇ、１０．１μｍｏｌ、１０％Ｐｄ、０．１当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ２でパージし、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６（２Ｈ）－オン（４２ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得、それを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４２９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＡ：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６（２Ｈ）－オン：
ＩＰＡ（６ｍＬ）中のベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４，５，６－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（５７ｍｇ、１００μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１３ｍｇ、１０．１μｍｏｌ、１０％Ｐｄ、０．１当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ２でパージし、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６（２Ｈ）－オン（４２ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得、それを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４２９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＢ：２－アセチル－４－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－８－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６－オン：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－８－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）－１，２，３，５－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６－オン（４７ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（３３ｍｇ、３３０μｍｏｌ、３．０当量）の溶液を０℃に冷却した。塩化アセチル（８．６１ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．０当量）を滴加し、反応混合物を室温まで加温した。２時間後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）及びＭｅＣＮ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、２－アセチル－４－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－８－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６－オン（２０ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４７１．４［（Ｍ＋１）＋］．
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－８－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）－１，２，３，５－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６－オン（４７ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（３３ｍｇ、３３０μｍｏｌ、３．０当量）の溶液を０℃に冷却した。塩化アセチル（８．６１ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．０当量）を滴加し、反応混合物を室温まで加温した。２時間後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）及びＭｅＣＮ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、２－アセチル－４－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－８－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６－オン（２０ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：４７１．４［（Ｍ＋１）＋］．
ステップＣ：２－アセチル－４－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６－オン（化合物９４）：
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ）中の２－アセチル－４－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－８－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６－オン（２０ｍｇ、４２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、０℃でＮＨ３／ＭｅＯＨを添加することによってｐＨを約９に調整した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／０．１％ＦＡ）によって精製して、２－アセチル－４－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６－オン（化合物９４）（９．６ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３８６．１［（Ｍ＋１）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２５（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｄ，Ｊ＝３７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．０５（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，９Ｈ）．
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ）中の２－アセチル－４－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－８－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６－オン（２０ｍｇ、４２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、０℃でＮＨ３／ＭｅＯＨを添加することによってｐＨを約９に調整した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／０．１％ＦＡ）によって精製して、２－アセチル－４－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，５－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］［１，６］ナフチリジン－６－オン（化合物９４）（９．６ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３８６．１［（Ｍ＋１）＋］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２５（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｄ，Ｊ＝３７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．０５（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，９Ｈ）．
実施例９５及び９６－化合物９５及び９６：（Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物９５）及び（Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物９６）（化合物９５及び９６についての立体化学は任意に割り当てられる）
ステップＡ：３－（ベンジルオキシ）－３－（プロパ－１－エン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール：
メタノール（５０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－３－（プロパ－１－エン－２－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（９２２ｍｇ、２４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ添加した。混合物を室温まで１時間加温し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加した。二相混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、任意に割り当てられたトランス及びシスジアステレオマーを得た。（３Ｒ，４Ｓ）－３－ベンジルオキシ－３－イソプロペニル－テトラヒドロピラン－４－オール及び（３Ｓ，４Ｓ）－３－ベンジルオキシ－３－イソプロペニル－テトラヒドロピラン－４－オール（２．４ｇ、４８％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：７．３９－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，１Ｈ）．（３Ｓ，４Ｒ）－３－ベンジルオキシ－３－イソプロペニル－テトラヒドロピラン－４－オール及び（３Ｒ，４Ｒ）－３－ベンジルオキシ－３－イソプロペニル－テトラヒドロピラン－４－オール（２．３ｇ、４６％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：７．３３－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．３６（ｍ，１Ｈ）．
ステップＡ：３－（ベンジルオキシ）－３－（プロパ－１－エン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール：
メタノール（５０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－３－（プロパ－１－エン－２－イル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（９２２ｍｇ、２４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ添加した。混合物を室温まで１時間加温し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加した。二相混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～１２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、任意に割り当てられたトランス及びシスジアステレオマーを得た。（３Ｒ，４Ｓ）－３－ベンジルオキシ－３－イソプロペニル－テトラヒドロピラン－４－オール及び（３Ｓ，４Ｓ）－３－ベンジルオキシ－３－イソプロペニル－テトラヒドロピラン－４－オール（２．４ｇ、４８％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：７．３９－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，１Ｈ）．（３Ｓ，４Ｒ）－３－ベンジルオキシ－３－イソプロペニル－テトラヒドロピラン－４－オール及び（３Ｒ，４Ｒ）－３－ベンジルオキシ－３－イソプロペニル－テトラヒドロピラン－４－オール（２．３ｇ、４６％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：７．３３－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．３６（ｍ，１Ｈ）．
ステップＢ：３－（ベンジルオキシ）－３－（プロパ－１－エン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルベンゾエート：
ピリジン（２４ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－３－ベンジルオキシ－３－イソプロペニル－テトラヒドロピラン－４－オール及び（３Ｓ，４Ｓ）－３－ベンジルオキシ－３－イソプロペニル－テトラヒドロピラン－４－オール（２．４ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、１．０当量、任意に割り当てられた）の混合物を、０℃まで冷却した後、塩化ベンゾイル（５．４３ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、４．４５ｍＬ、４．０当量）を添加し、反応混合物を室温まで加温した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、ＨＣｌ（５×６０ｍＬ、１．０Ｍ水溶液）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－（ベンジルオキシ）－３－（プロパ－１－エン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルベンゾエート（３．０ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：８．００－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．
ピリジン（２４ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）－３－ベンジルオキシ－３－イソプロペニル－テトラヒドロピラン－４－オール及び（３Ｓ，４Ｓ）－３－ベンジルオキシ－３－イソプロペニル－テトラヒドロピラン－４－オール（２．４ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、１．０当量、任意に割り当てられた）の混合物を、０℃まで冷却した後、塩化ベンゾイル（５．４３ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、４．４５ｍＬ、４．０当量）を添加し、反応混合物を室温まで加温した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、ＨＣｌ（５×６０ｍＬ、１．０Ｍ水溶液）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－（ベンジルオキシ）－３－（プロパ－１－エン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルベンゾエート（３．０ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：８．００－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．
ステップＣ：３－アセチル－３－（ベンジルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルベンゾエート：
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－３－（プロパ－１－エン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルベンゾエート（３．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を－７８℃まで冷却した。－７８℃で約１．５時間、オゾンを撹拌溶液中に穏やかにバブリングした後、Ｎ２を１０分間溶液に通した。５滴のジメチルスルフィドを添加し、反応混合物をゆっくりと室温まで加温した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～６％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－アセチル－３－（ベンジルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルベンゾエート（２．５ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：７．９９－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．５７－５．５４（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ，１Ｈ）．
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－３－（プロパ－１－エン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルベンゾエート（３．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を－７８℃まで冷却した。－７８℃で約１．５時間、オゾンを撹拌溶液中に穏やかにバブリングした後、Ｎ２を１０分間溶液に通した。５滴のジメチルスルフィドを添加し、反応混合物をゆっくりと室温まで加温した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～６％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－アセチル－３－（ベンジルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルベンゾエート（２．５ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：７．９９－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．５７－５．５４（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ，１Ｈ）．
ステップＤ：３－（ベンジルオキシ）－３－（１，１－ジフルオロエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルベンゾエート：
クロロホルム（１．５ｍＬ）中の３－アセチル－３－（ベンジルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルベンゾエート（１．５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＡＳＴ（１８．３ｇ、１１４ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、２６．８当量）を添加し、混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び氷水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（７０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５％のＥｔＯＡｃ）により、３－（ベンジルオキシ）－３－（１，１－ジフルオロエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルベンゾエート（４７０ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：７．９７－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），５．４６－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，３Ｈ）．
クロロホルム（１．５ｍＬ）中の３－アセチル－３－（ベンジルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルベンゾエート（１．５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＡＳＴ（１８．３ｇ、１１４ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、２６．８当量）を添加し、混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び氷水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（７０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～５％のＥｔＯＡｃ）により、３－（ベンジルオキシ）－３－（１，１－ジフルオロエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルベンゾエート（４７０ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：７．９７－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），５．４６－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＥ：３－（ベンジルオキシ）－３－（１，１－ジフルオロエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－３－（１，１－ジフルオロエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルベンゾエート（４７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～９％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－（ベンジルオキシ）－３－（１，１－ジフルオロエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（３０５ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６０－１．５６（ｍ，１Ｈ）．
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－３－（１，１－ジフルオロエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルベンゾエート（４７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～９％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－（ベンジルオキシ）－３－（１，１－ジフルオロエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（３０５ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６０－１．５６（ｍ，１Ｈ）．
ステップＦ：３－（ベンジルオキシ）－３－（１，１－ジフルオロエチル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン：
ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）中の３－ベンジルオキシ－３－（１，１－ジフルオロエチル）テトラヒドロピラン－４－オール（５２５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＭＰ（１．６４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３水溶液及び水（７０ｍＬ）を添加し、二相混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～６％のＥｔＯＡｃ）により、３－（ベンジルオキシ）－３－（１，１－ジフルオロエチル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（５０５ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：７．３８－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）中の３－ベンジルオキシ－３－（１，１－ジフルオロエチル）テトラヒドロピラン－４－オール（５２５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＭＰ（１．６４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３水溶液及び水（７０ｍＬ）を添加し、二相混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～６％のＥｔＯＡｃ）により、３－（ベンジルオキシ）－３－（１，１－ジフルオロエチル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（５０５ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：７．３８－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＧ：４－（ベンジルオキシ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン：
トルエン（１８ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－３－（１，１－ジフルオロエチル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（５０５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びメチル３－ブロモ－５－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｓｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１０７ｍｇ、１２４μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を１０５℃に２時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２７％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（２６０ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５２９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
トルエン（１８ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－３－（１，１－ジフルオロエチル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（５０５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びメチル３－ブロモ－５－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾール－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｓｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１０７ｍｇ、１２４μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を１０５℃に２時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ中の０～２７％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ベンジルオキシ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（２６０ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：５２９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップＨ：（Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物９５）及び（Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物９６）：
ＴＦＡ（６ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（２６０ｍｇ、４９２μｍｏｌ）の溶液を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（３０５ｍｇ、粗製）を得た。粗残留物を、イソプロパノール（８ｍＬ）中に溶解し、アンモニア（飽和水溶液８ｍＬ）を添加した。混合物を９５℃で１６時間撹拌した後、冷却し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１３８ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＴＦＡ（６ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－８－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（２６０ｍｇ、４９２μｍｏｌ）の溶液を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピラン－６－オン（３０５ｍｇ、粗製）を得た。粗残留物を、イソプロパノール（８ｍＬ）中に溶解し、アンモニア（飽和水溶液８ｍＬ）を添加した。混合物を９５℃で１６時間撹拌した後、冷却し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（１３８ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
エナンチオマーをキラルＳＦＣによって分離した。（Ｓ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物９５）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１３．２６（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．８５－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，３Ｈ）．（Ｒ）－４－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ヒドロキシ－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］チエノ［３，２－ｄ］ピリジン－６－オン（化合物９６）：ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）：３５４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
生物学的アッセイ
ＣＤＣ７キナーゼ生化学アッセイプロトコル：
ＤＢＦ４と共発現する全長ヒトＣＤＣ７タンパク質は、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（中国）から購入した。ＣＤＣ７キナーゼ活性は、ＰＤＫｔｉｄｅ（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ）を基質として用い、製造業者の指示に従ってＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＡＤＰ産生を測定することによって決定した。キナーゼ反応は、次の条件を使用して実施した。緩衝液：４０ｍＭのトリスｐＨ７．５、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、及び５０μＭのＤＴＴ。最終反応混合物は、０．１ｎＭのＣＤＣ７／ＤＢＦ４、１μＭのＡＴＰ、及び１０μＭのＰＤＫｔｉｄｅを含有した。キナーゼ反応時間は４時間であった。ＡＤＰ－Ｇｌｏシグナルは、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥＬｍｅｒ）を使用して測定した。
ＣＤＣ７キナーゼ生化学アッセイプロトコル：
ＤＢＦ４と共発現する全長ヒトＣＤＣ７タンパク質は、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ（中国）から購入した。ＣＤＣ７キナーゼ活性は、ＰＤＫｔｉｄｅ（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ）を基質として用い、製造業者の指示に従ってＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＡＤＰ産生を測定することによって決定した。キナーゼ反応は、次の条件を使用して実施した。緩衝液：４０ｍＭのトリスｐＨ７．５、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、及び５０μＭのＤＴＴ。最終反応混合物は、０．１ｎＭのＣＤＣ７／ＤＢＦ４、１μＭのＡＴＰ、及び１０μＭのＰＤＫｔｉｄｅを含有した。キナーゼ反応時間は４時間であった。ＡＤＰ－Ｇｌｏシグナルは、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥＬｍｅｒ）を使用して測定した。
ＣＤＣ７キナーゼ活性の阻害パーセントを、以下の式に基づいて計算した。
ＳＳａｍｐｌｅ：化合物のシグナル
ＳＨｉｇｈ Ｃｔｒｌ：高対照のシグナル（ＤＭＳＯ）
ＳＬｏｗ Ｃｔｒｌ：低対照のシグナル（陽性対照ＣＤＣ７阻害剤）
ＳＳａｍｐｌｅ：化合物のシグナル
ＳＨｉｇｈ Ｃｔｒｌ：高対照のシグナル（ＤＭＳＯ）
ＳＬｏｗ Ｃｔｒｌ：低対照のシグナル（陽性対照ＣＤＣ７阻害剤）
リン酸化ＭＣＭ２ ＭＳＤ電気化学発光アッセイ
ＣＤＣ７基質ＭＣＭ２の細胞リン酸化に対するＣＤＣ７阻害剤の効果は、以下のプロトコルを使用して決定された。
ＣＤＣ７基質ＭＣＭ２の細胞リン酸化に対するＣＤＣ７阻害剤の効果は、以下のプロトコルを使用して決定された。
１００μＬの培養培地（１６４０培地＋１０％ウシ胎児血清＋１％ペニシリン－ストレプトマイシン）中の合計４０，０００個のｃｏｌｏ２０５細胞を、９６ウェルの細胞培養プレートに配置し、６時間付着させた。試験化合物の３倍の連続希釈液を、完成したＰＢＳ中で２５倍の最終濃度で調製し、各々４μＬを細胞に添加し、３７℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュベートした。各濃度を２連で試験した。２０時間のインキュベーション後、細胞を１５０μＬのＰＢＳで洗浄し、１倍の完全なＵＬＴＲＡカクテル阻害剤（Ｒｏｃｈｅから入手）を供給した４０μＬのＭＳＤ溶解緩衝液（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから入手）で溶解した。ＭＣＭ２ Ｓ５３のリン酸化を検出するために、３０μＬの捕捉抗体溶液（Ａｂｎｏｖａから入手、カタログ番号Ｈ００００４１７１－Ｍ０１、１：５００）を、ＭＵＬＴＩ－ＡＲＲＡＹ ９６ウェルＨｉｇｈ Ｂｉｎｄ Ｐｌａｔｅの各ウェルに添加し、一晩インキュベートした。抗体溶液を除去し、ウェルをＢＳＡ溶液でブロックし、プレートを洗浄し、続いてウェル当たり３０μｌの細胞溶解物を添加した。２時間のインキュベーション後、プレートを洗浄した。次いで、３０μＬの１×検出抗体溶液（Ａｂｃａｍから入手、カタログ番号ａｂ１０９１３３、１：１０００）を各ウェルに添加し、１時間インキュベートした。プレートを洗浄し、３０μＬの１×二次抗体溶液（ＭＳＤから入手、カタログ番号Ｒ３２ＡＢ－１、１：５０００）を各ウェルに添加し、１時間インキュベートした。プレートを洗浄し、１５０μＬの１×リード緩衝液ＴをＭＳＤプレートの各ウェルに添加した。電気化学発光シグナルを、ＭＥＳＯ ＳＥＣＴＯＲ Ｓ６００プレートリーダー上で測定した。残りのリン酸化ＭＣＭ２シグナルのパーセンテージを、以下の式に従って計算した。
ＨＣ（高対照）：ＤＭＳＯで処理した細胞
Ｃｐｄｓ：試験化合物で処理した細胞
ＬＣ（低対照）：陽性対照ＣＤＣ７阻害剤で処理した細胞
特定の実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ １ が、水素又はハロゲンであり、
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールであるか、又はハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で任意選択に置換された５～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ ３ が、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
環Ａが、Ｃ６－Ｃ１０シクロアルキル又は６～１０員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ ４ が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ 、及び１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ Ａ 及びＲ Ｂ が、独立して、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ｍが、０、１、２、３、又は４である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２）
ｍが、１である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ｍが、２である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ｍが、３である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ｍが、４である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換された５員ヘテロアリールである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換された５員ヘテロアリールである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ２ の前記５員ヘテロアリールが、ピラゾリル又はイソチアゾリルである、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ２ の前記５員ヘテロアリールが、４－ピラゾリルである、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ２ の前記５員ヘテロアリールが、５－ピラゾリルである、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ２ の前記５員ヘテロアリールが、５－イソチアゾリルである、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換された６員ヘテロアリールである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換された６員ヘテロアリールである、項目１～５及び１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ２ の前記６員ヘテロアリールが、ピリジル、ピリミジニル、又はピリダジニルである、項目１～５及び１２～１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ２ の前記６員ヘテロアリールが、ピリジルである、項目１～５及び１２～１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ２ の前記６員ヘテロアリールが、４－ピリジルである、項目１～５及び１２～１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ２ の前記６員ヘテロアリールが、ピリミジニルである、項目１～５及び１２～１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ２ の前記６員ヘテロアリールが、４－ピリミジニルである、項目１～５、１２～１４、及び１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ２ の前記６員ヘテロアリールが、ピリダジニルである、項目１～５及び１２～１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ２ の前記６員ヘテロアリールが、４－ピリダジニルである、項目１～５、１２～１４、及び１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ２ の前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される１個の置換基で置換される、項目１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ２ の前記ヘテロアリールが、フルオロ、クロロ、及びメチルから選択される１個の置換基で置換される、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ２ の前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される２個の置換基で置換される、項目１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ２ の前記ヘテロアリールが、フルオロ及びメチルから独立して選択される２個の置換基で置換される、項目１～２０及び２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ２ 上の前記置換基が、同じである、項目１～２０及び２３～２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ２ 上の前記置換基が、異なる、項目１～２０及び２３～２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ２ が、非置換５～６員ヘテロアリールである、項目１～６又は１１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ２ が、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、及びピリダジニルからなる群から選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ２ が、４－ピラゾリルである、項目２７又は２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ２ が、５－イソチアゾリルである、項目２７又は２８に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ ２ が、４－ピリジルである、項目２７又は２８に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ ２ が、４－ピリダジニルである、項目２７又は２８に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換された５～６員ヘテロシクリルである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換された５員ヘテロシクリルである、項目１～５及び３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換された５員ヘテロシクリルである、項目１～５及び３３～３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換された６員ヘテロシクリルである、項目１～５及び３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換された６員ヘテロシクリルである、項目１～５、３３、及び３６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ ２ が、非置換５～６員ヘテロシクリルである、項目１～５及び３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ ２ が、モルホリニルである、項目１～５、３３、及び３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ ２ が、４－モルホリニルである、項目１～５、３３、及び３８～３９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４１）
環Ａが、Ｃ６－Ｃ１０シクロアルキルである、項目１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２）
環Ａが、シクロヘキシルである、項目１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
環Ａが、ビシクロ［２．２．２］オクタニルである、項目１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４）
環Ａが、６～１０員ヘテロシクリルである、項目１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４５）
環Ａが、テトラヒドロピラニルである、項目１～４０及び４４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４６）
環Ａが、ピペリジニルである、項目１～４０及び４４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４７）
１つのＲ ４ が、ハロゲンである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４８）
１つのＲ ４ が、フルオロである、項目１～４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４９）
２つのＲ ４ が、フルオロである、項目１～４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
１つのＲ ４ が、ヒドロキシルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５２）
１つのＲ ４ が、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、及び－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ からなる群から選択される、項目１～４６及び５１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３）
１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５４）
１つのＲ ４ が、メトキシである、項目１～４６及び５３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５５）
１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５６）
１つのＲ ４ が、－ＣＨ ２ ＯＨ又は－Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨである、項目１～４６及び５５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５７）
１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５８）
１つのＲ ４ が、－ＣＦ ３ である、項目１～４６及び５７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５９）
１つのＲ ４ が、－ＣＨＦ ２ である、項目１～４６及び５７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６０）
１つのＲ ４ が、－ＣＦ ２ ＣＨ ３ である、項目１～４６及び５７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６１）
１つのＲ ４ が、－ＣＨ ２ ＣＦ ２ ＣＨ ３ である、項目１～４６及び５７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６２）
１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－である、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６３）
１つのＲ ４ が、－ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ である、項目１～４６及び６２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ ４ の１つが、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６５）
１つのＲ ４ が、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ３ である、項目１～４６及び６４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６６）
１つのＲ ４ が、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６７）
１つのＲ ４ が、１－プロピニルである、項目１～４６及び６６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６８）
１つのＲ ４ が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６９）
１つのＲ ４ が、シクロペンチルである、項目１～４６及び６８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７０）
１つのＲ ４ が、－ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ である、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７１）
Ｒ Ａ 及びＲ Ｂ のうちの一方が、水素であり、Ｒ Ａ 及びＲ Ｂ のうちの他方が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、項目７０に記載の化合物。
（項目７２）
Ｒ Ａ 及びＲ Ｂ が、両方ともＣ１－Ｃ６アルキルである、項目７０に記載の化合物。
（項目７３）
Ｒ ４ が、－ＮＨ ２ である、項目１～４６及び７０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７４）
１つのＲ ４ が、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７５）
１つのＲ ４ が、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで置換された４～６員ヘテロシクリルである、項目１～４６及び７４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７６）
１つのＲ ４ が、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換されたピロリジニルである、項目１～４６及び７４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７７）
１つのＲ ４ が、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで置換されたピロリジニルである、項目１～４６及び７４～７６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７８）
１つのＲ ４ が、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換されたアゼチジニルである、項目１～４６及び７４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７９）
１つのＲ ４ が、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで置換されたアゼチジニルである、項目１～４６、７４、及び７８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８０）
１つのＲ ４ が、非置換４～６員ヘテロシクリルである、項目１～４６及び７４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８１）
１つのＲ ４ が、非置換ピロリジニルである、項目１～４６、７４、及び８０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８２）
１つのＲ ４ が、１－ピロリジニルである、項目１～４６、７４、及び８０～８１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８３）
１つのＲ ４ が、非置換アゼチジニルである、項目１～４６、７４、及び８０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８４）
１つのＲ ４ が、非置換１－アゼチジニルである、項目１～４６、７４、８０、及び８３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８５）
ｍが、２、３、又は４であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルである、項目１～８４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８６）
ｍが、２であり、前記２つのＲ ４ 基が、ジェミナルである、項目１～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８７）
ｍが、３であり、３つのＲ ４ 基のうちの２つが、ジェミナルである、項目１～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８８）
ｍが、４であり、Ｒ ４ 基の各対が、ジェミナルである、項目１～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８９）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、一方のＲ ４ が、ヒドロキシルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９０）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、各Ｒ ４ が、フルオロである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９１）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、一方のＲ ４ が、ヒドロキシルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９２）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、一方のＲ ４ が、ヒドロキシルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９３）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、一方のＲ ４ が、ヒドロキシルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９４）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、一方のＲ ４ が、ヒドロキシルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－である、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９５）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、各Ｒ ４ が、独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９６）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、一方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９７）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、一方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９８）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、一方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、他方のＲ ４ が、－ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ である、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９９）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、一方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、他方のＲ ４ が、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１００）
ｍが、４であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、２つのＲ ４ が、フルオロであり、１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０１）
ｍが、４であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、２つのＲ ４ が、フルオロであり、１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０２）
ｍが、４であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、２つのＲ ４ が、フルオロであり、１つのＲ ４ が、ヒドロキシルであり、１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０３）
ｍが、４であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、２つのＲ ４ が、フルオロであり、１つのＲ ４ が、ヒドロキシルであり、１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－である、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０４）
ｍが、０である、項目１に記載の化合物。
（項目１０５）
Ｒ １ が、ハロゲンである、項目１～１０４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０６）
Ｒ １ が、フルオロである、項目１～１０５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０７）
Ｒ １ が、水素である、項目１～１０４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０８）
Ｒ ３ が、水素である、項目１～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０９）
Ｒ ３ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、項目１～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１０）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ａ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である、項目１～４０及び４８～１０８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１１）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である、項目１～４０及び４８～１０８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１２）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｃ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である、項目１～４０及び４８～１０８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１３）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｄ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である、項目１～４０及び４８～１０８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１４）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｅ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である、項目１～４０及び４８～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１５）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｆ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である、項目１～４０及び４８～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１６）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｇ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である、項目１～４０及び４８～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１７）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｈ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である、項目１～４０及び４８～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１８）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｉ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である、項目１～４０及び４８～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１９）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｊ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である、項目１～４０及び４８～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２０）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｋ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である、項目１～４０及び４８～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２１）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｌ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である、項目１～４０及び４８～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２２）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｍ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である、項目１～４０及び４８～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２３）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｎ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である、項目１～４０及び４８～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２４）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｏ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である、項目１～４０及び４８～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２５）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｐ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩である、項目１～４０及び４８～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２６）
前記化合物が、表１における化合物、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２７）
前記化合物が、実施例１～９６における化合物、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２８）
項目１～１２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目１２９）
がんの治療を必要としている対象においてがんを治療するための方法であって、有効量の、項目１～１２７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目１２８に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目１３０）
対象におけるＣＤＣ７関連がんを治療する方法であって、ＣＤＣ７関連がんを有すると特定又は診断された対象に、有効量の、項目１～１２７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目１２８に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目１３１）
がんの治療を必要としている対象においてがんを治療するための方法であって、
（ａ）前記がんが、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連しているかどうかを決定することと、
（ｂ）前記がんが、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連していると決定される場合、有効量の、項目１～１２７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目１２８に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することと、を含む、方法。
（項目１３２）
前記対象における前記がんがＣＤＣ７関連がんであるかどうかを決定するステップが、前記対象からの試料中のＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、項目１３１に記載の方法。
（項目１３３）
前記対象から試料を得ることを更に含む、項目１３１又は１３２に記載の方法。
（項目１３４）
前記試料が、生検試料である、項目１３３に記載の方法。
（項目１３５）
前記アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、及び蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される、項目１３２～１３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３６）
前記シーケンシングが、パイロシーケンシング又は次世代シーケンシングである、項目１３５に記載の方法。
（項目１３７）
追加の療法又は治療薬剤を前記対象に投与することを更に含む、項目１２９～１３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３８）
前記追加の療法又は治療薬剤が、放射線療法、細胞毒性化学療法剤、キナーゼ標的治療剤、アポトーシスモジュレーター、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管新生標的療法から選択される、項目１３７に記載の方法。
（項目１３９）
項目１～１２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は項目１２８に記載の薬学的組成物、及び前記追加の治療薬剤が、別個の投薬として同時に投与される、項目１３７又は１３８に記載の方法。
（項目１４０）
項目１～１２７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目１２８に記載の薬学的組成物、及び前記追加の治療薬剤が、任意の順序で逐次的に別個の投薬として投与される、項目１３７又は１３８に記載の方法。
（項目１４１）
哺乳動物細胞の増殖を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、項目１～１２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
（項目１４２）
哺乳動物細胞におけるＣＤＣ７キナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、項目１～１２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
（項目１４３）
前記接触させることが、インビボで生じる、項目１４１又は１４２に記載の方法。
（項目１４４）
前記接触させることが、インビトロで生じる、項目１４１又は１４２に記載の方法。
（項目１４５）
前記哺乳動物細胞が、哺乳動物がん細胞である、項目１４１～１４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４６）
前記哺乳動物がん細胞が、哺乳動物ＣＤＣ７関連がん細胞である、項目１４５に記載の方法。
（項目１４７）
前記哺乳動物細胞が、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を有する、項目１４１～１４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４８）
特定のがんの治療を必要としている、特定のがんを有する対象において転移を阻害するための方法であって、有効量の、項目１～１２７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目１２８に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
ＨＣ（高対照）：ＤＭＳＯで処理した細胞
Ｃｐｄｓ：試験化合物で処理した細胞
ＬＣ（低対照）：陽性対照ＣＤＣ７阻害剤で処理した細胞
（項目１）
式（Ｉ）の化合物
式中、
Ｒ １ が、水素又はハロゲンであり、
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールであるか、又はハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で任意選択に置換された５～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ ３ が、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
環Ａが、Ｃ６－Ｃ１０シクロアルキル又は６～１０員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ ４ が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ 、及び１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ Ａ 及びＲ Ｂ が、独立して、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ｍが、０、１、２、３、又は４である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２）
ｍが、１である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ｍが、２である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ｍが、３である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ｍが、４である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換された５員ヘテロアリールである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換された５員ヘテロアリールである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ２ の前記５員ヘテロアリールが、ピラゾリル又はイソチアゾリルである、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ２ の前記５員ヘテロアリールが、４－ピラゾリルである、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ２ の前記５員ヘテロアリールが、５－ピラゾリルである、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ２ の前記５員ヘテロアリールが、５－イソチアゾリルである、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換された６員ヘテロアリールである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換された６員ヘテロアリールである、項目１～５及び１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ２ の前記６員ヘテロアリールが、ピリジル、ピリミジニル、又はピリダジニルである、項目１～５及び１２～１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ２ の前記６員ヘテロアリールが、ピリジルである、項目１～５及び１２～１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ２ の前記６員ヘテロアリールが、４－ピリジルである、項目１～５及び１２～１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ２ の前記６員ヘテロアリールが、ピリミジニルである、項目１～５及び１２～１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ２ の前記６員ヘテロアリールが、４－ピリミジニルである、項目１～５、１２～１４、及び１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ２ の前記６員ヘテロアリールが、ピリダジニルである、項目１～５及び１２～１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ２ の前記６員ヘテロアリールが、４－ピリダジニルである、項目１～５、１２～１４、及び１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ２ の前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される１個の置換基で置換される、項目１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ２ の前記ヘテロアリールが、フルオロ、クロロ、及びメチルから選択される１個の置換基で置換される、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ２ の前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される２個の置換基で置換される、項目１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ２ の前記ヘテロアリールが、フルオロ及びメチルから独立して選択される２個の置換基で置換される、項目１～２０及び２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ２ 上の前記置換基が、同じである、項目１～２０及び２３～２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ２ 上の前記置換基が、異なる、項目１～２０及び２３～２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ２ が、非置換５～６員ヘテロアリールである、項目１～６又は１１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ２ が、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、及びピリダジニルからなる群から選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ２ が、４－ピラゾリルである、項目２７又は２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ２ が、５－イソチアゾリルである、項目２７又は２８に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ ２ が、４－ピリジルである、項目２７又は２８に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ ２ が、４－ピリダジニルである、項目２７又は２８に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換された５～６員ヘテロシクリルである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換された５員ヘテロシクリルである、項目１～５及び３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換された５員ヘテロシクリルである、項目１～５及び３３～３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換された６員ヘテロシクリルである、項目１～５及び３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ２ が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換された６員ヘテロシクリルである、項目１～５、３３、及び３６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ ２ が、非置換５～６員ヘテロシクリルである、項目１～５及び３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ ２ が、モルホリニルである、項目１～５、３３、及び３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ ２ が、４－モルホリニルである、項目１～５、３３、及び３８～３９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４１）
環Ａが、Ｃ６－Ｃ１０シクロアルキルである、項目１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２）
環Ａが、シクロヘキシルである、項目１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
環Ａが、ビシクロ［２．２．２］オクタニルである、項目１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４）
環Ａが、６～１０員ヘテロシクリルである、項目１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４５）
環Ａが、テトラヒドロピラニルである、項目１～４０及び４４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４６）
環Ａが、ピペリジニルである、項目１～４０及び４４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４７）
１つのＲ ４ が、ハロゲンである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４８）
１つのＲ ４ が、フルオロである、項目１～４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４９）
２つのＲ ４ が、フルオロである、項目１～４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
１つのＲ ４ が、ヒドロキシルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５２）
１つのＲ ４ が、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、及び－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ からなる群から選択される、項目１～４６及び５１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３）
１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５４）
１つのＲ ４ が、メトキシである、項目１～４６及び５３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５５）
１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５６）
１つのＲ ４ が、－ＣＨ ２ ＯＨ又は－Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨである、項目１～４６及び５５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５７）
１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５８）
１つのＲ ４ が、－ＣＦ ３ である、項目１～４６及び５７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５９）
１つのＲ ４ が、－ＣＨＦ ２ である、項目１～４６及び５７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６０）
１つのＲ ４ が、－ＣＦ ２ ＣＨ ３ である、項目１～４６及び５７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６１）
１つのＲ ４ が、－ＣＨ ２ ＣＦ ２ ＣＨ ３ である、項目１～４６及び５７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６２）
１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－である、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６３）
１つのＲ ４ が、－ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ である、項目１～４６及び６２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ ４ の１つが、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６５）
１つのＲ ４ が、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ３ である、項目１～４６及び６４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６６）
１つのＲ ４ が、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６７）
１つのＲ ４ が、１－プロピニルである、項目１～４６及び６６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６８）
１つのＲ ４ が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６９）
１つのＲ ４ が、シクロペンチルである、項目１～４６及び６８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７０）
１つのＲ ４ が、－ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ である、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７１）
Ｒ Ａ 及びＲ Ｂ のうちの一方が、水素であり、Ｒ Ａ 及びＲ Ｂ のうちの他方が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、項目７０に記載の化合物。
（項目７２）
Ｒ Ａ 及びＲ Ｂ が、両方ともＣ１－Ｃ６アルキルである、項目７０に記載の化合物。
（項目７３）
Ｒ ４ が、－ＮＨ ２ である、項目１～４６及び７０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７４）
１つのＲ ４ が、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７５）
１つのＲ ４ が、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで置換された４～６員ヘテロシクリルである、項目１～４６及び７４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７６）
１つのＲ ４ が、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換されたピロリジニルである、項目１～４６及び７４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７７）
１つのＲ ４ が、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで置換されたピロリジニルである、項目１～４６及び７４～７６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７８）
１つのＲ ４ が、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換されたアゼチジニルである、項目１～４６及び７４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７９）
１つのＲ ４ が、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで置換されたアゼチジニルである、項目１～４６、７４、及び７８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８０）
１つのＲ ４ が、非置換４～６員ヘテロシクリルである、項目１～４６及び７４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８１）
１つのＲ ４ が、非置換ピロリジニルである、項目１～４６、７４、及び８０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８２）
１つのＲ ４ が、１－ピロリジニルである、項目１～４６、７４、及び８０～８１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８３）
１つのＲ ４ が、非置換アゼチジニルである、項目１～４６、７４、及び８０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８４）
１つのＲ ４ が、非置換１－アゼチジニルである、項目１～４６、７４、８０、及び８３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８５）
ｍが、２、３、又は４であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルである、項目１～８４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８６）
ｍが、２であり、前記２つのＲ ４ 基が、ジェミナルである、項目１～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８７）
ｍが、３であり、３つのＲ ４ 基のうちの２つが、ジェミナルである、項目１～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８８）
ｍが、４であり、Ｒ ４ 基の各対が、ジェミナルである、項目１～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８９）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、一方のＲ ４ が、ヒドロキシルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９０）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、各Ｒ ４ が、フルオロである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９１）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、一方のＲ ４ が、ヒドロキシルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９２）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、一方のＲ ４ が、ヒドロキシルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９３）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、一方のＲ ４ が、ヒドロキシルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９４）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、一方のＲ ４ が、ヒドロキシルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－である、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９５）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、各Ｒ ４ が、独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９６）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、一方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９７）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、一方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９８）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、一方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、他方のＲ ４ が、－ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ である、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９９）
ｍが、２であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、一方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、他方のＲ ４ が、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１００）
ｍが、４であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、２つのＲ ４ が、フルオロであり、１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０１）
ｍが、４であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、２つのＲ ４ が、フルオロであり、１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０２）
ｍが、４であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、２つのＲ ４ が、フルオロであり、１つのＲ ４ が、ヒドロキシルであり、１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０３）
ｍが、４であり、２つのＲ ４ 基が、ジェミナルであり、２つのＲ ４ が、フルオロであり、１つのＲ ４ が、ヒドロキシルであり、１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－である、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０４）
ｍが、０である、項目１に記載の化合物。
（項目１０５）
Ｒ １ が、ハロゲンである、項目１～１０４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０６）
Ｒ １ が、フルオロである、項目１～１０５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０７）
Ｒ １ が、水素である、項目１～１０４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０８）
Ｒ ３ が、水素である、項目１～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０９）
Ｒ ３ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、項目１～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１０）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ａ）の化合物：
（項目１１１）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
（項目１１２）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｃ）の化合物：
（項目１１３）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｄ）の化合物：
（項目１１４）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｅ）の化合物：
（項目１１５）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｆ）の化合物：
（項目１１６）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｇ）の化合物：
（項目１１７）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｈ）の化合物：
（項目１１８）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｉ）の化合物：
（項目１１９）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｊ）の化合物：
（項目１２０）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｋ）の化合物：
（項目１２１）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｌ）の化合物：
（項目１２２）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｍ）の化合物：
（項目１２３）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｎ）の化合物：
（項目１２４）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｏ）の化合物：
（項目１２５）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｐ）の化合物：
（項目１２６）
前記化合物が、表１における化合物、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２７）
前記化合物が、実施例１～９６における化合物、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２８）
項目１～１２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目１２９）
がんの治療を必要としている対象においてがんを治療するための方法であって、有効量の、項目１～１２７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目１２８に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目１３０）
対象におけるＣＤＣ７関連がんを治療する方法であって、ＣＤＣ７関連がんを有すると特定又は診断された対象に、有効量の、項目１～１２７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目１２８に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目１３１）
がんの治療を必要としている対象においてがんを治療するための方法であって、
（ａ）前記がんが、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連しているかどうかを決定することと、
（ｂ）前記がんが、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼ、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全と関連していると決定される場合、有効量の、項目１～１２７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目１２８に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することと、を含む、方法。
（項目１３２）
前記対象における前記がんがＣＤＣ７関連がんであるかどうかを決定するステップが、前記対象からの試料中のＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、項目１３１に記載の方法。
（項目１３３）
前記対象から試料を得ることを更に含む、項目１３１又は１３２に記載の方法。
（項目１３４）
前記試料が、生検試料である、項目１３３に記載の方法。
（項目１３５）
前記アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、及び蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される、項目１３２～１３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３６）
前記シーケンシングが、パイロシーケンシング又は次世代シーケンシングである、項目１３５に記載の方法。
（項目１３７）
追加の療法又は治療薬剤を前記対象に投与することを更に含む、項目１２９～１３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３８）
前記追加の療法又は治療薬剤が、放射線療法、細胞毒性化学療法剤、キナーゼ標的治療剤、アポトーシスモジュレーター、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管新生標的療法から選択される、項目１３７に記載の方法。
（項目１３９）
項目１～１２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は項目１２８に記載の薬学的組成物、及び前記追加の治療薬剤が、別個の投薬として同時に投与される、項目１３７又は１３８に記載の方法。
（項目１４０）
項目１～１２７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目１２８に記載の薬学的組成物、及び前記追加の治療薬剤が、任意の順序で逐次的に別個の投薬として投与される、項目１３７又は１３８に記載の方法。
（項目１４１）
哺乳動物細胞の増殖を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、項目１～１２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
（項目１４２）
哺乳動物細胞におけるＣＤＣ７キナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、項目１～１２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
（項目１４３）
前記接触させることが、インビボで生じる、項目１４１又は１４２に記載の方法。
（項目１４４）
前記接触させることが、インビトロで生じる、項目１４１又は１４２に記載の方法。
（項目１４５）
前記哺乳動物細胞が、哺乳動物がん細胞である、項目１４１～１４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４６）
前記哺乳動物がん細胞が、哺乳動物ＣＤＣ７関連がん細胞である、項目１４５に記載の方法。
（項目１４７）
前記哺乳動物細胞が、ＣＤＣ７遺伝子、ＣＤＣ７キナーゼタンパク質、又はそれらのうちのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全を有する、項目１４１～１４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４８）
特定のがんの治療を必要としている、特定のがんを有する対象において転移を阻害するための方法であって、有効量の、項目１～１２７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目１２８に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
Claims (77)
- 式（Ｉ）の化合物
式中、
Ｒ１が、水素又はハロゲンであり、
Ｒ２が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールであるか、又はハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１若しくは２個の置換基で任意選択に置換された５～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ３が、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
環Ａが、Ｃ６－Ｃ１０シクロアルキル又は６～１０員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ４が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲＡＲＢ、及び１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
各ＲＡ及びＲＢが、独立して、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ｍが、０、１、２、３、又は４である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - ｍが、１、２、３、又は４である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換された５員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２の前記５員ヘテロアリールが、ピラゾリル又はイソチアゾリルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２の前記５員ヘテロアリールが、４－ピラゾリル、５－ピラゾリル、又は５－イソチアゾリルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換された６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２の前記６員ヘテロアリールが、ピリジル、ピリミジニル、又はピリダジニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２の前記６員ヘテロアリールが、４－ピリジル、４－ピリミジニル、又は４－ピリダジニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２の前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される１個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２の前記ヘテロアリールが、フルオロ、クロロ、及びメチルから選択される１個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２の前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される２個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２の前記ヘテロアリールが、フルオロ及びメチルから独立して選択される２個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２が、非置換５～６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２が、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、及びピリダジニルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２が、４－ピラゾリル、５－イソチアゾリル、４－ピリジル、又は４－ピリダジニルである、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換された５～６員ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２が、モルホリニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２が、４－モルホリニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 環Ａが、Ｃ６－Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 環Ａが、シクロヘキシル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 環Ａが、６～１０員ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 環Ａが、テトラヒドロピラニル又はピペリジニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、フルオロである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、ヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、及び－Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、メトキシである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、－ＣＨ２ＯＨ又は－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、－ＣＦ３ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ２ ＣＨ ３ 、又は－ＣＨ ２ ＣＦ ２ ＣＨ ３ である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、－ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ４の１つが、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、１－プロピニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、シクロペンチルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、－ＮＲＡＲＢであり、
Ｒ Ａ 及びＲ Ｂ のうちの一方が、水素であり、Ｒ Ａ 及びＲ Ｂ のうちの他方が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、
Ｒ Ａ 及びＲ Ｂ が、両方ともＣ１－Ｃ６アルキルである、あるいは、
Ｒ Ａ 及びＲ Ｂ が、両方ともＨである、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - １つのＲ４が、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、ピロリジニル又はアゼチジニルであり、前記ピロリジニル又はアゼチジニルが、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換されたピロリジニル又はアゼチジニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- １つのＲ４が、１－ピロリジニル又は１－アゼチジニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- ｍが、２、３、又は４であり、２つのＲ４基が、ジェミナルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- ｍが、２であり、２つのＲ４基が、ジェミナルであり、
一方のＲ４が、ヒドロキシルであり、他方のＲ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、
各Ｒ ４ が、フルオロである、
一方のＲ ４ が、ヒドロキシルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである、
一方のＲ ４ が、ヒドロキシルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである、
一方のＲ ４ が、ヒドロキシルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである、
一方のＲ ４ が、ヒドロキシルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－である、
各Ｒ ４ が、独立して選択されたＣ１－Ｃ６アルキルである、
一方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルである、
一方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、他方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである、
一方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、他方のＲ ４ が、－ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ である、あるいは、
一方のＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、他方のＲ ４ が、１又は２個の独立して選択されたハロゲンで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルである、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - ｍが、４であり、２つのＲ４基が、ジェミナルであり、
２つのＲ４が、フルオロであり、１つのＲ４が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり、１つのＲ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、
２つのＲ ４ が、フルオロであり、１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、
２つのＲ ４ が、フルオロであり、１つのＲ ４ が、ヒドロキシルであり、１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、あるいは、
２つのＲ ４ が、フルオロであり、１つのＲ ４ が、ヒドロキシルであり、１つのＲ ４ が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－である、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - ｍが、０である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ１が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ１が、フルオロである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ３が、水素である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ａ）の化合物：
- 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
- 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｃ）の化合物：
- 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｄ）の化合物：
- 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｐ）の化合物：
- 前記化合物が、
- 化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、
- 化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、
- 化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、
- 化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、
- 化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、
- 化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、
- 化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、
- 化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、
- 化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、
- 化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、
- 化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、
- 化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、
- 請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
- がんの治療を必要としている対象においてがんを治療するための組成物であって、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 前記がんが、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、ユーイング肉腫、胃がん、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部がん、頭頸部新生物、肝細胞がん、膵臓神経内分泌腫瘍、骨がん、黒色腫、非小細胞肺がん、肺新生物（lung neoplasm）、肺がん、肺新生物（pulmonary neoplasms）、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮がん、扁平上皮頸部がん、胃がん、子宮がん、又は子宮肉腫である、請求項７４に記載の組成物。
- 前記がんが、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、又は急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）である、請求項７４に記載の組成物。
- 前記がんが、前立腺がん又は小細胞肺がんである、請求項７４に記載の組成物。
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