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JP7811966B2 - 三環式ジヒドロイミダゾピリミドン誘導体、その調製方法、その医薬組成物及び使用 - Google Patents
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JP7811966B2 - 三環式ジヒドロイミダゾピリミドン誘導体、その調製方法、その医薬組成物及び使用 - Google Patents

三環式ジヒドロイミダゾピリミドン誘導体、その調製方法、その医薬組成物及び使用

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Description

本発明は、新規の三環式ジヒドロイミダゾピリミジノン化合物、その調製方法、及び該化合物を含む医薬組成物、並びにＬｐ－ＰＬＡ２が仲介する疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ－ＰＬＡ２）は、リポタンパク質の脂質又はリン脂質の加水分解に関与するホスホリパーゼＡ２酵素であり、血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ（ＰＡＦ－ＡＨ）としても公知である。Ｌｐ－ＰＬＡ２は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）と共に移動し、ＬＤＬの酸化により生じる酸化ホスファチジルコリン分子を速やかに切断する。Ｌｐ－ＰＬＡ２は、酸化ホスファチジルコリンのｓｎ－２エステルを加水分解することで、脂質メディエーターリゾホスファチジルコリン（リゾＰＣ）及び酸化非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）を生じさせる。文献では、リゾＰＣ及びＮＥＦＡが炎症応答を誘導可能であり、したがってＬｐ－ＰＬＡ２がインビボで酸化的炎症応答を仲介することが報告されている（Ｚａｌｅｗｓｋｉ Ａ ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２５，５，９２３－３１（２００５））。
文献（国際公開第９６／１３４８４号、国際公開第９６／１９４５１号、国際公開第９７／０２２４２号、国際公開第９７／１２９６３号、国際公開第９７／２１６７５号、国際公開第９７／２１６７６号、国際公開第９７／４１０９８号、国際公開第９７／４１０９９号、国際公開第９９／２４４２号、国際公開第００／１０９８０号、国際公開第００／６６５６６号、国際公開第００／６６５６７号、国際公開第００／６８２０８号、国際公開第０１／６０８０５号、国際公開第０２／３０９０４号、国際公開第０２／３０９１１号、国際公開第０３／０１５７８６号、国際公開第０３／０１６２８７号、国際公開第０３／０４１７１２号、国際公開第０３／０４２１７９号、国際公開第０３／０４２２０６号、国際公開第０３／０４２２１８号、国際公開第０３／０８６４００号、国際公開第０３／８７０８８号、国際公開第０８／０４８８６号、米国特許出願公開第２００８／０１０３１５６号、米国特許出願公開第２００８／００９０８５１号、米国特許出願公開第２００８／００９０８５２号、国際公開第０８／０４８８６６号、国際公開第０５／００３１１８号、国際公開第０６／０６３８１１号、国際公開第０６／０６３８１３号、国際公開第２００８／１４１１７６号、国際公開第２０１３０１３５０３号、国際公開第２０１３０１４１８５号、国際公開第２０１４１１４２４８号、国際公開第２０１４１１４６９４号、国際公開第２０１６０１１９３０号、特開２００１８８８４７号公報、米国特許出願公開第２００８／０２７９８４６号、米国特許出願公開第２０１０／０２３９５６５号、米国特許出願公開第２００８／０２８０８２９号）では、いくつかのＬｐ－ＰＬＡ２阻害剤、並びに／或いは、血管内皮機能不全が関与するか又はそれに関連する疾患、Ｌｐ－ＰＬＡ２活性に関連する（例えばリゾホスファチジルコリン及び酸化遊離脂肪酸の形成に関連する）脂質酸化が関与する疾患、及び活性化単球、活性化マクロファージ、若しくは活性化リンパ球が関与するか、又は単球、マクロファージ、若しくはリンパ球の関与の増加に関連する疾患の処置のためのそれらの使用が記載されている。特定の疾患の例としては神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳血管性認知症）、統合失調症及び自閉症などの様々な神経精神疾患、末梢動脈及び脳血管のアテローム性動脈硬化症、脳卒中、代謝性骨疾患（例えば骨髄異常）、脂質異常症、パジェット病、２型糖尿病、高血圧、狭心症、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性及び副甲状腺機能亢進症、糖尿病合併症（例えば黄斑浮腫、糖尿病網膜症及び後部ぶどう膜炎、糖尿病潰瘍、並びに糖尿病腎症）、糖尿病末梢神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、様々な癌（例えば前立腺癌、結腸癌、乳癌、腎癌、肺癌、及び卵巣癌など）、黄斑浮腫、創傷治癒、男性勃起不全、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症、急性及び慢性炎症、乾癬、並びに多発性硬化症が挙げられる。
科学的結果は、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤がアテローム性動脈硬化症を処置するために使用可能であることをさらに証明している。Ｗｉｌｅｎｓｋｙらは、冠動脈硬化の促進を伴う糖尿病及び高コレステロール血症のブタモデルにおける動脈硬化プラーク成分に対するＬｐ－ＰＬＡ２阻害剤の効果を実証した（Ｗｉｌｅｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１０，１０１５－１０１６（２００８））。また、臨床試験では、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤が、動脈硬化プラークを有する患者において硬化プラークを安定化することで、さらなるプラークの発生及び破裂を予防することができることが発見された（Ｓｅｒｒｕｙｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１８：１１７２－１１８２（２００８））。
試験では、Ｌｐ－ＰＬＡ２の高活性がアルツハイマー病（ＡＤ）及び混合型認知症を含む認知症の高い危険性に関連することが示された（Ｖａｎ Ｏｉｊｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５９，１３９（２００６）；Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ２３５：３８４－３９１（２０１４））。ＡＤ患者において酸化ＬＤＬレベルの上昇が観察されている（Ｋａｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５，３５８－３６６（２００８）；Ｄｉｌｄａｒ ｅｔ ａｌ，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ，２４，Ａｐｒｉｌ－Ｊｕｎｅ（２０１０）；Ｓｉｎｅｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７，４６３－４６９（２０１０））。
さらに、米国特許出願公開第２００８／０２７９８４６号では、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤が血液脳関門漏出及び脳アミロイド（Ａβ）負荷を減少させ、これを使用することでアルツハイマー病及び脳血管性認知症などの血液脳関門漏出に関連する疾患を処置することができることが記載されている。臨床試験では、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤が、アルツハイマー病患者における認知機能のさらなる低下を予防することが示された（Ｍａｈｅｒ－Ｅｄｗａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ：Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ １，１３１－１４０（２０１５））。
神経炎症（様々な細胞毒性サイトカインの放出が関与する）は、すべての神経変性疾患（多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病などを含む）の共通の特徴である（Ｐｅｒｒｙ， Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ，１２０，２７７－２８６（２０１０））。Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤は、リゾＰＣ産生を阻害することで様々なサイトカインの放出を減少させる（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １９１，５４－６２（２００７））。したがって、Ｌｐ－ＰＬＡ２の阻害は神経変性疾患（多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病などを含む）の潜在的な処置方法である。
また、リゾＰＣは白血球の活性化、アポトーシスの誘導、及び血管内皮細胞機能不全の仲介に関与する（Ｗｉｌｅｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，２０，４１５－４２０，（２００９））。したがって、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤は、リゾＰＣ産生を減少させることによる糖尿病関連の組織損傷の処置に有用であると考えられる。Ｌｐ－ＰＬＡ２の高活性は糖尿病網膜症を発生させる高い危険性に関連する（Ｓｉｄｄｉｑｕｉ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，６１，１３４４－１３５３（２０１８））。Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤は糖尿病ラットモデルにおいて網膜症の主要な病理学的変化を阻害することができる（Ｃａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ． １１３，７２１３－７２１８（２０１６））。また、臨床試験は、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤が糖尿病網膜症患者の網膜黄斑浮腫症状及び視力を改善することができることを示した（Ｓｔａｕｒｅｎｇｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １２２，９９０－９９６（２０１５））。これらの試験は、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤が糖尿病網膜症において使用可能であることを実証している。
試験は、糖尿病患者におけるＬｐ－ＰＬＡ２活性が正常人よりも高いことを示した（Ｓｅｒｂａｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．６：６４３－６４７，（２００２）；Ｇａｒｇ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．１４１：１０７－１１４，（２０１５））。上で述べたように、Ｌｐ－ＰＬＡ２の活性は酸化炎症応答を仲介する。糖尿病患者において酸化炎症応答により引き起こされる様々な合併症、例えば糖尿病腎症、糖尿病末梢神経病変、及び糖尿病皮膚潰瘍などを処置するために、Ｌｐ－ＰＬＡ２の活性の阻害を使用することができると想定される。
緑内障及び加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は網膜神経変性疾患である。炎症は緑内障及びＡＭＤの発病において重要な役割を果たす（Ｂｕｓｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，９５，１４－２５（２０１１）；Ｔｅｚｅｌ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．１７３，ＩＳＳＮ００７９－６１２３，Ｃｈａｐｔｅｒ ２８）。したがって、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤は緑内障及びＡＭＤの潜在的な治療適用を提供しうる。
男性勃起不全患者では、インビボでのＬｐ－ＰＬＡ２の活性は正常な個人のそれよりも有意に高かったが、初期の男性勃起不全を予測するためにＬｐ－ＰＬＡ２の高活性が使用可能であると考えられる（Ｏｔｕｎｃｔｅｍｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｄｒｏｌｏｇｉａ
４７：７０６－７１０（２０１５））。このことは、男性勃起不全を処置するためにＬｐ－ＰＬＡ２阻害剤が使用可能であることを示唆している。
前立腺癌組織中ではＬｐ－ＰＬＡ２の高発現が存在しており、Ｌｐ－ＰＬＡ２を減少させることで、インビトロで前立腺細胞の発癌を減少させ、前立腺癌細胞のアポトーシスを促進することができる（Ｖａｉｎｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２：１１７６－１１９０（２０１１））。このことは、前立腺癌を処置するためにＬｐ－ＰＬＡ２阻害剤が使用可能であることを示唆している。
しかし、先行技術においては新規Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤がなお強く求められている。
本発明の内容
本発明の目的は、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤として使用可能なピリミドン化合物及びその医薬組成物を提供することにある。
第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物

（式中、
ｎは０、１、又は２であり、ｎが０である場合、Ｒ２はメチル又はエチルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒ２は存在せず；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、又は３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒ１は以下の置換基、すなわちハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、又は６～１０員ヘテロアリールのうち１つ又は複数で任意選択で置換されてもよく；
Ｒａは独立してＨ又はＤであり；
ｍは１又は２であり；
ＲｘはＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、６～１０員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、Ｒｘは以下の置換基、すなわちハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は６～１０員ヘテロアリールのうち１つ又は複数で任意選択で置換されてもよく；
Ｑは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ２－、又は－ＮＲｂ－であり；
Ｘは－Ｏ－、－ＣＨ２－、－ＮＲｃ－、－ＯＣＨ２－であるか、又は存在せず；
ＲｂはＨ、Ｃ１～６アルキル若しくはＣ３～８シクロアルキル、又は３～８員ヘテロシクリルであり；
ＲｃはＬ、Ｌ－Ｃ（Ｏ）－、Ｌ－ＣＨ２－、又はＬ－Ｓ（Ｏ）２－であり、ＬはＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は６～１０員ヘテロアリールであり、Ｌは以下の基、すなわちハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は６～１０員ヘテロアリールのうち１つ又は複数で任意選択で置換されてもよく；
Ｙは－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－であるか、又は存在せず；
Ｕは－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－であるか、又は存在せず；
Ｘ及びＵは同時に存在しないということがなく；
Ｙ及びＵは以下の置換基、すなわちハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、シアノ、Ｃ３～８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は６～１０員ヘテロアリールのうち１つ又は複数で任意選択で置換されてもよく；
Ａは

であり；
ＺはＮ又はＣＲ３であり；
Ｚ’はＮ又はＣＲ４であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は独立してＨ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１～３ハロアルキルであり；
ＶはＮ又はＣＲ９であり、Ｒ９はＨ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又は－Ｏ－Ｗであり；
Ｗはフェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、以下の置換基、すなわちハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３ハロアルコキシのうち１つ又は複数で任意選択で置換されてもよい）、
そのシス－トランス異性体、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容できる塩若しくはそのプロドラッグに関する。
いくつかの実施形態では、ｎは０であり；Ｒ１はＨ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ１～３ハロアルキルであり；ＲａはＨであり；ＲｘはＨ、シアノ、フッ素、ジフルオロメチル、アミノ、

であり；Ｒ２はメチル又はエチルであり；Ｑは－Ｏ－であり；Ｘは－Ｏ－、－ＣＨ２－であるか、又は存在せず；Ｙは－ＣＨ２－であり；Ｕは－ＣＨ２－であるか、又は存在せず；Ｘ及びＵは同時に存在しないということがない。
さらに、Ｒ１はＨであり、ＲｘはＨである。
いくつかの実施形態では、ｎ＝１又は２であり；Ｒ２は存在しない。さらに、ＲｘはＨである。さらに、Ｘは－Ｏ－又は－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、ｎは１であり；ＲｘはＨであり；Ｒ１はＨ、シアノ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ１～６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｕは－ＣＨ２－であり；Ｘは－ＣＨ２－又は－Ｏ－であり；Ｑは－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、Ｕは－ＣＨ２－であり；Ｘは－ＮＲｃ－であり；Ｒｃはメチル、オキセタニル、トリフルオロエチル、ベンゾイル、シクロブチル、ベンジル、

である。
いくつかの実施形態では、Ｕは－Ｃ（Ｏ）－であり；Ｒ１及びＲｘはいずれもＨであり；Ｙは－ＣＨ２－であり；Ｘは－ＮＲｃ－であり；ＲｃはＬ又はＬ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌはメチル、トリフルオロエチル、ベンゾイル、オキセタン、シクロブタン、ベンジル、

である。さらに、Ｌはメチルである。
いくつかの実施形態では、ｎは１であり；Ｘは－ＣＨ２－であり；Ｕは存在せず；ＲｘはＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルキル、３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒｘは以下の置換基、すなわちハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、シアノ、３～８員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は６～１０員ヘテロアリールのうち１つ又は複数で任意選択で置換されてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｙは－ＣＨ２－であり；Ｒ１はＨ、シアノ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシであり；Ｑは－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、ＲｘはＨ、ハロ、シアノ、アミノ、ジフルオロメチル、

である。
いくつかの実施形態では、Ｙは－ＣＨ２ＣＨ２－であり；ＲｘはＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ジフルオロメチル、

であり；Ｒ１はＨ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ１～６アルコキシであり；Ｑは－Ｏ－である。さらに、ＲｘはＨである。
いくつかの実施形態では、ｎは２であり；Ｕは－ＣＨ２－であり；Ｘは－ＣＨ２－又は－Ｏ－であり；Ｙは－ＣＨ２－であるか、又は存在せず；ＲｘはＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ジフルオロメチル、

であり；Ｒ１はＨ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ１～６アルコキシであり；Ｑは－Ｏ－である。さらに、ＲｘはＨであり、Ｒ１はＨである。
いくつかの実施形態では、ｍ＝２であり；Ｒ１はＨ、シアノ、又はＣ１～３ハロアルキルであり；ＲｘはＨである。
いくつかの実施形態では、ｍ＝１であり；Ｒ１はＨ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ１～６アルコキシであり；ＲｘはＨである。
いくつかの実施形態では、Ａは

であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は独立してＨ、Ｆ、又はシアノである。
いくつかの実施形態では、Ａは

であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立してＨ、Ｆ、又はシアノであり；Ｒ９は－Ｏ－Ｗであり；Ｗは５員若しくは６員ヘテロアリール又はフェニルであり、以下の置換基、すなわちＣ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、シアノ、ハロゲン、及びＣ１～６アルキルのうち１つ又は複数で任意選択で置換されてもよい。
いくつかの実施形態では、Ａは

であり；Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、Ｆ、又はシアノであり；Ｒ９は－Ｏ－Ｗであり；Ｗはピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、又はフェニルであり、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ３からなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されてもよい。
いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉ’

（式中、Ｒ１はＨ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、又はＣ１～３ハロアルキルであり；Ｘは－Ｏ－、－ＣＨ２－、－ＮＲｃ－であるか、又は存在せず；ＲｃはＬ又はＬ－Ｃ（Ｏ）－であり、ＬはＨ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はベンジルであり；Ｙは－ＣＨ２－であるか、又は存在せず；ｎ、Ｒ２、Ｒａ、Ａ、ｍは上記式（Ｉ）に定義の通りである）
の化合物である。
いくつかの実施形態では、ｎは０であり；Ｒ２はメチル又はエチルであり；Ｒ１はＨであり；ＲａはＨであり；ｍは１であり；Ｘは－Ｏ－又は－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、化合物は以下の化合物

（式中、Ｒ１はＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ１～６アルコキシであり（さらに、ハロゲンはフッ素又は塩素であり、Ｃ１～６アルキルはメチル、エチル、又はイソプロピルであり、Ｃ１～３ハロアルキルはトリフルオロメチルであり、Ｃ１～６アルコキシはメトキシであり）；Ｒ２はメチル又はエチルであり；ＲｃはＣ１～６アルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ１～３ハロアルキル、ベンゾイル、Ｃ３～８シクロアルキル、ベンジル、又は

であり（さらに、Ｃ１～６アルキルはメチルであり、３～８員ヘテロシクリルはオキセタニルであり、Ｃ１～３ハロアルキルはトリフルオロエチルであり、Ｃ３～８シクロアルキルはシクロブチルであり）；ＲｘはＨ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、アミノ、

である（さらに、ハロゲンはフッ素であり、Ｃ１～３ハロアルキルはジフルオロメチルである））
のうち１つである。
さらに、化合物は以下の化合物

（式中、Ｒ１はＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ１～６アルコキシであり（さらに、ハロゲンはフッ素又は塩素であり、Ｃ１～６アルキルはメチル、エチル、又はイソプロピルであり、Ｃ１～３ハロアルキルはトリフルオロメチルであり、Ｃ１～６アルコキシはメトキシであり）；Ｒ２はメチル又はエチルであり；ＲｃはＣ１～６アルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ１～３ハロアルキル、ベンゾイル、Ｃ３～８シクロアルキル、ベンジル、又は

であり（さらに、Ｃ１～６アルキルはメチルであり、３～８員ヘテロシクリルはオキセタニルであり、Ｃ１～３ハロアルキルはトリフルオロエチルであり、Ｃ３～８シクロアルキルはシクロブチルであり）；ＲｘはＨ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、アミノ、

である（さらに、ハロゲンはフッ素であり、Ｃ１～３ハロアルキルはジフルオロメチルである））。
のうち１つである。
いくつかの実施形態では、上記一般式（Ｉ）の化合物中、Ａは以下の基

から選択される。
いくつかの実施形態では、上記一般式（Ｉ）の化合物は以下の化合物のうち１つである。











第２の態様では、本発明は、式Ｉ’で表される化合物

（式中、
ｎは０、１、又は２であり、ｎが０である場合、Ｒ２はメチル又はエチルであり、ｎが０ではない場合、Ｒ２は存在せず；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり；
Ｒａは独立してＨ又はＤであり；
ｍは１又は２であり；
Ｘは－Ｏ－、－ＣＨ２－、－ＮＲ－であるか、又は存在せず；
ＲはＬ－Ｃ（Ｏ）－、Ｌ－ＣＨ２－、又はＬ－Ｓ（Ｏ）２－であり、ＬはＨ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｙは－ＣＨ２－であるか又は存在せず；
Ａは

であり；
ＺはＮ又はＣＲ３であり；
Ｚ’はＮ又はＣＲ４であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は独立してＨ、ＣＮ、ハロゲン、又はＣ１～３ハロアルキルであり；
ＶはＮ又はＣＲ９であり、Ｒ９はＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又は－Ｏ－Ｗであり；
Ｗは５員若しくは６員芳香族複素環又はフェニルであり、以下の置換基、すなわちＣ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、及びＣ１～５アルキルのうち１つ又は複数で任意選択で置換されてもよい。）、そのシス－トランス異性体、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容できる塩若しくはそのプロドラッグに関する。
いくつかの実施形態では、一般式（Ｉ’）の化合物は、ｎが０ではなく、以下の特徴のうち１つ又は複数を有することを特徴とする：
（１）Ｒ１がＨであり、ＲａがＨであり；
（２）ＸがＯであるか、又は存在せず、Ｙが－ＣＨ２－であり、ｎが１であり；
（３）Ｘが－ＣＨ２－であり、Ｙが－ＣＨ２－であるか、又は存在せず、ｎが２であり；
（４）ｍが１である。
いくつかの実施形態では、一般式（Ｉ’）の化合物は、ｎが０であり、以下の特徴のうち１つ又は複数を有することを特徴とする：
（１）Ｒ１がＨであり、ＲａがＨであり；
（２）Ｒ２がメチルであり；
（３）Ｘが存在しないか、－Ｏ－、－ＣＨ２－であり；
（４）ｍが１である。
一実施形態では、Ａは

であり、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は独立してＨ、Ｆ、又はＣＮである。
一実施形態では、Ａは

であり、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は独立してＨ、Ｆ、又はＣＮであり；Ｒ９は－Ｏ－Ｗであり；Ｗは５員若しくは６員ヘテロアリール又はフェニルであり、該ヘテロアリール又はフェニルは以下の置換基、すなわちＣ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、及びＣ１～５アルキルのうち１つ又は複数で任意選択で置換される。
一実施形態では、Ａは

であり、式中、Ｒ７、Ｒ８は独立してＨ、Ｆ、又はＣＮであり；Ｒ９は－Ｏ－Ｗであり；Ｗはピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、及びフェニルであり、該ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、又はフェニルは以下の置換基、すなわちハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３、及びＣＨ３のうち１つ又は複数で任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、Ａは

である。
一実施形態では、化合物は以下の化合物



のうちいずれか１つである。
上記式の化合物及びその塩（例えば薬学的に許容できる塩）は立体異性形態（例えば１個又は複数の不斉炭素原子を含む）で存在しうる。個々の立体異性体（鏡像異性体及びジアステレオマー）並びにその混合物は本発明の範囲内に含まれる。
本発明はまた、上記式の化合物及びその塩（例えば薬学的に許容できる塩）の様々な重水素化形態を含む。炭素原子に結合した利用可能な各水素原子を独立して重水素原子で置き換えることができる。当業者は、上記式の化合物及びその塩（例えば薬学的に許容できる塩）の重水素化形態をどのようにして合成するかを承知しているであろう。市販の重水素化出発原料を、上記式の化合物及びその塩（例えば薬学的に許容できる塩）の重水素化形態の調製に使用することができる。或いは、重水素化リチウムアルミニウムなどの重水素化試薬を使用する従来の方法を、これらの化合物を合成するために使用することができる。
本明細書に記載の化合物の遊離塩基形態又は遊離酸形態に加えて、本化合物の塩形態も本発明の範囲内である。本発明の化合物の塩又は薬学的に許容できる塩は、化合物の最終単離及び精製中にその場で調製してもよく、遊離酸形態又は遊離塩基形態の精製化合物と好適な塩基又は酸とをそれぞれ別に反応させることで調製してもよい。好適な薬学的塩の概説については、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ．，６６，１－１９，１９７７；ＰＬ Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３（１９８６），２０１－２１７；及びＢｉｇｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９６，Ｖｏｌｕｍｅ １３，ｐａｇｅｓ ４５３－４９７を参照されたい。
本明細書に記載の化合物、その塩（例えば薬学的に許容できる塩）、その重水素化形態、溶媒和物、又は水和物は１つ又は複数の多形で存在しうる。したがって、別の態様では、本発明は、本明細書に定義の化合物及びその塩（例えば薬学的に許容できる塩）の多形、又は本明細書に記載の化合物若しくはその塩（例えば薬学的に許容できる塩）の溶媒和物若しくは水和物の多形を提供する。
本発明はまた、１個又は複数の原子が、自然界にもっとも頻繁に見られる原子質量数又は質量数とは異なる原子質量数又は質量数を有する原子で置き換えられているということを除けば、上記式の化合物又はその塩と同等である、同位体標識された化合物及び塩を含む。上記式の化合物又はその塩に組み込み可能な同位体の例としては水素、炭素、窒素、重水素の同位体、例えば３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、及び１８Ｆがある。上記式のこれらの同位体標識化合物又はその塩は医薬及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。例えば、１１Ｃ及び１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）に使用可能である。ＰＥＴは脳画像診断に使用可能である。いくつかの実施形態では、上記式の化合物又はその塩は同位体標識されていない。
したがって、本発明の化合物は、上記式の化合物又はその塩、例えばその薬学的に許容できる塩を含む。本発明の代表的な化合物としては、記載される具体的な化合物が挙げられる。
第３の態様では、本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。
第４の態様では、本発明はまた、Ｌｐ－ＰＬＡ２の活性に関連する疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。疾患は以下に関連するものでありうる：単球、マクロファージ、又はリンパ球の関与の増加、リゾホスファチジルコリン及び酸化遊離脂肪酸の形成、Ｌｐ－ＰＬＡ２活性に関連する脂質酸化又は内皮機能不全。
いくつかの実施形態では、本発明はまた、Ｌｐ－ＰＬＡ２活性を阻害することで疾患を処置又は予防するための方法を提供する。例示的な疾患としては神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳血管性認知症）、統合失調症及び自閉症などの様々な神経精神疾患、末梢動脈及び脳血管のアテローム性動脈硬化症、脳卒中、代謝性骨疾患（例えば骨髄異常）、脂質異常症、パジェット病、２型糖尿病、高血圧、狭心症、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性及び副甲状腺機能亢進症、糖尿病合併症（例えば黄斑浮腫、糖尿病網膜症及び後部ぶどう膜炎、糖尿病潰瘍、並びに糖尿病腎症）、糖尿病末梢神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、様々な癌（例えば前立腺癌、結腸癌、乳癌、腎癌、肺癌、及び卵巣癌など）、黄斑浮腫、創傷治癒、男性勃起不全、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症、急性及び慢性炎症、乾癬、並びに多発性硬化症が挙げられるがそれに限定されない。本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明は任意の特定の疾患段階（例えば初期又は後期）に限定されるようには意図されていない。
いくつかの実施形態では、本発明はまた、アルツハイマー病を処置又は予防するための方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明はまた、アテローム性動脈硬化症を処置又は予防するための方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明はまた、本発明の化合物を投与することにより、眼疾患を処置又は予防するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、黄斑浮腫を処置するための方法であって、対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、黄斑浮腫は糖尿病眼疾患（例えば糖尿病黄斑浮腫又は糖尿病網膜症）に関連している。一実施形態では、黄斑浮腫は後部ぶどう膜炎に関連している。
第５の態様では、本発明はまた、Ｌｐ－ＰＬＡ２に関連する疾患の処置又は予防のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。例示的な疾患としては神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳血管性認知症）、統合失調症及び自閉症などの様々な神経精神疾患、末梢動脈及び脳血管のアテローム性動脈硬化症、脳卒中、代謝性骨疾患（例えば骨髄異常）、脂質異常症、パジェット病、２型糖尿病、高血圧、狭心症、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性及び副甲状腺機能亢進症、糖尿病合併症（例えば黄斑浮腫、糖尿病網膜症及び後部ぶどう膜炎、糖尿病潰瘍、並びに糖尿病腎症）、糖尿病末梢神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、様々な癌（例えば前立腺癌、結腸癌、乳癌、腎癌、肺癌、及び卵巣癌など）、黄斑浮腫、創傷治癒、男性勃起不全、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症、急性及び慢性炎症、乾癬、並びに多発性硬化症が挙げられるがそれに限定されない。本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明は任意の特定の疾患段階（例えば初期又は後期）に限定されるようには意図されていない。
第６の態様では、本発明はまた、本明細書に記載の疾患の処置又は予防における使用のための、本発明の化合物を提供する。
本明細書において使用される場合、「及び／又は」は、列挙される１つ又は複数の関連項目のあらゆる可能な組み合わせを含むように意図されている。さらに、本明細書において使用される用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び／又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」が、指示される特徴、整数、ステップ、操作、要素、及び／又は成分の存在を示すものであるが、１つ若しくは複数の他の特徴、実体、ステップ、操作、要素、成分、及び／又はその組み合わせの存在又は付加を排除するものではないということが理解されよう。
一般に、本明細書において使用される命名法、並びに本明細書に記載の有機化学、薬化学、及び生物学の実験手順は、当技術分野において周知であり、一般的に使用されている。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、一般に、本開示が属する技術分野の当業者が一般的に理解する意味と同じ意味を有する。本明細書において使用される用語の複数の定義が存在する場合、別途指示がない限り、本節における定義が優先するものとする。
本発明の詳細な説明
定義
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、用語「疾患」は、機能の実行に対する妨害若しくは干渉、及び／又は、病気であるか若しくは疾患に接する個人における症状（例えば不快感、機能不全、有害ストレス、さらには死亡）の惹起をもたらす、身体又はいくつかの臓器の状態の任意の変化を意味する。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「糖尿病網膜症」とは、糖尿病により生じる慢性進行性の網膜微小血管の漏出及び閉塞を意味する。「糖尿病黄斑浮腫」とは、糖尿病が誘発する黄斑の中心窩の１つの視神経乳頭径内での細胞外液の蓄積により引き起こされる、網膜肥厚又は硬性白斑沈着を意味する。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「神経変性疾患」とは、神経組織及び／又は神経組織機能の徐々に進行する喪失を特徴とする中枢神経系の様々な障害を意味する。神経変性疾患は、神経組織の徐々に進行する喪失及び／又は神経機能の変化を特徴とする神経系の疾患のクラスであり、通常は、神経組織の徐々に進行する喪失により引き起こされる神経機能の減少を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の神経変性疾患は、欠損した血液脳関門（例えば透過性の血液脳関門）が存在する神経変性疾患を含む。欠損した血液脳関門が存在する神経変性疾患の例としてはアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、脳血管性認知症などが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「脳血管性認知症」は、「多発脳梗塞性認知症」とも呼ばれ、異なる機序（いずれも脳内の血管を損傷させる）により引き起こされる症状の群を意味する。例えば、脳血管性認知症の主要なサブタイプとしては脳血管性軽度認知障害、多発脳梗塞性認知症、重大な単発梗塞による脳血管性認知症（視床、前大脳動脈、頭頂葉、又は帯状回を冒す）、出血性病変による脳血管性認知症、小血管疾患（例えばラクナ病変及びビンスワンガー病による脳血管性認知症を含む）、並びに混合型認知症がある。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「神経障害性疼痛」とは、神経系の一次損傷及び一次機能不全により誘発されるか又は引き起こされる疼痛のことである。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「炎症性疼痛」とは、神経を刺激する限局性の急性炎症又は慢性炎症により引き起こされる疼痛のことである。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「糖尿病末梢神経障害性疼痛」とは、少なくとも部分的には血流減少及び高血糖が理由である糖尿病関連の神経損傷により引き起こされる疼痛を意味する。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「血液脳関門」又は「ＢＢＢ」は、血液と脳組織との間の物質の交換を厳密に制限し、厳重に制御する、脳組織を通過する血管に存在する透過性の関門を意味するように、本明細書において互換的に使用される。血液脳関門の構成要素は、すべての血管の最内層を形成する内皮細胞と、ＢＢＢの構造に関連した物質の役割を果たす隣接した内皮細胞間のタイトジャンクションと、内皮細胞の基底膜と、アストロサイト近傍の露出した血管の最外層のほぼ全体を覆う拡大されたシナプスとを含む。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「代謝性骨疾患」とは、骨組織の徐々に進行する喪失を特徴とする様々な骨疾患のクラスを意味する。本明細書に記載の代謝性骨疾患は、広範性の骨密度減少及び／又は骨強度減少の状態が存在する代謝性骨疾患である。これらの疾患は組織学的外観により特徴付けられる。例示的な代謝性骨疾患としては、ミネラル及び骨基質が減少することを特徴とする骨粗鬆症、並びにミネラルが減少するが骨基質が損なわれないことを特徴とする骨軟化症が挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「骨減少性疾患」又は「骨減少症」は、石灰化及び／又は骨密度の減少を伴う状態を意味するように本明細書において互換的に使用されるものであり、すべての骨格系が石灰化及び／又は骨密度の減少を有することが観察される状態を表す記述語として使用される。骨減少症は、類骨の不十分な合成による骨減少症も指す。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「骨粗鬆症」とは、ミネラル及び／若しくは骨基質が減少する障害、並びに／又は骨基質が減少する障害を意味する。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「アルキル」とは、指定数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖のことである。例えば、Ｃ１～３アルキルとは、１～３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。Ｃ１～５アルキルとは、１～５個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。Ｃ１～６アルキルとは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキルは直鎖状又は分岐状でありうる。いくつかの実施形態では、分岐アルキルは１個、２個、又は３個の分岐を有しうる。例示的なアルキルとしてはメチル、メチルエチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピル）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチル）、ペンチル、ヘキシルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「アルコキシ」置換基とは、Ｒが上記定義のアルキルである式「Ｒ－Ｏ－」の基のことである。例えば、Ｃ１～３アルコキシとは、１～３個の炭素を含むアルコキシ置換基を意味する。例示的なアルコキシ置換基としてはメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソペンチルオキシ、及びネオペンチルオキシが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」とは、３～８個の環炭素原子を有するか（Ｃ３～８シクロアルキル）、３～７個の環炭素原子を有するか（Ｃ３～７シクロアルキル）、又は３～６個の環炭素原子を有する（Ｃ３～６シクロアルキル）ことが好ましい、架橋環及びスピロ環を含む一価の飽和環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又は［１，１，１］プロペラニル、及び以下で具体的に例示される基を意味する。別途記載がない限り、「Ｃ３～６シクロアルキル」とは、３員、４員、５員、又は６員単環式シクロアルカンから１個の水素原子を取り除くことで得られる一価の基のことである。例示的なシクロアルキルとしてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「アリール」とは、１個又は複数の芳香環を含む炭化水素基、例えばフェニル又はナフチルなどを意味する。
いくつかの実施形態では、本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」とは、単環式５員又は６員芳香族複素環から１個の水素原子を取り除くことで得られる一価の基のことであり、環は環炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される環ヘテロ原子からなり、環は芳香環である。例えば、ヘテロアリールは、そのうち１～３個が環ヘテロ原子である５個又は６個の環原子からなる単環式ヘテロアリールである。例示的なヘテロアリール基としてはフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、及びジアゼピニルが挙げられるがそれに限定されない。他の実施形態では、「ヘテロアリール」とは、各環中に最大７個の原子を有する安定な単環式、二環式、又は三環式の環を意味し、少なくとも１個の環は芳香環であり、少なくとも１個の環はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む。本定義の範囲内のヘテロアリール基としてはアクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ，３Ｈ－１－オキソイソインドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ピリドモルホリニル、ピリドピペリジニル、ピリドピロリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，５－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，２，４，５－テトラジニル、テトラゾリル、キサンチル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、及びチアゼピニルが挙げられるがそれに限定されない。特定のヘテロアリール基は５員環又は６員環を有し、その例としてはフリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリドモルホリニル、ピリドピペリジニル、ピリドピロリジニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」とは、環炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される環ヘテロ原子からなる３員、４員、５員、又は６員飽和単環式複素環から１個の水素原子を取り除くことで得られる一価の基のことである。
例示的な単環式飽和ヘテロシクリル置換基としてはピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、及びピペラジニルが挙げられるがそれに限定されない。他の実施形態では、「複素環」又は「ヘテロシクリル」とは、１～４個の炭素原子が独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられた、環状炭化水素を意味する。複素環は飽和環又は不飽和環でありうるが、芳香環ではない。ヘテロシクリル基は、架橋構造及びスピロ構造を含む１個、２個、又は３個の環を含んでもよい。好適なヘテロシクリル基の例としてはアゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、２－オキソピロリジニル、ピロリニル、ピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、２－オキソピペリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ジオキサニル、ジオキセニル、ジオキサゾリル、オキサチオゾリル、オキサゾロニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、３－オキソモルホリニル、ジチアニル、トリチアニル、及びオキサジニルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「架橋環化合物」とは、１個又は複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、Ｎ、又はＳ）が２個の隣接しない炭素原子又は窒素原子を接続する化合物を意味する。好ましい架橋環には、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、及び１個の炭素－窒素基が含まれるが、それに限定されるものではない。架橋が常に単環を三環に変換することは注目に値する。架橋環では、環の置換基は架橋上に出現することもある。
用語「スピロ環式化合物」は、スピロ原子と呼ばれる１個の炭素原子を２個の単環が共有する多環式化合物を意味する。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、又はヨウ素（Ｉ）を意味する。ハロとは、ハロゲン基、すなわちフッ素（－Ｆ）、塩素（－Ｃｌ）、臭素（－Ｂｒ）、又はヨウ素（－Ｉ）を意味する。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「ハロアルキル」とは、同じでも異なっていてもよい１個又は複数のハロゲン置換基で置換されたアルキルのことである。例えば、Ｃ１～３ハロアルキルとは、１～３個の炭素を含むハロアルキル置換基を意味する。例示的なハロアルキル置換基としてはモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロエチル、トリフルオロプロピル、３－フルオロプロピル、及び２－フルオロエチルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、環上の２個の置換基がそれらを相互接続する原子と接合されて別の環を形成する場合、この環はスピロ縮合環又は一辺縮合環でありうる。スピロ縮合環系は、１個の炭素原子のみを共有する２個の環からなる。一辺縮合環系は、２個の原子及び１個の結合のみを共有する２個の環からなる。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「任意選択で置換される」とは、基若しくは環が置換されなくてもよいか、又は基若しくは環が本明細書に定義の１個若しくは複数の置換基で置換されてもよいことを意味する。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「Ｎ又はＯから選択されるヘテロ原子を任意選択で含む４員、５員、又は６員飽和環」とは、４員、５員、又は６員飽和炭素環を意味し、環員としての１個の炭素原子はＮ又はＯから選択されるヘテロ原子で任意選択で置き換えられてもよく、その例としてはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルが挙げられる。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、疾患に関する「処置する」、「処置すること」、又は「処置」とは、以下を意味する：（１）疾患を軽減すること、又は疾患の１つ若しくは複数の生体徴候を軽減すること、（２）（ａ）疾患を引き起こすか若しくは疾患の一因となる生体カスケード中の１つ若しくは複数の地点、又は（ｂ）疾患の１つ若しくは複数の生体徴候に干渉すること、（３）疾患に関連する１つ若しくは複数の症状若しくは影響を軽減すること、及び／或いは（４）疾患、又は疾患の１つ若しくは複数の生体徴候の進行を遅らせること、及び／或いは（５）疾患の重症度又は疾患の生体徴候の可能性を減少させること。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「予防」とは、疾患又はその生体徴候の可能性を減少させるか又は発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味する。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「対象」とは哺乳動物対象（例えばイヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど）、特にヒト対象を意味する。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、「薬学的に許容できる塩」とは、主題の化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性効果を最小限しか示さない、塩を意味する。これらの薬学的に許容できる塩は、化合物の最終単離及び精製中にその場で調製してもよく、精製化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態と好適な塩基又は酸とをそれぞれ別に反応させることで調製してもよい。
本明細書において使用される場合、別途記載がない限り、用語「治療有効量」は、当該の量を受け取らない対応する対象との比較で疾患の処置又は予防を生じさせる量を意味するが、当該の量は、妥当な医学的判断の範囲内で重症副作用を回避する（妥当なベネフィット／リスク比で）ほど低量である。化合物の治療有効量は、選択される特定の化合物（例えば化合物の効力、有効性、及び半減期を考慮して）；選択される投与経路；処置される疾患；処置される疾患の重症度；処置される患者の年齢、サイズ、体重、及び体調；処置される患者の病歴；処置期間；同時に行われる処置の性質；所望の治療効果などによって異なるが、なお当業者が慣例的な方法で確定可能である。
化合物の合成
当業者は、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、この置換基を、反応条件下で安定する好適な保護基で保護することができることを理解するであろう。保護基を反応順序の適当な時点で除去することで、所望の中間化合物又は目標化合物を得ることができる。好適な保護基、並びにこれらの好適な保護基を使用して様々な置換基を保護及び脱保護するための方法は、当業者に周知であり、このことの例はＩ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ ｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）に見ることができる。いくつかの場合では、使用される反応条件下で反応性がある置換基を具体的に選択することができる。これらの場合では、反応条件によって、選択された置換基が、中間化合物として使用可能な別の置換基に、又は目標化合物中の所望の置換基である別の置換基に転換される。
一般的スキーム
一般的スキームは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｕ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｑ、Ａが式（Ｉ）に定義の通りである、式１．５及び２．５の化合物の一般的合成経路を示す。
ステップ（ｉ）はＳＮＡｒ反応として使用可能であり、この反応では、化合物１．１及び１．２を好適な溶媒（例えばアセトニトリル）中、好適な温度（例えば室温）で好適な試薬（例えばトリエチルアミン）を使用して反応させることで化合物１．３を得る。ステップ（ｉｉ）では、化合物１．３と好適な試薬（例えばトリエチルアミン）及び塩化メタンスルホニル又は塩化チオニルとを好適な温度（例えば０℃又は室温）で反応させることでヒドロキシルをメシレート又は塩素化合物に変換した後、精製せず、さらに好適な溶媒（例えばアセトニトリル）中、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下、還流での閉環反応に供して化合物１．４を得る。ステップ（ｉｉｉ）では、１．４を対応するアルコール又はアミンＨＱ－（ＣＨ２）ｍ－Ａ（Ｑは－Ｏ－又は－ＮＲｂ－である）と、好適な溶媒（例えばアセトニトリル又は１，４－ジオキサン）中、好適な塩基（例えばＮａＨ又はＤＩＰＥＡ）の存在下で反応させて最終生成物１．５を得る。アルコール２．１及びＲ１置換トリクロロピリミジンから出発して化合物２．５を調製する。反応条件及び反応物の多様性は当業者には明らかであろう。Ｑが－ＣＨ２－である場合、具体的な合成スキームについては実施例１７０を参照されたい。
さらに、一般的スキームは、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ａが式（Ｉ’）に定義の通りである、式１．５及び２．５の化合物の一般的合成経路を示す。
ステップ（ｉ）はＳＮＡｒ反応として使用可能であり、この反応では、化合物１．１及び１．２を好適な溶媒（例えばアセトニトリル）中、好適な温度（例えば室温）で好適な試薬（例えばトリエチルアミン）を使用して反応させることで化合物１．３を得る。ステップ（ｉｉ）では、化合物１．３を好適な試薬（例えばトリエチルアミン）及び塩化メタンスルホニル又は塩化チオニルと、好適な温度（例えば０℃又は室温）で反応させることでヒドロキシルをメシレート又は塩素化合物に変換した後、精製せず、さらに好適な溶媒（例えばアセトニトリル）中、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下、還流での閉環反応に供して化合物１．４を得る。ステップ（ｉｉｉ）では、１．４を対応するアルコールＨＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ａと、好適な溶媒（例えばアセトニトリル）中、好適な塩基（例えばＮａＨ）の存在下で反応させて最終生成物１．５を得る。アルコール２．１及びＲ１置換トリクロロピリミジンから出発して化合物２．５を調製する。反応条件及び反応物の多様性は当業者には明らかであろう。
使用
本発明の化合物はＬｐ－ＰＬＡ２阻害剤である。したがって、これらの化合物は、当該の処置を必要とする対象を治療有効量のＬｐ－ＰＬＡ２阻害剤で処置することを含む、疾患の処置、例えばＬｐ－ＰＬＡ２の活性に関連する疾患の処置又は予防に有用である。したがって、本発明の一態様は、Ｌｐ－ＰＬＡ２活性に関連する疾患を処置又は予防するための方法に関する。当業者が認識するように、特定の疾患又はその処置には、Ｌｐ－ＰＬＡ２活性に関連する本明細書に記載の１つ又は複数の機序を含む１つ又は複数の基礎的機序が関与しうる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の公開特許出願に開示されている任意の疾患の処置又は予防のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する：国際公開第９６／１３４８４号、国際公開第９６／１９４５１号、国際公開第９７／０２２４２号、国際公開第９７／１２９６３号、国際公開第９７／２１６７５号、国際公開第９７／２１６７６号、国際公開第９７／４１０９８号、国際公開第９７／４１０９９号、国際公開第９９／２４４２０号、国際公開第００／１０９８０号、国際公開第００／６６５６６号、国際公開第００／６６５６７号、国際公開第００／６８２０８号、国際公開第０１／６０８０５号、国際公開第０２／３０９０４号、国際公開第０２／３０９１１号、国際公開第０３／０１５７８６号、国際公開第０３／０１６２８７号、国際公開第０３／０４１７１２号、国際公開第０３／０４２１７９号、国際公開第０３／０４２２０６号、国際公開第０３／０４２２１８号、国際公開第０３／０８６４００号、国際公開第０３／８７０８８号、国際公開第０８／０４８８６７号、米国特許出願公開第２００８／０１０３１５６号、米国特許出願公開第２００８／００９０８５１号、米国特許出願公開第２００８／００９０８５２号、国際公開第０８／０４８８６６号、国際公開第０５／００３１１８号（カナダ特許出願第２５３０８１６号）、国際公開第０６／０６３８１１号、国際公開第０６／０６３８１３号、国際公開第２００８／１４１１７６号、国際公開第２０１３０１３５０３号、国際公開第２０１３０１４１８５号、国際公開第２０１４１１４２４８号、国際公開第２０１４１１４６９４号、国際公開第２０１６０１１９３０号、特開２００１８８８４７号公報、米国特許出願公開第２００８／０２７９８４６号、米国特許出願公開第２０１０／０２３９５６５号、及び米国特許出願公開第２００８／０２８０８２９号。
いくつかの実施形態では、本発明は、眼疾患の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。本発明に適合する眼疾患は、内側血液網膜関門（ｉＢＲＢ）の破壊に関連しうる。例示的な眼疾患は糖尿病眼疾患に関し、黄斑浮腫、糖尿病網膜症、後部ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞症などが挙げられる。さらなる眼疾患としては網膜中心静脈閉塞症、網膜分枝静脈閉塞症、アーヴァイン・ガス症候群（白内障後及び術後）、網膜色素変性症、毛様体扁平部炎、ショットガン網膜脈絡膜症、網膜外膜、脈絡膜腫瘍、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症、牽引黄斑症、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、視神経網膜炎、特発性黄斑浮腫などが挙げられるがそれに限定されない。眼疾患の処置のためのＬｐ－ＰＬＡ２阻害剤の使用に関するさらなる詳細は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１２／０８０４９７号に示されている。
さらに、本発明のいくつかの実施形態は、対象における糖尿病黄斑浮腫の処置又は予防のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、対象における糖尿病黄斑浮腫の処置のための、本発明の化合物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、黄斑浮腫を有するか又は黄斑浮腫を有する危険性がある対象の処置又は予防のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、黄斑浮腫に罹患しているか又は黄斑浮腫を発生させる危険性がある対象の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。他の実施形態では、黄斑浮腫は糖尿病眼疾患、例えば糖尿病黄斑浮腫又は糖尿病網膜症に関連している。他の実施形態では、黄斑浮腫は後部ぶどう膜炎に関連している。
いくつかの実施形態では、本発明は、緑内障又は黄斑変性の処置又は予防のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、緑内障又は黄斑変性の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該の処置を必要とする対象における内側血液網膜関門の破壊に関連する障害の処置又は予防のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、当該の処置を必要とする対象における内側血液網膜関門の破壊に関連する障害の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、内皮機能不全が関与する以下の任意の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症（例えば末梢血管アテローム性動脈硬化症及び脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧、狭心症、虚血及び再灌流後の状態の処置又は予防のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、酵素活性に関連する脂質酸化が関与する以下の任意の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症及び糖尿病などの疾患以外の疾患、例えば関節リウマチ、脳卒中、脳の炎症性脳障害（例えばアルツハイマー病）、様々な神経精神障害（例えば統合失調症、自閉症）、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害、敗血症、並びに急性及び慢性炎症の処置又は予防のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、冠動脈心疾患に罹患している患者において心血管イベント（例えば心発作、心筋梗塞、又は脳卒中）の可能性を減少させるための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、活性化マクロファージ（例えばＭ１マクロファージ、樹状マクロファージ、及び／又は他の酸化ストレス産生マクロファージ）が関与する疾患を含む、いずれもＬｐ－ＰＬＡ２を発現する細胞型である活性化単球、活性化マクロファージ、又は活性化リンパ球が関与する疾患の処置又は予防のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。例示的な障害としては乾癬、関節リウマチ、創傷治癒、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、及び自己免疫疾患、例えばループスが挙げられるがそれに限定されない。
他の実施形態では、本発明は、急性冠動脈イベント（例えばアテローム性動脈硬化症により引き起こされる）の一次予防若しくは二次予防；再狭窄予防の補助療法；又は糖尿病性若しくは高血圧性腎不全の発生遅延のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。予防は、当該障害の危険性がある対象の処置を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該の処置を必要とする対象において血液脳関門（ＢＢＢ）機能不全、炎症、及び／又はミクログリア活性化に関連する神経系疾患を処置又は予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、当該の処置を必要とする対象において血液脳関門（ＢＢＢ）機能不全、炎症、及び／又はミクログリア活性化に関連する神経系疾患を処置又は予防するための方法を提供する。本方法は、対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。他の実施形態では、ＢＢＢ機能不全は浸透圧性ＢＢＢである。他の実施形態では、疾患は神経変性疾患である。この神経変性疾患としては例えば脳血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病があるがそれに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明は、対象において血液脳関門（ＢＢＢ）漏出に関連する疾患を処置又は予防するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、対象において血液脳関門（ＢＢＢ）漏出に関連する障害を処置するための方法を提供する。例示的な疾患としては脳出血、脳アミロイド血管症が挙げられるがそれに限定されない。いくつかの実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。特定の実施形態では、神経変性疾患は脳血管性認知症である。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は多発性硬化症（ＭＳ）である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、対象における神経変性疾患の処置又は予防に有用である。本方法は、当該の処置を必要とする対象に本発明の化合物（例えば本発明の化合物を含む医薬組成物の形態の）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、対象における神経変性疾患の処置に有用である。例示的な神経変性疾患としてはアルツハイマー病、脳血管性認知症、パーキンソン病、及びハンチントン病が挙げられるがそれに限定されない。特定の実施形態では、本発明において言及される神経変性疾患は血液脳関門の異常に関連している。いくつかの実施形態では、Ｌｐ－ＰＬＡ２活性を阻害する薬剤が投与される対象はヒトである。
いくつかの実施形態では、本発明は、脳血管性認知症を有するか又は脳血管性認知症を発生させる危険性がある対象を処置又は予防するための方法を提供する。本方法は、対象に本発明の化合物（例えば治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、脳血管性認知症を有するか又は脳血管性認知症を発生させる危険性がある対象を処置するための方法を提供する。特定の実施形態では、脳血管性認知症はアルツハイマー病に関連している。
いくつかの実施形態では、本発明は、当該の処置を必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することにより、代謝性骨疾患を処置又は予防するための方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、当該の処置を必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することにより、代謝性骨疾患を処置するための方法に関する。例示的な代謝性骨疾患としては、骨粗鬆症及び骨減少症を含むがそれに限定されない、骨量及び骨密度の喪失に関連する疾患が挙げられる。例示的な骨粗鬆症及び骨減少症疾患としては骨髄異常、脂質異常症、パジェット病、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、副甲状腺機能亢進症、及び関連疾患が挙げられるがそれに限定されない。他の実施形態では、当該の処置を必要とする対象はヒトである。
本明細書に記載の骨粗鬆症及び／又は骨減少症を予防するための方法は、Ｌｐ－ＰＬＡ２の発現を阻害すること、及び／又はＬｐ－ＰＬＡ２のタンパク質活性を阻害することにより影響されうると考えられる。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、酵素活性を遮断することでＬｐ－ＰＬＡ２を阻害するための方法を提供する。他の実施形態では、Ｌｐ－ＰＬＡ２のＲＮＡ発現を減少させること及び／又は下方制御することでＬｐ－ＰＬＡ２を阻害するための方法が提供される。他の実施形態では、骨量の喪失及び／又は骨密度の喪失を予防すること及び／又は減少させることで、骨粗鬆症及び／又は骨減少症などの代謝性骨疾患に関連する症状が予防されるか又は減少する。
特定の実施形態では、本方法は、代謝性骨疾患の処置のために、処置を必要とする対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む。例えば、代謝性骨疾患が骨粗鬆症である場合、ビスホスフェート（例えばアレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、カルコヴァリン、ラロキシフェン）、選択的エストロゲンモジュレーター（ＳＥＲＭ）、エストロゲン療法薬、ホルモン補充療法薬（ＥＴ／ＨＲＴ）、及びテリパラチドなどの追加の治療剤を使用することができる。
いくつかの実施形態では、若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発動脈炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、全身性エリテマトーデス、フォークト・小柳・原田症候群、ライム病、ベーチェット病、強直性脊椎炎、慢性肉芽腫症、腱付着部炎などの全身性炎症性疾患が、網膜を冒す後部ぶどう膜炎の根本的原因であることがあり、後部ぶどう膜炎により黄斑浮腫が生じることがある。本発明は、治療有効量の本発明の化合物を投与することにより、後部ぶどう膜炎、又はこれらの全身性炎症性疾患のうちいずれか１つを処置又は予防するための方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を投与することにより、後部ぶどう膜炎、又はこれらの全身性炎症性疾患のうちいずれか１つを処置するための方法を提供する。
本発明の化合物を単剤療法又は二重若しくは多重併用療法において使用することで、Ｌｐ－ＰＬＡ２活性に関連する疾患の処置及び／又は予防を得ることができる。例えば、本明細書に記載の疾患の処置又は予防のために、本発明の化合物を抗高脂血症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗糖尿病剤、抗狭心症剤、抗炎症剤、若しくは降圧剤、又はリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））を低下させるための薬剤との組み合わせで使用することができる。これらの薬剤の例としてはスタチンなどのコレステロール合成阻害剤；プロブコールなどの抗酸化剤；インスリン抵抗性改善剤；カルシウムチャネル拮抗剤；及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの抗炎症薬が挙げられるがそれに限定されない。Ｌｐ（ａ）を低下させるための薬剤としては国際公開第９７／０２０３７号、国際公開第９８／２８３１０号、国際公開第９８／２８３１１号、及び国際公開第９８／２８３１２号に記載のホスホロアミデートが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を１種又は複数のスタチンと共に使用することができる。スタチンは周知のコレステロール低下剤であり、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、及びロスバスタチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を抗糖尿病剤又はインスリン抵抗性改善剤と共に使用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物をＧＩ２６２５７０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）などのＰＰＡＲγ活性化剤、並びにロシグリタゾン、トログリタゾン、及びピオグリタゾンなどのグリタゾン化合物と共に使用することができる。この薬剤を、例えば当技術分野において公知の治療有効量で、又は当技術分野において公知の量よりも少ない量若しくは多い量で投与することで、有効な処置を行うことができる。
併用療法は、治療剤を別々の投与形態又は１つの投与形態で一緒に投与することを含む。併用療法は、実質的に同時又は実質的に別々の投与であってもよい、治療剤の同時又は別々の投与を含みうる。通常、併用療法は、少なくとも重複する期間にわたって治療有効量の各薬剤が対象に存在するように各薬剤を投与することを含む。
使用方法
本発明の化合物の治療有効量は、例えば所期のレシピエントの年齢及び体重、処置される正確な状態及びその重症度、製剤の性質、並びに投与経路を含む多くの要因に依存するものであり、最終的には処方医の裁量に依存する。しかし、本明細書に記載の疾患の処置のための本発明の化合物の治療有効量は、一般に０．１～１００ｍｇ／ｋｇレシピエント体重／日、大抵は１～１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。したがって、例えば、７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は通常７０～７００ｍｇであり、この量を１日当たり１回の投与で、又は１日当たり複数回のサブ用量、例えば１日当たり２回、３回、４回、５回、若しくは６回の投与で投与することができる。或いは、投与は断続的に、例えば２日に１回、週１回、又は月１回行ってもよい。同様の投与が上記の他の状態の処置に好適でありうると予想される。
本発明の医薬組成物は本発明の１種又は複数の化合物を含みうる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は本発明の２種以上の化合物を含みうる。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は本発明の２種以上の化合物を含みうる。さらに、医薬組成物は、１種又は複数の追加の医薬活性化合物を任意選択で含んでもよい。
本発明において使用される「薬学的に許容できる賦形剤」とは、医薬組成物に形態又は一貫性を付与することに関与する、薬学的に許容できる原料、成分、又は担体を意味する。各賦形剤は、混合される際に、医薬組成物の他の成分に対する相容性を示し、これにより、対象に投与される際に本発明の化合物の有効性を著しく減少させるであろう相互作用が回避され、また、薬学的に許容できない医薬成分を生じさせるであろう相互作用が回避される。
本発明の化合物及び１種又は複数の薬学的に許容できる賦形剤を、所望の投与経路による対象への投与に好適な投与形態に調合することができる。例えば、投与形態は、以下の投与経路に好適な投与形態を含む。（１）経口投与（頬側投与又は舌下投与を含む）。例としては錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、舐剤、散剤、シロップ剤、煎剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤、及びカシェ剤が挙げられる。（２）非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、又は皮内投与を含む）。例としては再構成用の滅菌液剤、滅菌懸濁剤、及び滅菌散剤が挙げられる。（３）経皮投与。例としては経皮パッチ剤が挙げられる。（４）直腸投与。例としては坐剤が挙げられる。（５）経鼻吸入。例としては乾燥散剤、エアロゾル剤、懸濁剤、及び液剤が挙げられる。（６）局所投与（頬側投与、舌下投与、又は経皮投与を含む）。例としてはクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、噴霧剤、泡剤、及びゲル剤が挙げられる。これらの組成物は、薬学分野において公知である任意の方法によって、例えば上記式の化合物と担体又は賦形剤とを組み合わせることで調製可能である。
経口投与に好適な医薬組成物は、カプセル剤又は錠剤などの不連続な単位；散剤又は顆粒剤；水性又は非水性液体形態の液剤又は懸濁剤；食用の泡剤又はホイップ剤；水中油型液体乳剤又は油中水型液体乳剤として提示されうる。
好適な薬学的に許容できる賦形剤は、選択される特定の投与形態に応じて異なりうる。さらに、適切に薬学的に許容できる賦形剤は、組成物中で果たす特定の機能に従って選択されうる。例えば、いくつかの薬学的に許容できる賦形剤は、均一な投与形態の生成を促進する能力について選択されうる。いくつかの薬学的に許容できる賦形剤は、安定な投与形態の生成を促進する能力について選択されうる。ある特定の薬学的に許容できる賦形剤は、対象に投与される際に身体の１つの臓器又は部分から身体の別の臓器又は部分への本発明の１種又は複数の化合物の送達又は輸送を促進する能力について選択されうる。いくつかの薬学的に許容できる賦形剤は、患者コンプライアンスを増加させる能力について選択されうる。
好適な薬学的に許容できる賦形剤としては、以下の種類の賦形剤、すなわち希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、香味料、矯味剤、着色料、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、粘着付与剤、抗酸化剤、保存料、安定剤、界面活性剤、及び緩衝剤が挙げられる。当業者は、いくつかの薬学的に許容できる賦形剤が、２つ以上の機能を果たすことがあり、また、どれほど多くの賦形剤が製剤に存在するか、及びどのような他の成分が製剤に存在するかに応じて、追加の機能を果たすことがあることを理解するであろう。
当業者は、本発明における使用に適した薬学的に許容できる賦形剤の適切な量を選択することを可能にする当技術分野における知識及び技能を有する。さらに、当業者は、薬学的に許容できる賦形剤が記載されていて、適切な薬学的に許容できる賦形剤を選択するために使用可能な、多くのリソースを利用できる。例としてはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術及び方法を使用して調製される。当技術分野において一般的に使用されるいくつかの方法はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｒｅｓｓ）に記載されている。
一態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物と希釈剤又は充填剤とを含む、錠剤又はカプセル剤などの固体経口投与形態に関する。好適な希釈剤及び充填剤としては乳糖、糖類、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば結晶セルロース）、硫酸カルシウム、並びにリン酸水素カルシウムが挙げられる。経口固体投与形態は結合剤を含んでもよい。好適な結合剤としてはデンプン（例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、キサンタンガム、グアーガム、ポビドン、並びにセルロース及びその誘導体（例えば結晶セルロース）が挙げられる。経口固体投与形態は崩壊剤を含んでもよい。好適な崩壊剤としてはクロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体投与形態は潤滑剤を含んでもよい。好適な潤滑剤としてはステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びタルクが挙げられる。
特定の実施形態では、本発明は、０．０１ｍｇ～１０００ｍｇの本明細書に記載の式の１種若しくは複数の化合物、又はその薬学的に許容できる塩と、０．０１ｇ～５ｇの１種若しくは複数の薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。
中間体１
（１Ｓ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
（１Ｓ，４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸メチルエステル（０．８８ｇ、３．４ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１７，５６６－５６８）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加え、０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（２２２ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で終夜撹拌した。反応液を０℃に冷却し、硫酸ナトリウム十水和物を加えて反応停止させた。反応液をジクロロメタンに注ぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過ケークをジクロロメタン／メタノール（２０／１）で洗浄し、濾液を濃縮して粗製の標記化合物（１．５ｇ）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-tBu]+ = 174.
（（１Ｓ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタノール塩酸塩
（１Ｓ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（粗生成物１．５ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液（４．０Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応混合物を４０～５０℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮して粗製の標記化合物（９００ｍｇ）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 130.
（（１Ｓ，４Ｒ）－５－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタノール
（（１Ｓ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタノール塩酸塩（０．９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却後、トリエチルアミン（１．１ｇ、１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリクロロピリミジン（１．２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．３６ｇ、３ステップで収率３８％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 276.
（３Ｓ，１１ａＲ）－７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１－Ｃ］［１，４］オキサジン－９－オン

（（１Ｓ，４Ｒ）－５－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）メタノール（３６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。メチルスルホニルクロリド（２２９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、炭酸カリウム（８９８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して標記化合物（２３０ｍｇ、７４％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 240.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.60 (s, 1H), 4.78 (br.s, 1H), 4.49 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.88 (m, 3H), 3.61 (d, J = 9.8 Hz,1H), 3.32 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 10.3 Hz,1H).
中間体２
（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
（１Ｒ，４Ｒ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸メチルエステル（４３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１７，５６６－５６８）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（４３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で終夜撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水を加えて反応停止させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。ジクロロメタンを加えて残渣を溶解させ、濾過し、濾液を濃縮して粗製の標記化合物（３８０ｍｇ、９９％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-tBu]+ = 174.
（（１Ｒ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタノール
（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１～２／１）で精製して粗製の標記化合物（８００ｍｇ）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 130.
（（１Ｒ，４Ｓ）－５－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタノール
２，４，６－トリクロロピリミジン（１０５５ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。（（１Ｒ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタノール（７００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８７２ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を滴下し、０℃で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～４／１）で精製して標記化合物（１２０ｍｇ、１５％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 276.
（３Ｒ，１１ａＳ）－７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１－Ｃ］［１，４］オキサジン－９－オン
（（１Ｒ，４Ｓ）－５－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）メタノール（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。メチルスルホニルクロリド（６９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応液を濃縮し、炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、９０℃で５時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して標記化合物（５０ｍｇ、５２％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 240.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.60 (s, 1H), 4.78 (br.s, 1H), 4.49 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 3H), 3.60 (d, J = 10.3 Hz,1H), 3.32 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 10.3 Hz,1H).
中間体３
（２－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール
（２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール（３．５ｇ、３０．９８ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８，８３，１４３５０－１４３６１）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に加え、炭酸ナトリウム（１２．６ｇ、９３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃未満に冷却し、２，４，６－トリクロロピリミジン（２８．３ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で終夜撹拌し、反応液をセライトを通じて濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（５．７ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 260.
３－クロロ－７，８－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－オン
（２－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール（５．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（７ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、反応液を濃縮し、残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（８．１１ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で終夜撹拌し、反応液をセライトを通じて濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離及び精製して標記化合物（３．９ｇ、８９％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 224.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.93 (s, 1H), 3.92 (s,2H), 3.40 (s, 2H), 2.93 (br. s, 1H), 2.06 (br. s, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 2H).
中間体４
（７－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メタノール
１－（ヒドロキシメチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４．３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，６７４１－６７４４）をジクロロメタン（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液（４．０Ｍ、２０ｍＬ）を加え、４０～５０℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、トリエチルアミン（５．７ｇ、７．８ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリクロロピリミジン（６．９ｇ、４．３ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で４時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．１３ｇ、２１％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 274.
３－クロロ－７，８－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－６，８ａ－エタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－オン
（７－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メタノール（３６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。塩化チオニル（４．５６ｇ、３８．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣及び炭酸カリウム（３．１８ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加え、混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応液をセライトを通じて濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで数回洗浄し、一緒にした濾液を濃縮して標記化合物（０．７６ｇ、９４％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 238.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.68 (s, 1H), 4.19 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.10 (dd, J = 4.6, 10.5 Hz, 2H), 1.87 - 1.76 (m,6H)..
中間体５
（２－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－１－イル）メタノール
２，４，６－トリクロロピリミジン（５８４ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。（２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－１－イル）メタノール（３００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００７，７２，３１１２－３１１５）及びトリエチルアミン（４２９ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を滴下し、０℃で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～４／１）で精製して標記化合物（１９８ｍｇ、３２％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 288.
３－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ，１０Ｈ－７，９ａ－エタノピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－オン
（２－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－１－イル）メタノール（１９８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。塩化チオニル（４０９ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、炭酸カリウム（３７９ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、９０℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して標記化合物（１７０ｍｇ、９８％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 252.
中間体６
ベンジルプロリンメチルエステル
１－Ｂｏｃ－２－ピロリジンカルボン酸メチルエステル（２５ｇ、１０９．０４ｍｍｏｌ）を塩化水素の酢酸エチル溶液（４．０Ｍ、１００ｍＬ）に加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣、臭化ベンジル（２２．３８ｇ、１３０．８５ｍｍｏｌ）、及び無水炭酸カリウム（３０．１ｇ、２１８．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に加え、混合物を還流温度に加熱し、終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１～８０／１）で精製して標記化合物（１８ｇ、７５％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 220.
１－ベンジル－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル
ベンジルプロリンメチルエステル（８ｇ、３６．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に加え、アルゴン保護下で－２０℃に冷却した。ヨードメタン（１５．５ｇ、１０９．４４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、温度を－５０℃に低下させ、温度を－５０℃～－４０℃に制御し、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、６３．８４ｍＬ、１２７．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後、温度を－５０℃～－４０℃に制御し、撹拌を３時間行った。メタノール（５０ｍＬ）を反応液に加えて反応停止させた後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１～１００／１）で精製して標記化合物（５ｇ、５９％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 234.
（１－ベンジル－２－メチルピロリジン－２－イル）メタノール
水素化アルミニウムリチウム（１．６３ｇ、４２．９０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に加え、温度をアルゴン保護下で０℃に低下させた。１－ベンジル－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル（５ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物（２０ｇ）を反応液に加えて反応液を反応停止させ、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して粗製の標記化合物（３．８ｇ、８６％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 206.
（２－メチルピロリジン－２－イル）メタノール
（１－ベンジル－２－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（３．８ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、４００ｍｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に加えた。水素化を大気圧下、５０℃で終夜行った。反応液を濾過し、濾液を濃縮して粗製の標記化合物（２．１６ｇ、１０１％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 116.
（１－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－メチルピロリジン－２－イル）メタノール
２，４，６－トリクロロピリミジン（５．１６ｇ、２８．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．８ｇ、３７．５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に加えた。反応液を０℃に冷却した後、（２－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（２．１６ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）で精製して標記化合物（２ｇ、４１％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 262.
３－クロロ－８ａ－メチル－７，８，８ａ，９－テトラヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－オン
（１－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（２ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。塩化チオニル（４．５６ｇ、３８．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮残渣及び炭酸カリウム（３．１８ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加え、９０℃で終夜撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル及びジクロロメタンでそれぞれ抽出し、一緒にした有機相を濃縮して標記化合物（１．５ｇ、８８％）を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.96 (s, 1H), 4.06 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 2.10 - 1.89(m, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.32 (s, 3H).
中間体７
１－ベンジル－２－エチルピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル
ベンジルプロリンメチルエステル（８ｇ、３６．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に加え、アルゴン保護下で－２０℃に冷却した。ヨードエタン（１７．１ｇ、１０９．４５ｍｍｏｌ）を反応液に加え、－５０℃に冷却した。温度を－５０℃～－４０℃に制御し、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、６３．８４ｍＬ、１２７．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が完了した後、温度を－５０℃～－４０℃に制御し、撹拌を３時間行った。メタノールを反応液に加えて反応停止させた後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１～１００／１）で精製して標記化合物（４．９ｇ、５４％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 248.
（１－ベンジル－２－エチルピロリジン－２－イル）メタノール
水素化アルミニウムリチウム（１．５１ｇ、３９．６６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に加え、アルゴン保護下で０℃に冷却した。１－ベンジル－２－エチルピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル（４．９ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を滴下した。撹拌を室温で終夜行った。硫酸ナトリウム十水和物（５ｇ）を反応液に加えて反応物を反応停止させ、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して粗製の標記化合物（３．５ｇ、８１％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 220.
（２－エチルピロリジン－２－イル）メタノール
（１－ベンジル－２－エチルピロリジン－２－イル）メタノール（３．５ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３５０ｍｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に加えた。水素化を大気圧下、５０℃で終夜行った。反応液を濾過し、濾液を濃縮して粗製の標記化合物（２．１ｇ、１００％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 130.
（１－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－エチルピロリジン－２－イル）メタノール
２，４，６－トリクロロピリミジン（３．５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．２３ｇ、３１．９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。（２－エチルピロリジン－２－イル）メタノール（２．１ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた後、０℃で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）で精製して標記化合物（１．５ｇ、２８％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 276.
３－クロロ－８ａ－エチル－７，８，８ａ，９－テトラヒドロ－１Ｈ，６Ｈ－ピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－オン
（１－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－エチルピロリジン－２－イル）メタノール（１．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。塩化チオニル（３．２４ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮残渣及び炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル及びジクロロメタンでそれぞれ抽出し、一緒にした有機相を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して標記化合物（２６０ｍｇ、２０％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 240.
中間体８
Ｎ－Ｂｏｃ－２－メチルピペリジン－２－カルボン酸メチルエステル
Ｎ－ＢＯＣ－ピペリジン－２－カルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ、４１．１５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１６．２ｇ、１２３．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に加え、０℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン溶液（６１．７ｍＬ、２．０Ｍ、１２３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間撹拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製して標記化合物（１０．０ｇ、９５％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 158.
（２－メチルピペリジン－２－イル）メタノール
Ｎ－Ｂｏｃ－２－メチルピペリジン－２－カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を加え、２０分後に反応液を濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び固体炭酸ナトリウムを加えてｐＨを７～８に調整した。濾過後、濾液を濃縮して２－メチルピペリジン－２－カルボン酸メチルエステルの粗生成物を得て、これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）に０℃で滴下し、０℃で２時間撹拌した後、反応物を硫酸ナトリウム十水和物で反応停止させ、室温で３０分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して標記化合物（１．８ｇ、７２％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 130.
（１－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－２－イル）メタノール
２，４，６－トリクロロピリミジン（３．８ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。炭酸ナトリウム（２．９５ｇ、２７．９０ｍｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌した後、（２－メチルピペリジン－２－イル）メタノール（１．８ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）で精製して標記化合物（１．８ｇ、４７％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 276.
３－クロロ－９ａ－メチル－６，７，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－オン
（１－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－２－イル）メタノール（１．８ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、塩化チオニル（１．５６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。室温で１０分間撹拌した後、反応液を濃縮し、炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４０ｍＬ）を加えた。撹拌を８５℃で終夜行った。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して標記化合物（１．２ｇ、７７％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 240.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.47 (s, 1H), 3.91 - 3.78(m, 2H), 3.40 (dd, J = 3.2, 13.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 1H), 1.98 - 1.56 (m,7H), 1.51 (dd, J = 4.2, 9.0 Hz, 2H).
中間体９
Ｎ－Ｂｏｃ－２－エチルピペリジン－２－カルボン酸メチルエステル
Ｎ－ＢＯＣ－ピペリジン－２－カルボン酸メチルエステル（５．１ｇ、２０．９８ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（３．２ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に加え、０℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２１．０ｍＬ、２．０Ｍ、４２．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）で精製して粗製の標記化合物（４．０ｇ、７０％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 172.
２－エチル－２－ヒドロキシメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Ｎ－Ｂｏｃ－２－エチルピペリジン－２－カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム（９７０ｍｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。同温度で１５分間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を加えて反応物を反応停止させ、混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して標記化合物（３００ｍｇ、１１％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 144.
（１－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－エチルピペリジン－２－イル）メタノール
２－エチル－２－ヒドロキシメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、塩化水素の酢酸エチル溶液（４．０Ｍ、６ｍＬ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、混合物を濃縮して（２－エチルピペリジン－２－イル）メタノール（３２０ｍｇ）を得た。（２－エチルピペリジン－２－イル）メタノール（３２０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリクロロピリミジン（６００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６ｍＬ）に順次加え、０℃に冷却した。炭酸ナトリウム（５３０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）及び上記で得た（２－エチルピペリジン－２－イル）メタノールを別々に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で分離して標記化合物（２００ｍｇ、４１％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 290.
３－クロロ－９ａ－エチル－６，７，８，９，９ａ，１０－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－オン
（１－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－エチルピペリジン－２－イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に加え、塩化チオニル（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、添加後、反応液を室温で５分間撹拌した。反応液を濃縮し、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）を加え、混合物を８５℃で終夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で分離して標記化合物（３０ｍｇ、７７％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 254.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 5.49 (s, 1H), 3.95 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.13 (t,J = 13.0 Hz, 1H), 1.70 - 2.05 (m, 6H), 1.52 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 0.89 (t, J =7.3 Hz, 3H);
中間体１０
Ｎ－Ｂｏｃ－モルホリン－３－カルボン酸メチルエステル
Ｎ－Ｂｏｃ－モルホリン－３－カルボン酸（１０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン（４３ｍＬ、２．０Ｍ ｎ－ヘキサン溶液、８６．７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。添加後、混合物を室温で１時間撹拌し、反応液を直接濃縮して粗製の標記化合物（１１．４ｇ）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 146.
Ｎ－Ｂｏｃ－３－メチル－モルホリン－３－カルボン酸メチルエステル
Ｎ－Ｂｏｃ－モルホリン－３－カルボン酸メチルエステル（１１ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解させ、ヨードメタン（１０．５ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）をアルゴン保護下で加えた。反応液の温度を０℃未満に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、４５ｍＬ、８９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を室温で３時間撹拌し、メタノールを滴下して反応物を反応停止させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物（８．６ｇ、７４％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 160.
３－ヒドロキシメチル－３－メチル－モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Ｎ－Ｂｏｃ－３－メチルモルホリン－３－カルボン酸メチルエステル（１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を０℃未満に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（２２０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加えて反応停止させ、室温で０．５時間撹拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（５５０ｍｇ、６１％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 132.
（３－メチル－モルホリン－３－イル）メタノール塩酸塩
３－ヒドロキシメチル－３－メチル－モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３．２ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液（４．０Ｍ、５０ｍＬ）をアルゴン保護下で加え、室温で１時間撹拌し、反応液を濃縮して粗製の標記化合物（１．７ｇ）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 132.
（４－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－３－メチル－モルホリン－３－イル）メタノール
（３－メチルモルホリン－３－イル）メタノール塩酸塩（１．５ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（３．６４ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃未満に冷却した。２，４，６－トリクロロピリミジン（１０．５ｇ、５７．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃で終夜撹拌し、セライトを通じて濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２．１ｇ、６６％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 278.
７－クロロ－１１ａ－メチル－３，４，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，９Ｈ－ピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－オン
（４－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－３－メチル－モルホリン－３－イル）メタノール（１．６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（２．０５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、反応液を濃縮し、濃縮残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。８５℃で終夜撹拌した後、反応液をセライトを通じて濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．２ｇ、９８％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 242.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.99 (s, 1H), 3.79 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.47 -3.39 (m, 2H), 1.47 (s, 3H);
中間体１１
（（１Ｓ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタン－ｄ２－オール
（１Ｓ，４Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸メチルエステル（４７０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１７，５６６－５６８）を塩化水素の酢酸エチル溶液（４．０Ｍ、１０ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応液を濃縮し、アセトニトリル（２０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を濾過し、濃縮した。無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及び重水素化リチウムアルミニウム（１３８．９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を残渣に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加えて反応停止させ、濾過し、濾液を濃縮して粗製の標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 132.
（（（１Ｓ，４Ｒ）－５－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタン－ｄ２－オール
トリエチルアミン（３０７ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリクロロピリミジン（３３５．６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。（（１Ｓ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタン－ｄ２－オール（２００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を反応系にゆっくりと加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１３０ｍｇ、３１％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 278.
（３Ｓ，１１ａＲ）－７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－オン－１１，１１－ｄ２
（（１Ｓ，４Ｒ）－５－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）メタン－ｄ２－オール（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。塩化チオニル（２７９．６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、炭酸カリウム（１９４．６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を加え、混合物を還流で終夜撹拌した。反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で分離して標記化合物（６３ｍｇ、７４％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 242.
中間体１２
（（１Ｓ，４Ｒ）－５－（２，６－ジクロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタノール
２，４，６－トリクロロ－５－フルオロピリミジン（８７２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７９５ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。（（１Ｓ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタノール（６５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を反応液に加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）で精製して標記化合物（７００ｍｇ、６０％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 294.
（３Ｓ，１１ａＲ）－７－クロロ－６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－オン
（（１Ｓ，４Ｒ）－５－（２，６－ジクロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタノール（７００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍＬ）に加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、炭酸カリウム（６６０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を加えた。撹拌を８０℃で終夜行った。反応液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで分離して標記化合物（５６０ｍｇ、９１％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 258.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.80 (br. s, 1H), 4.53(d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.80 (d, J = 10.3Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H).
中間体１３
（（１Ｓ，４Ｒ）－５－（２，５，６－トリクロロピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタノール
ペルクロロピリミジン（３３３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６ｍＬ）に溶解させ、固体炭酸ナトリウム（３６２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及び（（１Ｓ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタノール塩酸塩（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して標記化合物（２８０ｍｇ）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 310.
（３Ｓ，１１ａＲ）－６，７－ジクロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－オン
（（１Ｓ，４Ｒ）－５－（２，５，６－トリクロロピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタノール（２８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（６５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に加え、３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、炭酸カリウム（６２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１６ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５／１）で分離及び精製して標記化合物（１６０ｍｇ、６５％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 274.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.78 (br. s, 1H), 4.51(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.95 - 4.04 (m, 2H), 3.89 (s,2H), 1.96 - 2.29 (m, 2H).
中間体１４
（（１Ｓ，４Ｒ）－５－（２，６－ジクロロ－５－メチル－ピリミジン）－４－イル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタノール
２，４，６－トリクロロ－５－メチルピリミジン（１１３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解させ、固体炭酸ナトリウム（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び（（１Ｓ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタノール塩酸塩（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を別々に加え、室温で終夜撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 290.
（３Ｓ，１１ａＲ）－７－クロロ－６－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－オン
（（１Ｓ，４Ｒ）－５－（２，６－ジクロロ－５－メチルピリミジン）－４－イル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタノール（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１２ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５／１）で分離して標記化合物（２０ｍｇ、２９％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 254.
中間体１５
５－ホルミル－２－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
２－フルオロ－５－ホルミル－ベンゾニトリル（１５．０ｇ、０．１ｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）フェノール（１６．０ｇ、０．１ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００．０ｍＬ）に加えた。１０５℃で８時間反応させた後、反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、濃縮残渣をエタノールでスラリー化して標記化合物（２２．１ｇ、７５．５％）を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.49 (s,1H), 8.14 (br. s, 1H), 7.88 (br. s, 2H), 7.47 (br. s , 2H), 7.19 (br. s , 1H).
５－（ヒドロキシメチル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
５－ホルミル－２－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（２４．３ｇ、８３．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０．０ｍＬ）に加え、水素化ホウ素ナトリウム（４．８６ｇ、１２７．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。室温で０．５時間反応させた後、反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮して標記化合物（２４．２ｇ、９９％）を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.73 -7.53 (m, 3H), 7.52 - 7.27 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.51 (s, 2H).
以下の表に関して、「出発原料」の欄に記載の出発原料を対応する出発原料の代わりに使用した以外は、中間体１５の調製のための方法を参照して、以下の中間体を調製した。


中間体３４
４－（ベンジルオキシ）－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン
４－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－オール（１．９１ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）及び１－トリフルオロメチル－１，２－ベンゾヨードキソール－３（Ｈ）－オン（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をニトロメタン（２５ｍＬ）に加え、１００℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して標記化合物（５３０ｍｇ、４７％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 270.
２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－４－オール
４－（ベンジルオキシ）－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（５３０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１２５ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に６０℃で加え、水素雰囲気下、圧力３．０ｂａｒで終夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して粗製の標記化合物（３３０ｍｇ、９４％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 180.
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール
３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド（２９４．４ｍｇ、１．８４ｍｏｌ）、２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－４－オール（３３０ｍｇ、１．８４ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３３０．６ｍｇ、２．３９ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮して３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンズアルデヒドを粗生成物として得て、粗生成物をエタノール（２５０．０ｍＬ）に加え、水素化ホウ素ナトリウム（６９．６１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水で反応停止させ、抽出を酢酸エチルで行い、有機相を乾燥させ、濃縮して標記化合物（４００ｍｇ、６８％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 322.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 5.9 Hz,1H), 7.29 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.56(br. s, 1H), 4.56 (d, J = 4.9 Hz, 2H).
中間体３５
４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンズアルデヒド
２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－オール（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、４－フルオロベンズアルデヒド（０．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に加えた。１２０℃で１４時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムで精製して標記化合物（０．８ｇ、５４％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 268.
２－（トリフルオロメチル）－４－（４－ビニルフェノキシ）ピリジン
４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンズアルデヒド（０．８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．２８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、水素化ナトリウム（１７３ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ、６０％）を系に加え、混合物をアルゴン保護下で１６時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（０．２ｇ、２６％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 266.
２－（４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オール
０℃で２－（トリフルオロメチル）－４－（４－ビニルフェノキシ）ピリジン（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ、１５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、自然に室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。水（１ｍＬ）、過酸化水素（３０％、５ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｍ、１０ｍＬ）を反応液に加え、反応を５０℃で２時間行った。反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機相を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで分離して標記化合物（１１６ｍｇ、５５％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 284.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 5.4 Hz,1H), 7.38 (br. s, 2H), 7.35 (br. s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J =3.4 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.6Hz, 2H).
以下の表に関して、「出発原料」の欄に記載の出発原料を対応する出発原料の代わりに使用した以外は、中間体３５の調製のための方法を参照して、以下の中間体を調製した。
以下の表に関して、「出発原料」の欄に記載の出発原料を対応する出発原料の代わりに使用した以外は、中間体１３の調製方法を参照して、以下の中間体を調製した。
以下の表に関して、「出発原料」の欄に記載の出発原料を対応する出発原料の代わりに使用した以外は、中間体１５の調製のための方法を参照して、以下の中間体を調製した。


下記の表に関して、「出発原料」の欄に記載の出発原料を対応する出発原料の代わりに使用した以外は、中間体３４の調製のための方法を参照して、以下の中間体を調製した。
下記の表に関して、「出発原料」の欄に記載の出発原料を対応する出発原料の代わりに使用した以外は、中間体３５の調製のための方法を参照して、以下の中間体を調製した。
中間体６３
２，４－ジクロロ－６－（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（ヒドロキシメチル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル
２，４，６－トリクロロピリミジン－５－カルボニトリル（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解させた後、固体炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び（（１Ｓ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－４－イル）メタノール塩酸塩（１６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して標記化合物（４０ｍｇ、１３％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 301.
（３Ｓ，１１ａＲ）－７－クロロ－９－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６－カルボニトリル
２，４－ジクロロ－６－（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（ヒドロキシメチル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（０．２ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、室温で２０分間撹拌した。反応液を濃縮し、炭酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）を加え、８５℃で終夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５／１）で分離して標記化合物（３０ｍｇ、９１％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 265.
下記の表に関して、「出発原料」の欄に記載の出発原料を対応する出発原料の代わりに使用した以外は、中間体６３の調製方法を参照して、以下の中間体を調製した。
中間体６５
（２－（２，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール
（２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール（５００ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８，８３，１４３５０－１４３６１）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（３．６４ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、２，４，６－トリクロロ－５－メトキシピリミジン（１．４ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜反応させ、反応液をセライトを通じて濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離及び精製して標記化合物（１．１ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 290.
３－クロロ－４－メトキシ－７，８－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－オン
（２－（２，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール（１．１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（１．３５ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で４時間行った。反応液を濃縮し、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で終夜撹拌し、反応液を室温に冷却し、セライトを通じて濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して固体の標記化合物（２３０ｍｇ、２５％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 254.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (s, 2H), 3.74 (s,3H), 3.67 (s, 2H), 3.07 (br. s, 1H), 2.13 (br. s, 2H), 1.75 (d, J = 4.4 Hz,2H).
中間体６６
（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）メタノール塩酸塩
１－（ヒドロキシメチル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１６，５７，５９９－６０２）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液（４．０Ｍ、５０ｍＬ）をアルゴン保護下で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮して粗製の標記化合物（１４０ｍｇ）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 144.
（８－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－１－イル）メタノール
（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）メタノール塩酸塩（１４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（３１１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応液を０℃未満に冷却し、２，４，６－トリクロロピリミジン（５３７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１９０ｍｇ、６７％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 290.
７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，９Ｈ，１１Ｈ－４，１１ａ－エタノピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－オン
（８－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－１－イル）メタノール（１１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（２０９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を撹拌下で滴下し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び炭酸カリウム（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を残渣に順次加え、混合物を８５℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（８５ｍｇ、５７％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 254.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.69 (s, 1H), 4.27 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.75 (br.s, 4H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 1.94 (td, J = 6.2, 12.0 Hz,1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H).
中間体６７
（１Ｒ，４Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジルエステル
２－ベンジル－１－メチル（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１，２－ジカルボキシレート（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００９，１４３３－１４３６）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に加え、水素化ホウ素ナトリウム（１１７．８ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素リチウム（６７．７４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７／１～１／１）で精製して標記化合物（２３０ｍｇ、８５％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 262.
（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－１－イル）メタノール
（１Ｒ，４Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジルエステル（２３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、２５ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に加え、水素化を大気圧下、室温で２時間行った。反応液を濾過し、濾液を濃縮して粗製の標記化合物（２３０ｍｇ）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 128.
（（１Ｒ，４Ｓ）－２－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－１－イル）メタノール
（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－１－イル）メタノール（１２５ｍｇ、粗製物）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に加え、撹拌下で０℃に冷却し、トリエチルアミン（１９７．９６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリクロロピリミジン（２１５．７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を反応液に順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で分離して標記化合物（１４０ｍｇ、２ステップで収率５８％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 274.
（７Ｓ，９ａＲ）－３－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ，１０Ｈ－７，９ａ－メタノピリド［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－オン
（（１Ｒ，４Ｓ）－２－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－１－イル）メタノール（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。塩化チオニル（３０３．７７ｍｇ、０．１９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、炭酸カリウム（４２２．２８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を残渣に順次加え、混合物を還流させ、終夜撹拌した。反応液を水を加えることで反応停止させ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５／１）で分離して標記化合物（１１０ｍｇ、９１％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 238.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.54 (s, 1H), 4.37 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.77 (br. s, 1H), 2.04- 1.86 (m, 3H), 1.69 - 1.54 (m, 3H).
中間体６８
（２－ベンジル－４－フルオロ－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール
２－ベンゾイル－４－フルオロ－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル（８８０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１７，８８３１－８８４１）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（３８１ｍｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、添加が完了した後、混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応液を硫酸ナトリウム十水和物を加えることで反応停止させた。濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（３７０ｍｇ、５０％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 222.
（４－フルオロ－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール
（２－ベンジル－４－フルオロ－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール（３７０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％、７４ｍｇ）を加え、水素化を大気圧下、５０℃で終夜行った。反応液を濾過し、濾液を濃縮して粗製の標記化合物（２２０ｍｇ、１００％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 132.
（２－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール
（４－フルオロ－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール（２１０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロ－２－メトキシピリミジン（４２７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、及び固体炭酸ナトリウム（６７４ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）に加え、８５℃で３日間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（４３２ｍｇ、９９％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 275.
３－クロロ－７－フルオロ－７，８－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－オン
（２－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール（３３２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、塩化チオニル（２８８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を撹拌下で滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を水に加え、撹拌下で１５％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨ＝１４に調整し、室温で１０分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２１３ｍｇ、７３％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 242.
中間体６９
（５－クロロメチル－２－オキソ－３－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
５－クロロメチル－２－オキソ－３－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－カルボン酸（４．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１４，４６６－４６８）をトルエン（６０ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（３．９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（８．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を撹拌下で順次加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して黄色油状物（３．８ｇ）を得た。油状物をｔｅｒｔ－ブタノール（８０ｍＬ）に加え、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２１．９ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）を撹拌下で加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して標記化合物（２．８ｇ、５２％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 176.
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシメチル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸
（５－クロロメチル－２－オキソ－３－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタ－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、塩化水素の酢酸エチル溶液（４．０Ｍ、４０ｍＬ）を撹拌下で加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液（０．６Ｍ、１４０ｍＬ）を残渣に加え、混合物を９５℃で０．５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、塩酸（６．０Ｍ）でｐＨ＝７に調整した。反応液を濃縮し、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（５％、３５ｍＬ）を残渣に加え、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０．６ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を撹拌下で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を水に注ぎ、反応液のｐＨを濃塩酸で２に調整し、酢酸エチルで抽出後、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１～１０／１）で精製して標記化合物（１．６ｇ、３８％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 158.
２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシメチル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシメチル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸（１．６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）及び固体炭酸カリウム（２．５７ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に加え、アルゴン保護下、室温で１５分間撹拌した。ヨードメタン（２．６５ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）を反応液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１～１０／１）で精製して標記化合物（１．１ｇ、６５％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 172.
２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－メトキシメチル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル
２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシメチル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）に加え、水素化ナトリウム（６０％、１７７ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を撹拌下、室温で加え、室温で１５分間撹拌した後、ヨードメタン（６３０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）で精製して標記化合物（２９０ｍｇ、６９％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 186.
（４－（メトキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール
２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－メトキシメチル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸エステル（２９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に加え、塩化水素の酢酸エチル溶液（４．０Ｍ、６ｍＬ）を撹拌下で加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水素化アルミニウムリチウム（７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を残渣に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を硫酸ナトリウム十水和物を加えることで反応停止させ、室温で０．５時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して標記化合物（１５５ｍｇ、９７％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 158.
（２－（６－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）－４－（メトキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール
（４－（メトキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール（１５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロ－２－メトキシピリミジン（２６７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及び固体炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）に加え、還流で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で分離して標記化合物（２６０ｍｇ、８７％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 300.
３－クロロ－７－（メトキシメチル）－７，８－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－オン
（２－（６－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）－４－（メトキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール（２６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に加え、塩化チオニル（１５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を撹拌下で滴下し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、水（４ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、４ｍＬ）を残渣に順次加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、一緒にした有機相を濃縮して標記化合物（１８０ｍｇ、７８％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 268.
中間体７０
２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ホルミル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル
２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、デス－マーチン試薬（１．２３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を撹拌下で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。濾過後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）で精製して標記化合物（２５０ｍｇ、６３％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 170.
２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－（ジフルオロメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ホルミル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に加え、０℃に冷却し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７４１ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して標記化合物（１５０ｍｇ、５６％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 192.
（４－（ジフルオロメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（ジフルオロメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に加え、塩化水素の酢酸エチル溶液（４．０Ｍ、６ｍＬ）を撹拌下で加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水素化アルミニウムリチウム（２８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を残渣に順次加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を硫酸ナトリウム十水和物を加えることで反応停止させ、室温で０．５時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して粗製の標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 164.
２－（６－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）－１－（ジフルオロメチル）－４－（メトキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン
（４－（ジフルオロメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロ－２－メトキシピリミジン（１６３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、及び固体炭酸ナトリウム（１９０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）に加え、還流で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で分離して標記化合物（６０ｍｇ、２ステップ収率：３８％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 306.
３－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－オン
２－（６－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）－１－（ジフルオロメチル）－４－（メトキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に加え、塩化チオニル（４７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を撹拌下で滴下し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、水（２ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）を残渣に順次加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮して標記化合物（４５ｍｇ、８２％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 274.
中間体７１
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（３４３４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して標記化合物（１８０ｍｇ、５２％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 250
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（モルホリノメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、モルホリン（２２６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、固体炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に加え、８５℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して標記化合物（１４０ｍｇ、８０％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 341
（４－（モルホリノメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（モルホリノメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、塩化水素の酢酸エチル溶液（４．０Ｍ、３ｍＬ）を撹拌下で加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水素化アルミニウムリチウム（３１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を残渣に順次加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応液を固体硫酸ナトリウム十水和物を加えることで反応停止させ、室温で０．５時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して粗製の標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 213.
（２－（６－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）－４－（モルホリノメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール
（４－（モルホリノメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロ－２－メトキシピリミジン（１３５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及び固体炭酸ナトリウム（１２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１２ｍＬ）に加え、還流で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で分離して標記化合物（８０ｍｇ、２ステップ収率：５５％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 355.
３－クロロ－７－（モルホリノメチル）－７，８－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－オン
（２－（６－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）－４－（モルホリノメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサ－１－イル）メタノール（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、塩化チオニル（８１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を撹拌下で滴下し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、水（３ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、３ｍＬ）を残渣に順次加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を濃縮して標記化合物（４５ｍｇ、６１％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 323.
中間体７２
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、イミダゾール（０．５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（０．６６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を撹拌下で順次加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して標記化合物（１．２ｇ、８４％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 286.
４－（（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に加え、反応液の温度を６５℃に増加させ、水素化ホウ素ナトリウム（１．１８ｇ、３１．１６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、混合物を６５℃で０．５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して標記化合物（１．１ｇ、９０％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 258.
１－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
４－（（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）に加え、温度をアルゴン保護下で０℃に低下させ、水素化ナトリウム（６０％、２２４ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を撹拌下で加え、室温で１０分間撹拌した後、臭化ベンジル（７１８ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮して標記化合物（１．２ｇ、９６％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 348.
１－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
１－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、４ｍＬ）を撹拌下で加え、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して標記化合物（６００ｍｇ、６７％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 234.
１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸
１－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（６００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をアセトン（６ｍＬ）に溶解させ、ジョーンズ試薬（２．０Ｍ、２ｍＬ）にゆっくりと滴下し、室温で０．５時間撹拌した。イソプロパノール（６ｍＬ）を反応液に加え、室温で１０分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水に溶解させ、ｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で弱アルカリ性に調整した後、塩酸（６．０Ｍ）でｐＨ＝２に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製して粗製の標記化合物（４００ｍｇ、６４％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 248.
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸メチルエステル
１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び固体炭酸カリウム（４７６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加えた。室温で１０分間撹拌した後、ヨードメタン（３２６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して標記化合物（２３０ｍｇ、５６％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 262.
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸メチルエステル
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸メチルエステル（２３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、２５ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に加え、水素化を大気圧下、室温で終夜行った。濾過後、濾液を濃縮して標記化合物（１５０ｍｇ、９６％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 172.
２－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸メチルエステル
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、６ｍＬ）に加え、５０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、４，６－ジクロロ－２－メトキシピリミジン（１０３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、固体炭酸ナトリウム（９２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（６ｍＬ）を残渣に順次加え、８５℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で精製して標記化合物（６０ｍｇ、６６％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 314.
３－クロロ－１－オキソ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸メチルエステル
２－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加えた後、塩化チオニル（１５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応液を濃縮した。水（４ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、２ｍＬ）を残渣に順次加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を濃縮して標記化合物（３０ｍｇ、５６％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 282.
３－（（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－１－オキソ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸メチルエステル
３－クロロ－１－オキソ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸メチルエステル（３０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール（４５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１０３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に加え、混合物を１３０℃で４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して標記化合物（２０ｍｇ、３５％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 533.
３－（（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－１－オキソ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸
３－（（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－１－オキソ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸メチルエステル（１．１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、２０ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。反応液のｐＨを塩酸水溶液（１．０Ｍ）で３～４に調整した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を濃縮して標記化合物（１．０７ｇ、１００％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 519.
（３－（（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－１－オキソ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
３－（（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－１－オキソ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸（１．０７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４１８ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、０℃に冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（６２８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．３５ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍＬ）を残渣に順次加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２００／１～５０／１）で精製して標記化合物（３５０ｍｇ、２９％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 590.
中間体７３
４－アミノホルミル－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
４－メトキシカルボニル－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）及びアンモニア（６ｍＬ）に加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮して標記化合物（１２０ｍｇ、６３％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 157.
４－シアノ－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
４－アミノホルミル－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（４３４ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（７２２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を撹拌下で順次加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルに注ぎ、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄し、有機相を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して標記化合物（１００ｍｇ、４９％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 139.
２－（６－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボニトリル
４－シアノ－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に加え、塩酸／ジオキサン（４．０Ｍ、３ｍＬ）を撹拌下で加え、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、４，６－ジクロロ－２－メトキシピリミジン（１４６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、固体炭酸ナトリウム（１３３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（８ｍＬ）を残渣に順次加え、９０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して標記化合物（２０ｍｇ、１７％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 281.
３－クロロ－１－オキソ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボニトリル
２－（６－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に加え、塩化チオニル（４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を撹拌下で加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を水に加え、固体炭酸カリウムでｐＨ＝１０に調整し、室温で０．５時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮して標記化合物（１２ｍｇ、６９％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 249.
中間体７４
４－（ベンジルカルバモイル）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸（７５０ｍｇ、２．１６ｍｏｌ）、ベンジルアミン（３４７．４ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．６４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８７３ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して標記化合物（８００ｍｇ、８５％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 437.
４－（ベンジルカルバモイル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
４－（ベンジルカルバモイル）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、８０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に加え、反応液を常圧下、６０℃で終夜水素化した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して粗製の標記化合物（４８０ｍｇ）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-tBu]+ = 291.
Ｎ－ベンジル－２－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボキサミド
４－（ベンジルカルバモイル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を塩酸／ジオキサン（４．０Ｍ、５ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、２，４，６－トリクロロピリミジン（２５４．５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、固体炭酸ナトリウム（２９４．７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を残渣に順次加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して標記化合物（１５０ｍｇ、２ステップ収率：２７％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 393.
Ｎ－ベンジル－３－クロロ－１－オキソ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキサミド
Ｎ－ベンジル－２－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に加え、塩化チオニル（２ｍＬ）を撹拌下で滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、炭酸カリウム（２６３．４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を残渣に順次加え、混合物を還流下で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して標記化合物（２５ｍｇ、１８％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 357.
中間体７５
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－（４Ｒ）－４－（（トリメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－（４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－ジカルボン酸メチルエステル（５ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８８ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に加えた。温度をアルゴン保護下で０℃に低下させ、トリメチルクロロシラン（２．８８ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液をジクロロメタンに注ぎ、有機相を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗浄した。有機相を濃縮して標記化合物（６．３４ｇ、９８％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-tBu]+ = 262.
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－（４Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（トリメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－（４Ｒ）－４－（（トリメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル（６．５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及びベンジルクロロメチルエーテル（６．４ｇ、４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させた。アルゴン保護下で、温度を０℃に低下させ、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応液をメタノールで反応停止させ、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（３．６ｇ、４０％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 438.
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－（４Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－（４Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（トリメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル（３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）をクエン酸のメタノール溶液（１０％、１０ｍＬ）に加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して標記化合物（２．３ｇ、８９％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 366.
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－（４Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－（４Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル（２．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に順次加え、反応液を０℃に冷却し、メタンスルホン酸無水物（２．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、反応液に滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮して標記化合物（２．６ｇ、１００％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 444.
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－（４Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－（４Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル（２．６ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）をベンジルアミン（５ｍＬ）に溶解させ、８５℃で終夜撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２．３２ｇ、８７％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 355.
（１Ｒ，４Ｓ）－５－ベンジル－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－（４Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル（５１９ｍｇ、１１４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（５４．８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に加え、混合物を３０℃で２日間撹拌した。反応液を濃縮し、ＨＡＴＵ（８６５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）を残渣に順次加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルに注ぎ、水及び飽和ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製して標記化合物（１５０ｍｇ、３１％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 323.
（１Ｓ，４Ｒ）－２－ベンジル－４－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン
（１Ｒ，４Ｓ）－５－ベンジル－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に加え、大気圧下、４０℃で終夜水素化した。反応液を濾過し、濃縮した。残渣に塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮して粗製の標記化合物を得て、これを次のステップで直接使用した。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 233.
（１Ｓ，４Ｒ）－２－ベンジル－５－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン
（１Ｓ，４Ｒ）－２－ベンジル－４－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン（粗製物）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。トリエチルアミン（７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリクロロピリミジン（９８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で分離して標記化合物（４０ｍｇ、２ステップで収率３０％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 379.
（３Ｓ，１１ａＲ）－２－ベンジル－７－クロロ－３，４－ジヒドロ－９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１，９（２Ｈ）－ジオン
（１Ｓ，４Ｒ）－２－ベンジル－５－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加えた。０℃に冷却後、塩化チオニル（０．５ｍＬ）を滴下し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、炭酸カリウム（４５．５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、混合物を還流させ、終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５／１）で分離して標記化合物（１５ｍｇ、４０％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 343.
中間体７６
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－（４Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）ピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－（４Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル（１００ｇ、０．２３ｍｏｌ）を２，４－ジメトキシベンジルアミン（２００ｍＬ）に加え、９０℃で終夜撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィーで直接精製して標記化合物（７５．８ｇ、６４％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 515.
（１Ｒ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（３，５－ジメトキシベンジル）－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－（４Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（３，５－ジメトキシベンジル）アミノ）ピロリジン－２－カルボン酸メチルエステル（７５．８ｇ、０．１４８ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１７．７６ｇ、０．４４４ｍｏｌ）を水（２８ｍＬ）及びメタノール（２８０ｍＬ）の混合溶媒に加え、４０℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮乾固させ、ＨＡＴＵ（１１２．２６ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５９．８ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）を残渣に順次加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して標記化合物（２３ｇ、３２％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 383.
（１Ｒ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
（１Ｒ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（３，５－ジメトキシベンジル）－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２１ｇ、０．０４４ｍｏｌ）及びＤＤＱ（２９．６３ｇ、０．１３ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して標記化合物（５．６ｇ、３８％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 233.
（１Ｒ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メチル－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
（１Ｒ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．８ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、アルゴン保護下で０℃に冷却した。撹拌下で、水素化ナトリウム（３２５ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を反応液に加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（１．１５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を反応液に滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）で精製して標記化合物（８００ｍｇ、４３％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 247.
（１Ｒ，４Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
（１Ｒ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メチル－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、８０ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）に加え、反応液を大気圧下、６０℃で終夜水素化した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して粗製の標記化合物（７００ｍｇ）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 257.
（１Ｓ，４Ｒ）－５－（６－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン
（１Ｒ，４Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、４，６－ジクロロ－２－メトキシピリミジン（４８９．４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、固体炭酸ナトリウム（１．４３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を残渣に順次加え、混合物を還流下で３日間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して標記化合物（５２０ｍｇ、２ステップで収率７５％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 299.
（３Ｒ，１０ａＲ）－６－クロロ－２－メチル－２，３，４，４ａ－テトラヒドロ－１０Ｈ－３，１０ａ－メタノピリド［４’，３’：３，４］ピロロ［１，２－ｃ］ピリミジン－１，８－ジオン
（１Ｓ，４Ｒ）－５－（６－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン（４２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に加え、塩化チオニル（８３６ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を系にゆっくりと滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮して標記化合物（２２０ｍｇ、５９％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 267.
中間体７７
（１Ｒ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
（１Ｒ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１ｇ、３ｍｍｏｌ）及び３－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（６００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加えた。水素化ナトリウム（２００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を反応液に撹拌下で加え、混合物を５０℃で３日間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して標記化合物（８００ｍｇ、６２％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 327.
（１Ｒ，４Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
（１Ｒ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１８０ｍｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に加え、反応液を大気圧下、６０℃で終夜水素化した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して粗製の標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-Boc]+ = 237.
（１Ｓ，４Ｒ）－５－（６－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン
（１Ｒ，４Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を塩酸／酢酸エチル（４．０Ｍ、６ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）に加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、４，６－ジクロロ－２－メトキシピリミジン（１５９．３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、固体炭酸ナトリウム（４７１．７ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を残渣に順次加え、混合物を還流下で３日間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して標記化合物（２２０ｍｇ、２ステップ収率：６５％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 379.
（３Ｒ，１０ａＲ）－６－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２，３，４，４ａ－テトラヒドロ－１０Ｈ－３，１０ａ－メタノピラジノ［４’，３’：３，４］ピロロ［１，２－ｃ］ピリミジン－１，８－ジオン
（１Ｓ，４Ｒ）－５－（６－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン（２２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、塩化メタンスルホニル（９９．６５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を系にゆっくりと滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮して標記化合物（１２０ｍｇ、６０％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 347.
中間体７８
（１Ｒ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イルメチル）－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
（１Ｒ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１ｇ、３ｍｍｏｌ）及び１－（クロロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン（１．０５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加えた。撹拌下で、水素化ナトリウム（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を反応液に加え、混合物を密封容器中、５０℃で３日間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して標記化合物（７８０ｍｇ、６３％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H -Boc]+ = 313.
（１Ｒ，４Ｓ）－５－（ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イルメチル）－１－（ヒドロキシメチル）－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
（１Ｒ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イルメチル）－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に加え、反応液を終夜水素化した（７０℃、０．５ＭＰａ）。反応液を濾過し、濾液を濃縮して粗製の標記化合物（４３０ｍｇ）を得た。
LC-MS: m/z [M+H-tBu]+ = 267.
（１Ｓ，４Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イルメチル）－５－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン
（１Ｒ，４Ｓ）－５－（ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イルメチル）－１－（ヒドロキシメチル）－６－オキソ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（４８０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を塩酸／ジオキサン（４．０Ｍ、５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、２，４，６－トリクロロピリミジン（３７２．２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、固体炭酸ナトリウム（４５８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を残渣に順次加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して標記化合物（１７５ｍｇ、２ステップ収率：３３％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 369.
（３Ｓ，１１ａＲ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタ－１－イルメチル）－７－クロロ－３，４－ジヒドロ－９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１，９（２Ｈ）－ジオン
（１Ｓ，４Ｒ）－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンチル－１－イルメチル）－５－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン（５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に加え、塩化チオニル（２ｍＬ）を撹拌下で滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、炭酸ナトリウム（４３．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）を残渣に順次加え、混合物を還流させ、終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して標記化合物（４２ｍｇ、９３％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 333.
中間体７９
（１Ｓ，４Ｓ）－２－ベンジル－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
（１Ｓ，４Ｓ）－５－ベンジル－４－シアノ－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（６．３ｇ、２０ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１５，１１２３－１１３０）、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、５０ｍＬ）、及び固体水酸化ナトリウム（８．３ｇ、２０７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に加え、１００℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮してメタノールを除去し、残渣を塩酸水溶液（１．０Ｍ）でｐＨ＝３．８～４．４に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮して標記化合物（５．４ｇ、８１％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 333.
（１Ｓ，４Ｓ）－５－ベンジル－４－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
（１Ｓ，４Ｓ）－２－ベンジル－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸（３．０ｇ、９ｍｍｏｌ）、及びボラン－硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液をメタノールで反応停止させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（２．０ｇ、７０％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 319.
（１Ｓ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
（１Ｓ，４Ｓ）－５－ベンジル－４－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）をメタノール（１７ｍＬ）に加え、大気圧下、室温で終夜水素化した。反応液をセライトを通じて濾過し、濾液を濃縮して粗製の標記化合物（１．４ｇ、１１５％）を得て、これをさらに精製せず次のステップに使用した。
（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
（１Ｓ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、固体炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及び２，４，６－トリクロロピリミジン（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１４ｍＬ）に加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．３ｇ、５６％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 374.
（３Ｓ，１１ａＲ）－７－クロロ－９－オキソ－３，４－ジヒドロ－９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２（１Ｈ）－カルボン（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）に加え、０℃に冷却した後、無水メタンスルホン酸（９００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣及び固体炭酸カリウム（９７０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３ｍＬ）に加え、混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、濃縮して標記化合物（１．１ｇ、９７％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 339.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.59 (br. s, 1H), 4.45(d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99 (br. s, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 3H), 3.32 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H),1.49 (br. s, 9H).
（３Ｓ，１１ａＲ）－７－（（（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－９－オキソ－３，４－ジヒドロ－９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
（３Ｓ，１１ａＲ）－７－クロロ－９－オキソ－３，４－ジヒドロ－９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及び固体炭酸セシウム（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をトルエン（１１ｍＬ）に加え、１２０℃で終夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．３ｇ、６５％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 590.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H),7.33 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 6.96 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.44(d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.02 -3.90 (m, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 4H), 3.23 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 10.3Hz, 1H), 1.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.49 (br. s, 9H).
中間体８０
２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）フェノール
２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）酢酸（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、ボラン－ジメチルスルフィド錯体（３．５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を撹拌下で加え、混合物を室温で３時間撹拌し、反応液を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮して粗製の標記化合物（２．２ｇ、１２０％）を得た。
LCMS: m/z [M+H]+ = 157.
２－（３－フルオロ－４－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オール
２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）フェノール（２．１ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．３５ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．６７ｇ、２６．５８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物（１．６３ｇ、４０．６％）を得た。
LCMS: m/z [M+H]+ = 302.
中間体８１
４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ピリジン
４－ブロモピリジルアルデヒド（１０ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加え、温度を０℃に低下させた。撹拌下で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１７．３ｇ、１０７．５２ｍｍｏｌ）を反応液に滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を水にゆっくりと滴下し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮して粗製の標記化合物を得て、これを次の反応で直接使用した。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 208.
２－（ジフルオロメチル）－４－メトキシピリジン
４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ピリジン（１１．１８ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（５．８１ｇ、１０７．５２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に加え、９０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮して粗製の標記化合物を得て、これを次の反応で直接使用した。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 160.
２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－オール
２－（ジフルオロメチル）－４－メトキシピリジン（９．５４ｇ、５９．９５ｍｍｏｌ）を臭化水素酸（４０％水溶液、５８ｍＬ）に加え、９０℃で２日間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を水で希釈し、気泡が系内で生じなくなるまで撹拌下で固体炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出後、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）で精製して標記化合物（２．５ｇ、３ステップで全収率２６％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 146.
４－（（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンズアルデヒド
４－フルオロベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－オール（２８９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及び固体炭酸カリウム（４４１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、１００℃で終夜撹拌し、分取薄層クロマトグラフィーで分離して標記化合物（１８０ｍｇ、４５％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 250.
（４－（（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール
４－（（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンズアルデヒド（１８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５ｍＬ）に加え、水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を撹拌下で加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮して標記化合物（１００ｍｇ、６２％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 252.
以下の表に関して、「出発原料」の欄に記載の出発原料を対応する出発原料の代わりに使用した以外は、中間体８１の調製のための方法を参照して、以下の中間体を調製した。
中間体８４
４－（４－ブロモフェノキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
４－ブロモフェノール（９．４ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（９ｇ、４９．５８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１３．７ｇ、９９．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）に加え、１２０℃で２時間撹拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して標記化合物（４．３ｇ、２５％）を得た。
LCMS: m/z [M+H]+ = 318.
２－（トリフルオロメチル）－４－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）ピリジン
４－（４－ブロモフェノキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（４．３ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（３．３２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５６ｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化第一銅（２７５ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（１５ｍＬ）及びトルエン（３０ｍＬ）の混合溶媒に加えた。反応液を濾過し、濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～２０／１）で精製して標記化合物（１．５ｇ、３３％）を得た。
LCMS: m/z [M+H]+ = 336.
４－（４－エチニルフェノキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
２－（トリフルオロメチル）－４－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）ピリジン（１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８２２．９ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮して標記化合物（７５０ｍｇ、９６％）を得た。
LCMS: m/z [M+H]+ = 264.
中間体８５
（３，４－ジフルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
（３，４－ジフルオロフェニル）メタンアミン（１．０ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１．６ｇ、９４％）を得た。
LCMS: m/z [M+H-Boc]+ = 144.
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－メチル－メチルアミン
（３，４－ジフルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び四水素化アルミニウムリチウム（４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に加え、温度を還流温度に上昇させ、１時間撹拌した。反応液を硫酸ナトリウム十水和物で反応停止させ、濾過し、濾液を濃縮して標記化合物（１７０ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (t, J = 9.5 Hz, 1H),7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.37 (br. s, 1H), 4.15 (br. s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.52 (s,3H).
実施例１
方法Ａ
（３Ｓ，１１ａＲ）－７－（（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－３，５－ジフルオロベンジル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピリミド［６’－，１’：２，３］イミダゾ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－オン
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール（５１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、リチウムヘキサメチルジシラジド（０．１６７ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．１６７ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１５分間撹拌した。（３Ｓ，１１ａＲ）－７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－オン（２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、メタノールを加えて反応液を反応停止させ、分取薄層クロマトグラフィーで分離して標記化合物（１０．７ｍｇ、２５％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 509.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 4.4 Hz,1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (br. s, 1H), 5.34 (br. s,2H), 5.31 (br. s, 1H), 4.68 (br. s, 1H), 4.29 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.76(m, 3H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 1.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 9.8 Hz,1H).
実施例２
方法Ｂ
５－（（（１－オキソ－７，８－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－６，８ａ－エタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－３－イル）オキシ）メチル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
５－（ヒドロキシメチル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（２３３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（４２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、６０％）及び３－クロロ－７，８－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－６，８ａ－エタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－オン（１２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５／１）で分離して標記化合物（１２８ｍｇ、４９％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 495.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.79 -7.40 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.27 (br.s, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.81 - 1.55 (m, 6H).
以下の表に列挙される実施例４～１６８を、対応する中間体から出発して、実施例１及び実施例２に記載のステップと同様のステップによって調製した。








































実施例１６９
方法Ｃ
３－（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェネトキシ）－７，８－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－オン
３－クロロ－７，８－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－オン（８０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、２－（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オール（１３７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２３３ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に加え、１２０℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、薄層クロマトグラフィーで精製して標記化合物（６８ｍｇ、３７％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 507.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H),7.24 (br. s., 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 5.04 (s, 1H), 4.57 (t, J = 5.9 Hz,2H), 3.96 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.04 (br. s., 2H),1.81 (br. s., 2H).
実施例１７０
方法Ｄ
（３Ｓ，１１ａＲ）－６－メトキシ－７－（（４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）エチニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－オン
４－（４－エチニルフェノキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１９５．６６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、温度をアルゴン保護下で－５０℃に低下させ、ｎ－テトラヒドロフランのブチルリチウム溶液（２Ｍ、０．７４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を１５分間撹拌した後、０℃に加熱し、塩化亜鉛（１５０．９６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分間撹拌した後、（３Ｓ，１１ａＲ）－７－クロロ－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－オン（２００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７．７６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィン－２，４，６－トリイソプロピル－ビフェニル（７０．６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して標記化合物（２５ｍｇ、７％）を得た。
LCMS: m/z [M+H]+ = 497.
（３Ｓ，１１ａＲ）－６－メトキシ－７－（４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェネチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－オン
（３Ｓ，１１ａＲ）－６－メトキシ－７－（（４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）エチニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－オン（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に加え、大気圧下、室温で２時間水素化した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して標記化合物（８ｍｇ、３２％）を得た。
LCMS: m/z [M+H]+ = 501.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H),7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J =3.9 Hz, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.52 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 3H),3.72 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.18 - 3.03 (m, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.09 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 9.8 Hz, 1H).
実施例１７１
方法Ｅ
（３Ｓ，１１ａＳ）－７－（（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－９－オン
（３Ｓ，１１ａＲ）－７－（（（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－９－オキソ－３，４－ジヒドロ－９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（８．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にホルムアルデヒド水溶液（３７％、５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びメタノール（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製した（１３ｍｇ、４１％）。
LCMS: m/z [M+H]+ = 504.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (br. s., 1H), 7.27(br. s., 4H), 6.97 (br. s., 1H), 5.45 (br. s., 2H), 5.11 (br. s., 1H), 4.37(br. s., 1H), 3.84 (br. s., 1H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 3.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H),2.73 (br. s., 1H), 2.50 (br. s., 3H), 2.00 (br. s., 1H), 0.87 (br. s., 2H).
実施例１７２
方法Ｆ
（３Ｓ，１１ａＳ）－７－（（（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－２－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－９－オン
（３Ｓ，１１ａＲ）－７－（（（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－９－オキソ－３，４－ジヒドロ－９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を塩化水素の酢酸エチル溶液（４．０Ｍ、１ｍＬ）及びジクロロメタン（１１ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、オキセタノン（２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びメタノール（１ｍＬ）を残渣に加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製して標記化合物（６０ｍｇ、８１％）を得た。
LCMS: m/z [M+H]+ = 546.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.16(m, 3H), 6.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.49 - 5.38 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.75 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.62 (br.s., 1H), 3.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 9.8Hz, 1H), 3.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 9.8Hz, 1H).
実施例１７３
方法Ｇ
（３Ｓ，１１ａＳ）－７－（（（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－９－オン
（３Ｓ，１１ａＲ）－７－（（（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－９－オキソ－３，４－ジヒドロ－９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を塩化水素の酢酸エチル溶液（４．０Ｍ、１ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、２，２，２－トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１ｍＬ）を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製した（２５ｍｇ、３２％）。
LCMS: m/z [M+H]+ = 572.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H),7.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.96 (br. s., 1H), 5.49 - 5.41(m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.40 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.7 Hz, 1H),3.78 (br. s., 1H), 3.61 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.26 -3.13 (m, 3H), 2.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.67 (d, J =9.8 Hz, 1H).
実施例１７４
方法Ｈ
（３Ｓ，１１ａＳ）－２－ベンゾイル－７－（（（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－９－オン
（３Ｓ，１１ａＲ）－７－（（（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－９－オキソ－３，４－ジヒドロ－９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を塩化水素の酢酸エチル溶液（４．０Ｍ、１ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、トリエチルアミン（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（２９．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１ｍＬ）を残渣に加え、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮し、薄層クロマトグラフィーで精製して標記化合物（５２ｍｇ、６５％）を得た。
LCMS: m/z [M+H]+ = 594.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H),8.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.32(d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 4H), 6.95 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.46 -5.38 (m, 2H), 5.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.61 (br. s., 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H),4.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H),3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.32 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.86 -1.75 (m, 1H).
実施例１７５
方法Ｉ
（３Ｓ，１１ａＲ）－７－（（３，４－ジフルオロベンジル）アミノ）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－オン
（３Ｓ，１１ａＲ）－７－クロロ－６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ，９Ｈ，１１Ｈ－３，１１ａ－メタノピリミド［６’，１’：２，３］イミダゾ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－９－オン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（３，４－ジフルオロフェニル）メタンアミン（１１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（４８０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に加え、１２０℃で終夜撹拌した。反応液をジクロロメタンに注ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機相を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製して標記化合物（１２０ｍｇ、８６％）を得た。
LCMS: m/z [M+H]+ = 377.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.03 (m, 3H), 5.52(br. s., 1H), 4.79 - 4.68 (m, 2H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.42 (d, J = 12.2 Hz,1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.86 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.64- 3.59 (m, 4H), 2.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 10.3 Hz, 1H).
以下の表に列挙される実施例１７６～２００を、対応する中間体から出発して、実施例１６９～１７５に記載のステップと同様のステップによって調製した。






実施例２０１
３－（（３－フルオロ－４－（（２－トリフルオロメチルピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－７－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）－７，８－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－オン
３－（（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－１－オキソ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボン酸メチルエステル（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に加えた。温度をアルゴン保護下で０℃に低下させ、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（３．０Ｍ、０．１３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して標記化合物（１ｍｇ、５％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 533.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H),7.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 7.22 - 7.15(m, 1H), 6.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.17 (br. s., 1H), 4.03 (s,2H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.35 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.76(br. s., 2H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
実施例２０２
７－アミノ－３－（（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－１－オン
（３－（（３－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンジル）オキシ）－１－オキソ－１Ｈ，６Ｈ，９Ｈ－７，８ａ－メタノピロロ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に加えた。塩化水素の酢酸エチル溶液（４．０Ｍ、２ｍＬ）を撹拌下で加え、室温で１０分間撹拌した。反応液を固体炭酸ナトリウムでｐＨ ８に調整し、濾過し、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して標記化合物（６ｍｇ、７％）を得た。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 490.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 5.9 Hz, 1H),7.34 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.96 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 1.97 (s, 4H).
生物学的試験及びデータ
本発明の化合物はＬｐ－ＰＬＡ２阻害剤であり、Ｌｐ－ＰＬＡ２仲介疾患の処置及び予防のために使用可能である。本発明の化合物の生物活性は、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤としての化合物の活性を確定するために好適な任意のアッセイ、並びに組織モデル及びインビボモデルを使用して確定可能である。
各化合物の生物活性データを少なくとも１つの実験又は複数の実験の平均値として報告する。実験を行う人物が使用する特定の条件及び方法論に応じて、本明細書に記載のデータが相当に異なりうるということを理解すべきである。
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ－ＰＬＡ２）ヒト血漿アッセイ
このヒト血漿アッセイはＰＡＦ（ホスファチジルコリン）のチオエステル類似体を利用するものであり、この類似体では、加水分解により遊離スルフヒドリル基を含むリン脂質が形成される。スルフヒドリル基の量は、ＣＰＭ（７－ジエチルアミノ－３－（４’－マレイミドフェニル）－４－メチルクマリン）との反応により連続的に確定され、ＣＰＭは、その蛍光がスルフヒドリル基のマイケル付加反応後に増加するマレイミドである。このアッセイでは、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤の特異的阻害により確定される、ヒト血漿中のＬｐ－ＰＬＡ２活性を検出することができる。
チオ－ＰＡＦアッセイを消光７５μＬアッセイとして行った。９６ウェルマイクロプレート中で純粋なＤＭＳＯ中の１：３（体積比）段階希釈液を調製することで、各化合物について化合物源プレートを用意した。アッセイ緩衝液５７μＬが予め加えられた９６ウェルマイクロプレートに化合物源プレートから化合物３μＬをＲａｉｎｉｎマルチチャネルピペットで移すことにより、化合物源プレートの化合物を２０倍希釈した。上記のアッセイ緩衝液は５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳからなるものとした。２０倍希釈化合物１μＬを、アリコート及び解凍されたプールヒト血漿４０μＬが予め加えられた９６ウェルＧｒｅｉｎｅｒ ６５５０７６（黒色）マイクロプレートに、Ｒａｉｎｉｎマルチチャネルピペットで移した。プレートをマイクロプレートシェーカー上で２０秒間振盪して十分に混合した。室温で３０分間のプレインキュベーション後、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．４；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；１ｍＭ ＣＨＡＰＳからなるアッセイ緩衝液中に２．５ｍＭ ２－チオ－ＰＡＦ［エタノールストックから］、３２μＭ ＣＰＭ［ＤＭＳＯストックから］、及び３．２ｍＭ ＮＥＭ（Ｎ－エチルマレイミド）［実験毎にＤＭＳＯ中で新たに調製］を含む基質溶液１０μＬを、９６ウェルＧｒｅｉｎｅｒ ６５５０７６（黒色）マイクロプレートに、Ｒａｉｎｉｎマルチチャネルピペットで加えた。２分後、反応液を５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液２５μＬで反応停止させた。プレートを２０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。プレートをＢｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１（Ｈ１ＭＦ）マイクロプレートリーダーを使用して励起：３８０／発光：４８５で読み取った。ＩＣ５０データ、曲線、及びＱＣの解析をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０及びＥｘｃｅｌを使用して行った。
確定した実施例の活性

活性データ（Ｉ）の比較
比較データからは、本特許出願の化合物が先行技術の化合物よりも有意に高い活性を示したことが理解できた。

Claims (14)

  1. 式Ｉに示される化合物

    （式中、
    ｎは２であり；Ｒ２は存在せず；
    Ｒ１はＨであり；
    Ｒａは独立してＨであり；
    ｍは１又は２であり；
    ＲｘはＨであり；
    Ｑは－Ｏ－であり；
    Ｘは－ＣＨ２－、又は－ＯＣＨ２－であり；
    Ｙは存在せず；
    Ｕは－ＣＨ２－であり；
    Ａは

    であり；
    ＺはＮ又はＣＲ３であり；
    Ｚ’はＮ又はＣＲ４であり；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１～３ハロアルキルであり；
    ＶはＣＲ９であり、Ｒ９はシアノ、ハロゲン、又は－Ｏ－Ｗであり；
    Ｗはフェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、以下の置換基、すなわちハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３ハロアルコキシのうち１つ又は複数で任意選択で置換されてもよい）、
    ただし、ＺがＣＲ３であり、Ｚ’がＣＲ４であり、かつＲ３及びＲ４がいずれもハロゲンであるとき、Ｒ９がハロゲン又は－Ｏ－ピラゾリルであり；
    ＺがＣＲ３であり、Ｚ’がＣＲ４であり、Ｒ３がシアノであり、かつＲ４がＨであるとき、Ｒ９がハロゲンであり；
    ＺがＣＲ３であり、Ｚ’がＣＲ４であり、Ｒ３がＨであり、かつＲ４がシアノであるとき、Ｒ９がハロゲンであり；
    ＺがＣＲ３であり、Ｚ’がＣＲ４であり、Ｒ３がＨ又はハロゲンであり、かつＲ４がＨであるとき、Ｒ９がシアノ又は－Ｏ－Ｗであり；
    ＺがＣＲ３であり、Ｚ’がＣＲ４であり、Ｒ３がＨであり、かつＲ４がＨ又はハロゲンであるとき、Ｒ９がシアノ又は－Ｏ－Ｗである）、
    そのシス－トランス異性体、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容できる塩。
  2. Ａが

    であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８がそれぞれ独立してＨ、Ｆ、又はシアノであり；
    ただし、Ｒ７及びＲ８がいずれもＦであるとき、Ｒ９がハロゲンであり；Ｒ７がシアノであり、Ｒ８がＨであるとき、Ｒ９がハロゲンであり；Ｒ７がＨであり、Ｒ８がシアノであるとき、Ｒ９がハロゲンであり；Ｒ７がＨ又はＦであり、Ｒ８がＨであるとき、Ｒ９がシアノであり；Ｒ７がＨであり、Ｒ８がＨ又はＦであるとき、Ｒ９がシアノである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが

    であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８がそれぞれ独立してＨ、Ｆ、又はシアノであり；Ｒ９が－Ｏ－Ｗであり；Ｗが５員若しくは６員ヘテロアリール又はフェニルであり、以下の置換基、すなわちＣ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、シアノ、ハロゲン、及びＣ１～６アルキルのうち１つ又は複数で任意選択で置換されてもよく、
    ただし、Ｒ７及びＲ８がいずれもＦであるとき、Ｒ９が－Ｏ－ピラゾリルであり；Ｒ８がＨであるとき、Ｒ７がシアノではなく；Ｒ７がＨであるとき、Ｒ８がシアノではない、請求項１に記載の化合物。
  4. Ａが

    であり；Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立してＨ、Ｆ、又はシアノであり；Ｒ９が－Ｏ－Ｗであり；Ｗがピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、又はフェニルであり、以下の置換基、すなわちハロゲン、シアノ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ３から独立して選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されてもよく、
    ただし、Ｒ７及びＲ８がいずれもＦであるとき、Ｒ９が－Ｏ－ピラゾリルであり；Ｒ８がＨであるとき、Ｒ７がシアノではなく；Ｒ７がＨであるとき、Ｒ８がシアノではない、請求項１に記載の化合物。
  5. 以下の化合物

    （式中、Ｒ１はＨであり；ｍ及びＡは請求項１に定義の通りである）
    である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ａが

    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. 以下の化合物。

  8. 式Ｉに示される化合物

    （式中、
    ｎは１であり；
    Ｒ２は存在せず；
    Ｒ１はＨ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシであり、Ｒ１は１つ又は複数のハロゲンで任意選択で置換されてもよく；
    Ｒａは独立してＨ又はＤであり；
    ｍは１又は２であり；
    ＲｘはＣ１～６アルキルであり、Ｒｘは１つ又は複数の３～８員ヘテロシクリルで置換されており、前記３～８員ヘテロシクリルはアゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、２－オキソピロリジニル、ピロリニル、ピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、２－オキソピペリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ジオキサニル、ジオキセニル、ジオキサゾリル、オキサチオゾリル、オキサゾロニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、３－オキソモルホリニル、ジチアニル、トリチアニル、及びオキサジニルからなる群から選択され；
    Ｑは－Ｏ－であり；
    Ｘは－Ｏ－、－ＣＨ２－、又は－ＮＲｃ－であり；
    ＲｃはＬ、Ｌ－Ｃ（Ｏ）－、又はＬ－ＣＨ２－であり、ＬはＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、又は６～１０員アリールであり、Ｌは以下の基、すなわちハロゲン、又は６～１０員アリールのうち１つ又は複数で任意選択で置換されてもよく；
    Ｙは－ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２－であり；
    Ｕは－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－であるか、又は存在せず；
    Ａは

    であり；
    ＺはＮ又はＣＲ３であり；
    Ｚ’はＮ又はＣＲ４であり；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、シアノ、ハロゲン、又はＣ１～３ハロアルキルであり；
    ＶはＣＲ９であり、Ｒ９はＨ、シアノ、ハロゲン、又は－Ｏ－Ｗであり；
    Ｗはフェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、以下の置換基、すなわちハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３ハロアルコキシのうち１つ又は複数で任意選択で置換されてもよい）、
    そのシス－トランス異性体、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容できる塩。
  9. 請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、そのシス－トランス異性体、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、そのラセミ体、その溶媒和物、その水和物、又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含むことを特徴とする、組成物。
  10. Ｌｐ－ＰＬＡ２に関連する疾患の処置又は予防のための医薬の製造における、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の組成物の使用。
  11. 以下の疾患、すなわち糖尿病合併症、アルツハイマー病、又はアテローム性動脈硬化症の処置又は予防のための医薬の製造における、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の組成物の使用。
  12. 糖尿病合併症、神経炎症関連疾患、又はアテローム性動脈硬化症を処置又は予防するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  13. 糖尿病合併症が糖尿病網膜症／糖尿病黄斑浮腫、糖尿病腎症、糖尿病神経障害、糖尿病末梢神経障害性疼痛、又は糖尿病足病変である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 神経炎症関連疾患がアルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、又はパーキンソン病である、請求項１２に記載の医薬組成物。

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