JP7813802B2

JP7813802B2 - メチオニンのアナログを触媒的に製造するための方法

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Publication number: JP7813802B2
Application number: JP2023549135A
Authority: JP
Inventors: フェリックストル; ディディエモルヴァン; ビルジニーベリエール－バカ; ドロテロランティ
Original assignee: Adisseo France SAS
Current assignee: Adisseo France SAS
Priority date: 2020-10-23
Filing date: 2021-10-20
Publication date: 2026-02-13
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Description

本発明は、メチオニンアナログである２－ヒドロキシ－４－メチルチオ酪酸、または、そのセレン対応体（correspondant）である２－ヒドロキシ－４－メチルセレノ酪酸を、それぞれ２－ヒドロキシ－４－メチルチオブチロニトリルまたは２－ヒドロキシ－４－メチルセレノブチロニトリルから製造するための方法の改善に関する。

メチオニンのヒドロキシアナログである２－ヒドロキシ－４－メチルチオ酪酸（ＨＭＴＢＡ）、その塩、そのキレート（特に、金属キレート（Ｚｎ、Ｃａ、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｃｕ、Ｎａなどのキレート））、およびそのエステル（例えば、ＨＭＴＢＡのイソプロピルエステルおよびｔ－ブチルエステル）は、動物の栄養摂取において広く使用されている。この酸、これらの塩、これらのキレート、およびこれらのエステルのセレン誘導体も動物の栄養摂取において大いに注目される構成要素である。

２－ヒドロキシ－４－メチルチオ酪酸は、種々の合成中間体、特に２－ヒドロキシ－４－メチルチオブチロニトリル（ＨＭＴＢＮ）および２－ヒドロキシ－４－メチルチオブチルアミド（ＨＭＴＢＭ）、を含む異なる方法によって調製可能である。

US2001/0001105A1には、２－ヒドロキシ－４－メチルチオブチロニトリル（ＨＭＴＢＮ）から２－ヒドロキシ－４－メチルチオ酪酸（ＨＭＴＢＡ）を合成するための連続的な方法が記載されている。US2001/0001105A1によれば、第１の工程において、ＨＭＴＢＮを硫酸などの鉱酸の水溶液の存在下に２－ヒドロキシ－４－メチルチオブチルアミド（ＨＭＴＢＭ）に加水分解し、次いで、第２の工程において、ＨＭＴＢＭをＨＭＴＢＡに加水分解する。この方法は、大量の硫酸を使用するという短所を有し（一般に、ＨＭＴＢＮに対して硫酸を過剰に使用する）ので、重硫酸アンモニウムなどの副生成物を大量に生成する。重硫酸アンモニウムなどは、分離する必要があるし、リサイクルが困難でもある。また、この方法は、数時間オーダーの長い滞留時間を要する。

WO2004/089863A1によると、ＨＭＴＢＡのニトリル前駆体であるＨＭＴＢＮからＨＭＴＢＡのアンモニウム塩を製造する方法であって、ＨＭＴＢＮを水溶液中で、チタン系触媒の存在下に、一工程でＨＭＴＢＡのアンモニウム塩に変換する方法が知られている。この合成はまた、メチオニンおよびＨＭＴＢＭの生成をまねくので、報告されているＨＭＴＢＡのアンモニウム塩の収率は、１％のオーダーである。これは、極めて不十分であり、この方法を工業規模に適用することは想定できない。

本発明は、既知の方法に対し、硫酸の使用を不要にし、かつ、水和段階および加水分解段階を単一の触媒化段階に組み合わせて、ＨＭＴＢＡまたはそのセレン対応体の収率を例外的かつ予想外に高くすることを可能にする代替方法を提供する。

本発明によると、ヒドロキシニトリル中間体（ＨＭＴＢＮまたはそのセレン相当体（equivalent））を少なくとも１つの触媒および弱酸の存在下に単一工程で２－ヒドロキシ－４－メチルチオ酪酸（またはセレノヒドロキシメチオニン）に変換できることが発見された。この変換の利用性やパフォーマンスは高く、この変換をメチオニンのヒドロキシアナログの工業生産に転換することが可能である。既知の合成方法や、それらに対して適用可能であるが、従来の工業的方法を改良するには不十分であった、これまでに行われた改善と比較すれば、本発明は、実質的な進歩と言える。非常に短時間で顕著な収率が得られ、本願方法は、硫酸の消費および副生成物または合成中間体の形成を回避する。

本発明は、メチオニンのヒドロキシアナログまたはメチオニンのセレンヒドロキシアナログを、それぞれ２－ヒドロキシ－４－メチルチオブチロニトリルまたは２－ヒドロキシ－４－メチルセレノブチロニトリルの触媒的変換によって調製するための方法であって、当該変換は、水と、少なくとも、１つの弱酸と、アルミナ、二酸化チタンおよびジルコニアのうちの少なくとも１つを含む１つの触媒と、の存在下に行われる、方法を提供する。

本発明によると、ヒドロキシ酸のアンモニウム塩を従来の技術にしたがって変換した後、手間のかかる分離工程を行う必要なく、ヒドロキシニトリル化合物は、ヒドロキシ酸に直接変換されるので、非常に経済的な改善が得られる。

本発明をより詳細に説明する前に、本明細書において使用されるいくつかの用語を定義する。

ヒドロキシ酸という用語は、２－ヒドロキシ－４－メチルチオ酪酸または２－ヒドロキシ－４－メチルセレノ酪酸と交換可能に使用され、それら２つを区別する場合もあれば、しない場合もある。同様に、ヒドロキシニトリルという用語は、２－ヒドロキシ－４－メチルチオブチロニトリルおよび２－ヒドロキシ－４－メチルセレノブチロニトリルの両方を指し、それら２つを区別する場合もあれば、しない場合もある。ヒドロキシアミドという用語は、２－ヒドロキシ－４－メチルチオブチルアミドまたは２－ヒドロキシ－４－メチルセレノブチルアミドを指し、それら２つを区別する場合もあれば、しない場合もある。

本発明において、弱酸は、定数ｐＫ_ａが２５℃において１以上かつ１０以下である任意の有機酸もしくは鉱酸、または、このようにふるまう任意の化合物もしくは混合物を意味する。弱有機酸の例としては、酢酸、ギ酸などの、例えばＯＨ、Ｃ＝Ｏから選択される１つ以上の官能基を有してもよいし、有さなくてもよいカルボン酸およびポリ酸があり得る。弱鉱酸の例としては、リン酸、リン酸二水素、フッ化水素酸（ＨＦ）、次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）、ホウ酸（Ｈ_３ＢＯ_３）、亜硫酸（Ｈ_２ＳＯ_３）、シアン化水素酸（ＨＣＮ）があり得る。

使用される触媒という用語は、一般に、触媒の活性段階を指し、触媒がドープおよび／または担持されていてもよいことを排除しない。

アルミナ、二酸化チタンおよびジルコニアは、それぞれアルミニウム酸化物Ａｌ_２Ｏ_３、二酸化チタンＴｉＯ_２および二酸化ジルコニウムＺｒＯ_２のすべての多形体（それがある場合）を意味する。これらの形態は、当業者によく知られている。触媒はまた、アルミナ、二酸化チタンおよびジルコニアのうちの２つまたは３つの組み合わせであることも可能である。また、触媒は、その触媒機能を促進する任意の他の実体（entite）を含むことも可能である。

本発明の特徴、用途および利点を以下により詳細に説明する。これらの特徴は、互いに独立して、または、組み合わせて（いかなる組み合わせでもよい）、考慮可能であることが理解される。

上記弱酸は、好ましくはｐＫ_ａが２５℃で１以上、好ましくは２５℃で１０以下、より好ましくは２５℃で７以下である、１つ以上のカルボキシル基を有する有機酸、または鉱酸である。実用上は、上記弱酸は、反応媒体からより容易に分離するために（通常は、蒸留によって行われる）、１７０℃以下、好ましくは１５０℃以下、さらには１２０℃以下の沸点を有する。本発明にしたがって使用可能なそのような酸は、特に、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、直鎖もしくは分岐ブタン酸、ペンタン酸、炭酸、グリコール酸、チオ酢酸、シアノ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、メチオニンもしくはそのセレン相当体、またはメチオニンもしくはそのセレン相当体のヒドロキシアナログから選択される。これらの酸は、単独で、または、互いの任意の混合物として使用できる。一変形例によると、これらの酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、直鎖または分岐ブタン酸、ペンタン酸、炭酸、グリコール酸、チオ酢酸、シアノ酢酸、乳酸、ピルビン酸およびシュウ酸から選択される。好ましくは、使用される酸は、ギ酸、酢酸および／またはプロピオン酸である。本発明の別の変形例によると、上記弱酸は、リン酸、リン酸二水素などの鉱酸であり、単独で、または、混合物として使用される。

上記弱酸は、ヒドロキシニトリルに対する弱酸のモル比が０．００１～５０、さらに０．００１～３０、さらに０．００１～１０、または、さらに０．００１～１となるように添加される。実際に、反応媒体における上記弱酸のモル濃度は、０．０５Ｍ～１０Ｍ、好ましくは０．１Ｍ～２Ｍ、より好ましく０．２Ｍ～１Ｍの間で変化する。

本発明によると、上記触媒は、アルミナ、二酸化チタンおよびジルコニアから選択される。この化合物は、少なくとも上記触媒（必要に応じて、担体）の活性段階を構成する。したがって、上記触媒が当該酸化物のうちの１つ以上のみからなるものでなければ、当該触媒は、当該触媒のパフォーマンスに影響を与えないか、または、それどころか当該触媒を強化する任意の他の化合物を含むことができる。本発明の一変形例において、上記触媒は、当該酸化物のうちの１つからなる。

上記触媒は、ドープおよび／または担持され得る。上記触媒は、従来から使用され、かつ、当業者に周知の任意の元素または化合物でドープされ得る。例えば、上記触媒は、硫酸塩（ＳＯ_４）、リン酸塩（ＰＯ_４）、タングステン酸塩（ＷＯ_３）、ホウ酸塩（Ｂ_２Ｏ_３）、化学式Ｈ_ｎＸＭ_１２Ｏ_４０およびＨ_ｎＸ_２Ｍ_１８Ｏ_６２のうちの一方に対応するヘテロポリ酸（ここで、ｎは、整数であり、好ましくは１０以下であり、Ｘは、Ｓｉ、Ｇｅ、ＰまたはＡｓを表し、Ｍは、ＭｏまたはＷを表し、例えば、化学式Ｈ_６Ｐ_２Ｍｏ_１８Ｏ_６２のリンモリブデン酸）、および酸性度を当該触媒に与える任意の他のドーパント化合物から選択される１つ以上の化合物によってドープされ得る。以下の化合物ＰＯ_４、ＳＯ_４およびＨ_６Ｐ_２Ｍｏ_１８Ｏ_６２が好適となる。上記触媒がアルミナ、二酸化チタンおよび／またはジルコニアからなるものではない場合、当該触媒はまた、従来から使用され、かつ、当業者に周知の任意の他の化合物、特にシリカおよびケイアルミン酸塩、によって担持され得る。

本発明によると、上記固体触媒のすべては、粉末形態、または好ましくは、ビーズ、押し出し物、タブレット、トリローブ（trilobe）の形態、あるいは、固定床タイプもしくは他のタイプの連続反応器において、または、開放もしくは加圧反応器おいて回分式（mode batch）に使用されることを可能にする任意の他の形態をとることができる。

上記触媒の比表面積は、１０ｍ^２／ｇ以上であることが有利である。この限度よりも低いと、上記触媒のパフォーマンスは、急激に低減し、特に、ヒドロキシ酸に対する選択性がヒドロキシアミドに対する選択性に有利なように低減し、ヒドロキシニトリルの変換が低減する。この観察結果は、セレン相当体にも当てはまる。比表面積は、５０ｍ^２／ｇ以上であることが有利である。比表面積の上限は、本発明の状況において重要でない。本発明には、商業的に利用可能な活性段階が必要とされる。本明細書において示される比表面積値は、最も一般的な方法、すなわち、窒素物理吸着によって決定され、そして、ＢＥＴ方法によって計算される。

本発明の方法の好適な実装例において、上記触媒は、ＨＭＴＢＮの質量に対して、０．１％～２００％、好ましくは０．５％～１００％、より好ましくは１％～５０％の質量濃度で存在する。

本発明によると、上記反応を回分式または連続式に行うための様々な設備が想定され得る。ドープされたか、または、されていない上記固体触媒は、反応器内で顆粒もしくは押し出し物の形態または任意の他の形態で固定され得るか、または、金属発泡体上で担持され得る。このタイプの触媒に関係する反応器は、好ましくは、細流（ruisselant）または浸漬（noye）等温または断熱モードで動作する管型または多管型固定床、または、触媒で被覆された交換反応器である。

本発明の範囲内のＨＭＴＢＮの変換は、２０～２００℃、好ましくは、５０℃～１８０℃、より好ましくは８０～１７０℃の範囲の温度で行うことが有利である。約１０分から３時間の範囲の反応期間にわたって、２０℃より低い温度で、上記反応が大きくスローダウンし、１８０℃からは、温度が上がるほど、メチオニンおよびジニトリルおよびメチオニンポリペプチドに対する選択性が増大し、２－ヒドロキシ－４－メチルチオ酪酸に対する選択性が劣化することが観察された。ヒドロキシ酸に対する選択性は、１００～１８０℃の範囲において最も高い。

本発明の状況において、水、ヒドロキシニトリルおよび上記酸を含有する反応混合物と上記触媒との接触時間は、３０秒～１時間、好ましくは１～３０分、さらにより好ましくは２～２０分の範囲にある。

ヒドロキシニトリルは、一般に水溶液として存在する。これは、上記方法を行うために調製されていてもよい。上記反応において使用される弱酸は、ヒドロキシニトリル水溶液に添加、または、触媒反応器に投入する前にミキサを介して添加され得る。

ヒドロキシニトリルの濃度は、特に非常に高い場合、上記方法のパフォーマンスに影響を与え得る。したがって、本発明の一変形例によると、ヒドロキシニトリルの水溶液中の濃度は、０．０１～１０Ｍ、好ましくは０．０５～１Ｍの範囲にある。なお、１Ｍを超える場合、ヒドロキシニトリルへの変換が強いままであると、ヒドロキシ酸に対する選択性は、低減し、他方、ヒドロキシアミド、ジニトリルおよびさらにポリペプチドに対する選択性は、それぞれ増大する。

本発明はまた、本発明の方法を連続して行うことに関する。この変形例によると、当該方法は、１～２０バール、好ましくは２～１０バールの範囲にあり得る圧力下に行われる。したがって、本発明は、ヒドロキシニトリル溶液用であって、弱酸が添加されるタンクを備えるデバイスを提供する。得られたヒドロキシ酸溶液は、ポンプで反応器に送られる。反応器は、上記触媒を含み、スリーブ（manchon）またはオーブンによって、８０～１８０℃の温度で加熱される。反応媒体を気体／液体セパレータに引き出し、気体／液体セパレータから気体を除去し、液体を処理してヒドロキシ酸を回収する。次いで、この溶液を蒸発させて、余分な使用済みの水分および上記弱酸を分離する。これらの水分および弱酸は、共沸混合物を形成しているかもしれないし、していないかもしれない。次いで、これらの化合物を上記方法において再利用することが有利である。次いで、ヒドロキシ酸を含む相（ｐｈａｓｅ）は、ヒドロキシ酸のアンモニウム塩を構成するアンモニアのすべてまたは一部を取り除くためにストリッピングされ得る。ヒドロキシ酸をその酸形態（２－ヒドロキシ－４－メチルチオ酪酸または対応するセレン酸）で完全に回収し、触媒工程においてＨＭＢＴＭ中間体の加水分解中に形成されたアンモニアを完全に再利用するために、さらなる電気透析工程、または、当業者に知られた他の技術が考えられ得る。ＨＣＮの合成と同様に、回収されたアンモニアをヒドロキシ酸製造方法の上流において再利用することが有利である。

以下の図を参照し、本発明、および従来技術に対するその優位性を下記例において例示する。
図１は、実施例１に記載の条件下における本発明の方法に係る反応の、時間の関数としての、ＨＭＴＢＮの変換、ＨＭＴＢＡに対する選択性、メチオニンに対する選択性、およびＨＭＴＢＭに対する選択性を示す。図２は、実施例２に記載の条件下における本発明の方法に係る反応の、時間の関数としての、ＨＭＴＢＮの変換、ＨＭＴＢＡに対する選択性、メチオニンに対する選択性、およびＨＭＴＢＭに対する選択性を示す。

以下の実験部分において、
実施例１～６は、本発明の方法の種々の変化例を例示する。

実施例７および８は、実施例６の主題などの一変形例に係る、触媒をドープして、本発明の方法において使用できるドープされた触媒を得るための技術を例示する。

実施例９は、ヒドロキシ酸塩をヒドロキシ酸に分離する工程を例示する。

実施例１０～１５は、比較により、本発明の範囲外の方法を例示する。

実施例１：本発明に係る、二酸化チタンおよび酢酸の存在下におけるＨＭＴＢＡの調製
ＨＭＴＢＮの加水分解反応およびそれを行う条件を以下の図に記載する。

１リットルのスクリューキャップボトルに、１４．０ｇのＨＭＴＢＮを２０００ｍｌのＨ_２Ｏおよび６０ｍｇの酢酸とともに導入する。当該溶液を室温で窒素を通しながら撹拌し、そして、１２０℃に加熱した管型反応器に０．０５ｍｌ／分の流量（接触時間：２４分）で注入する。管型反応器は、６０グラムのＴｉＯ_２（アナターゼ、１５０ｍ^２／ｇ、Ｎｏｒｐｒｏ、ＳＴ６１１２０）を含む。

上記反応の後に、ＨＰＬＣを行う。ＨＭＴＢＡの収率は、８８％である。

実施例２：本発明に係る、二酸化チタンおよび酢酸の存在下におけるＨＭＴＢＡの調製
ＨＭＴＢＮの加水分解反応およびそれを行う条件を以下の図に記載する。

１リットルのスクリューキャップボトルに、１３．１ｇのＨＭＴＢＮを９９０ｍｌのＨ_２Ｏおよび１０ｍｌの酢酸とともに導入する。溶液を室温で窒素を通しながら撹拌し、溶液を１６０℃に加熱した管型反応器に０．１ｍｌ／分の流量（接触時間：１０分）で注入する。反応器は、４グラムのＴｉＯ_２（アナターゼ、１５０ｍ^２／ｇ、Ｎｏｒｐｒｏ、ＳＴ６１１２０）を含む。得られたＨＭＴＢＡ塩は、実施例９に例示する技術にしたがってアンモニアを取り除くことによってＨＭＴＢＡに変換される。

上記反応の後に、ＨＰＬＣを行う。ＨＭＴＢＮの変換、ＨＭＴＢＡに対する選択性、メチオニンに対する選択性およびＨＭＴＢＭに対する選択性を、時間の関数として、図１に表す。

ＨＭＴＢＡの収率は、９５％であり、メチオニンは、５％。

実施例３：本発明に係る、二酸化チタンおよび酢酸の存在下におけるＨＭＴＢＡの調製
ＨＭＴＢＮの加水分解反応およびそれを行う条件を以下の図に記載する。

１リットルのスクリューキャップボトルに、１３．１ｇのＨＭＴＢＮを８００ｍｌのＨ_２Ｏおよび２００ｍｌの酢酸とともに導入した。溶液を室温で窒素を通しながら撹拌し、溶液を１６０℃に加熱した管型反応器に０．１ｍｌ／分の流量（接触時間：１０分）で注入する。反応器は、４グラムのＴｉＯ_２（アナターゼ、１５０ｍ^２／ｇ、Ｎｏｒｐｒｏ、ＳＴ６１１２０）を含む。得られたＨＭＴＢＡ塩は、実施例９に例示する技術にしたがってアンモニアを取り除くことによってＨＭＴＢＡに変換される。

上記反応の後に、ＨＰＬＣを行う。ＨＭＴＢＮの変換、ＨＭＴＢＡに対する選択性、メチオニンに対する選択性およびＨＭＴＢＭに対する選択性を、時間の関数として、図２に表す。

ＨＭＴＢＡの収率は、８９％であり、メチオニンは、１１％。

実施例４：本発明に係る、二酸化チタンおよびギ酸の存在下におけるＨＭＴＢＡの調製
ＨＭＴＢＮの加水分解反応およびそれを行う条件を以下の図に記載する。

１リットルのスクリューキャップボトルに、１３．１ｇのＨＭＴＢＮを９９０ｍｌのＨ_２Ｏおよび１０ｍｌのギ酸とともに導入した。溶液を室温で窒素を通しながら撹拌し、溶液を１６０℃に加熱した管型反応器に０．１ｍｌ／分の流量（接触時間：１０分）で注入する。反応器は、４グラムのＴｉＯ_２（アナターゼ、１５０ｍ^２／ｇ、Ｎｏｒｐｒｏ、ＳＴ６１１２０）を含む。

上記反応の２時間後に、ＨＰＬＣを行う。

得られたＨＭＴＢＡ塩は、実施例９に例示する技術にしたがってアンモニアを取り除くことによってＨＭＴＢＡに変換される。

ＨＭＴＢＡの収率は、９０％であり、メチオニンは、１０％。

実施例５：本発明に係る、硫酸塩でドープされたアルミナおよび酢酸の存在下におけるＨＭＴＢＡの調製
ＨＭＴＢＮの加水分解反応およびそれを行う条件を以下の図に記載する。

１リットルのスクリューキャップボトルに、１３．１ｇのＨＭＴＢＮを８００ｍｌのＨ_２Ｏおよび２００ｍｌの酢酸とともに導入した。溶液を室温で窒素を通しながら撹拌し、溶液を１６０℃に加熱した管型反応器に０．１ｍｌ／分の流量（接触時間：１０分）で注入する。反応器は、４グラムのＡｌ_２Ｏ_３（ガンマ、３００ｍ^２／ｇ、ＩＦＰＥＮ、３３００６ＧＦＳＡ４０１、１０重量％の硫酸塩官能基でドープされたアルミナ）を含む。

上記反応の２時間後に、ＨＰＬＣを行う。

ＨＭＴＢＡの収率は、９６％であり、メチオニンは、４％。

実施例６：本発明に係る、ジルコニアおよび酢酸の存在下におけるＨＭＴＢＡの調製
ＨＭＴＢＮの加水分解反応およびそれを行う条件を以下の図に記載する。

１リットルのスクリューキャップボトルに、１３．１ｇのＨＭＴＢＮを８００ｍｌのＨ_２Ｏおよび２００ｍｌの酢酸とともに導入した。溶液を室温で窒素を通しながら撹拌し、溶液を１６０℃に加熱した管型反応器に０．１ｍｌ／分の流量（接触時間：１０分）で注入する。反応器は、６グラムのＺｒＯ_２（単斜晶系、１００ｍ^２／ｇ、Ｎｏｒｐｒｏ、ＸＺ１６０７５）を含む。

上記反応の２時間後に、ＨＰＬＣを行う。

ＨＭＴＢＡの収率は、７４％であり、メチオニンは、１６％。

実施例７：硫酸を用いて１０重量％の硫酸塩（ＳＯ_４）でドープされたＴｉＯ_２の調製
１リットルのフラスコにおいて、２０ｇのＴｉＯ_２（アナターゼ、１５０ｍ^２／ｇ、Ｎｏｒｐｒｏ、ＳＴ６１１２０）粉末を５００ｍＬの水および２．０４ｇの硫酸とともに導入する。溶液を２時間室温で撹拌し、次いで、水を蒸発させる。次いで、得られた粉末を２００℃で３時間乾燥させ、次いで、空気中で７００℃で２時間か焼（ｃａｌｃｉｎｅ）する。元素分析を行って、硫黄を測定する。触媒の硫黄量が３．４質量％であることが観察される。これは、１０質量％の硫酸塩に相当する。

実施例８：硫酸アンモニウムを用いて１０重量％の硫酸塩（ＳＯ_４）でドープされたＴｉＯ_２の調製
１リットルのフラスコにおいて、２０ｇのＴｉＯ_２（アナターゼ、１５０ｍ^２／ｇ、Ｎｏｒｐｒｏ、ＳＴ６１１２０）粉末を５００ｍＬの水および２．７８ｇの硫酸とともに導入する。溶液を２時間室温で撹拌し、次いで、水を蒸発させる。次いで、得られた粉末を２００℃で３時間乾燥させ、次いで、空気中で７００℃で２時間か焼する。元素分析を行って、硫黄を測定する。触媒の硫黄量が３．２質量％であることが観察される。これは、９．８質量％の硫酸塩に相当する。

実施例９：ＨＭＴＢＡのアンモニウム塩のＨＭＴＢＡへの変換
本発明にしたがって得られたＨＭＴＢＡアンモニウム塩溶液を有機物について濃縮し、有機物含有率を８７重量％にする。媒体の温度は、１００℃から１３０℃（大気圧）に変化する。この濃縮工程の後、ＨＭＴＢＡへの変換は、２１％（ｍｏｌ）に高まる。次いで、蒸気ストリッピング段階を行う。ストリッピング水を液体の形態で導入する。有機物含有率を８７重量％で一定となるように維持する。温度は、１１５～１２１℃に固定する。ストリッピングレートは、３．８～４．３ｍｌ／分である。これらの条件下に２００分後、４７％のＨＭＴＢＡへの変換が得られる。さらなるストリッピング工程を行うと、約１００％の収率でＨＭＴＢＡが得られる。

実施例１０：酢酸の存在下におけるＨＭＴＢＡの調製、本発明の一部を形成しない
ＨＭＴＢＮの加水分解反応およびそれを行う条件を以下の図に記載する。

２０ｍｌのスクリューキャップボトルに、０．１３１ｇのＨＭＴＢＮを８ｍｌのＨ_２Ｏおよび２ｍｌの酢酸とともに導入した。溶液を１６０℃で１０分間撹拌する。

溶液をＨＰＬＣによって分析する。反応は、観察されない。

実施例１１：ギ酸の存在下におけるＨＭＴＢＡの調製、本発明の一部を形成しない
ＨＭＴＢＮの加水分解反応およびそれを行う条件を以下の図に記載する。

２０ｍｌのスクリューキャップボトルにおいて、０．１３１ｇのＨＭＴＢＮを９ｍｌのＨ_２Ｏおよび１ｍｌの酢酸とともに導入した。溶液を１６０℃で１０分間撹拌する。

実施例１２：従来技術に係る、二酸化チタンの存在下におけるＨＭＴＢＡの調製
ＨＭＴＢＮの加水分解反応およびそれを行う条件を以下の図に記載する。

１リットルのスクリューキャップボトルに、１３．１ｇのＨＭＴＢＮを１０００ｍｌのＨ_２Ｏとともに導入した。溶液を室温で窒素を通しながら撹拌し、溶液を１６０℃に加熱した管型反応器に０．１ｍｌ／分の流量（接触時間：１０分）で注入する。反応器は、４グラムのＴｉＯ_２（アナターゼ、１５０ｍ^２／ｇ、Ｎｏｒｐｒｏ、ＳＴ６１１２０）を含む。

上記反応の後に、ＨＰＬＣを行う。ＨＭＴＢＡの収率は、１％であり、メチオニンは、１５％。

実施例１３：従来技術に係る、ガンマ相アルミナの存在下におけるＨＭＴＢＡの調製
ＨＭＴＢＮの加水分解反応およびそれを行う条件を以下の図に記載する。

１０ｍｌスクリューキャップボトルに、０．４ｇのγ－Ａｌ_２Ｏ_３（３００ｍ^２／ｇ）、次いで０．１ｇのＨＭＴＢＮ（９７％）を１ｍｌの水とともに導入した。溶液を９０℃で６０分間加熱し、その後、溶液をフィルタにかけ、そして、プロトンＮＭＲによって分析した。

ＨＭＴＢＮの変換は、観察されない。

実施例１４：従来技術に係る、ガンマ相アルミナの存在下におけるＨＭＴＢＡの調製
ＨＭＴＢＮの加水分解反応およびそれを行う条件を以下の図に記載する。

２０ｍｌスクリューキャップボトルに、０．４ｇのγ－Ａｌ_２Ｏ_３（３００ｍ^２／ｇ）、次いで１．１ｇのＨＭＴＢＮ（９７％）を１０ｍｌの水とともに導入した。溶液を９０℃で１８時間加熱し、その後、溶液をフィルタにかけ、そして、プロトンＮＭＲによって分析した。

３０％のＨＭＴＢＮの収率および６％のＨＭＴＢＡの収率が観察される。

実施例１５：従来技術に係る、ＴｉＯ_２アナターゼの存在下におけるＨＭＴＢＡの調製
ＨＭＴＢＮの加水分解反応およびそれを行う条件を以下の図に記載する。

１０ｍｌスクリューキャップボトルに、１ｇのＴｉＯ_２（アナターゼとして）（９０ｍ^２／ｇ）、次いで１．１ｇのＨＭＴＢＮ（９７％）を１ｍｌの水とともに導入した。溶液を９０℃で９６時間加熱し、その後、溶液をフィルタにかけ、そして、プロトンＮＭＲによって分析した。

ＨＭＴＢＭおよびＨＭＴＢＡは、全く観察されない。

本発明に係る実施例１～６の結果を、触媒を用いずに行う方法において得られる結果（実施例１０および１１）または弱酸を用いずに行う方法において得られる結果（実施例１２～１５）と比較することによって、本発明の方法においてヒドロキシ酸の製造パフォーマンスが非常に向上することが示される。さらに、これは予想外のことである。

Claims

２－ヒドロキシ－４－メチルチオ酪酸（ＨＭＴＢＡ）を、２－ヒドロキシ－４－メチルチオブチロニトリル（ＨＭＴＢＮ）の触媒的変換によって調製するための方法であって、
前記変換は、
水と、
少なくとも、
１つの弱酸と、
アルミナ、二酸化チタンおよびジルコニアのうちの少なくとも１つを含む１つの触媒と、
の存在下に単一工程で行われ、
前記弱酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、直鎖または分岐ブタン酸およびペンタン酸から選択されることを特徴とする方法。
前記弱酸は、酢酸、ギ酸およびプロピオン酸から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
前記弱酸は、２－ヒドロキシ－４－メチルチオブチロニトリルに対して少なくとも１モル当量であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
前記触媒の質量濃度は、ＨＭＴＢＮの質量に対して、０．１～２００％であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１つに記載の方法。
前記触媒の質量濃度は、０．５～１００％であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
前記触媒の質量濃度は、１～５０％であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
２－ヒドロキシ－４－メチルチオブチロニトリルは、０．０１～１０Ｍの範囲の濃度で水溶液中に存在することを特徴とする、請求項１～６のいずれか１つに記載の方法。
２－ヒドロキシ－４－メチルチオブチロニトリルは、０．０５～１Ｍの範囲の濃度で水溶液中に存在することを特徴とする、請求項７に記載の方法。
前記触媒のＢＥＴ比表面積は、１０ｍ^２／ｇ以上であることを特徴とする、請求項１～８のいずれか１つに記載の方法。
前記触媒のＢＥＴ比表面積は、５０ｍ^２／ｇ以上であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
前記触媒は、ドープされることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか１つに記載の方法。
ドーパントは、硫酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、タングステン酸塩、および化学式Ｈ_ｎＸＭ_１２Ｏ_４０およびＨ_ｎＸ_２Ｍ_１８Ｏ_６２のうちの一方に対応するヘテロポリ酸、ここで、ｎは、１０以下の整数であり、Ｘは、Ｓｉ、Ｇｅ、ＰまたはＡｓを表し、Ｍは、ＭｏまたはＷを表す、から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
前記変換は、２０～２００℃の範囲の温度で行われることを特徴とする、請求項１～１２のいずれか１つに記載の方法。
前記変換は、５０～１８０℃の範囲の温度で行われることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
前記変換は、８０～１７０℃の範囲の温度で行われることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
前記方法は、連続して行われることを特徴とする、請求項１～１５のいずれか１つに記載の方法。