JP7814869B2 - Guanfacine preparations - Google Patents
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Description
本発明は、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物、および当該薬学的組成物を含む錠剤に関する。本発明はまた、前記薬学的組成物の製造方法、および前記薬学的組成物の安定化方法に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a tablet containing the pharmaceutical composition. The present invention also relates to a method for producing the pharmaceutical composition, and a method for stabilizing the pharmaceutical composition.
グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩は、一般に、選択的α２Ａアドレナリン受容体作動薬として知られており、注意欠陥・多動性障害の治療等において有用である。 Guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is generally known as a selective α 2A adrenergic receptor agonist, and is useful in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder, etc.
グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤は、これまでに複数開発されている。 Several formulations containing guanfacine or its pharmaceutically acceptable salts have been developed to date.
例えば、特許文献１には、０．７５から２重量％の塩酸グアンファシンを含む１日１回投与用の経口投与用製剤であって、ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）を２５から４５重量％含み、グアンファシンとして１～４ｍｇの用量を含み、総重量は３４０ｍｇまでであり、錠剤の形状であることを特徴とする、経口投与用製剤等が開示されている。 For example, Patent Document 1 discloses a once-daily oral formulation containing 0.75 to 2% by weight of guanfacine hydrochloride, which contains 25 to 45% by weight of poly(methacrylic acid, ethyl acrylate), contains 1 to 4 mg of guanfacine, has a total weight of up to 340 mg, and is in the form of a tablet.
また。特許文献２には、（ａ）ｐＨ依存性の溶解性を有している、少なくとも１つの薬学的に活性な特定の薬剤；（ｂ）少なくとも１つの非－ｐＨ－依存性の特定の徐放性薬剤；（ｃ）５．５を超えるｐＨにおいて、錠剤からの少なくとも１つの薬学的に活性な前記薬剤の放出速度を増加する少なくとも１つの特定のｐＨ依存性薬剤；および（ｄ）少なくとも１つの特定の有機酸の混合物を含む、骨髄増殖性血液疾患を処置するための薬学的組成物等が開示されている。 Furthermore, Patent Document 2 discloses a pharmaceutical composition for treating myeloproliferative blood disorders, which comprises: (a) at least one specific pharmaceutically active agent having pH-dependent solubility; (b) at least one specific non-pH-dependent sustained-release agent; (c) at least one specific pH-dependent agent that increases the release rate of the at least one pharmaceutically active agent from the tablet at a pH above 5.5; and (d) a mixture of at least one specific organic acid.
しかし、特許文献１および２に記載されたようなグアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤においては、その安定性に関して改善の余地があった。 However, there is room for improvement in the stability of formulations containing guanfacine or its pharmaceutically acceptable salts, such as those described in Patent Documents 1 and 2.
そこで、本発明の一態様は、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む、安定性が改善された新規の薬学的組成物、および当該薬学的組成物を含む錠剤を実現することを目的とする。また、本発明の一態様は、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の製造方法、および当該薬学的組成物の安定化方法を実現することを目的とする。 Therefore, one aspect of the present invention aims to provide a novel pharmaceutical composition containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and having improved stability, as well as a tablet containing said pharmaceutical composition. Furthermore, another aspect of the present invention aims to provide a method for producing a pharmaceutical composition containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a method for stabilizing said pharmaceutical composition.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物において、特定の有機酸を含ませることにより、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩の安定性が改善されることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の一態様は、以下の構成を包含する。
＜１＞グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩、および有機酸を含む、薬学的組成物であり、
前記有機酸が、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸およびアスコルビン酸からなる群より選択される少なくとも１種である、薬学的組成物。
＜２＞前記有機酸の含有量が、２～１０重量％である、＜１＞に記載の薬学的組成物。
＜３＞さらに、カルボキシメチルエチルセルロースおよびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種の腸溶性基剤を含む、＜１＞または＜２＞に記載の薬学的組成物。
＜４＞前記腸溶性基剤の含有量が、５～３５重量％である、＜３＞に記載の薬学的組成物。
＜５＞メタクリル酸コポリマーを含み、前記メタクリル酸コポリマーの含有量が２５重量％未満である、＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の薬学的組成物。
＜６＞＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の薬学的組成物を含む、錠剤。
＜７＞グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の製造方法であって、
コハク酸、マレイン酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸およびアスコルビン酸からなる群より選択される少なくとも１種の有機酸を添加する工程を含む、製造方法。
＜８＞グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の安定化方法であって、
コハク酸、マレイン酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸およびアスコルビン酸からなる群より選択される少なくとも１種の有機酸を含ませることを特徴とする、方法。
[0009] As a result of extensive research aimed at solving the above-mentioned problems, the present inventors have discovered for the first time that the stability of guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be improved by adding a specific organic acid to a pharmaceutical composition containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and have thus completed the present invention. That is, one aspect of the present invention includes the following configurations.
<1> A pharmaceutical composition comprising guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an organic acid,
The pharmaceutical composition, wherein the organic acid is at least one selected from the group consisting of succinic acid, maleic acid, benzoic acid, glutamic acid, aspartic acid, and ascorbic acid.
<2> The pharmaceutical composition according to <1>, wherein the content of the organic acid is 2 to 10% by weight.
<3> The pharmaceutical composition according to <1> or <2>, further comprising at least one enteric base selected from the group consisting of carboxymethylethylcellulose and hypromellose acetate succinate.
<4> The pharmaceutical composition according to <3>, wherein the content of the enteric base is 5 to 35% by weight.
<5> The pharmaceutical composition according to any one of <1> to <4>, which contains a methacrylic acid copolymer and has a content of the methacrylic acid copolymer of less than 25% by weight.
<6> A tablet comprising the pharmaceutical composition according to any one of <1> to <5>.
<7> A method for producing a pharmaceutical composition containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising:
A production method comprising the step of adding at least one organic acid selected from the group consisting of succinic acid, maleic acid, benzoic acid, glutamic acid, aspartic acid, and ascorbic acid.
<8> A method for stabilizing a pharmaceutical composition containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
A method for producing a soluble fiber comprising the step of adding at least one organic acid selected from the group consisting of succinic acid, maleic acid, benzoic acid, glutamic acid, aspartic acid, and ascorbic acid.
本発明の一態様によれば、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む、安定性が改善された新規の薬学的組成物、および当該薬学的組成物を含む錠剤を提供することができる。また、本発明の一態様によれば、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の製造方法、および当該薬学的組成物の安定化方法を提供することができる。 One aspect of the present invention provides a novel pharmaceutical composition with improved stability comprising guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a tablet comprising said pharmaceutical composition. Furthermore, one aspect of the present invention provides a method for producing a pharmaceutical composition comprising guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a method for stabilizing said pharmaceutical composition.
本発明の実施の一形態について、以下に詳細に説明する。なお、本明細書において特記しない限り、数値範囲を表す「Ａ～Ｂ」は、「Ａ以上、Ｂ以下」を意味する。 One embodiment of the present invention is described in detail below. Note that unless otherwise specified in this specification, "A to B" representing a numerical range means "greater than or equal to A and less than or equal to B."
〔１．本発明の概要〕
本発明の一実施形態に係る薬学的組成物（以下、「本薬学的組成物」と称する。）は、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩、および有機酸を含む、薬学的組成物であり、前記有機酸が、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸およびアスコルビン酸からなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする。
1. Overview of the present invention
A pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention (hereinafter referred to as "the pharmaceutical composition") comprises guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an organic acid, wherein the organic acid is at least one selected from the group consisting of succinic acid, maleic acid, benzoic acid, glutamic acid, aspartic acid, and ascorbic acid.
また、本発明の一実施形態に係る錠剤（以下、「本錠剤」と称する。）は、本薬学的組成物を含むことを特徴とする。 Furthermore, a tablet according to one embodiment of the present invention (hereinafter referred to as "the tablet") is characterized by containing the pharmaceutical composition.
さらに、本発明の一実施形態に係るグアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の製造方法（以下、「本製造方法」と称する。）は、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の製造方法であって、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸およびアスコルビン酸からなる群より選択される少なくとも１種の有機酸を添加する工程を含むことを特徴とする。 Furthermore, a method for producing a pharmaceutical composition containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to one embodiment of the present invention (hereinafter referred to as "the present production method") is a method for producing a pharmaceutical composition containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it includes a step of adding at least one organic acid selected from the group consisting of succinic acid, maleic acid, benzoic acid, glutamic acid, aspartic acid, and ascorbic acid.
加えて、本発明の一実施形態に係るグアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の安定化方法（以下、「本安定化方法」と称する。）は、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の安定化方法であって、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸およびアスコルビン酸からなる群より選択される少なくとも１種の有機酸を含ませることを特徴とする。 In addition, a method for stabilizing a pharmaceutical composition containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to one embodiment of the present invention (hereinafter referred to as "the stabilization method") is a method for stabilizing a pharmaceutical composition containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that the composition contains at least one organic acid selected from the group consisting of succinic acid, maleic acid, benzoic acid, glutamic acid, aspartic acid, and ascorbic acid.
本発明者らは、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物に関して、安定性の観点から詳細に検討を行った結果、以下の知見を得ることに成功した。 The inventors of the present invention conducted detailed studies on pharmaceutical compositions containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the perspective of stability, and as a result, have succeeded in making the following discoveries.
グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物において、特定の有機酸（例えば、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸およびアスコルビン酸）を含ませることにより、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩の安定性が改善される。 In pharmaceutical compositions containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the stability of the guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is improved by including certain organic acids (e.g., succinic acid, maleic acid, benzoic acid, glutamic acid, aspartic acid, and ascorbic acid).
これまで、有機酸がグアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の安定化に寄与し得ることは、知られていなかった。このような中、本発明者らが、薬学的組成物に含まれ得る多くの成分のうち有機酸に着目し、特定の有機酸を選択して含ませることで、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の安定性の向上を達成できたことは、驚くべきことである。 Until now, it was not known that organic acids could contribute to the stabilization of pharmaceutical compositions containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Given this, the inventors focused on organic acids from among the many components that can be contained in pharmaceutical compositions, and surprisingly succeeded in improving the stability of pharmaceutical compositions containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof by selecting and including specific organic acids.
このように、本薬学的組成物は、上記の知見に基づく有利な効果を奏することから、極めて有用な新規のグアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物、および当該薬学的組成物を含む錠剤を提供することができる。また、本発明の一態様において、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の製造方法、および当該薬学的組成物の安定化方法を提供することができる。 As such, the present pharmaceutical composition exhibits advantageous effects based on the above findings, making it possible to provide a highly useful novel pharmaceutical composition containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a tablet containing said pharmaceutical composition. In addition, in one aspect of the present invention, it is possible to provide a method for producing a pharmaceutical composition containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a method for stabilizing said pharmaceutical composition.
〔２．薬学的組成物〕
（グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩）
本薬学的組成物は、有効成分として、結晶またはアモルファスのグアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む。グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩の一例として、グアンファシン塩酸塩が挙げられる。グアンファシン塩酸塩は、下記の式（１）で表される化合物であり、一般に、Ｎ－アミジノ－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミドモノハイドロクロライドと呼ばれる。
2. Pharmaceutical Compositions
(Guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof)
The pharmaceutical composition contains, as an active ingredient, crystalline or amorphous guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. One example of guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is guanfacine hydrochloride. Guanfacine hydrochloride is a compound represented by the following formula (1), and is commonly known as N-amidino-2-(2,6-dichlorophenyl)acetamide monohydrochloride.
本明細書において、「薬学的に許容される塩」とは、医学的に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒトまたはその他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を意味する。 As used herein, "pharmaceutically acceptable salt" means a salt that is medically suitable for use in contact with the tissues of humans or other mammals without causing excessive toxicity, irritation, allergic reactions, etc.
グアンファシンの薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知であり、任意のものが使用可能である。グアンファシンの薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩；リジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩等が挙げられる。グアンファシンの薬学的に許容される塩は、好ましくは、グアンファシン塩酸塩である。 Pharmaceutically acceptable salts of guanfacine are well known in the art, and any may be used. Examples of pharmaceutically acceptable salts of guanfacine include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, and phosphate; organic acid salts such as acetate, oxalate, maleate, fumarate, citrate, benzoate, and methanesulfonate; and addition salts of lysine, glycine, phenylalanine, aspartic acid, and glutamic acid. The pharmaceutically acceptable salt of guanfacine is preferably guanfacine hydrochloride.
本薬学的組成物におけるグアンファシンまたはその薬学的に許容される塩の含有量は、薬学的組成物の質量を基準として、例えば、２～１０重量％であり、好ましくは、３～９重量％である。 The content of guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in this pharmaceutical composition is, for example, 2 to 10% by weight, preferably 3 to 9% by weight, based on the mass of the pharmaceutical composition.
（有機酸）
本薬学的組成物は、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸およびアスコルビン酸からなる群より選択される少なくとも１種の有機酸（以下、単に「有機酸」と称する場合がある。）を含む。本薬学的組成物が上記の有機酸を含むことにより、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩の安定性が改善されるとの効果を奏する。
(organic acid)
The pharmaceutical composition contains at least one organic acid (hereinafter sometimes simply referred to as "organic acid") selected from the group consisting of succinic acid, maleic acid, benzoic acid, glutamic acid, aspartic acid, and ascorbic acid, which has the effect of improving the stability of guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本薬学的組成物における有機酸の含有量は、薬学的組成物の質量を基準として、好ましくは、０．５～５０重量％であり、より好ましくは、１～３０重量％であり、さらに好ましくは、２～１０重量％である。 The content of the organic acid in this pharmaceutical composition is preferably 0.5 to 50% by weight, more preferably 1 to 30% by weight, and even more preferably 2 to 10% by weight, based on the mass of the pharmaceutical composition.
（腸溶性基剤）
本発明の一実施形態において、本薬学的組成物は、腸溶性基剤を含んでいてもよい。本薬学的組成物が腸溶性基剤を含むことにより、本薬学的組成物を腸溶性製剤の材料として利用できる。
(Enteric base)
In one embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition may contain an enteric base, which allows the pharmaceutical composition to be used as a material for an enteric formulation.
腸溶性基剤としては、特に限定されないが、例えば、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。腸溶性基剤は、上記１種を含んでいてもよいし、２種以上を含んでいてもよい。 Enteric bases are not particularly limited, but examples include carboxymethylethylcellulose, hypromellose acetate succinate, and methacrylic acid copolymer. The enteric base may contain one of the above or two or more of them.
本薬学的組成物における腸溶性基剤の含有量は、薬学的組成物の質量を基準として、好ましくは、１～５０重量％であり、より好ましくは、３～４０重量％であり、さらに好ましくは、５～３５重量％である。 The content of the enteric base in this pharmaceutical composition is preferably 1 to 50% by weight, more preferably 3 to 40% by weight, and even more preferably 5 to 35% by weight, based on the mass of the pharmaceutical composition.
腸溶性基剤がカルボキシメチルエチルセルロースおよび／またはヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む場合、本薬学的組成物におけるこれらの腸溶性基剤の含有量は、薬学的組成物の質量を基準として、好ましくは、１～３０重量％であり、より好ましくは、３～２０重量％であり、さらに好ましくは、５～１５重量％である。 When the enteric base contains carboxymethylethylcellulose and/or hypromellose acetate succinate, the content of these enteric bases in the pharmaceutical composition is preferably 1 to 30% by weight, more preferably 3 to 20% by weight, and even more preferably 5 to 15% by weight, based on the mass of the pharmaceutical composition.
また、腸溶性基剤がメタクリル酸コポリマーを含む場合、本薬学的組成物におけるメタクリル酸コポリマーの含有量は、薬学的組成物の質量を基準として、好ましくは、２５重量％未満であり、より好ましくは、２２重量％以下であり、さらに好ましくは、２０重量％以下である。但し、これに限定されることなく、本薬学的組成物におけるメタクリル酸コポリマーの含有量は、薬学的組成物の質量を基準として、例えば、４５重量％超であってもよい。 Furthermore, when the enteric base contains a methacrylic acid copolymer, the content of the methacrylic acid copolymer in the pharmaceutical composition is preferably less than 25% by weight, more preferably 22% by weight or less, and even more preferably 20% by weight or less, based on the mass of the pharmaceutical composition. However, without being limited thereto, the content of the methacrylic acid copolymer in the pharmaceutical composition may be, for example, more than 45% by weight, based on the mass of the pharmaceutical composition.
（その他の成分）
本薬学的組成物は、上記以外の成分として、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、可塑剤、着色剤等を含んでいてもよい。
(Other ingredients)
The pharmaceutical composition may contain other ingredients besides those mentioned above, such as excipients, binders, lubricants, disintegrants, surfactants, plasticizers, and colorants.
賦形剤としては、特に限定されないが、例えば、Ｄ－マンニトール、乳糖（例えば、乳糖水和物）、白糖、コーンスターチ（トウモロコシデンプン）、リン酸カルシウム、ソルビット、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。好ましくは、結晶セルロース、乳糖（例えば、乳糖水和物）が用いられる。 Excipients include, but are not limited to, D-mannitol, lactose (e.g., lactose hydrate), sucrose, cornstarch, calcium phosphate, sorbitol, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid. Microcrystalline cellulose and lactose (e.g., lactose hydrate) are preferred.
結合剤としては、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ヒプロメロース」とも称する。）、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｎ－ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、またはこれらの重合体の組み合わせ、アルファー化デンプン、ゼラチン、カンテン、アラビアゴム等が挙げられる。好ましくは、ヒプロメロースが用いられる。ヒプロメロースの粘度範囲は８０～１４００００ｍＰａ・ｓのものが好適に用いられ、例えば、ヒプロメロース２２０８（Methocel（商標）K4MPremiumCR、粘度：２５００～５０００ｍＰａ・ｓ）等が挙げられる。 Binders include, but are not limited to, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (also known as "hypromellose"), povidone, methylcellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate, or combinations of these polymers, pregelatinized starch, gelatin, agar, gum arabic, etc. Hypromellose is preferred. Hypromellose with a viscosity range of 80 to 140,000 mPa·s is preferably used, such as hypromellose 2208 (Methocel (trademark) K4MPremiumCR, viscosity: 2,500 to 5,000 mPa·s).
滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、タルク、カオリン、二酸化チタン等の不活性物質、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、細かく粉砕した二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。好ましくは、グリセリン脂肪酸エステルが用いられる。 Lubricants include, but are not limited to, inert substances such as talc, kaolin, and titanium dioxide, as well as magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, light anhydrous silicic acid, finely ground silicon dioxide, sodium stearyl fumarate, and glycerin fatty acid esters. Glycerin fatty acid esters are preferred.
崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、バレイショデンプン等が挙げられる。好ましくは、クロスポビドンが用いられる。 Disintegrants are not particularly limited, but examples include crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, carmellose, carmellose calcium, potato starch, etc. Crospovidone is preferably used.
着色剤としては、特に限定されないが、例えば、黄色を呈する着色剤（例えば、黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色４号アルミニウムレーキ、ベンガラ等）、赤色を呈する着色剤（例えば、三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等）、黒色を呈する着色剤（例えば、黒酸化鉄、カーボンブラック、薬用炭等）、青色を呈する着色剤（例えば、青色２号アルミニウムレーキ等）、カラメル等が挙げられる。好ましくは、黄色三二酸化鉄、青色２号アルミニウムレーキが用いられる。 The coloring agent is not particularly limited, but examples include yellow coloring agents (e.g., yellow ferric oxide, yellow iron oxide, Food Yellow No. 4 Aluminum Lake, red iron oxide, etc.), red coloring agents (e.g., ferric oxide, Food Red No. 2, Food Red No. 3, Food Red No. 102, etc.), black coloring agents (e.g., black iron oxide, carbon black, medicinal charcoal, etc.), blue coloring agents (e.g., Blue No. 2 Aluminum Lake, etc.), caramel, etc. Preferably, yellow ferric oxide and Blue No. 2 Aluminum Lake are used.
前記各添加剤の含有率は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、適宜設定され得る。 The content of each of the additives is not particularly limited and can be set appropriately based on conventionally known techniques.
〔３．錠剤〕
本発明の一実施形態において、〔２．薬学的組成物〕に記載の薬学的組成物を含む、錠剤を提供する。
3. Tablets
In one embodiment of the present invention, a tablet is provided comprising the pharmaceutical composition described in [2. Pharmaceutical Composition].
本錠剤は、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩と共に、上記した特定の有機酸含む。したがって、本錠剤は、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩の安定性が改善されるという効果を奏する。 The present tablet contains the specific organic acid described above along with guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Therefore, the present tablet has the effect of improving the stability of guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本錠剤の直径は、特に限定されないが、取扱い性の観点から、例えば、５．０～１６ｍｍであり、好ましくは、５．５～１３ｍｍであり、より好ましくは、５．８～１１ｍｍである。 The diameter of the tablet is not particularly limited, but from the viewpoint of ease of handling, it is, for example, 5.0 to 16 mm, preferably 5.5 to 13 mm, and more preferably 5.8 to 11 mm.
本錠剤の厚さは、特に限定されないが、例えば、２．０～６．０ｍｍであり、好ましくは、２．５～５．５ｍｍであり、より好ましくは、３．０～５．０ｍｍである。 The thickness of the tablet is not particularly limited, but is, for example, 2.0 to 6.0 mm, preferably 2.5 to 5.5 mm, and more preferably 3.0 to 5.0 mm.
本発明の一実施形態において、本錠剤は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、または４ｍｇの、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む。 In one embodiment of the present invention, the tablet contains, for example, 1 mg, 2 mg, 3 mg, or 4 mg of guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本錠剤に含まれる各種成分の含有量は、〔２．薬学的組成物〕に記載の薬学的組成物に含まれる各種成分の含有量が援用される。但し、「薬学的組成物の質量を基準として」なる記載は、「錠剤の質量を基準として」と読み替えるものとする。 The contents of the various ingredients contained in the tablets are the same as those contained in the pharmaceutical compositions described in [2. Pharmaceutical Composition]. However, the phrase "based on the mass of the pharmaceutical composition" should be read as "based on the mass of the tablet."
本錠剤の形状は、特に限定されることなく、例えば、円形、楕円形、球形、棒状型、ドーナツ型の形状等であり得る。 The shape of the tablet is not particularly limited and may be, for example, round, oval, spherical, rod-shaped, donut-shaped, etc.
また、錠剤は、必要に応じて、さらにコーティングされていてもよい。錠剤は、必要に応じて、ＰＴＰ包装、ビン充填、アルミ包装等により包装されていてもよい。 The tablets may also be further coated as needed. The tablets may also be packaged as needed in press-through packaging, bottles, aluminum packaging, etc.
ＰＴＰ包装の素材としては、例えば、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリスチレン又はポリカーボネート等の樹脂や、アルミニウム等の金属が挙げられる。これらの素材は、一種類で用いても、複数種類を組み合わせて用いてもよい。組み合わせの例としては、例えば、ポリ塩化ビニルとポリ塩化ビニリデンとを積層することや、ポリ塩化ビニルとポリクロロトリフルオロエチレンとを積層すること等が挙げられる。上記の樹脂を公知の方法で成形した樹脂シートの、成形したポケットに錠剤を入れ、アルミニウム箔を用いて蓋をすることで、包装することができる。 Examples of materials for PTP packaging include resins such as polyvinyl chloride, polypropylene, polyvinylidene chloride, polychlorotrifluoroethylene, polyethylene, polystyrene, and polycarbonate, as well as metals such as aluminum. These materials may be used alone or in combination. Examples of combinations include laminating polyvinyl chloride and polyvinylidene chloride, or laminating polyvinyl chloride and polychlorotrifluoroethylene. The above resins can be molded using a known method into a resin sheet, and tablets can be placed in the molded pockets, which are then covered with aluminum foil to complete the packaging.
錠剤が収容されたＰＴＰ包装は、更にアルミピローによって包装されていてもよい。このアルミピローには、更に乾燥剤が収容されていてもよい。乾燥剤としては、例えば、塩化カルシウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、シリカゲル又はゼオライト等が挙げられる。 The PTP package containing the tablets may be further packaged in an aluminum pillow. This aluminum pillow may further contain a desiccant. Examples of desiccants include calcium chloride, calcium oxide, magnesium oxide, silica gel, and zeolite.
〔４．製造方法〕
本発明の一実施形態において、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の製造方法であって、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸およびアスコルビン酸からなる群より選択される少なくとも１種の有機酸を添加する工程を含む、製造方法を提供する。
[4. Manufacturing method]
In one embodiment of the present invention, there is provided a method for preparing a pharmaceutical composition comprising guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising the step of adding at least one organic acid selected from the group consisting of succinic acid, maleic acid, benzoic acid, glutamic acid, aspartic acid, and ascorbic acid.
本製造方法において、各構成要素（例えば、「グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩」「有機酸」）の説明は、〔２．薬学的組成物〕に記載したものが援用される。 In this manufacturing method, the descriptions of each component (e.g., "guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof" and "organic acid") are as described in [2. Pharmaceutical Composition].
本製造方法において、有機酸の添加は、例えば、実施例に記載されたように他の成分と同時に添加・混合する態様で行ってもよいし、有機酸以外の成分を最初に調製しておき、そこに有機酸を添加する態様で行ってもよい。好ましくは、実施例に記載の方法により行われる。 In this production method, the organic acid may be added by simultaneously adding and mixing it with the other ingredients, as described in the Examples, or by first preparing the ingredients other than the organic acid and then adding the organic acid to them. This is preferably done by the method described in the Examples.
本製造方法における有機酸の添加以外の工程は、薬学的組成物の分野において使用される任意の方法を用いて行うことができる。 The steps in this manufacturing method other than the addition of the organic acid can be carried out using any method used in the field of pharmaceutical compositions.
また、本製造方法で得られた薬学的組成物を、例えば、直接打錠することにより、本錠剤を得ることができる。 The pharmaceutical composition obtained by this manufacturing method can also be directly compressed to obtain the present tablets.
本製造方法における打錠圧力は、処方や錠剤形状により適切に調整できるが、例えば、４～１６ｋＮの範囲であることが好ましい。また、錠剤硬度も目的により適切に調整できるが、例えば、２０～２００Ｎの範囲であることが好ましい。 The tableting pressure used in this manufacturing method can be adjusted appropriately depending on the formulation and tablet shape, but is preferably in the range of 4 to 16 kN. Tablet hardness can also be adjusted appropriately depending on the purpose, but is preferably in the range of 20 to 200 N, for example.
〔５．安定化方法〕
本発明の一実施形態において、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の安定化方法であって、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸およびアスコルビン酸からなる群より選択される少なくとも１種の有機酸を含ませることを特徴とする、方法を提供する。
[5. Stabilization method]
In one embodiment of the present invention, there is provided a method for stabilizing a pharmaceutical composition containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that the method comprises adding at least one organic acid selected from the group consisting of succinic acid, maleic acid, benzoic acid, glutamic acid, aspartic acid, and ascorbic acid.
本安定化方法は、上述の通り、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を安定化することができる。したがって、本安定化方法は、安定なグアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤を設計するうえで、極めて有用である。 As described above, this stabilization method can stabilize pharmaceutical compositions containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Therefore, this stabilization method is extremely useful in designing formulations containing stable guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本安定化方法において、各構成要素（例えば、「グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩」「有機酸」）の説明は、〔２．薬学的組成物〕に記載したものが援用される。 In this stabilization method, the descriptions of each component (e.g., "guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof" and "organic acid") are as described in [2. Pharmaceutical Composition].
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。 The present invention is not limited to the above-described embodiments, and various modifications are possible within the scope of the claims. Embodiments obtained by appropriately combining the technical means disclosed in different embodiments are also included in the technical scope of the present invention.
本発明の一実施例について以下に説明する。 One embodiment of the present invention is described below.
〔測定および評価方法〕
実施例および比較例における評価を、以下の方法で行った。
[Measurement and evaluation methods]
The evaluations in the examples and comparative examples were carried out by the following methods.
（安定性試験）
実施例および比較例で製造した薬学的組成物または錠剤の安定性を評価した。
(Stability test)
The stability of the pharmaceutical compositions or tablets prepared in the Examples and Comparative Examples was evaluated.
具体的には、上記薬学的組成物を入れた試験管、または錠剤を入れたポリエチレン瓶を、４０℃７５％ＲＨで４週間、開放条件で放置した後、薬学的組成物または錠剤を取り出し、類縁物質（総類縁、２，６-ジクロロフェニル酢酸）の量を測定した。 Specifically, the test tube containing the pharmaceutical composition or the polyethylene bottle containing the tablets was left in the open at 40°C and 75% RH for 4 weeks, after which the pharmaceutical composition or tablet was removed and the amount of related substances (total related substances, 2,6-dichlorophenylacetic acid) was measured.
各実験例につき、薬学的組成物または錠剤を一定量の抽出溶媒（７０％メタノール）にて抽出し、メンブレンフィルターで濾過して、試料溶液とした。 For each experimental example, the pharmaceutical composition or tablet was extracted with a fixed amount of extraction solvent (70% methanol) and filtered through a membrane filter to obtain a sample solution.
上記試料溶液を、下記の条件でＨＰＬＣに付し、各試料溶液中のグアンファシンおよび類縁物質のピーク面積を１として、類縁物質の生成比率を算出した。 The above sample solutions were subjected to HPLC under the following conditions, and the peak areas of guanfacine and related substances in each sample solution were set to 1, and the production ratios of related substances were calculated.
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
・測定波長：ＵＶ検出器（測定波長２３０ｎｍ）
・カラム：内径４.６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
・カラム温度：４０℃
・移動相Ａ：リン酸二水素カルシウムを水に溶かした液に、トリエチルアミンを加え、リン酸でｐＨを調整した溶液
・移動相Ｂ：メタノール/テトラヒドロフラン混液
・流量：１.２ｍＬ／ｍｉｎ
・送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を変えて、濃度勾配を制御。
<HPLC measurement conditions>
Measurement wavelength: UV detector (measurement wavelength 230 nm)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 25 cm is packed with 5 μm octadecylsilanized silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: 40°C
Mobile phase A: A solution of calcium dihydrogen phosphate dissolved in water, to which triethylamine was added and the pH adjusted with phosphoric acid. Mobile phase B: A mixture of methanol and tetrahydrofuran. Flow rate: 1.2 mL/min.
- Liquid delivery: The concentration gradient is controlled by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B.
〔実施例１〕
原薬（グアンファシン塩酸塩）を４ｍｇと、腸溶性基剤である乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤとを表１に記載の比率で加えて混合し、薬学的組成物を得た。
Example 1
4 mg of the drug substance (guanfacine hydrochloride) and dry methacrylic acid copolymer LD, an enteric base, were added and mixed in the ratios shown in Table 1 to obtain pharmaceutical compositions.
〔実施例２〕
腸溶性基剤をヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルとしたこと以外は実施例１と同様にして、薬学的組成物を得た。
Example 2
A pharmaceutical composition was obtained in the same manner as in Example 1, except that the enteric base was changed to hypromellose acetate succinate.
〔実施例３〕
腸溶性基剤をカルボキシメチルエチルセルロースとしたこと以外は実施例１と同様にして、薬学的組成物を得た。
Example 3
A pharmaceutical composition was obtained in the same manner as in Example 1, except that the enteric base was carboxymethylethylcellulose.
〔実施例４〕
原薬（グアンファシン塩酸塩）４ｍｇに、有機酸であるコハク酸を加えて混合して、薬学的組成物を得た。
Example 4
A pharmaceutical composition was obtained by adding succinic acid, an organic acid, to 4 mg of the drug substance (guanfacine hydrochloride) and mixing them.
〔実施例５〕
有機酸をグルタミン酸としたこと以外は実施例４と同様にして、薬学的組成物を得た。
Example 5
A pharmaceutical composition was obtained in the same manner as in Example 4, except that the organic acid was changed to glutamic acid.
〔実施例６〕
有機酸をアスコルビン酸としたこと以外は実施例４と同様にして、薬学的組成物を得た。
Example 6
A pharmaceutical composition was obtained in the same manner as in Example 4, except that the organic acid was ascorbic acid.
〔比較例１〕
原薬以外の成分を添加しなかったこと以外は実施例１と同様にして、薬学的組成物を得た。
Comparative Example 1
A pharmaceutical composition was obtained in the same manner as in Example 1, except that no ingredients other than the drug substance were added.
〔比較例２〕
腸溶性基剤をヒプロメロースフタル酸エステルとしたこと以外は実施例１と同様にして、薬学的組成物を得た。
Comparative Example 2
A pharmaceutical composition was obtained in the same manner as in Example 1, except that the enteric base was hypromellose phthalate.
〔比較例３〕
有機酸をフマル酸としたこと以外は実施例４と同様にして、薬学的組成物を得た。
Comparative Example 3
A pharmaceutical composition was obtained in the same manner as in Example 4, except that the organic acid was changed to fumaric acid.
〔比較例４〕
有機酸をクエン酸水和物としたこと以外は実施例４と同様にして、薬学的組成物を得た。
Comparative Example 4
A pharmaceutical composition was obtained in the same manner as in Example 4, except that the organic acid was citric acid hydrate.
なお、実施例１～６、比較例１～４の各成分（腸溶性基剤および有機酸）の分量については、表１を参照のこと。 For the amounts of each component (enteric base and organic acid) in Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 to 4, please refer to Table 1.
〔結果－１〕
上記実施例および比較例で製造したグアンファシン塩酸塩を原薬とした薬学的組成物について、安定性試験を行った結果を図１～４および表１に示す。なお、図１～４および表１中、「Ｉｎｉｔｉａｌ」は、製造直後の薬学的組成物を用いた試験結果であり、「４０℃、７５％ＲＨ ｏｐｅｎ４Ｗ」は、前記開放条件で放置した薬学的組成物を用いた試験結果である。
[Result-1]
The results of stability tests on the pharmaceutical compositions containing guanfacine hydrochloride as a drug substance prepared in the above Examples and Comparative Examples are shown in Figures 1 to 4 and Table 1. In Figures 1 to 4 and Table 1, "Initial" indicates the test result using the pharmaceutical composition immediately after preparation, and "40°C, 75% RH open 4W" indicates the test result using the pharmaceutical composition that was left under the open conditions.
図１、３および表１では、腸溶性基剤を混合した場合の薬学的組成物の安定性を評価した。類縁物質（総類縁、２，６-ジクロロフェニル酢酸）は、原薬であるグアンファシン塩酸塩の分解産物であり、グアンファシン塩酸塩の分解に伴いその割合が増加する。図１、３および表１より、腸溶性基剤として、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースを用いた場合、類縁物質の発生が抑制されることが見出された。すなわち、これらの物質は、原薬であるグアンファシン塩酸塩の安定化に寄与することが示された。 Figures 1, 3, and Table 1 show the evaluation of the stability of pharmaceutical compositions when incorporating enteric bases. Related substances (total related substances, 2,6-dichlorophenylacetic acid) are degradation products of the active ingredient guanfacine hydrochloride, and their proportion increases with the degradation of guanfacine hydrochloride. Figures 1, 3, and Table 1 show that the generation of related substances is suppressed when dry methacrylic acid copolymer LD, hypromellose acetate succinate, or carboxymethylethylcellulose is used as the enteric base. This indicates that these substances contribute to the stabilization of the active ingredient guanfacine hydrochloride.
図２、４および表１では、有機酸を混合した場合の薬学的組成物の安定性を評価した。図２、４および表１より、有機酸として、コハク酸、グルタミン酸、アスコルビン酸を用いた場合、類縁物質の発生が抑制されることが見出された。すなわち、これらの物質は、原薬であるグアンファシン塩酸塩の安定化に寄与することが示された。 Figures 2, 4, and Table 1 show the evaluation of the stability of pharmaceutical compositions when organic acids are mixed. Figures 2, 4, and Table 1 demonstrate that the generation of related substances is suppressed when succinic acid, glutamic acid, or ascorbic acid is used as the organic acid. This indicates that these substances contribute to the stabilization of the active pharmaceutical ingredient, guanfacine hydrochloride.
〔実施例７〕
表２に記載した各成分を、表２に記載の成分量にて混合した後、打錠圧力８ｋＮで直打を行い、直径７．０ｍｍの錠剤を得た。なお、表２中、各成分量の単位は「ｍｇ」である。
Example 7
The components shown in Table 2 were mixed in the amounts shown in Table 2, and then subjected to direct compression at a tableting pressure of 8 kN to obtain tablets with a diameter of 7.0 mm. In Table 2, the unit of the amount of each component is "mg."
〔実施例８～１０、比較例５〕
表２に記載した各成分を、表２に記載の成分量にて混合した後、打錠圧力１２ｋＮで直打を行い、直径７．８ｍｍの錠剤を得た。なお、表２中、各成分量の単位は「ｍｇ」である。
[Examples 8 to 10, Comparative Example 5]
The components shown in Table 2 were mixed in the amounts shown in Table 2, and then subjected to direct compression at a tableting pressure of 12 kN to obtain tablets with a diameter of 7.8 mm. In Table 2, the unit of the amount of each component is "mg."
〔結果－２〕
上記実施例７～１０および比較例５で製造したグアンファシン塩酸塩（平均粒度（Ｄ50）：６μｍ）を原薬とした錠剤について、安定性試験を行った結果を表３に示す。なお、表３中、「Ｉｎｉｔｉａｌ」は製造直後の錠剤の試験結果であり、「６Ｄ」、「９Ｄ」はそれぞれ６日後、９日後の試験結果を示す。また、「Ｎ．Ｄ．」は２，６-ジクロロフェニル酢酸が検出されなかったことを示す。
[Result-2]
Table 3 shows the results of stability tests conducted on tablets containing guanfacine hydrochloride (average particle size (D 50 ): 6 μm) as the drug substance, which were produced in Examples 7 to 10 and Comparative Example 5. In Table 3, "Initial" indicates the test result for the tablets immediately after production, while "6D" and "9D" indicate the test results after 6 days and 9 days, respectively. "N.D." indicates that 2,6-dichlorophenylacetic acid was not detected.
表３より、上記薬学的組成物に関する実施例で使用した腸溶性基剤および有機酸を用いた場合、類縁物質である２，６-ジクロロフェニル酢酸の発生が抑制されることが見出された。すなわち、上記薬学的組成物に関する実施例で使用した腸溶性基剤および有機酸は、錠剤においても同様に、安定化に寄与することが示された。 Table 3 shows that the use of the enteric base and organic acid used in the examples of the pharmaceutical composition suppressed the generation of the related substance, 2,6-dichlorophenylacetic acid. In other words, the enteric base and organic acid used in the examples of the pharmaceutical composition also contributed to stabilization in tablets.
〔処方例１〕
表４に記載した各成分を、表４に記載の成分量にて混合した後、打錠圧力１２ｋＮで直打を行い、直径７．８ｍｍの錠剤を得る。なお、表４中の各成分の割合は、小数点第二位を四捨五入した値である。
[Formulation Example 1]
The components shown in Table 4 were mixed in the amounts shown in Table 4, and then subjected to direct compression at a tableting pressure of 12 kN to obtain tablets with a diameter of 7.8 mm. The proportions of the components in Table 4 are rounded to one decimal place.
本発明は、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物の安定性が向上しているため、グアンファシンまたはその薬学的に許容される塩を含む新規の薬学的組成物として、好適に利用することができる。 The present invention improves the stability of pharmaceutical compositions containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and can therefore be suitably used as novel pharmaceutical compositions containing guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Claims (8)
前記有機酸が、コハク酸、グルタミン酸およびアスコルビン酸からなる群より選択される少なくとも１種である、薬学的組成物。 1. A pharmaceutical composition comprising guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof , an organic acid , and a methacrylic acid copolymer ;
The pharmaceutical composition, wherein the organic acid is at least one selected from the group consisting of succinic acid , glutamic acid , and ascorbic acid.
コハク酸、グルタミン酸およびアスコルビン酸からなる群より選択される少なくとも１種の有機酸を添加する工程を含む、製造方法。 1. A method for preparing a pharmaceutical composition comprising guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a methacrylic acid copolymer , comprising:
A production method comprising the step of adding at least one organic acid selected from the group consisting of succinic acid , glutamic acid , and ascorbic acid.
コハク酸、グルタミン酸およびアスコルビン酸からなる群より選択される少なくとも１種の有機酸を含ませることを特徴とする、方法。 1. A method for reducing the occurrence of an analogue of guanfacine in a pharmaceutical composition comprising guanfacine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a methacrylic acid copolymer , comprising:
A method comprising adding at least one organic acid selected from the group consisting of succinic acid , glutamic acid , and ascorbic acid.
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