JP7821486B2 - 制御された活性物質放出のための押出型デポ剤 - Google Patents

Description

本発明は、少なくとも１つの活性物質および生分解性有機ポリマーの種類（Klasse）からの少なくとも１つの第１の化合物を含む押出型デポ剤（extrudierten Depotform）に関する。本発明はさらに、押出型デポ剤の製造のための方法および押出型デポ剤の使用に関する。

皮下式の投与形態は、一般的に、注射または外科的処置によって皮下組織に投与され得る液体または固体の製剤を含む。その際、固体の製剤は、通常、活性物質がその中に埋め込まれた円柱状の高分子ロッドとして投与される。例えば数日から２４か月の期間にわたってこのような方式で活性物質を与える投与の形態が、デポ用量剤（Depotarzneiformen）と言われる。

デポ用量剤から放出される活性物質は、初回通過効果として知られる問題が起きず、そして消化管および肝臓を通過しないため、加えて、ある維持された時間のあいだの活性物質の持続的なデリバリーを確実にし得る。この形式において、活性物質の濃度における多くのバリエーション、および、例えば静脈内投与の場合にしばしば起こる付随する副作用が避けられ得る。デポ用量剤（以下、「デポ剤（Depotformen）」とも称される）からの制御された、持続的な活性物質の放出は、投与同士のあいだの間隔をさらに延ばし得る。さらに、生体分解性であるデポ用量剤は、意図される投与期間の後に除去される必要はもはやない。これらの特性は、皮下デポ剤を使いやすい医薬品にしている。

デポ剤からの活性物質の放出速度および放出期間は、製剤中に含まれる添加剤によって影響を受け得、長い適用期間の製剤にとって患者の健康を損なうことを最小にするために成分の生体適合性に関して高い要求がある。

したがって、製剤は、長い適用期間にわたる持続的な制御されたデリバリー性および高い生体適合性ならびに生分解性に関する良好な特性を有していることが要求される。

従来技術で記載されている投与形態は、短い適用期間しかもたず、および／または、使用者に必要とされる活性物質の治療上の容量を提供することさえできない。

したがって、本発明の目的は、治療に適切な容量での活性物質の持続的な制御された放出を可能にする、活性物質の非経口投与のための生分解性のデポ剤を提供することである。

本発明によって、本目的は、請求項１に記載の少なくとも１つの活性物質および生分解性有機ポリマーの種類からの少なくとも１つの化合物を含む押出型デポ剤によって、ならびに、請求項１１に記載の本発明のデポ剤の製造方法によって達成される。さらに、本目的は、請求項１４に記載の組成物の使用によって達成される。

したがって、本発明は、
（ａ）少なくとも１つの活性物質、
（ｂ）乳酸および／またはグリコール酸に基づく生分解性有機ポリマーの種類からの少なくとも１つの第１の化合物
を含む持続的な活性物質放出のための押出型デポ剤に関する。

本明細書において使用される用語「デポ剤（Depotforme）」は、活性物質の放出が長期間にわたって遅延した様式で起こる医薬的製品を意味するものと理解されるべきである。本発明において、デポ剤は、非経口的に投与され、および、好ましくは皮下滞留物を形成する。

用語「生分解性（bioabbaubar）」は、製剤中に含まれる物質が、例えば酵素的、化学的、または物理的プロセスなどによってインビボで少量ずつ、分解するまたは浸食されることを意味するものと理解されるべきである。

その最も簡単な実施形態において、本発明によるデポ剤は、少なくとも１つの活性物質、および、乳酸および／またはグリコール酸に基づく生分解性有機ポリマーの種類からの少なくとも１つの第１の化合物を含む。

本発明によれば、押出型デポ剤からの少なくとも１つの活性物質の制御された放出が、乳酸および／またはグリコール酸に基づく生分解性有機ポリマーとの組み合わせによって顕著に改善され得る。この様式によって、本発明の押出型デポ剤は、１週間から１年までの時間、高い生体適合性および良好な生分解性で、活性物質の制御された放出を示す。

皮下に置かれたとき、本発明の押出型デポ剤は、活性物質を含むデポ剤から少なくとも１つの活性物質を周囲の組織に放出し、好ましくは、相当量の活性物質が全身的に取り込まれる。押出型デポ剤が局所的な治療のために提供される限りにおいて、活性物質を相当量が、投与された位置の周囲の組織へと優位にデリバリーされる。

一般的に、デポ剤に含まれる活性物質の絶対量は、活性物質の組織体中へのまたは組織体上への持続的な供給が維持される時間間隔を決定する。したがって、デポ剤の適用期間が長い場合、すなわち数週間から１２か月までである場合、少なくとも１つの活性物質を含むデポ剤にとって可能な限り高いロード量が好ましい。

本発明の押出型デポ剤は、好ましくは、少なくとも１週間から最大で１２か月の適用期間で、好ましくは１週間から６か月の適用期間で、特には２週間から３か月の適用期間で、使用される。

したがって、本発明は、ヒトまたは動物の身体の血流に活性物質をデリバリーするための本発明のデポ剤の、医学的、獣医学的、および／または、美容的な使用に関する。

さらに、本発明は、本発明のデポ剤の製造のための方法に関し、該方法は、以下の工程：
（ｉ）少なくとも１つの活性物質および乳酸および／またはグリコール酸に基づく生分解性有機ポリマーの種類からの少なくとも１つの第１の化合物を含む好ましくは均一な混合物を提供する工程、
（ii）好ましくは、少なくとも１つの、乳酸および／またはグリコール酸に基づく生分解性有機ポリマーの種類からの少なくとも１つの第１の化合物の融点より高い温度で、特には溶融押し出しによって、コアを押し出す工程、
（iii）任意には、上記で得られた押出物に、好ましくは工程（ii）と同時に、コーティング混合物または組成物を適用する工程、
（iv）押出物を適切な大きさの断片に切断する工程、
（ｖ）任意には、特には球状化によって断片を丸くする工程、
（vi）任意には、滅菌処置を行うおよび／またはデポ剤のパッケージングを行う工程
を含む。

本明細書で使用される用語「提供する（Bereitstellen）」は、現場での製造および均一な混合物の供給の両方を意味すると理解されるべきである。この点について、均一な混合物は、適切な混合手法によって、好ましくは溶媒の添加なしに製造され得る。加えて、混合物を混合することは、例えば第１の工程において、生分解性ポリマーの混合物が形成され、そしてその後、それとは別に、一またはそれ以上の任意の賦形剤と少なくとも１つの活性物質との混合物が形成され、これが第２の工程において、ポリマーおよび脂質と混合されるなどの２つ以上の工程を含んでいてもよい。

この方法において得られる好ましくは均一な混合物は、その後、適用される乳酸および／またはグリコール酸に基づく生分解性有機ポリマーの種類からの化合物の融点温度よりも好ましくは高い温度まで加熱され、最終的に、押出法によって、特には溶融押出法によって押し出される。

コアの（すなわち、コーティング混合物なしの押出成形の）押し出しと同時に、または、その後に、必要に応じて、本発明の上記の工程（ｉ）で記載されたデポ剤の少なくとも１つの化合物から構成される好ましくは均一なコーティング混合物または組成物が適用される。好ましくは、コーティング混合物は、コアの押出と同時に適用される。

好ましくはこの点について優位には、工程（ｉ）の成分は、本発明のデポ剤の乾燥重量の少なくとも約５０重量％で、好ましくは本発明のデポ剤の総計の重量の少なくとも約５５重量％で、特に好ましくは少なくとも約６０重量％で、より特に好ましくは少なくとも約６２重量％で含まれる。

活性物質が熱感受性の物質である場合、押出は、優位には熱感受性の活性物質でも有害な影響を受けることのなく処理され得る温度で行われ得る。この場合、乳酸および／またはグリコール酸に基づく生分解性有機ポリマーの種類からの少なくとも１つの化合物の選択は、その融点が好ましくは、活性物質が熱的に損なわれるような温度より低い温度であるように行われる。これは、例えばタンパク質、核酸などである活性物質などにとって特に重要である。

製造がまだ無菌状態で行われていない場合、優位な製造方法は、任意の行われ得るパッケージング工程の前に本発明の押出型デポ剤の滅菌のための工程を提供し得る。しかしながら、本発明のデポ剤はまた、いかなる滅菌手法なしで製造されてもよく、また、無菌状態ではない条件下でさえ行われ得る。

さらに、本発明の押出型デポ剤は、任意の行われ得る滅菌工程の後に、デポ剤がパッケージングユニット中に直接パッケージングされるパッケージング工程を経てもよい。代替的には、押出型デポ剤はまた、最初に本発明のデポ剤の適用のために提供されるアプリケーター中に導入され、そしてその後、アプリケーターと共にパッケージングユニットにパッケージングされてもよい。

最終的に、本発明は、上記の方法によって得られ得る押出型デポ剤を含む。

本発明のさらに特に優位な実施形態およびさらなる展開が、従属クレームから、および、以下の記載から明らかとなり得、ここで、特定の種類の特許クレームがまた、別の種類の従属クレームによって精緻化されてもよく、および種々の例示的な実施形態からの特徴は新しい例示的な実施形態に組み入れられてもよい。

好ましい実施形態において、少なくとも１つの第１の化合物は、ポリ（Ｌ－ラクチド）、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－Ｄ、Ｌ－ラクチド）、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（メソ－ラクチド）、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－トリメチレンカーボネート）、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－メソ-ラクチド）、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－エプシロン－カプロラクトン）、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－メソ－ラクチド）、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－エプシロン-カプロラクトン）、ポリ（メソ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（メソ－ラクチド－ｃｏ－トリメチレンカーボネート）、ポリ（メソ－ラクチド－ｃｏ－エプシロン－カプロラクトン）、ポリ（グリコリド－ｃｏ－トリメチレンカーボネート）、ポリ（グリコリド－ｃｏ－エプシロン－カプロラクトン）および／またはポリ（グリコリド－ｃｏ－カプロラクトン）から選択される、好ましくはポリ（Ｌ－ラクチド）、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－Ｄ、Ｌ－ラクチド）、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）から選択される乳酸および／またはグリコール酸に基づく有機ポリマーの種類から選択される。

この点に関して適切である乳酸および／またはグリコール酸に基づく有機ポリマーの種類からの特に好ましい化合物は、例えばＥｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ（ドイツ）からＲ ２０２Ｈ（ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド））の製品名で、またはＲＧ ５０２ ＨおよびＲＧ ７５２ Ｈ（ＰＬＧＡ）の製品名で得られ得るポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド（ＰＬＡ）およびポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）である。

用語「ポリラクチド（Polylactid）」（ポリ乳酸（ＰＬＡ）と同義）は、乳酸のポリマーを意味すると主に理解されるべきである。それらの不斉炭素原子のために光学活性を有するポリマーは、Ｄ－またはＬ－ラクチドの構造にある。

用語「ポリグリコリド（Polyglycolid、ＰＧＡ）」はグリコール酸（ヒドロキシ酢酸（Hydroxyessigsaeure）と同義）のポリマーを意味すると主に理解されるべきである。

用語「ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（Poly(lactid-co-glycolid)、ＰＬＧＡ）」は、種々の割合で適用され得るラクチドの単量体とグリコリドの単量体のコポリマーを意味すると主に理解されるべきである。それらは、その後、生分解性であるＤ、Ｌ－乳酸およびグリコール酸のポリエステルを形成する。

乳酸および／またはグリコール酸に基づく有機ポリマー、特にはＰＬＡまたはＰＬＧＡの分子量は、基本的に広範囲で変わり得る。しかしながら、好ましくは、分子量は、少なくとも約５ｋＤａおよび／または最大で約１００ｋＤａである。特に好ましくは、分子量は、少なくとも約７ｋＤａおよび／または最大で約６０ｋＤａ、特には少なくとも約９ｋＤａおよび／または最大で約４０ｋＤａ、より特に好ましくは少なくとも約１０ｋＤａおよび／または最大で約３０ｋＤａである。

本発明のデポ剤は、少なくとも１つの活性物質を含む。非限定的な例として、この少なくとも１つの活性物質は、抗生物質、抗菌薬、抗真菌薬、消毒薬、化学療法剤、細胞増殖抑制剤、転移阻害薬、抗アレルギー薬、抗凝固薬、性ホルモン、性ホルモン阻害薬、造血薬、ホルモン、ペプチドホルモン、融合タンパク質、抗うつ薬、ワクチン、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ、成長因子阻害薬、ホルモン模倣薬、多発性硬化症治療薬、プログラム細胞死受容体１拮抗薬、神経弛緩薬、補体活性化経路阻害薬、ビタミン、抗ヒスタミン薬、抗体、抗体フラグメント、核酸、ＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、カチオン性ＤＮＡ複合体、および、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、および抗糖尿病薬の種類から選択され得る。

有用な活性物質としては例えば、これらに限定される訳ではないが、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ヒルジン、アセチルサリチル酸、エノキサパリン、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、リキシセナチド、エクセナチド、インスリン、インスリンアナログ、アカルボース、グラチラメラアセテート、オクトレオチド、パシレオチド、ランレオチドおよび/またはバプレオチド、デスモプレシン、オキシトシン、ザフィルルカスト、ブセレリン、ソマトスタチン、グリベンクラミドグリクラジド、グリメピリド、グリキドン、ピオグリタゾン、ミグリトール、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラジン、リスペリドン、パクリタキセル、５－フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、Ｄ－Ｐｈｅ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－クロロメチルケトン、アフリベルセプト、ならびに、モノクローナル抗体、例えば、アダリムマブ、アドゥカヌマブ、ベンラリズマブ、ベバシズマブ、セルトリズマブ、デノスマブ、デュピルマブ、エファリズマブ、エレヌマブ、インフリキシマブ、イピリムマブ、メポリズマブ、ナタリズマブ、ネモリズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ラニビズマブ、レスリズマブ、リツキシマブ、ソラネズマブ、トシリズマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、ウステキヌマブ、およびベドリズマブなどが挙げられる。

少なくとも１つの活性物質を含む好ましい押出型デポ剤は、先端巨大症の処置；例えばカルチノイド症候群の特徴をもつカルチノイドなどの胃腸すい管系内分泌腫瘍に関連する症状の処置；進行した神経内分泌腫瘍；および甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）産生下垂体腺腫；多発性骨髄腫などのがん、例えばマントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球白血病、乳房、肺、子宮内膜、卵巣、胃、子宮頸、または前立腺のがん、膵臓がん、膠芽腫、腎臓がんなど；肝細胞癌、結腸癌、神経内分泌腫瘍、頭頸部腫瘍、肉腫；例えばＰ５３、ＰＴＥＮまたはＶＨＬなどの腫瘍抑制遺伝子における遺伝的欠損に直接的または間接的に起因する腫瘍症候群、子宮内膜癌、リンパ管平滑筋腫症、神経線維腫症１、ヒッペルリンダウ病；ならびに関節リウマチ；強直性脊椎炎（Morbus Bechterew）；乾癬性関節炎；乾癬；変形性関節症；痛風；喘息；気管支炎；アレルギー性鼻炎；慢性閉塞性肺疾患；嚢胞性線維症；過敏性腸疾患、粘膜大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病などの慢性炎症性腸疾患、ハンチントン舞踏病；胃炎；食道炎；肝炎；膵炎；腎炎；狼瘡エリテマトーデス；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左心室肥大；心筋梗塞；脳卒中；心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓および脳への虚血性損傷；急性または慢性臓器移植拒絶反応；黄斑変性症；糖尿病性黄斑浮腫；低ソマトトロピン症；貧血；受胎障害；肥満；思春期早発症；子宮内膜症；乳房痛；トゥレット症候群；うつ；パーソナリティ障害；強迫性障害；子供におけるＡＤＨＳ；胎児性アルコール症候群および自閉症における過敏性；妄想；幻覚；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；発作性夜間ヘモグロビン尿症；鎮静剤として；性別適合手術のため；多発性硬化症および糖尿病の治療において使用され得る。

好ましい実施形態において、優位な押出型デポ剤は、ペプチドホルモンの種類からの少なくとも１つの活性物質を含む。特に好ましくは、少なくとも１つの活性物質は、オクトレオチド、パシレオチド、ランレオチドおよび/またはバプレオチドから選択される。特には、少なくとも１つの活性物質は、オクトレオチドから選択される。

特に好ましくは、少なくとも１つの活性物質は、核酸から、好ましくはＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、カチオン性ＤＮＡ複合体、および／または、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、および／またはｍＲＮＡから選択される。特には、少なくとも１つの活性物質は、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、および／またはｍＲＮＡから、特に好ましくは自己複製ＲＮＡおよび／またはｍＲＮＡから選択される。この種の自己複製ＲＮＡは、従来技術で知られており、そして例えばウイルスから得ることができる。

好ましい（自己複製）ＲＮＡまたはｍＲＮＡは、好ましくは、ワクチンおよび／またはがん治療に使用され得る。この点に関して、ＲＮＡまたはｍＲＮＡは、病原体のように所望の抗原をコードしている。したがって、ワクチンはまた、例えば、腫瘍関連抗原に対する免疫反応を刺激し、および、腫瘍細胞と戦うための防御細胞を刺激する。

さらなる適用分野は、内在性タンパク質および／または酵素の形成のための、優位なデポ剤中の活性物質としてのＲＮＡおよび／またはｍＲＮＡの使用である。この様式において、非機能性の内在性タンパク質および酵素は、対応する機能性タンパク質または酵素をコードしているＲＮＡおよび／またはｍＲＮＡによって、これらのＲＮＡまたはｍＲＮＡでコードされた機能性タンパク質または酵素と置換され得る。

好ましくは、ＲＮＡまたはｍＲＮＡの特定の器官または組織へのデリバリーは、有効である。特には、デポ剤からのＲＮＡまたはｍＲＮＡのデリバリーは、眼へと行われる。特に好ましくは、この種の適用は、黄斑変性症および／または緑内障の治療、糖尿病関連の眼科疾患および腫瘍関連性の眼科疾患の治療のために使用される。

優位には、免疫刺激性または治療特性またはＲＮＡもしくはｍＲＮＡの効果は、補助剤の添加によってさらに高められ得る。この種の補助剤は、従来技術において知られている。すなわち、例えば、すでに広く多方面にわたっているＲＮＡワクチンは、スクアランおよびポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ ８０）およびソルビタントリオレート（Ｓｐａｎ ８５）、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸、例えばＡｄｊｕｖａｎｓ ＭＦ５９（Ｎｏｖａｔｒｉｓ）をベースにしたカチオン性水中油型ナノエマルション中で製剤された場合により効果的であることが知られている。例えばｍＲＮＡと一緒の場合、効果は、Ｔｒｉｍｉｘ（免疫システムを活性化する３つのタンパク質、すなわちｃａＴＬＲ４、ＣＤ４０Ｌ、およびＣＤ７０、をコードするｍＲＮＡｓ）と分子とを組み合わせることによって強化され得る。

さらに好ましい実施形態において、デポ剤は、脂質の種類からの少なくとも１つの第２の化合物を含む。

この点について、乳酸および／またはグリコール酸に基づく生分解性有機ポリマーの種類からの少なくとも１つの第１の化合物、および、脂質の種類からの少なくとも１つの第２の化合物の乾燥重量は、デポ剤の総計の重量の約５０重量％より多い、好ましくは５５重量％より多い、特に好ましくは約６０重量％より多い、さらに特に好ましくは約６２重量％より多い割合を占める。

しかしながら、乳酸および／またはグリコール酸に基づく生分解性有機ポリマーの種類からの少なくとも１つの第１の化合物、および、脂質の種類からの少なくとも１つの第２の化合物の乾燥重量は、最大で、デポ剤の総計の重量の約９９重量％、好ましくは約９７．５重量％、特に好ましくは約９５重量％、より特に好ましくは約９０重量％である割合を占める。

用語「約（etwa）」は、例えば組成物中の含有量などの特定の測定値が、適切な測定方法の測定誤差内で示される測定値から外れ得ることを意味している。

本明細書におけるデポ剤の「乾燥重量（Trockengewicht）」は、水を含まない、または無視できる程度の量の水しか含まない、特には約３重量未満の水しか含まない、投与可能な製剤の重量である。

したがって、生分解性有機ポリマーの種類からの少なくとも１つの化合物の総計の含有量は、活性物質を含むデポ剤中の生分解性有機ポリマーの種類からおよび脂質の種類からの全ての化合物の含有量を含む。

本発明のデポ剤において、脂質の種類からの少なくとも１つの第２の化合物は、室温より高い温度、すなわち約２５℃の温度より高い融点を有する。好ましくは、少なくとも１つの脂質は、約４０℃より高い、特に好ましくは約５０℃より高い、特には約６０℃より高い、より特に好ましくは約７０℃より高い融点を有する。しかしながら、本発明のデポ剤中の脂質の融点は、１００℃を超えない。

さらに好ましい実施形態において、押出型デポ剤中に含まれる脂質は、少なくとも約６０℃および／または最大で約８０℃の融点を有する。特に好ましくは、脂質の融点は、少なくとも約６２℃、特には少なくとも約６９℃である。特に好ましい融点は、最大で約７７℃、特には約７３℃である。

さらに好ましい実施形態において、少なくとも１つの脂質は、モノ－、ジ－、および／またはトリグリセリド、例えば、少なくとも５個および／または最大で２６個の炭素原子長である飽和および／または不飽和の脂肪酸とグリセリンのエステル、ホスファチジン酸、レシチン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ジホスファチジルグリセリン、セラミド、セレブロシド、ガングリオシド、スフィンゴリン脂質、スフィンゴミエリン、スフィンゴスルファチド、グリコスフィンゴシド、アシルアミノ糖、アシルアミノ糖グリカン、アシルトレハロース、アシルトレハロースグリカン、ソルビトール脂肪酸エステル、スクアレン、ステロイド、ポリケチド、ステロール脂質、プレノール脂質、コレステロール、硬質脂肪、ワックス、ならびにそれらの塩および誘導体などから選択される。

好ましい脂質の例は、例えば、天然の脂肪酸のグリセリンとのエステル化によって、または、天然の脂肪のエステル交換によって得られ得るモノ－、ジ－、およびトリグリセリドから構成される硬質脂肪である。特に好ましい脂質は、少なくとも１２個および／または最大で２２個、特には少なくとも１８個および／または最大で２２個の炭素原子数である脂肪酸を含む。より特に好ましい脂質は、トリステアリン酸グリセリンから選択される。この種の硬質脂肪は、Pharmacopoea Europaea（Ph. Eur. 8. Ausgabe、Grundwerk、2014年）に記載されており、そして、例えば製品名Ｄｙｎａｓａｎ １１２、Ｄｙｎａｓａｎ １１６および／またはＤｙｎａｓａｎ １１８であるものから選択されてもよい。これらは、例えば、ＩＯＩ Ｏｌｅｏ ＧｍｂＨ（ドイツ）からなどから得られ得る。熱感受性の活性物質が使用されるであろう場合は、５０℃未満の融点を有する脂質、例えば、ＩＯＩ Ｏｌｅｏ ＧｍｂＨ（ドイツ）などから得られ得るＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｅ８５、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ５、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１２、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ３７および／またはＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５などが好ましい。

さらに、押出型デポ剤はまた、脂質の種類からの２以上の化合物を含んでいてもよい。しかしながら、好ましくは、押出型デポ剤は、脂質の種類からは１つの化合物のみを含む。

好ましい実施形態において、ポリマーの種類からの少なくとも１つの第１の化合物と、脂質の種類からの少なくとも１つの第２の化合物との比は最大で約２５：１、好ましくは最大で約２０：１、特に好ましくは最大で約１９：１である。しかしながら、ポリマーの種類からの少なくとも１つの第１の化合物と、脂質の種類からの少なくとも１つの第２の化合物との比は、少なくとも５：１、好ましくは少なくとも約１０：１、特に好ましくは少なくとも約１２：１である。

乳酸および／またはグリコール酸に基づく有機ポリマーの種類からの少なくとも１つの化合物と、脂質の種類からの少なくとも１つの化合物との例示的な組み合わせが表１に示されている。

さらに好ましいデポ剤は、先端巨大症；例えばカルチノイド症候群の特徴をもつカルチノイドなどの（機能的に活性な）消化管・膵内分泌腫瘍に関連する症状；進行した神経内分泌腫瘍；および甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）産生下垂体腺腫の治療のために使用される。

この点に関して、特に好ましい活性物質オクトレオチドは、優位には以下の配列のアミノ酸から形成されるポリペプチドを含む：
ＦＣＦＷＫＴＣＴ（Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ｐｈｅ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ－Ｔｈｒ）。

少なくとも１つの活性物質は、さらに、どのような形態がデポ剤からの活性物質のための最適なデリバリーを提供するかに依存して、デポ剤中に種々の形態で含まれ得る。アミノ酸ベースの活性物質は、一般的に、環状ペプチド、オリゴペプチド、またはポリペプチド、または他の薬学的に許容され得る誘導体として、または、分子複合体の成分として存在し得る。この点に関して、アミノ酸は、α－ペプチド結合を介して、また同様にω－ペプチド結合を介して、互いに結合されて得る。少なくとも１つの活性物質は、例えば酢酸塩としてなどの塩の形態で、また遊離塩基または酸の形態であり得る。

さらに、好ましい活性物質として上述されたアミノ酸ベースの活性物質のアミノ酸の少なくとも１つが翻訳後修飾されていてもよい。この点に関して、これらの翻訳後修飾は、優位には、活性物質の特性、特には放出および作用に関する特性に影響を及ぼさない。

原則として、本発明のデポ剤中の活性物質の含有量は、広範囲にわたって変わり得る。

好ましい実施形態において、優位な活性物質は、デポ剤中、少なくとも約１重量％、好ましくは約５重量％、特に好ましくは約８重量％の量で、核酸、好ましくはＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、カチオン性ＤＮＡ複合体、および／または、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡの種類からの、特に好ましくはＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、および／または、ｍＲＮＡからの、特には自己複製ＲＮＡおよび／またはｍＲＮＡからの核酸を含む。デポ剤中のこの種の活性物質の量は、最大で約４０重量％まで、好ましくは約３０重量％まで、特に好ましくは約２０重量％までである。特には、この種の活性物質は、約１０重量％の量および／または約１５重量％までの量で存在する。

活性物質の、好ましくはペプチドホルモンの、特に好ましくはオクトレオチド、パシレオチド、ランレオチドおよび/またはバプレオチドの、特にはオクトレオチドの優位な量は、約０．３重量％から約５０重量％、好ましくは約３重量％から約４５重量％、特に好ましくは約４重量％から約４０重量％、特には約７重量％から約３５重量％である。

効果的な治療のため、デポ剤の投与を受けた使用者の血流中に見られる活性物質の濃度は、顕著なものである。優位には、ペプチドホルモン、特にはオクトレオチドを好ましくは含む好ましい押出型デポ剤は、インプラント中に含まれる活性物質の総計の量に対して７日後に少なくとも約２０重量％の、および／または、２８日後に少なくとも約６０重量％のインビトロでの活性物質放出を示す。

さらに、本発明の押出型デポ剤は、美容への適用に適切である。特には、優位なデポ剤は、美容用シワ取りに使用され得る。この点に関して、本発明の組成物は、局所的に、特には標的とされるシワ取りに、特に好ましくはシワ予防のために、皮膚を引き締めおよび老化に対して保護するために使用される。この点に関する活性物質の例は、ヒアルロン酸、コラーゲンおよび／またはボトックスから選択され得る。

優位なデポ剤は、さらに、皮下適用の形態において日常的に使用される、および、デポ剤からの活性物質の放出、活性物質の安定性、少なくとも１つの活性物質の半減期および／または生物学的利用能に影響を与え得る少なくとも１つの賦形剤を含んでいてもよい。優位には、好ましい賦形剤は、デポ剤からの少なくとも１つの活性物質の制御されたデリバリーを支持する。特には、この種類の賦形剤は、長期の持続された活性物質のデリバリーに、ただし生物学的利用能に影響を与えることなく、寄与する。代替的にまたは追加で、このような賦形剤の添加は、デポ剤中に含まれる活性物質の安定性を向上し得る。これは、デポ剤が数週間から１年までの長期の持続的な適用のために提供される場合に特に重要である。

この点に関して、皮下インプラントの製造において使用される、および、生理学的に無害である物質が開示され得る。優位には、賦形剤は高い生体適合性を有し、その結果、賦形剤および賦形剤からの分解生成物は使用者にとって有害ではなく、そして、いかなる望ましくない副作用も与えない。

細孔形成剤の添加が皮下用デポ剤からの少なくとも１つの活性物質のデリバリーを優位に向上し得ることが知られている。この種の細孔形成剤としては例えば、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、例えばグルコース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、トレハロース、デキストリン、マルトデキストリン、サッカロース、ソルビトール、キシリトール、デンプンまたは例えばヒドロキシエチルデンプンなどのそれらの誘導体などの糖、ポリビニルピロリドン、例えばＰＥＧ６０００またはＰＥＧ８０００などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸およびその誘導体、ポリメタクリル酸およびその誘導体、ポリメチルメタクリレート、ポリスチレン、メチルメタクリレートおよびスチレンの単量体のコポリマー、ならびにそれらの混合物などの親水性材料によって形成される群より選択され得る。

特に好ましい細孔形成剤は、例えばＣｌａｒｉａｎｔまたはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（オーストリア）から入手可能であるトレハロースおよび／またはヒドロキシエチルデンプンおよび／またはポリエチレングリコールである。

この点に関して、細孔形成剤、特にはＰＥＧの分子量は、好ましくは少なくとも約３ｋＤａ、特には少なくとも約４ｋＤａである。ＰＥＧの好ましい分子量は、最大で約１０ｋＤａ、特に好ましくは最大で約８ｋＤａである。

さらに好ましい実施形態において、優位なデポ剤は、ポリペプチドの、好ましくはオクトレオチド、パシレオチド、ランレオチドおよび/またはバプレオチド、特に好ましくはオクトレオチドのいかなるアシル化も抑制する賦形剤を含む。この点に関して、２価の塩または２価の金属イオンの塩、例えば塩化カルシウムなどが好ましい。

さらに好ましい実施形態において、賦形剤は、少なくとも１つの酵素を含む。この種の酵素は、それによってデポ剤の安定性および／または生分解性に悪影響を及ぼすことなしに、優位なデポ剤からの少なくとも１つの活性物質のデリバリーに好ましい影響を与え得る。優位には、この種の酵素は、デポ剤の生分解性を向上する。特に好ましくは、この種の酵素は、リパーゼによって形成される群から選択される。この種のリパーゼは、例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能であり得る。

活性物質のデリバリー速度は、さらに、膨潤性のポリマーを添加することによって増加され得、これらは好ましくは、コラーゲン、ゼラチンおよびその誘導体、デンプンおよびその誘導体（好ましくはヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルデンプン）、セルロース誘導体、キチン、キトサンおよびそれらの誘導体、ポリアミド、ポリヒドロキシ酸、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリカプロラクトンおよびポリジオキサノンから選択される。これは、より高い用量が必要とされる活性物質および／または例えば数週間から数か月の適用期間などのより短い適用期間を有する活性物質を含むデポ剤にとって特に関係がある。この点に関して特に好ましい膨潤性ポリマーは、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）であり、これはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（オーストリア）から入手可能であり得る。

好ましくは、膨潤性ポリマー、特にはＨＥＳの分子量は、少なくとも約５０ｋＤａ、好ましくは少なくとも約７０ｋＤａ、特には少なくとも約１００ｋＤａ、より特に好ましくは少なくとも約１２０ｋＤａである。膨潤性ポリマー、特にはＨＥＳの最大の分子量は、約４００ｋＤａ、特に好ましくは最大約３００ｋＤａ、特には最大約２００ｋＤａ、より特に好ましくは最大１５０ｋＤａである。

ＨＥＳの置換の程度、すなわち、総計の単量体ユニットに対する、ヒドロキシアルキル基によって修飾されたグルコースユニットの数の割合は、少なくとも約０．１、好ましくは少なくとも約０．２、特には少なくとも約０．３である。置換の最も高い割合は、約１、好ましくは約０．７、特には約０．５である。

追加で、本発明のデポ剤は、当業者に知られている例えば、特には抗酸化剤として使用されるトコフェノール、例えばα－トコフェノール、β－トコフェノール、γ－トコフェノール、δ－トコフェノールおよびそれらの混合物（ビタミンＥ）などの通常の賦形剤をさらに含んでいてもよい。

優位な実施形態において、この種の抗酸化剤は、デポ剤中の活性酸素種を不活性化し、これによって、活性物質の酸化が遅くされるまたは完全に防止され、そしてそれゆえ、活性物質の安定し得を向上し、そして保管のあいだおよび使用のあいだの両方における本発明のデポ剤の使用期限を延長する。

優位には、一またはそれ以上の好ましい賦形剤の含有量は、好ましい押出型デポ剤からの活性物質の制御されたおよび持続的なデリバリーをもたらす。

押出型デポ剤の優位な組成物は、以下から構成される：
（ｉ）０．１～５０重量％の活性物質、好ましくは１～５０重量％の活性物質、特には２．５～４０重量％の活性物質、
（ii）１～９５重量％の乳酸および／またはグリコール酸に基づく有機ポリマー、好ましくは１０～８９重量％の乳酸および／またはグリコール酸に基づく有機ポリマー、
（iii）任意には、１～２５重量％のトレハロース、好ましくは５～２０重量％のトレハロース、
（iv）任意には、１～２５重量％のＰＥＧ、好ましくは５～２０重量％のＰＥＧ。

特に好ましくは、押出型デポ剤の組成物は、
（ｉ）５～４５重量％の活性物質、特には１０～４０重量％の活性物質、
（ii）３０～８５重量％の乳酸および／またはグリコール酸に基づく有機ポリマー、好ましくはＰＬＧＡおよび／またはＰＬＡ、
（iii）任意には、２．５～１８重量％のトレハロース、好ましくは３～１６重量％のトレハロース、特には３．５～１５重量％のトレハロース、および
（iv）任意には、３～１７．５重量％のＰＥＧ
を含む。

より特に好ましくは、押出型デポ剤の成分は、
（ｉ）１５～３５重量％の活性物質、
（ii）４０～７５重量％の乳酸および／またはグリコール酸に基づく有機ポリマー、好ましくはＰＬＧＡおよび／またはＰＬＡ、
（iii）１～１０重量％の脂質、
（iv）任意には、５～１０重量％のトレハロース、および
（ｖ）任意には、５～１５重量％のＰＥＧ
から選択される。

より好ましくは、押出型デポ剤の成分は、
（ｉ）０．１～５０重量％の活性物質、好ましくは１～５０重量％の活性物質、特には２．５～４０重量％の活性物質、より特に好ましくは５～２０重量％の活性物質、
（ii）４０～７５重量％の乳酸および／またはグリコール酸に基づく有機ポリマー、好ましくはＰＬＧＡおよび／またはＰＬＡ、
（iii）任意には、１～１０重量％の脂質、
（iv）任意には、０．１～２重量％のリパーゼ、好ましくは０．２～１重量％のリパーゼ、
（ｖ）任意には、５～１０重量％のトレハロース、および
（vi）任意には、５～１５重量％のＰＥＧ
から選択される。

特には、優位な活性物質の含有量は、約５～３０重量％であり、生分解性の有機ポリマーの含有量は、約５０～７０重量％であり、および、任意的な脂質の含有量は、約５重量％である。

さらなる好ましい実施形態において、トレハロースは、完全にまたは部分的にＨＥＳで置き換えられてもよい。

すでに記載したように、本発明の押出型デポ剤は、押出によって製造される。この様式によれば、活性物質が、乾燥粉末、好ましくはスプレードライされたもしくは凍結乾燥された粉末または凍結乾燥物として、少なくとも２つの化合物と混合される場合に、乳酸および／またはグリコール酸に基づく有機ポリマーの種類と脂質の種類とからの少なくとも２つ化合物の、押出のために調製された少なくとも１つ活性物質との混合物の特性が向上されることが示されている。

溶解されている活性物質が使用される場合、本発明のデポ剤の製造のために物質を混合する前に、乾燥工程、好ましくは凍結乾燥工程が好ましくは行われる。

このため、原則的に、複数の物質が、優位には活性物質の生物活性の維持を確実なものとするために、活性物質へと添加され得る。この種の物質は、低温保護剤または凍結保護剤として記載され、これに関連して凍結保護剤は、乾燥の際に物質を保護するように作用し、そして、低温保護剤は、凍結のあいだに同様の機能を果たす。

さらに、皮下適用の後の活性物質の放出の期間は、押出の直後に押出物を冷却することによって影響を受け得ること、周囲の温度ではなく、例えば上昇した温度で特定の時間のあいだ、乾燥キャビネットまたはインキュベーター中でそれらを保管することなどに影響を受け得ることが示された。この点に関して、約０．５～約５時間の範囲のあいだが適切である。上昇された温度における任意の保管、これはまた焼戻し工程とも称され、これは、少なくとも１つの脂質の融点に本質的に基づき、そして例えば、約４０℃～８０℃、好ましくは約５５℃～約７５℃、特に好ましくは約６５℃～７０℃の範囲である。明らかに、好ましい保管温度は、いつも、少なくとも１つの活性物質の温度に対する安定性の関数であろう。

好ましいデポ剤は、さらに、丸くする工程によって、特には球状化によって製造され得る。この点に関して、円柱状の押出物が優位には、適用特性に悪影響を及ぼし得る、押出によって形成される形状、例えば角や縁などが除去されるような方法で、丸くされる。さらに、球状化は、その後皮下的に投与されそしてそれゆえ生分解性のデポ剤を構成するマイクロ粒子の製造のために使用され得る。

優位には、デポ剤は、コアに適用された少なくとも１つの層から構成され、および、好ましくはデポ剤からの活性物質の最初の放出を規定し、および維持される時間のあいだ少なくとも１つの活性物質の治療上の濃度を保証する均一なコーティングを有する。好ましいコーティングは、本発明のデポ剤の上記（ａ）～（ｃ）で記載された成分のうちの少なくとも１つから選択される物質または組成物の混合物を有する。コーティングが活性物質を含んでいる限り、その量はコア中の活性物質の量と同じかまたは異なっていてもよい。しかしながら、特に好ましい実施形態において、コーティングはいかなる活性化物質も含んでいない。

原則として、デポ剤の適切な重量は、皮下インプラントとして一般的である範囲内である。この点に関して、押出型デポ剤の重量はまた、所望の適用期間および／または適用場所に依存する。しかしながら、押出型デポ剤の好ましい重量は、１～１０００ｍｇの範囲、特に好ましくは少なくとも約２０ｍｇおよび／または最大で約１８０ｍｇ、特には約５０ｍｇおよび／または最大で約１５０ｍｇ、より特に好ましくは少なくとも約８０ｍｇおよび／または最大で約１２０ｍｇである。

本発明におけるデポ剤は、この点に関して、ロッド、ボール状、立方体、楕円、直方体、クッション状、円柱状、タブレット、ペレット、板状、またはブリケット状で形成され得る。

本発明のデポ剤は、好ましくは、注射用の大きさのものであるが、所望される場合、外科的介入によって投与場所に導入されてもよい。この点に関して、好ましいデポ剤は、少なくとも０．１～１０ｍｍの直径および少なくとも０．１５ｍｍ～５０ｍｍの長さを有する。特には、デポ剤は、少なくとも０．１５～７．５ｍｍの直径および少なくとも０．２ｍｍ～４５ｍｍの長さ、特に好ましくは少なくとも０．２～５ｍｍの直径および少なくとも０．３ｍｍ～４０ｍｍの長さを有する。

この点に関して、用語「直径（Durchmesser）」は、対象の物体の外縁の２点を接続する回転の軸に対して直交する最も長い長さを意味する。用語「回転の軸（Rotationsachse）」は、回転物を回転させることのできる直線である。

用語「長さ（Laenge）」は、物体または回転の内側である回転の軸の部分を意味する。

好ましいデポ剤の直径の長さに対する比は、優位には、１：３０～１０：１の範囲、好ましくは１：１５～５：１の範囲、より特に好ましくは１：１３～１：１の範囲である。

押出型デポ剤がマイクロ粒子である場合、円形またはほぼ円形の粒子の直径は、約１～約１００μｍ、好ましくは約５～約９０μｍ、より特に好ましくは約１０～約８０μｍであり得る。

上述されるように、押出型デポ剤の製造のための本発明の方法は、（ａ）少なくとも１つの活性物質、および（ｂ）乳酸および／またはグリコール酸に基づく有機ポリマーの種類からの少なくとも１つの化合物、任意には（ｃ）脂質の種類からの少なくとも１つの化合物、を混合する工程であって、これによって均一な粉末の混合物が得られる工程を含む。

本発明の明細書において使用される用語「粉末の混合物（Pulvermischung）」は、複数の固体成分の混合物を意味すると理解されるべきであり、ここで、成分は１ｎｍ未満のサイズの粒子を有し得る。さらに、粉末の混合物はまた、１ｎｍ～１μｍの範囲のサイズを有する粒子、および／または１μｍより大きなサイズを有する粒子を有していてもよい。混合される成分の少なくとも１つが、混合前に固体形状ではない場合、粉末の混合物を形成する前に、それらは、例えばスプレー乾燥または凍結乾燥などによって固体状態へと変換され得る。

本発明の押出型デポ剤を皮下組織に適用するために、原則として、当業者にとって知られている任意の適用装置が使用され得る。したがって、本発明のデポ剤は、例えば、シリンジ、カニューレ、アプリケーターおよび注射によって、特にはアプリケーターによって投与され得る。

最後に、本発明はまた、本発明の押出型デポ剤、および、それを用いて押出型デポ剤を皮下に投与することのできる適用に適したアプリケーターを含むキットにも関する。この点に関して、本発明の押出型デポ剤は、アプリケーターに受容される前に必ずしも滅菌されている必要はなく、アプリケーターの内部で滅菌処置が行われてもよい。さらに、この種のアプリケーターは、種々の長さの押出型デポ剤を収容することが可能である。この点に関して、明らかに、その形状において円筒状ではないが、例えば立方体や円形などであるデポ剤も適用され得る。

優位には、この種のアプリケーターは、上述した寸法を有する押出型デポ剤を受容するための中空のニードル、および、適用前に外される必要があるが使用後に再び取り付けることができる保護キャップを備える。この様式において、押出型デポ剤は優位に、好ましい使用においてある種の否定的な効果を与え得るかもしれない外部の影響から保護され得る。

本発明のさらなる特徴は、クレームおよび図に関連づけられる以下の例示的な実施形態の記載から明らかになるであろう。本発明は、記載される例示的な実施形態中の実施形態に限定される訳ではなく、添付の請求項の範囲によって規定されることに留意されるべきである。とりわけ、本発明の実施形態の個々の特徴は、以下に示される実施例におけるもの以外の組み合わせで形成されるかもしれない。本発明のいくつかの例示的な実施形態に関する以下の記載は添付の図面を参照する。

本発明のオクトレオチド含有のデポ剤（実施例２、以下の記載を参照）の、本発明によらないオクトレオチド含有のデポ剤と比較した放出プロファイルを示す図である。デポ剤は約２ｍｍの直径を有する。実線（本発明の実施例）：３３重量％のオクトレオチド、３２重量％のポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸ポリマー、３２重量％のポリ乳酸、３重量％のトリグリセリド。点線（比較例）：３３重量％のオクトレオチド、３３．５重量％のポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸ポリマー、３３．５重量％のポリ乳酸。

実施例１ 本発明による実施例
本発明のデポ剤を製造するために、３４重量％のポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸ポリマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ７５２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、３４重量％のポリ乳酸（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）の等しい重量部、および、３２重量％のオクトレオチド凍結乾燥物（Ｂａｃｈｅｍ、ブーベンドルフ、スイス）から構成される粉末の混合物が秤取された。この粉末の混合物が、低温粉砕（Ｆｒｅｅｚｅｒ／Ｍｉｌｌ、Ｃ３ Ｐｒｏｚｅｓｓ－ｕｎｄ Ａｎａｌｙｓｅｎｔｅｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ、ハール、ミュンヘン、ドイツ）によって均一に混合された。

続く押出が、異方向軸溶融混練押出機（Ｍｉｎｉ ＣＴＷ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＧｍｂＨ、カールスルーエ、ドイツ）を用いて８５℃～９２℃、および、８ｒｐｍ（１分間当たりの回転数）の軸回転速度で行われた。押出物の直径は、ノズルを用いて２．０ｍｍにセットされた。押出されたロッドは、適切な長さ（本実施例では、２ｃｍの長さ）の押出物へと切り分けられた。代替的には、押出物は球状化によってマイクロ粒子の形状とされ得た。

実施例２ 本発明による実施例
本発明のデポ剤を製造するために、３２重量％のポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸ポリマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ７５２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、３２重量％のポリ乳酸（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、３重量％のトリグリセリド（Ｄｙｎａｓａｎ １１８、ＩＯＩ Ｏｌｅｏ ＧｍｂＨ、ハンブルグ、ドイツ）、および、３３重量％のオクトレオチド凍結乾燥物（Ｂａｃｈｅｍ、ブーベンドルフ、スイス）から構成される粉末の混合物が秤取された。この粉末の混合物が、低温粉砕（Freezer/Mill、C3 Prozess-und Analysentechnik GmbH、ハール、ミュンヘン、ドイツ）によって均一に混合された。続く押出が、異方向軸溶融混練押出機（Ｍｉｎｉ ＣＴＷ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＧｍｂＨ、カールスルーエ、ドイツ）を用いて８５℃～９２℃、および、８ｒｐｍ（１分間当たりの回転数）の軸回転速度で行われた。押出物の直径は、ノズルを用いて２．０ｍｍにセットされた。押出されたロッドは、適切な長さ（本実施例では、２ｃｍの長さ）の押出物へと切り分けられた。代替的には、押出物は球状化によってマイクロ粒子の形状とされ得た。

実施例３ 本発明による実施例
製造は実施例に記載の通りであったが、本発明のデポ剤の組成物は、塩化カルシウム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ウィーン、オーストリア）で補充された。粉末の混合物は、３１．７５重量％のポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸ポリマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ７５２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、３１．７５重量％のポリ乳酸（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、３．５重量％の塩化カルシウム、および、３３重量％のオクトレオチド凍結乾燥物から構成された。

実施例４ 本発明による実施例
製造は実施例に記載の通りであったが、本発明のデポ剤の組成物は、トリグリセリドおよびトレハロース（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ウィーン、オーストリア）で補充された。粉末の混合物は、３０重量％のポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸ポリマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ７５２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、３０重量％のポリ乳酸（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、３．５重量％のトリグリセリド（Ｄｙｎａｓａｎ １１８、ＩＯＩ Ｏｌｅｏ ＧｍｂＨ、ハンブルグ、ドイツ）、３．５重量％のトレハロース、および、３３重量％のオクトレオチド凍結乾燥物から構成された。

実施例５ 本発明による実施例
本発明によるデポ剤を製造するために、３８重量％のポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸ポリマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ７５２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、１０重量％のベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標） ８８８ ＡＴＯ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、および、３３重量％のオクトレオチド凍結乾燥物から構成される粉末の混合物が製造された。この粉末の混合物の成分が、低温粉砕（Ｆｒｅｅｚｅｒ／Ｍｉｌｌ、Ｃ３ Ｐｒｏｚｅｓｓ－ ｕｎｄ Ａｎａｌｙｓｅｎｔｅｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ、ハール、ミュンヘン、ドイツ）によって均一に混合された。続く押出が、同方向軸溶融混練押出機（Ｍｉｎｉ ＣＴＷ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＧｍｂＨ、カールスルーエ、ドイツ）を用いて８３℃～９０℃、および、８ｒｐｍの軸回転速度で行われた。

実施例６ 本発明による実施例
本発明によるデポ剤を製造するために、２８．５重量％のポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ５０２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、２８．５重量％のポリ乳酸（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０３Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、３重量％のトリグリセリド（Ｄｙｎａｓａｎ １１８、ＩＯＩ Ｏｌｅｏ ＧｍｂＨ、ハンブルグ、ドイツ）、および、４０重量％のランレオチドから構成される粉末の混合物が、低温粉砕によって均一な混合物へと処理された。活性物質の放出を試験するために、それぞれの適切な形およびサイズ（例えば１．５～２ｃｍの長さおよび１．８ｍｍの直径を有する円柱状に切り分けられた）の本発明の例示的なデポ剤が、初めに別々に秤取された。

実施例７ 本発明による実施例
本発明によるデポ剤を製造するために、３８重量％のポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸ポリマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ７５２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、２６重量％のポリ乳酸（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、３重量％のトリグリセリド（Ｄｙｎａｓａｎ １１８、ＩＯＩ Ｏｌｅｏ ＧｍｂＨ、ハンブルグ、ドイツ）、および、３３重量％のオクトレオチド凍結乾燥物（Ｂａｃｈｅｍ、ブーベンドルフ、スイス）から構成される粉末の混合物が秤取された。この粉末の混合物が、低温粉砕（Ｆｒｅｅｚｅｒ／Ｍｉｌｌ、Ｃ３ Ｐｒｏｚｅｓｓ－ ｕｎｄ Ａｎａｌｙｓｅｎｔｅｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ、ハール、ミュンヘン、ドイツ）によって均一に混合された。続く共押出が、２成分ノズルを用いて行われ、ここで、実際の粉末の混合物に加え、１００重量％のポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸ポリマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ７５２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）から製造された均一なコーティングが構造的に同一な第２の押出機（Ｍｉｎｉ ＣＴＷ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＧｍｂＨ、カールスルーエ、ドイツ）を用いて推出された。２成分ノズルを用いて、コア押出物の直径は、２．０ｍｍにセットされ、および、コーティングの層厚は０．１ｍｍにセットされた。押出されたロッドは、その後、適切な長さの押出物へと切り分けられた。

比較例
比較例として作用するデポ剤の製造のために、
３３．５重量％のポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸ポリマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ７５２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、３３．５重量％のポリ乳酸（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、および、３３重量％のオクトレオチド凍結乾燥物（Ｂａｃｈｅｍ、ブーベンドルフ、スイス）から構成される粉末の混合物が製造された。この粉末の混合物が、低温粉砕（Ｆｒｅｅｚｅｒ／Ｍｉｌｌ、Ｃ３ Ｐｒｏｚｅｓｓ－ ｕｎｄ Ａｎａｌｙｓｅｎｔｅｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ、ハール、ミュンヘン、ドイツ）によって均一に混合された。

続く押出が、異方向軸溶融混練押出機（Ｍｉｎｉ ＣＴＷ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＧｍｂＨ、カールスルーエ、ドイツ）を用いて８５℃～９２℃、および、５～１５ｒｐｍ（１分間当たりの回転数）の軸回転速度で行われた。押出物の直径は、ノズルを用いて２．０ｍｍにセットされた。押出されたロッドは、適切な長さ（本例では、２．０ｃｍの長さ）の押出物へと切り分けられた。

デポ剤からの活性物質のインビトロ放出の測定（実施例１～７および比較例）

デポ剤からの活性物質のインビトロ放出を調べるために、デポ剤（実施例１～６による）が放出セルに加えられ、５０ｍＬの放出溶媒（りん酸水素二ナトリウム、ｐＨ７．４）で補充された。デポ剤は、その後、所望の適用期間のあいだ３７℃でインキュベーターシェーカー（ＩＫＡ（登録商標）－Ｗｅｒｋｅ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、ドイツ）中に置かれた。

それぞれのサンプリング時間毎に、約１ｍＬのサンプル溶液が使い捨てピペットを用いて取り出され、そして、ＨＰＬＣカラムに直接置かれた。それぞれのサンプリング時間後に、放出溶媒はその全体が置き換えられた。

実施例８ 本発明による実施例
本発明のデポ剤を製造するために、４４重量％のポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸ポリマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ７５２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、４４重量％のポリ乳酸（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、および、１２重量％のｍＲＮＡ（ＣｌｅａｎＣａｐ（登録商標）ＥＧＦＰ ｍＲＮＡ、ＴｒｉＬｉｎｋ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、米国）から構成される粉末の混合物が秤取された。

続く押出が、同方向軸溶融混練押出機（Ｍｉｎｉ Ｅｘｔｒｕｄｅｒ ＺＥ－５、Ｔｈｒｅｅ－Ｔｅｃ ＧｍｂＨ、ビルレン、スイス）を用いて８５℃～９０℃、および、１０ｒｐｍ（１分間当たりの回転数）の軸回転速度で行われた。押出物の直径は、ノズルを用いて０．５ｍｍにセットされた。押出されたロッドは、適切な長さ（本実施例では、０．５ｃｍの長さ）の押出物へと切り分けられた。

発現（ＧＦＰ活性のアッセイ）が、ＧＦＰ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｒｂｏｒ Ａｓｓａｙｓ ＬＬＣ、米国）を用いて計測された。ここで、以下のプロトコールが使用された。すなわち、本発明のデポ剤がヒト細胞培養物に添加された。デポ剤からの放出およびコードされたタンパク質の活性が蛍光アッセイによって検出された。３９５ｎｍの波長の光による励起によって、ｍＲＮＡを取り入れ、ＧＦＰ遺伝子を発現している細胞は、５０９ｎｍの波長の顕著な光を放射した。陰性対象（ｍＲＮＡなし）を添加された細胞培養物では、実質的に蛍光は測定されなかった。

実施例９ 本発明による実施例
製造は実施例１に記載の通りであったが、本発明のデポ剤の組成物は、ベヘン酸グリセリルで補充された。粉末の混合物は、４０重量％のポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸ポリマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ７５２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、４０重量％のポリ乳酸（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、５重量％のトリグリセリド（Ｄｙｎａｓａｎ １１８、ＩＯＩ Ｏｌｅｏ ＧｍｂＨ、ハンブルグ、ドイツ）、４．５重量％のベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標） ８８８ ＡＴＯ， Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、１０重量％のｍＲＮＡ（ＣｌｅａｎＣａｐ（登録商標）ＥＧＦＰ ｍＲＮＡ、ＴｒｉＬｉｎｋ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、米国）、および、０．５重量％のリパーゼ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．からのトリアシルグリセロールリパーゼ、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ダルムシュタット）から構成された。発現が、実施例８と同様の手法でアッセイされた。

実施例１０ 本発明による実施例
本発明のデポ剤を製造するために、８６重量％のポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸ポリマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ７５２Ｈ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）、および、１４重量％のｍＲＮＡ（ＣｌｅａｎＣａｐ（登録商標）ＥＧＦＰ ｍＲＮＡ、ＴｒｉＬｉｎｋ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、米国）から構成される粉末の混合物が秤取された。この粉末の混合物が、低温粉砕（Ｆｒｅｅｚｅｒ／Ｍｉｌｌ、Ｃ３ Ｐｒｏｚｅｓｓ－ｕｎｄ Ａｎａｌｙｓｅｎｔｅｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ、ハール、ミュンヘン、ドイツ）によって均一に混合された。続く押出が、同方向軸溶融混練押出機（Ｍｉｎｉ Ｅｘｔｒｕｄｅｒ ＺＥ－５、Ｔｈｒｅｅ－Ｔｅｃ ＧｍｂＨ、ビルレン、スイス）を用いて８３℃～９２℃、および、１０ｒｐｍの軸回転速度で行われた。

発現（ルシフェラーゼ活性のアッセイ）が、Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）を用いて計測された。ここで、以下のプロトコールが使用された。すなわち、本発明のデポ剤がヒト細胞培養物に添加された。デポ剤からの放出およびコードされたタンパク質の活性がルシフェラーゼアッセイによって検出された。基質（ルシフェラーゼ）の添加によって、ｍＲＮＡを取り入れ、ルシフェラーゼ酵素を発現している細胞は、顕著な光を放射した。陰性対象（ｍＲＮＡなし）を添加された細胞培養物では、実質的に蛍光は測定されなかった。

Claims (23)

1. ａ．少なくとも１つの活性物質、および
   ｂ．乳酸および／またはグリコール酸に基づく生分解性有機ポリマーの種類からの少なくとも１つの第１の化合物
   を含む持続的な活性物質放出のための押出型デポ剤であって、
   前記少なくとも１つの活性物質が、核酸から選択され、かつ、少なくとも５重量％の重量から３０重量％の重量までで前記押出型デポ剤中に含まれ、
   前記押出型デポ剤が、少なくとも０．１ｃｍおよび／または最大で５ｃｍの長さを有し、
   前記乳酸および／またはグリコール酸に基づく生分解性有機ポリマーが、ポリ（Ｌ－ラクチド）、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－Ｄ、Ｌ－ラクチド）、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（メソ－ラクチド）、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－トリメチレンカーボネート）、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－メソ-ラクチド）、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－エプシロン－カプロラクトン）、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－メソ－ラクチド）、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－エプシロン-カプロラクトン）、ポリ（メソ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（メソ－ラクチド－ｃｏ－トリメチレンカーボネート）、ポリ（メソ－ラクチド－ｃｏ－エプシロン－カプロラクトン）、ポリ（グリコリド－ｃｏ－トリメチレンカーボネート）、ポリ（グリコリド－ｃｏ－エプシロン－カプロラクトン）および／またはポリ（グリコリド－ｃｏ－カプロラクトン）から選択される押出型デポ剤。
2. 前記乳酸および／またはグリコール酸に基づく生分解性有機ポリマーが、ポリ（Ｌ－ラクチド）、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－Ｄ、Ｌ－ラクチド）、ポリ（Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）から選択される請求項１記載の押出型デポ剤。
3. 前記乳酸および／またはグリコール酸に基づく生分解性有機ポリマーが、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（Ｄ、Ｌ－ラクチド）から選択される請求項１記載の押出型デポ剤。
4. 前記少なくとも１つの活性物質が、ＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、カチオン性ＤＮＡ複合体、および／または、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、およびｍＲＮＡの種類から選択される請求項１～３のいずれか１項に記載の押出型デポ剤。
5. 前記少なくとも１つの活性物質が、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、および／または、ｍＲＮＡからら選択される請求項１～３のいずれか１項に記載の押出型デポ剤。
6. 前記少なくとも１つの活性物質が、自己複製ＲＮＡおよび／または、ｍＲＮＡから選択される請求項１～３のいずれか１項に記載の押出型デポ剤。
7. 前記押出型デポ剤がさらに一またはそれ以上の賦形剤を含み、前記賦形剤が、酵素の種類；ポリエチレンオキシド；２価の金属イオンの塩；二糖；オリゴ糖；多糖から選択される請求項１～６のいずれか１項に記載の押出型デポ剤。
8. 前記酵素がリパーゼである請求項７記載の押出型デポ剤。
9. 前記ポリエチレンオキシドがポリエチレングリコールである請求項７記載の押出型デポ剤。
10. 前記２価の金属イオンの塩が塩化カルシウムである請求項７記載の押出型デポ剤。
11. 前記二糖がトレハロースである請求項７記載の押出型デポ剤。
12. 前記オリゴ糖がシクロデキストリンである請求項７記載の押出型デポ剤。
13. 前記多糖がセルロースである請求項７記載の押出型デポ剤。
14. 前記押出型デポ剤が、請求項１のａおよび／またはｂに記載の成分の均一な組成物を含む均一なコアコーティングを含む請求項１～１３のいずれか１項に記載の押出型デポ剤。
15. 前記押出型デポ剤が、少なくとも１：３０および／または最大１０：１である直径の長さに対する比を有する請求項１～１４のいずれか１項に記載の押出型デポ剤。
16. 前記押出型デポ剤が、少なくとも１：１５および／または最大５：１である直径の長さに対する比を有する請求項１～１４のいずれか１項に記載の押出型デポ剤。
17. 請求項１～１６のいずれか１項に記載の押出型デポ剤の製造方法であって、以下の工程：
    （ｉ）請求項１～１６のいずれか１項に記載の、前記成分ａおよび前記成分ｂを含む混合物を提供する工程、
    （ii）前記乳酸および／またはグリコール酸に基づく生分解性有機ポリマーの種類からの少なくとも１つの化合物の融点より高い温度で、前記混合物のコアを押し出す工程、
    （iii）任意には、上記で得られた押出物に、コーティング混合物または組成物を適用する工程、
    （iv）前記押出物を適切な大きさの断片に切断する工程、
    （ｖ）任意には、球状化によって前記断片を丸くする工程、
    （vi）任意には、滅菌処置を行うおよび／または前記デポ剤のパッケージングを行う工程
    を含む方法。
18. 前記工程（ｉ）で提供される混合物が、均一な混合物である請求項１７記載の方法。
19. 前記乳酸および／またはグリコール酸に基づく生分解性有機ポリマーの種類からの少なくとも１つの化合物のコアを押し出す工程が、溶融押し出しによって行われる請求項１７記載の方法。
20. 前記コーティング混合物または組成物を適用する工程が、前記工程（ii）と同時に行われる請求項１７記載の方法。
21. 医学的、獣医学的、または美容的な適用のための請求項１～１６のいずれか１項に記載の押出型デポ剤。
22. 先端巨大症の治療における；消化管・膵内分泌腫瘍に関連する症状の治療における；進行した神経内分泌腫瘍の治療；甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）産生下垂体腺腫の治療における；ワクチンおよび／またはがん治療のための；タンパク質および／または酵素の非機能的発現における治療；黄斑変性症および／または緑内障の治療のための；糖尿病関連の眼科疾患および腫瘍関連性の眼科疾患の治療のための使用のための請求項１～１６、２１のいずれか１項に記載の押出型デポ剤。
23. 前記消化管・膵内分泌腫瘍に関連する症状が、カルチノイド症候群の特徴をもつカルチノイドである請求項２２記載の押出型デポ剤。