JP7824232B2 - 新規イミダゾピラジン誘導体 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、抗菌特性を示す新規イミダゾピラジン誘導体に関する。本発明はまた、細菌感染症および結果として生じる疾患の治療または予防のために、特にアシネトバクター・バウマンニおよび／または緑膿菌による感染症および結果として生じる疾患の治療または予防のために化合物を使用する方法に関する。

発明の背景
アシネトバクター・バウマンニおよび緑膿菌は、非常に限られた治療選択肢しかない新興病原体として過去数十年にわたって認識されてきたグラム陰性、好気性、非発酵性細菌である。

カルバペネム耐性アシネトバクター・バウマンニおよび多剤耐性（ＭＤＲ）緑膿菌は、それぞれ、米国疾病管理予防センターによって緊急かつ深刻な脅威であると考えられており、院内感染の大半を現在引き起こし、抗菌剤の活性から効果的に「逃れる」いわゆるＥＳＫＡＰＥ（エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌およびエンテロバクター種ならびに大腸菌病原体に属する。

アシネトバクター・バウマンニおよび緑膿菌は、抗生物質を広範囲に使用することにより、公知の全ての抗菌薬に対する耐性に関しての選択が可能となり、細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症などの感染症を引き起こし得る場所である集中治療室および外科病棟において最も頻繁に発生する。

アシネトバクター・バウマンニは、耐性決定因子を上方制御および獲得する優れた能力を有し、院内環境でのその生存および拡大を許す環境持続性を示し、その結果生物体は感染症発生の頻繁な原因となり、その環境に固有のヘルスケア関連病原体となる。緑膿菌感染症はまた、通常、院内設定で、または免疫系が弱まった患者において起こる。慢性肺疾患の患者にとって特に危険である。緑膿菌は、多くの異なる種類の化学療法剤および抗生物質に対する固有の耐性を有し、排除するのが非常に困難な病原体となる。

全てではないとしても、利用可能な治療的選択肢のほとんどに対して抗生物質耐性が増加しているため、ＭＤＲアシネトバクター・バウマンニ感染症、特にカルバペネム耐性アシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症は、処置することが極めて困難または不可能でさえあり、集中治療室での罹患率および滞在時間が増大しているだけでなく、死亡率も高い。同様に、いくつかの種類のＭＤＲ緑膿菌は、カルバペネムを含むほぼ全ての抗生物質に耐性である。危険性は高いままである。ＣＤＣによる２０１９年の報告は、米国の病院で３２，６００例および２，７００例の死亡を報告した。米国感染症学会（ＩＤＳＡ）の抗菌薬利用可能性タスクフォース（ＡＡＴＦ）によると、アシネトバクター・バウマンニは、「充足されていない医学的ニーズと現在の抗菌薬研究開発パイプラインの間に存在するミスマッチの代表的な例」であると考えられてきたし、現在でもそうである。したがって、アシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる疾患および感染症の治療に適した化合物を同定することが強く求められており、必要とされている。本発明は、アシネトバクター・バウマンニおよび／または緑膿菌の薬剤感受性株ならびに薬剤耐性株に対して活性を示す新規化合物を提供する。

発明の概要
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
またはその薬学的に許容され得る塩（式中、Ｘ^１からＸ^４、Ｒ^１からＲ^５、Ｒ^８からＲ^１０、ＡおよびＬ^１は本明細書中に記載の通りである）を提供する。
一態様では、本発明は、
（ｉ） ヘテロアリールハライドＣ１（式中、Ｒ^１からＲ^５、ＡおよびＬ^１は、本明細書で規定される通りであり、「Ｈａｌ」はハロゲン、好ましくはヨウ素である）と、
ボロン酸（エステル）Ｂ１（式中、Ｘ^１からＸ^４、Ｒ^８からＲ^１０および環Ｂは本明細書で規定される通りであり、各Ｒは独立して水素またはアルキルであり、２つのＲ基は、それらが結合している酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、環状ボロン酸エステルを形成してよい）との、
１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下での、式（Ｉ）の前記化合物を得るための、Ｓｕｚｕｋｉカップリング、または
（ｉｉ）アリール／ヘテロアリールハライドＥ１（式中、Ｒ^１からＲ^５、Ａ、Ｌ^１およびＸ^１からＸ^４は、本明細書で規定される通りであり、「Ｈａｌ」はハロゲン、好ましくは塩素である）と、
ボロン酸（エステル）Ｉ１（式中、Ｒ^８からＲ^１０、および環Ｂは本明細書で規定される通りであり、各Ｒは独立して水素またはアルキルであり、２つのＲ基は、それらが結合している酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、環状ボロン酸エステルを形成してよい）との、
１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下での、式（Ｉ）の前記化合物を得るための、式（Ｉ）の前記化合物を得るための、Ｓｕｚｕｋｉカップリング、を含む、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を製造するプロセスを提供する。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

さらなる態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と治療不活性担体とを含む医薬組成物を提供する。

さらなる態様では、本発明は、抗生物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらなる態様では、本発明は、院内感染およびそれに起因する疾患の治療または予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらなる態様では、本発明は、グラム陰性細菌によって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらなる態様では、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種または大腸菌またはこれらの組合せによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

発明の詳細な説明
定義
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分または基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の全て、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せに及ぶ。

用語「アルキル」は、１～６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子の、一価または多価の、例えば、一価または二価の、直鎖または分岐の飽和炭化水素基を指す（「Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２または３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、および２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。

用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で規定されたアルキル基を指す。別途指定のない限り、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子を含む（「Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ」）。いくつかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。

用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）またはブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」または「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）およびクロロ（Ｃｌ）である。

用語「アミノアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがアミノ基により置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「アミノアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がアミノ基により置き換えられているアルキル基を指す。アミノアルキルの好ましい、但し非限定的な例は、アミノメチルおよび１－アミノエチルである。

用語「カルバモイルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがカルバモイル基によって置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「カルバモイルアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がカルバモイル基によって置き換えられているアルキル基を指す。カルバモイルアルキルの好ましいが非限定的な例は、カルバモイルメチル、１－カルバモイルエチル、および２－カルバモイルエチルである。

用語「カルボキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがカルボキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「カルボキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がカルボキシ基によって置き換えられているアルキル基を指す。カルボキシアルキルの好ましいが非限定的な例は、カルボキシメチル、１－カルボキシエチル、および２－カルボキシエチルである。

用語「ヘテロシクリル」は、３～１４個の環原子、好ましくは３～１０個の環原子、より好ましくは３～６個の環原子の飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式、好ましくは単環式環系を指し、前記環原子の１、２、または３個はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、前記環原子の１～２個はＮおよびＯから選択され、残りの環原子は炭素である。より好ましくは、前記環原子の１つはＮであり、残りの環原子は炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、共通した２個の環原子を有する２つの環からなる複素環部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、または１個もしくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されている複素環部分を指す。ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例には、アゼチジン－３－イル、アゼチジン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、２－オキソピロリジン－３－イル、５－オキソピロリジン－２－イル、５－オキソピロリジン－３－イル、２－オキソ－１－ピペリジル、２－オキソ－３－ピペリジル、２－オキソ－４－ピペリジル、６－オキソ－２－ピペリジル、６－オキソ－３－ピペリジル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、モルホリノ、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－３－イル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－１－イル）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、または２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルが含まれる。ヘテロシクリルの特に好ましいが非限定的な例としては、ピペリジルおよびアゼチジニルが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」は、合計５～１４環員、好ましくは、５～１２環員、より好ましくは５～１０環員を有する、一価または多価の、単環式または二環式、好ましくは二環式の環系を指し、系の少なくとも１つの環は芳香族であり、系の少なくとも１つの環は１つ以上のヘテロ原子を含む。好ましくは、「ヘテロアリール」は、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５～－１０員のヘテロアリールを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」は、独立してＯおよびＮから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。ヘテロアリールのいくつかの非限定的な例としては、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、インドール－１－イル、１Ｈ－インドール－２－イル、１Ｈ－インドール－３－イル、１Ｈ－インドール－４－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、１Ｈ－インドール－７－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－４－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－６－イル、１，２－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、１Ｈ－インダゾール－４－イル、１Ｈ－インダゾール－５イル、１Ｈ－インダゾール－６－イル、１Ｈ－インダゾール－７－イル、ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－５－イル、チアゾール－４－イル、および１，２，４－オキサジアゾール－３－イルが挙げられる。「ヘテロアリール」の好ましいが非限定的な例には、ピラゾリル、例えば１Ｈ－ピラゾール－４－イルが含まれる。

用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。

用語「アミノ」は、－ＮＨ_２基を指す。

用語「シアノ」は、－ＣＮ（ニトリル）基を指す。

用語「カルバモイル」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２基を指す。

用語「カルボキシ」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基（すなわち、カルボン酸）を指す。

用語「ハロアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。ハロアルキルの特に好ましい、但し非限定的な例は、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、２－フルオロエチル、および２，２－ジフルオロエチルである。

用語「シアノアルキル」とは、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシアノ基で置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「シアノアルキル」とは、アルキル基の１、２または３個の水素原子がシアノ基で置き換えられている、アルキル基を指す。シアノアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、シアノメチル、１－シアノエチル、および２－シアノエチルである。

用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２または３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましい，但し非限定的な例は、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシである。

用語「アルコキシアルキル」とは、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、アルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「アルコキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子がアルコキシ基によって置き換えられているアルキル基を指す。アルコキシアルキル基の特定の非限定的な例は、２－メトキシエチルである。

用語「ヒドロキシアルキル」とは、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の１、２または３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの好ましい、但し非限定的な例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（例えば２－ヒドロキシエチル）、および３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチルである。

「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、特に塩酸、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどの有機酸により形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製され得る。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩などが含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸から誘導された）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸から誘導された）およびトリフルオロアセテートである。

式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体等のエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在することができる。

Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」配置のものであり得る。

用語「処置」とは、本明細書で使用される場合、以下を含む：（１）症状、障害または状況を抑制すること（例えば、維持処置の場合、その少なくとも１つの臨床的症状または無症状の疾患の発症または再発の停止、低減または遅延させること）；および／または（２）状況を緩和すること（すなわち、症状、障害もしくは状況、またはその臨床的症状もしくは無症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。処置されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、または少なくとも患者もしくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を処置するために患者に医薬が投与される場合、転帰は必ずしも有効な処置でなくともよいことが理解されるであろう。

用語「予防」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物において、特に、状態、障害もしくは状況に罹患しているかまたは罹患しやすいが、その状態、障害もしくは状況の臨床的症状または無症状をまだ経験していないかまたは示していないヒトにおいて発症する状態、障害または状況の臨床的症状の出現を防止または遅延させることを含む。

用語「哺乳動物」には、本明細書で使用される場合、ヒトおよび非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、およびブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態では、用語「哺乳動物」とは、ヒトを指す。

用語「院内感染」は、病院内感染症（ＨＡＩ）を指し、病院またはその他のヘルスケア施設において獲得される感染症である。病院および非病院環境両方を強調するために、医療関係感染症（ＨＡＩまたはＨＣＡＩ）と呼ばれることもある。このような感染症は、病院、養護ホーム、リハビリテーション施設、外来クリニック、または他の臨床環境で獲得され得る。

本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｘ^１が、ＮまたはＣ－Ｒ^６であり、
Ｘ^２が、ＮまたはＣ－Ｒ^７であり、
Ｘ^３が、ＮまたはＣ－Ｒ^１１であり、
Ｘ^４が、ＮまたはＣ－Ｒ^１２であり、
但し、Ｘ^１からＸ^４のうちの多くとも１つはＮであり、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、シアノ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、アミノ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、カルバモイル－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、カルボキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシおよび基
から選択され、
Ｒ^４が、水素またはＣ_１－Ｃ_６－アルキルであり、
Ｒ^５が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１１およびＲ^１２が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、シアノ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、アミノ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシおよびハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、シアノ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、アミノ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシおよびＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、シアノ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、アミノ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシおよびハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシから選択され、
ＡおよびＣが、それぞれ独立して、３～１４員の複素環であり、
Ｂが、５～１４員のヘテロアリールであり、
Ｌ^１およびＬ^２が、それぞれ独立して、共有結合、カルボニル、およびＣ_１－Ｃ_６－アルキルジイルから選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
である。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
である。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
である。

一実施形態では、本発明は、
Ｘ^１が、Ｃ－Ｒ^６である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｘ^２が、ＮまたはＣ－Ｒ^７である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｘ^３が、Ｃ－Ｒ^１１である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｘ^４が、Ｃ－Ｒ^１２である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、カルバモイル－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、カルボキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよび基
から選択される、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^１が、基
である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、およびカルボキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択される、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、およびカルボキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択される、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^２は、メチルおよびカルボキシメチルから選択される、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^３が、水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^４が、水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^５が、アルキルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^５が、エチルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^６が、水素またはハロゲンである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^６が、ハロゲンである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^６が、フルオロである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^７が、水素またはハロゲンである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^７が、ハロゲンである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^７が、フルオロである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、シアノ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択される、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^８が、メチルまたは２－メトキシエチルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^９が、水素またはＣ_１－Ｃ_６－アルキルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^９が、水素またはメチルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^１０が、水素またはＣ_１－Ｃ_６－アルキルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^１０が、水素またはメチルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^１１が、水素またはハロゲンである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^１１が、水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^１２が、水素またはＣ_１－Ｃ_６－アルキルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^１２が、水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^１３が、水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^１４が、水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^１５が、水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｌ^１が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルジイルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｌ^１が、－ＣＨ_２－である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｌ^２が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルジイルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｌ^２が、－ＣＨ_２－である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ａが、ピペリジルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｂが、ピラゾリルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｃが、アゼチジニルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｘ^１が、Ｃ－Ｒ^６であり、
Ｘ^２が、ＮまたはＣ－Ｒ^７であり、
Ｘ^３が、Ｃ－Ｒ^１１であり、
Ｘ^４が、Ｃ－Ｒ^１２であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^１１が、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり、かつ
Ｒ^１２が、水素またはＣ_１－Ｃ_６－アルキルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｘ^１が、Ｃ－Ｒ^６であり、
Ｘ^２が、ＮまたはＣ－Ｒ^７であり、
Ｘ^３が、Ｃ－Ｒ^１１であり、
Ｘ^４が、Ｃ－Ｒ^１２であり、
Ｒ^６およびＲ^７が、ハロゲンであり、かつ
Ｒ^１１およびＲ^１２が、水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｘ^１が、Ｃ－Ｒ^６であり、
Ｘ^２が、ＮまたはＣ－Ｒ^７であり、
Ｘ^３が、Ｃ－Ｒ^１１であり、
Ｘ^４が、Ｃ－Ｒ^１２であり、
Ｒ^６およびＲ^７が、フルオロであり、かつ
Ｒ^１１およびＲ^１２が、水素である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、カルバモイル－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、カルボキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよび基
から選択され、
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、およびカルボキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
Ｒ^３、Ｒ^１３、Ｒ^１４、およびＲ^１５が、水素であり、
Ｌ^１およびＬ^２が、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルジイルであり、
ＡおよびＣが、それぞれ独立して、３～１４員の複素環である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^１が、基
であり、
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルまたはカルボキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^１３、Ｒ^１４、およびＲ^１５が、水素であり、
Ｌ^１およびＬ^２が、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルジイルであり、
ＡおよびＣが、それぞれ独立して、３～１４員の複素環である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ^１が、基
であり、
Ｒ^２が、メチルまたはカルボキシメチルであり、
Ｒ^３、Ｒ^１３、Ｒ^１４、およびＲ^１５が、水素であり、
Ｌ^１およびＬ^２が、－ＣＨ_２－であり、
Ａが、ピペリジルであり、
Ｃが、アゼチジニルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、
Ｘ^１が、Ｃ－Ｒ^６であり、
Ｘ^２が、ＮまたはＣ－Ｒ^７であり、
Ｘ^３が、Ｃ－Ｒ^１１であり、
Ｘ^４が、Ｃ－Ｒ^１２であり、
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、カルバモイル－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、カルボキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよび基
から選択され、
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、およびカルボキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５が、水素であり、
Ｒ^５が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルであり、
Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^１１が、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ^８が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、シアノ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１２が、それぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６－アルキルであり、
ＡおよびＣが、それぞれ独立して、３～１４員の複素環であり、
Ｂが、５～１４員のヘテロアリールであり、
Ｌ^１およびＬ^２が、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルジイルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、
Ｘ^１が、Ｃ－Ｒ^６であり、
Ｘ^２が、ＮまたはＣ－Ｒ^７であり、
Ｘ^３が、Ｃ－Ｒ^１１であり、
Ｘ^４が、Ｃ－Ｒ^１２であり、
Ｒ^１が、基
であり、
Ｒ^２が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルまたはカルボキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５が、水素であり、
Ｒ^５が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルであり、
Ｒ^６およびＲ^７が、ハロゲンであり、
Ｒ^８が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルであり、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６－アルキルであり、
ＡおよびＣが、それぞれ独立して、３～１４員の複素環であり、
Ｂが、５～１４員のヘテロアリールであり、
Ｌ^１およびＬ^２が、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルジイルである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｘ^１が、Ｃ－Ｒ^６であり、
Ｘ^２が、ＮまたはＣ－Ｒ^７であり、
Ｘ^３が、Ｃ－Ｒ^１１であり、
Ｘ^４が、Ｃ－Ｒ^１２であり、
Ｒ^１が、基
であり、
Ｒ^２が、メチルまたはカルボキシメチルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５が、水素であり、
Ｒ^５が、エチルであり、
Ｒ^６およびＲ^７が、フルオロであり、
Ｒ^８が、メチルまたは２－メトキシエチルであり、
Ｒ^９およびＲ^１０が、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、
Ａが、ピペリジルであり、
Ｂが、ピラゾリルであり、
Ｃが、アゼチジニルであり、
Ｌ^１およびＬ^２が、－ＣＨ_２－である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－ピペリジル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
２－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－［［［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－イウム－１－イル］酢酸、
２－［４－［［［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］酢酸；
２－［４－［［［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］酢酸、
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－ピペリジル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
Ｎ－［［１－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［４－［１－（シアノメチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
Ｎ－［［１－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
２－［１－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－４－［［［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－イウム－１－イル］酢酸、
２－［１－（カルボキシメチル）－４－［［［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－イウム－１－イル］酢酸、
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－ピペリジル］メチル］－２－エチル－４－［［３－［２－フルオロ－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－２－エチル－４－［［３－［２－フルオロ－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－ピペリジル］メチル］－４－［［３－［６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フルオロ－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール］－４－イル）－２－フルオロ－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－２－エチル－４－［［３－［５－フルオロ－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－２－エチル－４－［［３－［４－メチル－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－２－エチル－４－［［３－［４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド、
４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンズアミド、
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３，５－ジメチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
Ｎ－［［１－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３，５－ジメチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３，５－ジメチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［［１－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］ベンズアミド、
４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［（１，１－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－イル）メチル］－２－エチル－ベンズアミド、
Ｎ－［［１－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［［１－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］ベンズアミド、および

Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミドから選択される。

好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
２－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－［［［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－イウム－１－イル］酢酸、
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール］－４－イル）－２－フルオロ－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、および

Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３，５－ジメチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミドから選択される。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸から誘導された）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸から誘導された）およびトリフルオロアセテートから選択される薬学的に許容され得る塩を提供する。さらなる特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を（すなわち、それぞれ「遊離塩基」または「遊離酸」として）提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その中の１つまたは複数の原子を、異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えることにより同位体標識される。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、^３Ｈおよび炭素－１４、すなわち、^１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび即時検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、または９９％で濃縮することができる。

より重い同位体、例えば重水素、すなわち^２Ｈ等による置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるかまたは必要な投与量が少なくなることにより、特定の治療的利点が得られ得る。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎ等の陽電子放出同位体による置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、または前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。

製造プロセス
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的または収束的な合成経路で行うことができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキームに示す。得られた生成物の反応および精製を行うために必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明で使用される置換基および指数は、反対の指示がない限り、本明細書で前に示される意味を有する。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、以下を参照されたい：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．２０１８）。本発明者らは、溶媒の存在下または非存在下において反応を実行することが便利であることを見出した。用いた溶媒の性質に関しては、それが反応または関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃から還流温度の間の温度範囲において記載の反応を実行することが便利である。反応に要する時間もまた、多くの要因、特に反応温度および試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、０．５時間から数日の期間が、記載の中間体および化合物を得るために通常十分であろう。反応順序はスキームに示されるものに限定されないが、出発物質とそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、または以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献もしくは実施例に記載されている方法、または当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、本明細書で規定される通りであり、好ましくはＨまたはＭｅであり、
Ｘが、ハロゲンまたはＨであり、
Ｒ^８は、本明細書で規定される通り、好ましくはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシであるか、またはＢｏｃもしくはＭＯＭなどの保護基である。

中間体Ｂの化合物は、スキーム１の経路に従って調製することができる。Ｒ^８Ｘを置換ピラゾール類似体（Ｉ）でアルキル化して中間体Ａを得、これを構成要素（ＩＩ）とカップリングさせて構成要素ＩＩＩを得ることができる。次いで、パラジウム触媒およびホスフィン配位子を使用して、ボロンエステル（中間体Ｂ）を達成することができる。
式中、Ｒ^５は本明細書で規定される通りであり、好ましくはＭｅ、Ｅｔまたはハロゲンであり、
Ｒ^１は、本明細書で規定される通り、好ましくはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アミンまたはＣ_１－６アミノカルボニルであるか、またはＢｏｃ、ＭＯＭなどの保護基である。

中間体Ｃの化合物は、スキーム２の経路に従って調製することができる。８－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（ＩＶ）を４－アミノ安息香酸類似体（Ｖ）と反応させて構成要素ＶＩを得ることができ、これを縮合剤、例えばＤＭＳＯ中のＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡと共にアミン構成要素ＶＩＩとカップリングさせて式中間体Ｃ１の化合物を得ることができる。

酸条件下で保護基を除去して中間体Ｃ２を得、これをさらにＲ^１Ｘでアルキル化して中間体Ｃを得ることができる。
式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、本明細書で規定される通りであり、好ましくはＨまたはＭｅであり、
Ｘが、ハロゲンまたはＨであり、
Ｒ^８は、本明細書で規定される通り、好ましくはＣ_１－６アルキルもしくはＣ_１－６アルコキシであるか、またはＢｏｃもしくはＭＯＭなどの保護基であり、
Ｒ^１は、本明細書で規定される通り、好ましくはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アミンまたはＣ_１－６アミノカルボニルであるか、またはＢｏｃもしくはＭＯＭなどの保護基であり、
Ｒ^５は、本明細書で規定される通りであり、好ましくはＭｅ、Ｅｔまたはハロゲンである。

中間体Ｄは、スキーム３の経路に従って調製することができる。中間体Ｃとボロンエステル（中間体Ｂ）とのＳｕｚｉｋｉカップリングは、パラジウム触媒およびホスフィン配位子を使用して達成して、式中間体Ｄの化合物を得ることができる。
式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、本明細書で規定される通りであり、好ましくはＨまたはＭｅであり、
Ｒ^８は、本明細書で規定される通り、好ましくはＣ_１－６アルキルもしくはＣ_１－６アルコキシであるか、またはＢｏｃもしくはＭＯＭなどの保護基であり、
Ｒ^１は、本明細書で規定される通り、好ましくはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アミンまたはＣ_１－６アミノカルボニルであるか、またはＢｏｃもしくはＭＯＭなどの保護基であり、
Ｒ^５は、本明細書で規定される通りであり、好ましくはＭｅ、Ｅｔまたはハロゲンである。

中間体Ｆは、スキーム４の経路に従って調製することができる。中間体Ｃとアザ－アリールボロンエステル（ＶＩＩＩ）とのＳｕｚｕｋｉカップリングは、パラジウム触媒およびホスフィン配位子を使用して達成して、式（中間体Ｅ）の化合物を得ることができる。次いで、古典的なパラジウム触媒系を使用して中間体Ｉをさらに鈴木カップリングして、式中間体Ｆの化合物を得る。
式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、本明細書で規定される通りであり、好ましくはＨまたはＭｅであり、
Ｘが、ハロゲンまたはＨであり、
Ｒ^８は、本明細書で規定される通り、好ましくはＣ_１－６アルキルもしくはＣ_１－６アルコキシであるか、またはＢｏｃもしくはＭＯＭなどの保護基であり、
Ｒ^１は、本明細書で規定される通り、好ましくはＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アミンまたはＣ_１－６アミノカルボニルであるか、またはＢｏｃもしくはＭＯＭなどの保護基であり、
Ｒ^５は、本明細書で規定される通りであり、好ましくはＭｅ、Ｅｔまたはハロゲンである。

実施例Ａ～Ｄは、スキーム５の経路に従って調製することができる。中間体Ｄおよび中間体Ｆのメチル化は、室温でアセトニトリル中ＤＩＰＥＡを用いてＭｅＩのような温和な条件で達成することができる。保護基の除去は、メチル化工程の前または後に、異なる置換に基づいて行うことができる。
一態様では、本発明は、
（ｉｉｉ）ヘテロアリールハライドＣ１（式中、Ｒ^１からＲ^５、ＡおよびＬ^１は、本明細書で規定される通りであり、「Ｈａｌ」はハロゲン、好ましくはヨウ素である）と、
ボロン酸（エステル）Ｂ１（式中、Ｘ^１からＸ^４、Ｒ^８からＲ^１０および環Ｂは本明細書で規定される通りであり、各Ｒは独立して水素またはアルキルであり、２つのＲ基は、それらが結合している酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、環状ボロン酸エステルを形成してよい）との、
１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下での、式（Ｉ）の前記化合物を得るための、Ｓｕｚｕｋｉカップリング、または
（ｉｖ）アリール／ヘテロアリールハライドＥ１（式中、Ｒ^１からＲ^５、Ａ、Ｌ^１およびＸ^１からＸ^４は、本明細書で規定される通りであり、「Ｈａｌ」はハロゲン、好ましくは塩素である）と、
ボロン酸（エステル）Ｉ１（式中、Ｒ^８からＲ^１０、および環Ｂは本明細書で規定される通りであり、各Ｒは独立して水素またはアルキルであり、２つのＲ基は、それらが結合している酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、環状ボロン酸エステルを形成してよい）との、
１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下での、式（Ｉ）の前記化合物を得るための、式（Ｉ）の前記化合物を得るための、Ｓｕｚｕｋｉカップリング、を含む、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を製造するプロセスを提供する。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造された場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

本発明の化合物の使用
実験セクションに示すように、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、病原体により、特に細菌により、さらに詳細にはアシネトバクター種により、最も詳細にはアシネトバクター・バウマンニにより引き起こされた、感染症およびそれに起因する疾患、特に、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、および創傷感染の治療または予防のために貴重な薬理的特性を保有する。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、抗生物質として、特にアシネトバクター種に対する抗生物質として、より具体的にはアシネトバクター・バウマンニに対する抗生物質として、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニに対する病原体特異的抗生物質として活性を示す。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、抗生物質として、すなわち、細菌感染症の処置および予防、特にアシネトバクター種によって引き起こされる細菌感染症の処置および予防において、より具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる細菌感染症の処置および予防において適切な抗菌薬学的成分として使用することができる。

本発明の化合物は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種によって、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の治療または予防のために、単独でまたは他の薬物と組み合わせて使用することができる。

一態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらなる態様では、本発明は、抗生物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらなる態様では、本発明は、院内感染およびそれに起因する疾患の治療または予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特定の実施形態において、前記院内感染およびそれに起因する疾患は、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染、またはこれらの組合せから選択される。

さらなる態様では、本発明は、グラム陰性細菌によって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特定の実施形態では、グラム陰性細菌によって引き起こされる前記感染症およびそれに起因する疾患は、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染、またはこれらの組合せから選択される。

さらなる態様では、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種または大腸菌またはこれらの組合せによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、アシネトバクター・バウマンニもしくは緑膿菌またはこれらの組合せによって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらに好ましい実施形態では、本発明は、緑膿菌によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらに好ましい実施形態では、本発明は、アシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらなる態様では、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種または大腸菌またはこれらの組合せによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防のための方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の、抗生物質としての使用を提供する。

さらなる態様では、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種または大腸菌またはこれらの組合せによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

さらなる態様では、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種または大腸菌またはこれらの組合せによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防に有用な医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

特定の実施形態において、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種または大腸菌またはこれらの組合せによって引き起こされる前記感染症およびそれに起因する疾患は、細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症またはこれらの組合せから選択される。

さらなる態様では、本発明は、病原体、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の治療または予防において使用するための、上で規定された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらなる態様では、本発明は、病原体、特に細菌よって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の治療または予防のための方法であって、上で規定された式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

さらなる態様では、本発明は、病原体、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の治療または予防のための、上で規定された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

さらなる態様では、本発明は、病原体、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の治療または予防のための医薬の調製のための、上で規定された式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。このような医薬は、上記に規定された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。

医薬組成物および投与
一態様では、本発明は、上記に規定された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、１つ以上の薬学的に許容され得る添加物とを含む医薬組成物を提供する。例示的な医薬組成物は、実施例１～４に記載されている。

さらなる態様では、本発明は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の治療または予防のための、上記で規定される式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩と１または複数の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、医薬（例えば薬学的調製物の形態）として使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻スプレー剤の形態）、または直腸（例えば、坐剤の形態）等で、体内に投与することができる。しかし、投与は、非経口的に、例えば筋肉内または静脈内に（例えば注射液または輸液の形態で）行うこともできる。

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、ドラジェ、および硬ゼラチンカプセルの製造のために、薬学的に不活性な無機または有機添加物を用いて処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、ドラジェおよび硬ゼラチンカプセルのためのそのような添加物として使用することができる。

軟ゼラチンカプセルに適した添加物は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、および液状ポリオールなどである。

溶液およびシロップの製造に適した添加物は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。

注射液のための適切な添加物は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。

坐剤に適した添加物は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液状ポリオールなどである。

さらに、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含むことができる。また、さらに他の治療上有用な物質を含有することもできる。

投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般的に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の毎日の投与量を、好ましくは１～３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、示されている場合には、本明細書で与えられる上限を超えることができることは明らかである。

式（Ｉ）の化合物と他の薬剤との共投与
式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩は、処置のために、単独でまたは他の薬剤との組合せで用いることができる。例えば、組合せ医薬製剤または投与レジメンの２つ目の薬剤は、互いに悪影響を及ぼさないように、式（Ｉ）の化合物に対して相補的活性を有し得る。化合物は、１つの医薬組成物内で一緒にまたは別々に投与し得る。一実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩は、抗生物質と、特に、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種または大腸菌、またはこれらの組合せによって引き起こされた感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防のための抗生物質と、共投与することができる。

用語「共投与すること」は、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書に開示された化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、ならびに抗生物質製剤を含む、１つまたは複数のさらなる医薬品有効成分の、同時投与、または任意の方式の別個の連続する投与を指す。投与が同時でない場合、化合物は互いに近い時間で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは重要でなく、例えば１つの化合物が静脈投与され、別の化合物が経口投与されてよい。

典型的には、抗菌活性を有する薬剤は、共投与され得る。このような薬剤の特定の実施例は、例えば国際公開第２０１７０７２０６２号、国際公開第２０１９１８５５７２号および国際公開第２０１９２０６８５３号において例示されている、カルバペネム（メロペネム）、フルオロキノロン（シプロフロキサシン）、アミノグリコシド（アミカシン）、テトラサイクリン（チゲサイクリン）、コリスチン、スルバクタム、スルバクタム＋デュルロバクタム、セフィデロコル（フェトロージャ）、マクロ環状ペプチド、およびマクロライド（エリスロマイシン）である。

一態様では、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む、本明細書に記載の医薬組成物を提供する。

一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と追加の治療剤とを含む薬学的組合せを提供する。

一実施形態では、前記追加の治療剤は抗生物質製剤である。

一実施形態では、前記追加の治療剤は、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種または大腸菌、またはこれらの組合せによって引き起こされた感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防に有用な抗生物質製剤である。

一実施形態では、前記追加の治療剤は、国際公開第２０１７０７２０６２号、国際公開第２０１９１８５５７２号および国際公開第２０１９２０６８５３号に例示されている、カルバペネム（メロペネム）、フルオロキノロン（シプロフロキサシン）、アミノグリコシド（アミカシン）、テトラサイクリン（チゲサイクリン）、コリスチン、スルバクタム、スルバクタム＋デュルロバクタム、セフィデロコル（フェトロージャ）、マクロ環状ペプチド、およびマクロライド（エリスロマイシン）から選択された抗生物質製剤である。

実施例
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。

調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、または当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）もしくは結晶化などによって、分離することができる。

特に記載のない場合、全ての反応例および中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。

本明細書で使用される略語は、以下の通りである。
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ アセトニトリル
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン
ＣＦＵ コロニー形成ユニット
ｄ 日
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ 酢酸エチル
ＦＡ ギ酸
ｈ（複数可）またはｈｒ（複数可）時間
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ－ＵＶ：紫外線検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０ 最大半量阻害濃度
ＩＣ９０ ９０％阻害濃度
ＰＥ 石油エーテル
ＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＧ 保護基
Ｐｒｅｃａｔ プレ触媒
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ 分取高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ 室温
ｓａｔ 飽和
ＳＥＭ ２－メトキシエチル（トリメチル）シラン
ＦＡ ギ酸
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ｗｔ 重量
Ｘ－ＰＨＯＳ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル

中間体Ａ１
１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール
２５ｍＬマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３－メチル－４－（４．４．５．５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（１．７４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３１９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中、１００℃で１５時間加熱した。反応混合物をガラス繊維紙に通してフィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中１０％～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して２ｇの粗生成物を得て、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（５５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、収率２１．５％）および１－（２－メトキシエチル）－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（３１６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率１２．４％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２８０．３．

中間体Ａ２
１－（２－メトキシエチル）－３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール
２５ｍＬマイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（１．６３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．６２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２９９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中、１００℃で１５時間加熱した。反応混合物をガラス繊維紙に通してフィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中１０％～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－（２－メトキシエチル）－３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１．５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２８１．１．

中間体Ａ３
トリメチル－［２－［［３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、ＳＥＭ－Ｃｌ（１．５６ｇ、１．６６ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８ｇ、３．７８ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）と合わせて無色溶液を得た。反応物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中０％～３０％ＤＣＭ）によって精製した。トリメチル－［２－［［３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（２．４ｇ、収率９８．４％）を得ること。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３３９．４．

中間体Ｂ１
２－［［４－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－メチル－ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
工程１：２－［［４－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－３－メチル－ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
２５ｍＬマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１５ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）中３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、１，４－ジブロモ－２，３－ジフルオロベンゼン（１．６１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１９３ｍｇ、２９６μｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（９４０ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をして、マイクロ波で１００℃で２時間、Ｎ_２下で加熱した。反応混合物をガラス繊維紙に通してフィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中２５％～８０％ＤＣＭ）によって精製すると、２－［［４－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－３－メチル－ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（３２４ ｍｇ、８０３μｍｏｌ、収率２７．２％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４０５．１．

工程２：２－［［４－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－メチル－ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、４－（４－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（３２４ｍｇ、８０３μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（５８．８ｍｇ、８０．３μｍｏｌ）および酢酸カリウム（２３７ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）と合わせて暗赤色溶液を得た。混合物を８０℃まで加熱し、Ｎ_２下、１５時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中３０％～８０％ＰＥ）によって精製して、２－［［４－［２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３－メチル－ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（３５０ｍｇ、７７７μｍｏｌ、収率９６．７％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５１．３．

以下の中間体は、同様に調製した。

中間体Ｃ１およびＣ２
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］
アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｃ１）
２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンズアミド（中間体Ｃ２）
工程１：２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］安息香酸
４－アミノ－２－エチル安息香酸（３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および８－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（５．３３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３．３ｍＬ）に懸濁した。混合物を密封マイクロ波管中１００℃で１８時間加熱し、次いで、室温に冷却した。沈殿を濾過によって回収し、エーテル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。ケークを真空中で乾燥させて、生成物である２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（７．０８ｇ、収率９５．５％）を得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）安息香酸（２８７ｍｇ、７０３μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１９６ｍｇ、９１４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４８ｍｇ、９１４μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７３ｍｇ、３６８μｌ、２．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を２５ｍＬのＨ_２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機物を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３６３ｍｇ、６０１μｍｏｌ、収率８５．４％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：６０５．４．

工程３：２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２４０ｍｇ、３９７μｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。ＨＣｌ（水中）（１．６５ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を次の工程に直接使用して、２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ、３９７μｍｏｌ、収率９９．９％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０５．０

中間体Ｃ３
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ、３９７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１２５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応混合物を４５℃に加熱し、３時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を２５ｍＬのＨ_２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２３８μｍｏｌ、収率５９．９％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：６７４．２．

中間体Ｃ４
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］アセテート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、２３８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、５４μｌ、３０９μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）と合わせて淡褐色溶液を得て、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（６０．３ｍｇ、３０９μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２５ｍＬのＨ_２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－２－［４－［［［２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］酢酸ブチル（１１２ｍｇ、１８１μｍｏｌ、収率７６．１％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：６１９．２．

中間体Ｃ５
Ｎ－［［１－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－４－ピペリジル］メチル］－２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンズアミド（１４０ｍｇ、２７８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４６．６ｍｇ、６３μｌ、３６１μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。２－ヨードアセトアミド（５６．５ｍｇ、３０５μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２５ｍＬのＨ_２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ－［［１－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－４－ピペリジル］メチル］－２－エチル－４－［（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ］ベンズアミド（１１２ｍｇ、１９９μｍｏｌ、収率７１．９％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６２．２．

中間体Ｄ１
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［３－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート
２５ｍＬマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、１１１μｍｏｌ）、４－（２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（８．１５ｍｇ、１１．１μｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（３５．４ｍｇ、３３４μｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）／水（１ｍＬ）と共に添加した。バイアルに蓋をして、マイクロ波で１００℃で２時間、Ｎ_２下で加熱した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［３－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（３９ｍｇ、４４．８μｍｏｌ、収率４０．３％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：８７０．６．

以下の中間体は、同様に調製した。

中間体Ｅ１
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－（６－クロロ－２－フルオロ－３－ピリジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート
２５ｍＬマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（２－エチル－４－（（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１４８μｍｏｌ）および（６－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（２８．６ｍｇ、１６３μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２１．７ｍｇ、２９．７μｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（４７．２ｍｇ、４４５μｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）／水（１ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をして、マイクロ波で１００℃で２時間、Ｎ_２下で加熱した。反応混合物を次の工程に直接使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：６７７．５．

以下の中間体は、同様に調製した。

中間体Ｆ１
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［２－エチル－４－［［３－［２－フルオロ－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート
２５ｍＬマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（４－（（３－（６－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１０１ｍｇ、１４９μｍｏｌ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４６．５ｍｇ、２２４μｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（９．７２ｍｇ、１４．９μｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（３１．６ｍｇ、２９８μｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）／水（１ｍＬ）と共に添加した。バイアルに蓋をして、マイクロ波で１１０℃で２時間、Ｎ_２下で加熱した。反応混合物をガラス繊維紙に通してフィルタにかけた。粗濾液を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［２－エチル－４－［［３－［２－フルオロ－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、８３μｍｏｌ、収率５５．７％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：７２３．５．

以下の中間体は、同様に調製した。

中間体Ｇ１
４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［（１－メチル－４－ピペリジル）メチル］ベンズアミド
工程１：４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２７５ｍｇ、３７７μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。ＨＣｌ（１．８９ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を次の工程に直接使用して、４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンズアミド（２３７ｍｇ、３７７μｍｏｌ、収率９９．９％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：６２９．５．

工程２：４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［（１－メチル－４－ピペリジル）メチル］ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンズアミド（２３７ｍｇ、３７７μｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１５３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１１８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応混合物を５０℃に加熱し、２０分間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ベンズアミド（２４２ｍｇ、３７７μｍｏｌ、収率９９．９％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：６４３．４．

以下の中間体は、同様に調製した。

実施例Ａ１
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－ピペリジル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；ギ酸
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３９ｍｇ、４４．８μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．０２ ｇ、８．９６ ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－ピペリジル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；ギ酸（９ｍｇ、１０．２μｍｏｌ、収率２２．７％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６４０．２．

実施例Ａ２
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；ギ酸；ギ酸塩

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［３－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート；ヨウ化物
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２９ｍｇ、３３．３μｍｏｌ）およびＭｅＩ（２３．７ｍｇ、１６７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１．５ｍｇ、１６７μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［３－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート；ヨウ化物（２９．５ｍｇ、３３．３μｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：８８４．９．

工程２：Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；ギ酸；ギ酸塩
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－４－（（４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（２９．５ｍｇ、３３．３μｍｏｌ）およびＨＣｌ（水中）（１．１１ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。ＨＣｌ（水中）（１．１１ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；ギ酸；ギ酸塩（９．４ｍｇ、１２．４μｍｏｌ、収率３７．１％）を得た。ＭＳ：６５４．８．

以下の化合物を同様に調製した。

実施例Ｂ１
Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－２－エチル－４－［［３－［２－フルオロ－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；ギ酸；ギ酸塩

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（８－（（４－（（（１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバモイル）－３－エチルフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－６－フルオロピリジン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｂｏｃ_２Ｏ（２４．２ｍｇ、１１１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（（２－エチル－４－（（３－（２－フルオロ－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）ベンズアミド）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、５５．３μｍｏｌ、）、ＤＭＡＰ（２．０３ｍｇ、１６．６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１．５ｍｇ、１６６μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（８－（（４－（（（１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバモイル）－３－エチルフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－６－フルオロピリジン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（４５．５ｍｇ、５５．３μｍｏｌ、収率９９．９％）を得た。ＭＳ：８２３．７．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）－２－フルオロ－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート；ヨウ化物
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（８－（（４－（（（１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバモイル）－３－エチルフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－６－フルオロピリジン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（４５ｍｇ、５４．７μｍｏｌ）、ＭｅＩ（３８．８ｍｇ、１７．１μｌ、２７３μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５．３ｍｇ、４７．８μｌ、２７３μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）と合わせて、薄い赤色溶液を得た。反応混合物を４５℃に加熱し、１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を次の工程に直接使用して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［［４－［［３－［６－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）－２－フルオロ－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート；ヨウ化物（４５．８ｍｇ、５４．７μｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ：８３７．７．

工程３：Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－２－エチル－４－［［３－［２－フルオロ－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；ギ酸；ギ酸塩
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、４－（（４－（（３－（６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フルオロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド）メチル）－１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１－メチルピペリジン－１－イウム（４５ｍｇ、５３．７μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と合わせて、淡赤色溶液を得た。ＨＣｌ（１．３４ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－２－エチル－４－［［３－［２－フルオロ－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド；ギ酸；ギ酸塩（６．６ｍｇ、８．８７μｍｏｌ、収率１６．５％）。を得た。ＭＳ：６３７．

以下の化合物を同様に調製した。

実施例Ｃ１
４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［（１，１－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－イル）メチル］－２－エチル－ベンズアミド；ギ酸塩
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチル－Ｎ－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ベンズアミド（６０ｍｇ、９３．３μｍｏｌ）、ＭｅＩ（６６．２ｍｇ、２９．２μｌ、４６７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６０．３ｍｇ、８１．５μｌ、４６７μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応物を室温で１５時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［（１，１－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－イル）メチル］－２－エチル－ベンズアミド；ギ酸塩（１０．６ｍｇ、１４．８μｍｏｌ、収率１５．８％）を得た。ＭＳ：６５７．５．

以下の化合物を同様に調製した。

実施例Ｄ１
Ｎ－［［１－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［４－［１－（シアノメチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；ギ酸塩
工程１：Ｎ－（（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ－（（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド（１４ｍｇ、１８．５μｍｏｌ）およびＨＣｌ（４６２μｌ、５．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応混合物を４５℃に加熱し、１５時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮して、Ｎ－（（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド（１１．６ｍｇ、１８．５μｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：６２８．５．

工程２：Ｎ－（（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－（（３－（４－（１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ－（（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－（（３－（２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド（１１．６ｍｇ、１８．５μｍｏｌ）、３－ブロモプロパ－１－イン（４．４ｍｇ、３７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．１７ｍｇ、９．６８μｌ、５５．４μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）と合わせて、淡褐色溶液を得た。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮して、Ｎ－（（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－（（３－（４－（１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド（１２．３ｍｇ、１８．４μｍｏｌ、収率９９．８％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：６６７．８

工程３：Ｎ－［［１－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［４－［１－（シアノメチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；ギ酸塩
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ－（（１－（２－アミノ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－（（３－（４－（１－（シアノメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）アミノ）－２－エチルベンズアミド（１２．３ｍｇ、１８．４μｍｏｌ）、ＭｅＩ（１３．１ｍｇ、９２．２μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．９ｍｇ、１６．１μｌ、９２．２μｍｏｌ、式：５）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。反応混合物を４５℃に加熱し、１５時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［［１－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［４－［１－（シアノメチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド；ギ酸塩（６ｍｇ、７．８４μｍｏｌ、収率４２．５％）を得た。ＭＳ：６８１．５．

アッセイ手順
抗菌薬感受性試験：
９０％増殖阻害濃度（ＩＣ９０）の決定
化合物のインビトロでの抗菌薬活性を、以下の手順に従って決定した：
アッセイは、１０ポイントのＩｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔブロス培地を使用して、アシネトバクター・バウマンニ ＡＴＣＣ１７９６１および緑膿菌 ＡＴＣＣ２７８５３に対する化合物のインビトロ活性を定量的に測定した。

ＤＭＳＯのストック化合物を、３８４ウェルマイクロタイタープレートで２倍に段階希釈し（例えば最終濃度５０～０．０９７μＭの範囲）、Ｉｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ培地中に４９μｌの細菌懸濁液を播種し、５０ｕｌ／ウェルの最終容積／ウェル中において最終細胞濃度を～５ｘ１０^（５）ＣＦＵ／ｍｌとした。マイクロタイタープレートを３５±２℃でインキュベートした。

細菌細胞増殖を、１６ｈの経時変化にわたり２０分毎に、λ＝６００ｎｍでの光学濃度の測定により決定した。増殖阻害を細菌細胞の対数増殖中に計算し、増殖を５０％（ＩＣ５０）および９０％（ＩＣ９０）阻害する濃度を決定した。

表１は、アシネトバクター・バウマンニＡＴＣＣ１７９６１株に対して得られた本発明の化合物１リットル当たりのマイクロモルでの９０％増殖阻害濃度（ＩＣ９０）を提供する。

本発明の特定の化合物は、ＩＣ９０（アシネトバクター・バウマンニ ＡＴＣＣ１７９６１）≦２５μｍｏｌ／ｌを呈する。

本発明のさらに具体的な化合物は、ＩＣ９０（アシネトバクター・バウマンニ ＡＴＣＣ１７９６１）≦５μｍｏｌ／ｌを呈する。

大部分の特定の本発明の化合物は、ＩＣ９０（アシネトバクター・バウマンニ ＡＴＣＣ１７９６１）≦１μｍｏｌ／ｌを呈する。

表２は、緑膿菌ＡＴＣＣ２７８５３株に対して得られた本発明の化合物の１リットル当たりのマイクロモルでの９０％増殖阻害濃度（ＩＣ９０）を示す。

実施例１
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ

実施例２
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
実施例２
実施例３
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成物の注入溶液の生成のための活性成分として既知の方法で使用することができる：
有効成分 １００ｍｇ
乳酸９０％ １００ｍｇ
ｐＨ４．０に調整するためにＮａＯＨ適量またはＨＣｌ適量
浸透圧を２９０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整するため塩化ナトリウム適量またはグルコース適量
注射用水（ＷＦＩ）１００ｍｌ添加

実施例４
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成物の注入溶液の生成のための活性成分として既知の方法で使用することができる。
有効成分 １００ｍｇ
ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン １０ｇ
ｐＨ７．４に調整するためにＮａＯＨ適量またはＨＣｌ適量
浸透圧を２９０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整するため塩化ナトリウム適量またはグルコース適量
注射用水（ＷＦＩ）１００ｍｌ添加

Claims (33)

1. 式（Ｉ）の化合物
   （式中、
   Ｘ^１が、Ｃ－Ｒ^６であり、
   Ｘ^２が、ＮまたはＣ－Ｒ^７であり、
   Ｘ^３が、Ｃ－Ｒ^１１であり、
   Ｘ^４が、Ｃ－Ｒ^１２であり、
   Ｒ^１が、水素、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、カルバモイル－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、カルボキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよび基
   から選択され、
   Ｒ^２が、水素、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、およびカルボキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５が、水素であり、
   Ｒ^５が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルであり、
   Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^１１が、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり、
   Ｒ^８が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、シアノ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルおよびＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択され、
   Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１２が、それぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６－アルキルであり、
   Ａが、ピペリジルであり、
   Ｂが、ピラゾリルであり、
   Ｃが、アゼチジニルであり、
   Ｌ^１およびＬ^２が、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルジイルである）
   またはその薬学的に許容され得る塩。
2. Ｒ^１が、基
   である、
   請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
3. Ｒ^２が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、およびカルボキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルから選択される、
   請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
4. Ｒ^２が、メチルおよびカルボキシメチルから選択される、
   請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
5. Ｒ^５が、エチルである、
   請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
6. Ｒ^６が、ハロゲンである、
   請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
7. Ｒ^６が、フルオロである、
   請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
8. Ｒ^７が、ハロゲンである、
   請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
9. Ｒ^７が、フルオロである、
   請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
10. Ｒ^８が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルである、
    請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
11. Ｒ^８が、メチルまたは２－メトキシエチルである、
    請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
12. Ｒ^９が、水素またはメチルである、
    請求項１～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
13. Ｒ^１０が、水素またはメチルである、
    請求項１～１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
14. Ｒ^１１が、水素である、
    請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
15. Ｒ^１２が、水素である、
    請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
16. Ｌ^１が、－ＣＨ_２－である、
    請求項１～１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
17. Ｌ^２が、－ＣＨ_２－である、
    請求項１～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
18. 式（Ｉ）の化合物
    （式中、
    Ｘ^１が、Ｃ－Ｒ^６であり、
    Ｘ^２が、ＮまたはＣ－Ｒ^７であり、
    Ｘ^３が、Ｃ－Ｒ^１１であり、
    Ｘ^４が、Ｃ－Ｒ^１２であり、
    Ｒ^１が、基
    であり、
    Ｒ^２が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルまたはカルボキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルであり、
    Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５が、水素であり、
    Ｒ^５が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルであり、
    Ｒ^６およびＲ^７が、ハロゲンであり、
    Ｒ^８が、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６－アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルであり、
    Ｒ^９およびＲ^１０が、それぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６－アルキルであり、
    Ａが、ピペリジルであり、
    Ｂが、ピラゾリルであり、
    Ｃが、アゼチジニルであり、
    Ｌ^１およびＬ^２が、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルジイルである）
    またはその薬学的に許容され得る塩。
19. 式（Ｉ）の化合物
    （式中、
    Ｘ^１が、Ｃ－Ｒ^６であり、
    Ｘ^２が、ＮまたはＣ－Ｒ^７であり、
    Ｘ^３が、Ｃ－Ｒ^１１であり、
    Ｘ^４が、Ｃ－Ｒ^１２であり、
    Ｒ^１が、基
    であり、
    Ｒ^２が、メチルまたはカルボキシメチルであり、
    Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５が、水素であり、
    Ｒ^５が、エチルであり、
    Ｒ^６およびＲ^７が、フルオロであり、
    Ｒ^８が、メチルまたは２－メトキシエチルであり、
    Ｒ^９およびＲ^１０が、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、
    Ａが、ピペリジルであり、
    Ｂが、ピラゾリルであり、
    Ｃが、アゼチジニルであり、
    Ｌ^１およびＬ^２が、－ＣＨ_２－である）
    またはその薬学的に許容され得る塩。
20. Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－ピペリジル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
    Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
    ２－［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－［［［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－イウム－１－イル］酢酸、
    ２－［４－［［［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］酢酸；
    ２－［４－［［［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－１－イル］酢酸、
    Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－ピペリジル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
    Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
    Ｎ－［［１－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［４－［１－（シアノメチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］－２，３－ジフルオロ－フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
    Ｎ－［［１－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
    ２－［１－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－４－［［［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－イウム－１－イル］酢酸、
    ２－［１－（カルボキシメチル）－４－［［［４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンゾイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－イウム－１－イル］酢酸、
    Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－ピペリジル］メチル］－２－エチル－４－［［３－［２－フルオロ－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－２－エチル－４－［［３－［２－フルオロ－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－ピペリジル］メチル］－４－［［３－［６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－フルオロ－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
    Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール］－４－イル）－２－フルオロ－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
    Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－２－エチル－４－［［３－［５－フルオロ－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－２－エチル－４－［［３－［４－メチル－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－２－エチル－４－［［３－［４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］ベンズアミド、
    ４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）ベンズアミド、
    Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３，５－ジメチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
    Ｎ－［［１－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３，５－ジメチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
    ４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３，５－ジメチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［［１－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］ベンズアミド、
    ４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－Ｎ－［（１，１－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－イル）メチル］－２－エチル－ベンズアミド、
    Ｎ－［［１－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミド、
    ４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－Ｎ－［［１－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］ベンズアミド、および
    Ｎ－［［１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１－メチル－ピペリジン－１－イウム－４－イル］メチル］－４－［［３－［２，３－ジフルオロ－４－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチル－ピラゾール－４－イル］フェニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］アミノ］－２－エチル－ベンズアミドから選択される、
    化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
21. （ｉ）ヘテロアリールハライドＣ１（式中、Ｒ^１からＲ^５、ＡおよびＬ^１が、各請求項で規定される通りであり、「Ｈａｌ」はハロゲンである）と、
    ボロン酸（エステル）Ｂ１（式中、Ｘ^１からＸ^４、Ｒ^８からＲ^１０および環Ｂは各請求項で規定される通りであり、各Ｒは独立して水素またはアルキルであり、２つのＲ基は、それらが結合している酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、環状ボロン酸エステルを形成してよい）との、
    １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下での、式（Ｉ）の前記化合物を得るための、Ｓｕｚｕｋｉカップリング、または
    （ｉｉ）アリール／ヘテロアリールハライドＥ１（式中、Ｒ^１からＲ^５、Ａ、Ｌ^１およびＸ^１からＸ^４は、各請求項で規定される通りであり、「Ｈａｌ」はハロゲンである）と、
    ボロン酸（エステル）Ｉ１（式中、Ｒ^８からＲ^１０、および環Ｂは各請求項で規定される通りであり、各Ｒは独立して水素またはアルキルであり、２つのＲ基は、それらが結合している酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、環状ボロン酸エステルを形成してよい）との、
    １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下での、式（Ｉ）の前記化合物を得るための、式（Ｉ）の前記化合物を得るための、Ｓｕｚｕｋｉカップリング、を含む、
    請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を製造する方法。
22. ヘテロアリールハライドＣ１において、「Ｈａｌ」はヨウ素である、請求項２１に記載の方法。
23. ヘテロアリールハライドＥ１において、「Ｈａｌ」は塩素である、請求項２１に記載の方法。
24. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、治療不活性担体とを含む医薬組成物。
25. 抗生物質としての使用するための、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
26. 院内感染およびそれに起因する疾患の治療または予防における使用のための、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
27. グラム陰性細菌によって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防における使用のための、請求項１～２０に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
28. 前記グラム陰性細菌が、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種および大腸菌から選択される、請求項２７に記載の使用のための医薬組成物。
29. 前記グラム陰性細菌がアシネトバクター・バウマンニである、請求項２８に記載の使用のための、医薬組成物。
30. エンテロコッカス・フェシウム、ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種または大腸菌、またはこれらの組合せによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防において使用するための、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
31. エンテロコッカス・フェシウム、ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種または大腸菌、またはこれらの組合せによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防のための方法であって、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩をヒト以外の哺乳動物に投与することを含む、方法。
32. エンテロコッカス・フェシウム、ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種または大腸菌、またはこれらの組合せによって引き起こされるヒト以外の感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防のための、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
33. エンテロコッカス・フェシウム、ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、エンテロバクター種または大腸菌、またはこれらの組合せによって引き起こされる感染症およびそれに起因する疾患の治療または予防のために有用な医薬の調製のための、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。