JP7825954B2

JP7825954B2 - Ｍｃｌ－１阻害剤処方物

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Publication number: JP7825954B2
Application number: JP2021127983A
Authority: JP
Inventors: ジェームズ・イー・ハックル; マーキアン・ステック; ティアン・ウー; ダーレン・エル・リード; フェルナンド・アントニオ・アルバレス－ヌネス; ショーン・ブラウン
Original assignee: アムジエン・インコーポレーテツド
Priority date: 2020-08-26
Filing date: 2021-08-04
Publication date: 2026-03-09
Anticipated expiration: 2041-08-04
Also published as: JP2022039996A; CN116113473A; UY39393A; US20230312606A1; AU2021330948A1; EP4203922A1; WO2022046690A1; AR123327A1; TW202222321A; CA3192624A1; JP2023539198A; MX2023002352A

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年８月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／０７０，６３０号明細書の優先権を主張するものであり、その出願は、あたかも全体が本明細書に示されているかのように、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本開示は、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジネチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（ＡＭＧ３９７）の医薬処方物、その塩又は溶媒和物に関する。ＡＭＧ３９７は、骨髄細胞白血病１タンパク質（Ｍｃｌ－１）の阻害剤である。本開示は、非晶質ＡＭＧ３９７とポリマーとを含む固体分散剤、ＡＭＧ３９７の固体分散剤、結晶性水和物形態を調製する方法、その医薬処方物及び対象においてがんを処置する方法にさらに関する。

化合物、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジエチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（ＡＭＧ３９７）は、骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の阻害剤として有用である。

ヒトがんの１つの一般的な特性は、Ｍｃｌ－１の過剰発現である。Ｍｃｌ－１過剰発現は、がん細胞がプログラム細胞死（アポトーシス）を受けることを防ぎ、広範な遺伝子損傷にもかかわらず細胞が生き残ることを可能にする。

Ｍｃｌ－１は、タンパクのＢｃｌ－２ファミリーのメンバーである。Ｂｃｌ－２ファミリーは、プロアポトーシスメンバー（ＢＡＸ及びＢＡＫなど）を含み、これらは、活性化時、ホモオリゴマーを外側のミトコンドリア膜において形成し、これは、ポア形成及びミトコンドリア内容物逸脱、アポトーシスを引き起こす段階につながる。Ｂｃｌ－２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ及びＭｃｌ－１など）は、ＢＡＸ及びＢＡＫの活性を阻止する。他のタンパク質（ＢＩＤ、ＢＩＭ、ＢＩＫ及びＢＡＤなど）は、さらなる調節機能を示す。研究から、Ｍｃｌ－１阻害剤ががんの処置のために有用であり得ることが示されている。Ｍｃｌ－１は、多くのがんにおいて過剰発現される。

その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，３００，０７５号明細書は、Ｍｃｌ－１阻害剤としてのＡＭＧ３９７を開示しており、その調製のための方法を提供している。

米国特許第１０，３００，０７５号明細書

本明細書中では、非晶質ＡＭＧ３９７又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物とポリマーとを含む固体分散剤が提供され、ここで、ＡＭＧ３９７は、構造
を有する。

本明細書中に記載のような固体分散剤と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬製剤も本明細書中で提供される。

本明細書中に記載のような固体分散剤を調製する方法も本明細書中で提供され、この方法は、溶媒中で非晶質ＡＭＧ３９７及びポリマーを混合して溶液を形成することと、その溶液を噴霧乾燥して固体分散剤を形成することとを含む。

１３．５７、１９．１３、２０．３９、２４．０４、２５．５４、２７．７５、３０．０９、３１．０５、３６．８４、３８．２７、３９．４８、４３．１５、４９．５３、５０．３０、５１．８４、５４．４０、５６．１５、５７．２８、５７．７８、６０．２３、６１．８０、６５．６５、７８．０５、８５．２３、１１５．９１、１２３．１０、１２４．６０、１２８．１１、１３０．５３、１３３．１８、１３３．８７、１３４．９９、１３９．７２、１４１．４７、１４３．０８、１５１．７６及び１７４．３０±０．５ｐｐｍでの固体状態^１３ＣＮＭＲピークによって特徴付けられるＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態も本明細書中で提供される。

本明細書中に記載のようなＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬処方物も本明細書中で提供される。

がんに罹患している対象を処置する方法であって、治療的有効量の、本明細書中に記載のようなＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬製剤を対象に投与することを含む方法も本明細書中で提供される。

ＣｕＫα線を用いて、１０．３、１６．３及び１７．１±０．２° ２θでのＸＲＰＤパターンピークによって特徴付けられるＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態も本明細書中で提供される。

ＡＭＧ３９７の非晶質形態のＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを示す。ＡＭＧ３９７の非晶質形態の示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）サーモグラフ及びＡＭＧ３９７の非晶質形態の熱重量分析（「ＴＧＡ」）トレースを示す。ＡＭＧ３９７の非晶質形態の吸湿性プロファイルを示す。ＡＭＧ３９７の非晶質形態の粒径分布のグラフを示す。ＡＭＧ３９７の非晶質形態及びＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態を比較した２段階ミクロ溶解のグラフを示す。前処置なく３ｍｇ／ｋｇでＡＭＧ３９７の固体分散剤及び結晶性水和物形態を雄ビーグル犬に経口投与した後の血漿濃度のグラフを示す。ファモチジン前処置を行い、３ｍｇ／ｋｇでＡＭＧ３９７の固体分散剤及び結晶性水和物形態を、胃ｐＨが高い雄ビーグル犬に経口投与した後の血漿濃度のグラフを示す。ペンタガストリン前処置を行い、３ｍｇ／ｋｇでＡＭＧ３９７の固体分散剤及び結晶性水和物形態を、胃ｐＨが低い雄ビーグル犬に経口投与した後の血漿濃度のグラフを示す。ペンタガストリン処置及びＰｇｐ阻害剤とともに、３ｍｇ／ｋｇでＡＭＧ３９７の固体分散剤及び結晶性水和物形態を、胃ｐＨが低い雄ビーグル犬に経口投与した後の血漿濃度のグラフを示す。ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態のＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを示す。ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態のＴＧＡトレースを示す。ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態のＤＳＣサーモグラフを示す。ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態の吸湿性プロファイルを示す。ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態の固体状態^１３ＣＮＭＲを示す。ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態の単結晶Ｘ線結晶構造を示す。

（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（ＡＭＧ３９７）又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物とポリマーとを含む固体分散剤が本明細書中で提供され、ここで、ＡＭＧ３９７は、構造
を有する。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，３００，０７５号明細書は、ＡＭＧ３９７、Ｍｃｌ－１阻害剤としてのその活性を記載しており、ＡＭＧ３９７の作製法を開示している。

固体分散剤を含むその医薬処方物及びがんに罹患している対象を処置する方法であって、治療的有効量のその医薬処方物を対象に投与することを含む方法も本明細書中で開示される。本固体分散剤は、ＡＭＧ３９７の他の形態と比較して経口バイオアベイラビリティがより高いこと、様々な状態下で保管される場合に安定性がより良好であること、胃ｐＨの変化がある場合のバイオアベイラビリティの変動性が少ないことを含むが、限定されない利点をもたらす一方、ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態などの他の処方物は、胃ｐＨが正常範囲外であった場合、バイオアベイラビリティが最大２分の１に低下することを示す。

本明細書中で開示される固体分散剤を調製する方法が本明細書中で提供され、この方法は、溶媒中で非晶質ＡＭＧ３９７及びポリマーを混合して溶液を形成することと、溶液を噴霧乾燥して固体分散剤を形成することとを含み得る。

ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態、その医薬処方物及びがんに罹患している対象を処置する方法であって、治療的有効量の医薬処方物を対象に投与することを含む方法が本明細書中でさらに提供される。

本処方物、投与量提示及び方法は、別段述べられない限り、以下でさらに記載されるさらなる任意選択的な要素、特性及び工程の１つ以上のあらゆる組み合わせを含む実施形態を含むことが企図される（表に示されるものを含む）。

別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲に見出される用語に対して以下の定義が適用される。

「処置」又は「処置すること」は、ａ）疾患を予防すること、即ち疾患の臨床症状を発現させないこと；ｂ）疾患を阻害すること；ｃ）臨床症状の進行を遅らせるか又は阻止すること；及び／又はｄ）疾患を軽減すること、即ち臨床症状の退行を引き起こすことを含む、患者の疾患のあらゆる処置を意味する。疾患及び障害の処置は、本明細書では、例えばがんなどの処置を必要としていると考えられる対象（即ち動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への本明細書中に記載の医薬処方物の予防的投与も含むことを意図する。

「治療的有効量」という用語は、疾患を処置するためにヒト又は非ヒト患者に投与された際に有効な量を意味し、例えば、治療的有効量は、ミオシン活性化に応答性がある疾患又は障害を処置するのに十分な量であり得る。治療的有効量は、実験的に、例えば化学物質の血中濃度をアッセイすることにより、又は理論的に、又はバイオアベイラビリティを計算することにより確認され得る。

「薬学的に許容可能な塩」としては、無機酸との塩、例えば塩化水素酸塩（即ち塩酸塩）、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩及び類似の塩など；並びに有機酸との塩、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩及びアルカン酸塩、例えば酢酸塩、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＯＯＨ（ここで、ｎは、０～４である）及び類似の塩が挙げられるが、限定されない。同様に、薬学的に許容可能なカチオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられるが、限定されない。当業者は、無毒性の薬学的に許容可能な付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法を認めるであろう。

「水和物」という用語は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含め、水及び化合物の相互作用によって形成される化学物質を指す。本明細書中での処方において使用されるＡＭＧ３９７の溶媒和物は、本発明の範囲内である。水和物は、本明細書中で使用される場合、１個のＡＭＧ３９７分子あたり０．６～２個の水分子などの可変量の水を有し得る。

「結晶性形態」及び「多形体」は、本明細書中で交換可能に使用され得、特定の結晶性又は非晶質形態が言及されない限り、例えば多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体及び非晶性形態並びにそれらの混合物を含め、化合物の全ての結晶性及び非晶質形態を含むことを意味する。

固体分散剤
非晶質ＡＭＧ３９７又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物とポリマーとを含む固体分散剤が本明細書中で提供され、ここで、ＡＭＧ３９７は、構造
を有する。

本明細書中で開示される固体分散剤は、非晶質形態のＡＭＧ３９７を含む。非晶質ＡＭＧ３９７は、実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられ得、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが±０．２°変動し得ることを意味する。

非晶質ＡＭＧ３９７は、熱重量分析（ＴＧＡ）によっても特徴付けられ得る。従って、非晶質ＡＭＧ３９７は、１８８℃～２０５℃の開始温度で約０％～約５％の範囲の重量減少によって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、非晶質ＡＭＧ３９７は、１９６℃±３℃の開始温度で約０％～約５％の範囲の重量減少によって特徴付けられ得る。例えば、非晶質ＡＭＧ３９７は、脱水に付随する１．３％の重量減少（水含量は、カール・フィッシャー滴定により１．６％であった）及びガラス転移（「Ｔｇ」）を通過した後の４．９％の重量減少によって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態は、実質的に図２に示されるようなＴＧＡを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特性が±５℃変動し得ることを意味する。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを非晶質ＡＭＧ３９７から得た。ＤＳＣ曲線は、１９６℃±３℃での吸熱転移を示す。従って、いくつかの実施形態では、非晶質ＡＭＧ３９７は、１８８℃～２０５℃で吸熱転移を有するＤＳＣサーモグラフによって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、非晶質ＡＭＧ３９７は、図２に示すようなＤＳＣによって特徴付けられる。

非晶質ＡＭＧ３９７は、吸湿性プロファイルによっても特徴付けられ得る。例えば、いくつかの実施形態では、非晶質ＡＭＧ３９７は、９５％ＲＨによって約６．４％の重量増加を示す、図３に示されるような吸湿性プロファイルによって特徴付けられる。

非晶質ＡＭＧ３９７は、粒径分布によってまたさらに特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、非晶質ＡＭＧ３９７は、２μｍ以下のＤ１０粒径を有し得る。いくつかの実施形態では、非晶質ＡＭＧ３９７は、１．６μｍ以下のＤ１０粒径を有し得る。いくつかの実施形態では、非晶質ＡＭＧ３９７のＤ５０粒径は、３μｍ以下、例えば３μｍ、２．５μｍ、２μｍ、１．５μｍ、１μｍ又は０．５μｍであり得る。いくつかの実施形態では、非晶質ＡＭＧ３９７のＤ９０粒径は、７μｍ以下、例えば７μｍ、６．５μｍ、６μｍ、５．５μｍ、５μｍ、４μｍ、３μｍ、２μｍ又は１μｍなどであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、非晶質ＡＭＧ３９７は、図４に示されるような粒径分布を有し得る。粒径分布は、例えば、レーザー回折法によって測定され得る。

固体分散剤中のポリマーは、当業者にとって公知のあらゆるポリマーであり得、これは、非晶質ＡＭＧ３９７を安定化し得、且つ／又は非晶質ＡＭＧ３９７に対してより良好なバイオアベイラビリティを提供し得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、プルラン、デキストリン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメチルビニルエーテル－コ－マレイン酸無水物、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メタクリル酸ヒドロキシメチル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロース、マルトデキストリン、キサンタンガム、トラガントガム、寒天、ゲランガム、カヤラガム、アルギン酸、ペクチン、アルファ化デンプン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸ヒドロキシメチルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリビニルアルコール、ポリビニルブチラートフタラート、ポリビニルアセタールフタラート、酢酸ビニル／無水マレイン酸の共重合体、スチレン／マレイン酸モノエステルの共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸の共重合体、スチレン／アクリル酸の共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸／アクリル酸オクチルの共重合体、メタクリル酸／メタクリル酸メチルの共重合体、ベンジルアミノメチルセルロース、ジエチルアミノメチルセルロース、ピペリジルエチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセタートジメチルアミノアセタート、ビニルジエチルアミン／酢酸ビニルの共重合体、ビニルベンジルアミン／酢酸ビニルの共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセタート、ビニルピペリジルアセトアセタール／酢酸ビニルの共重合体、ポリジエチルアミノメチルスチレン、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びポリジメチルアミノエチルメタクリラートの共重合体、２－メチル－５－ビニルピリジン／メタクリル酸メチル／メタクリル酸の共重合体、２－メチル－５－ビニルピリジン／アクリル酸メチル／メタクリル酸の共重合体、２－ビニル－５－エチルピリジン／メタクリル酸／アクリル酸メチルの共重合体、２－ビニルピリジン／メタクリル酸／アクリロニトリルの共重合体、カルボキシメチルピペリジルデンプン、カルボキシ－メチルベンジルアミノセルロース、Ｎ－ビニルグリシン／スチレンの共重合体、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、無水マレイン酸コポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、デンプン、デンプン系ポリマー、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、ウェランガム、ラムサンガム、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、ｅｕｄｒａｇｉｔＲＬ、ｅｕｄｒａｇｉｔＲＳ、ｅｕｄｒａｇｉｔＮＥ３０Ｄ、ＫｏｌｌｉｃｏａｔＥＭＭ３０Ｄ又はそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートサクシナート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（ビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルセルロースを含み得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。

本明細書中で開示される固体分散剤は、固体分散剤の総重量に基づいて任意の量の非晶質ＡＭＧ３９７又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を含み得る。非晶質ＡＭＧ３９７の具体的に企図される量は、非晶質ＡＭＧ３９７が固体分散剤の総重量に基づいて１重量％～９０重量％、例えば固体分散剤の総重量に基づいて５重量％～８０重量％、又は１０重量％～７０重量％、又は２０重量％～６０重量％、又は３０重量％～６０重量％、又は４０重量％～６０重量％、又は５０重量％～６０重量％などの量で存在することを含む。いくつかの実施形態では、固体分散剤は、固体分散剤の総重量に基づいてそれぞれ５０ｗｔ％で存在する非晶質ＡＭＧ３９７及びポリマーを含み得る。いくつかの実施形態では、固体分散剤は、２５ｗｔ％で存在する非晶質ＡＭＧ３９７及び７５ｗｔ％で存在するポリマーを含み得る。いくつかの実施形態では、固体分散剤は、７５ｗｔ％で存在する非晶質ＡＭＧ３９７及び２５ｗｔ％で存在するポリマーを含み得る。例えば、固体分散剤は、１０ｗｔ％、２０ｗｔ％、２５ｗｔ％、３０ｗｔ％、４０ｗｔ％、５０ｗｔ％、６０ｗｔ％、７０ｗｔ％、７５ｗｔ％、８０ｗｔ％、９０ｗｔ％又は９５ｗｔ％で存在する非晶質ＡＭＧ３９７を含み得る。例えば、固体分散剤は、１０ｗｔ％、２０ｗｔ％、２５ｗｔ％、３０ｗｔ％、４０ｗｔ％、５０ｗｔ％、６０ｗｔ％、７０ｗｔ％、７５ｗｔ％、８０ｗｔ％、９０ｗｔ％又は９５ｗｔ％で存在するポリマーを含み得る。

本明細書中で開示される固体分散剤は、ＡＭＧ３９７の他の形態を超えて安定性が改善している。いくつかの実施形態では、固体分散剤は、安定性を示す（保管中に形成される不純物の量により測定した場合）。様々な実施形態では、固体分散剤は、開放容器中で１カ月にわたる４０℃及び７５％相対湿度での保管時に形成される不純物量が１０％未満であるような安定性を示す。例えば、固体分散剤は、開放容器中で１カ月にわたって４０℃及び７５％相対湿度で保管された場合、９％未満の不純物が形成されるか、８％未満の不純物が形成されるか、７％未満の不純物が形成されるか、６％未満の不純物が形成されるか、５％未満の不純物が形成されるか、４％未満の不純物が形成されるか、３％未満の不純物が形成されるか又は２％未満の不純物が形成されるような安定性を有し得る。例えば、固体分散剤は、閉鎖容器中で１カ月にわたって４０℃及び７５％相対湿度で保管された場合、３％未満の不純物が形成されるような安定性を有し得る。例えば、固体分散剤は、閉鎖容器中で１カ月にわたって４０℃及び７５％相対湿度で保管された場合、２％未満の不純物が形成されるような安定性を有し得る。

医薬組成物
本明細書に記載のような固体分散剤及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬処方物が本明細書中で提供される。いくつかの実施形態では、医薬処方物は、錠剤形態である。いくつかの実施形態では、医薬処方物は、即放錠の形態である。固体経口薬物組成物（例えば、錠剤）又は調製物は、ＦＤＡガイドラインにより言及されるような即時放出プロファイルなど、様々な放出プロファイルを有する（「ＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎＴｅｓｔｉｎｇｏｆＩｍｍｅｄｉａｔｅＲｅｌｅａｓｅＳｏｌｉｄＯｒａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ」Ａｕｇｕｓｔ１９９７発行、ＳｅｃｔｉｏｎＩＶ－Ａ）。即時放出プロファイルに対する溶解試験ガイドラインにおいて、溶液中において最初の３０～６０分間で少なくとも８０％を溶解させる物質は、即時放出プロファイルとみなされる。従って、即時放出固体剤形は、短時間、例えば６０分以下などにわたり活性成分の殆ど又は全てを放出させ、薬物の迅速な吸収を可能にする。対照的に、持続放出固体経口剤形は、同様に長い時間間隔にわたり治療的有効血漿レベルを維持し、投与コンプライアンスを改善しようとするため及び／又は活性成分の他の薬物動態学的特性を変化させようとするための、長時間にわたる活性成分の放出を可能にする。

「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬組成物又は処方物を調製するために本発明の化合物又は塩と組み合わされ得る広範囲にわたる成分を指す。賦形剤は、それらが薬物製品の安定性、送達及び製造性を与えるか又は高めるかの何れかであるために処方物中に含まれる添加剤であり、そのレシピエントに対して生理学的に無害である。賦形剤を含有する理由に関係なく、賦形剤は、薬物製品の不可欠な成分であり、従って安全且つ患者にとって十分に忍容性である必要がある。本明細書中で教示及び指針が提供されることで、当業者は、粘度を望ましくないレベルまで増大させることなく、賦形剤の量又は範囲を容易に変動させるであろう。賦形剤は、所望のバイオアベイラビリティ、所望の安定性、凝集若しくは分解若しくは沈殿に対する耐性、凍結、凍結乾燥若しくは高温の条件下での保護又は他の特性を達成するために選択され得る。一般的には、賦形剤としては、希釈剤、着色剤、ビヒクル、抗粘着剤、流動促進剤、崩壊剤、香味剤、コーティング剤、結合剤、甘味料、滑沢剤、吸着剤、保存剤などが挙げられるが、限定されない。適切な賦形剤例は、錠剤処方の技術分野の熟練者にとって周知であり、例えばＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｅｄｓ．Ｒｏｗｅ，Ｓｈｅｓｋｅｙ＆Ｑｕｉｎｎ），６ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ２００９に見出され得る。

本明細書中で使用される場合、「賦形剤」という用語は、とりわけ、塩基性化剤、可溶化剤、流動促進剤、充填剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、保存剤、界面活性剤、分散剤などを指すものとする。この用語は、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤などの物質も含む。このような構成成分は、一般に錠剤内で混合されて存在する。

可溶化剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリソルベート（ポリソルベート２０又は８０など）、ポロキサマー（ポロキサマー１８８又は２０７など）及びマクロゴールなどのイオン性界面活性剤（イオン性及び非イオン性界面活性剤の両方を含む）が挙げられるが、限定されない。

滑沢剤、流動促進剤及び流動補助剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油、パルミトステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びタルクが挙げられるが、限定されない。錠剤中の滑沢剤の量は、一般に０．１～５重量％であり得る。

崩壊剤の例としては、デンプン、セルロース、架橋ＰＶＰ、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられるが、限定されない。

充填剤の例（増量剤又は希釈剤としても知られる）としては、デンプン、マルトデキストリン、ポリオール（ラクトースなど）及びセルロースが挙げられるが、限定されない。本明細書中で提供される錠剤は、ラクトース及び／又は微結晶セルロースを含み得る。無水又は水和形態（例えば、一水和物）でラクトースが使用され得、一般的に噴霧乾燥、流動床造粒又はローラー乾燥によって調製される。

結合剤の例としては、架橋ＰＶＰ、ＨＰＭＣ、微結晶セルロース、スクロース、デンプンなどが挙げられるが、限定されない。

実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、１つ以上の希釈剤、結合剤又は崩壊剤を含み得る。実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、微結晶セルロース、デンプン、リン酸二カルシウム、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、スクロース及びメチルデキストリンの１つ以上を含む希釈剤、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの１つ以上を含む結合剤及びクロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムの１つ以上を含む崩壊剤を含む希釈剤を含み得る。

本明細書中で提供される錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、又はコーティングされていてもよい（この場合、これらは、コーティングを含む）。コーティングされていない錠剤を使用し得るものの、コーティングされる錠剤を提供することがより一般的であり、この場合、従来の非腸溶性コーティングが使用され得る。フィルムコーティングは、当技術分野で公知であり、親水性ポリマー材料から構成され得るが、多糖類材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（ビニルアルコール－コ－エチレングリコール）及び他の水溶性ポリマーに限定されない。本発明のフィルムコーティングに含まれる水溶性材料が単一のポリマー材料を含み得るものの、これは、複数のポリマーの混合物を使用しても形成され得る。コーティングは、白色又は有色、例えば灰色であり得る。適切なコーティングとしては、（酸化鉄又はインディゴカーミン又は酸化鉄黄色又はＦＤ＆Ｃ黄色＃６などの任意選択的な着色剤とともに部分的加水分解ＰＶＡ、二酸化チタン、マクロゴール３３５０及びタルクを含む）、ポリマー性フィルムコーティング、例えばポリビニルアルコールを含むもの、例えば「Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ」が挙げられるが、限定されない。コーティングの量は、一般にコア重量の２～４％であり、特定の具体的な実施形態では３％である。具体的に別段述べられない限り、剤形がコーティングされる場合、錠剤の重量％への言及は、総錠剤、即ちコーティングを含む重量の％を意味することが理解されるはずである。

本明細書中で開示される医薬組成物は、界面活性剤をさらに含み得る。本明細書中で使用される場合、界面活性剤は、陽イオン性、陰イオン性又は非イオン性であり得る。いくつかの実施形態では、医薬処方物は、非イオン性界面活性剤を含み得る。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー又はそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０又はそれらの組み合わせを含み得る。

本明細書中で開示される医薬処方物は、ＡＭＧ３９７の他の処方物と比較してＡＭＧ３９７のバイオアベイラビリティ改善を示す。いくつかの実施形態では、開示される医薬処方物のＡＭＧ３９７は、以下の実施例で記載されるように、４８時間にわたるビーグル犬ＰＫ試験で評価されたとき、２４時間以内で少なくとも１５％のバイオアベイラビリティ（％Ｆ）を示す。いくつかの実施形態では、開示される医薬処方物のＡＭＧ３９７は、以下の実施例で記載されるように、４８時間にわたるビーグル犬ＰＫ試験で評価されたとき、２４時間以内で少なくとも１５％のバイオアベイラビリティ（％Ｆ）を示す。例えば、開示される医薬処方物中のＡＭＧ３９７のバイオアベイラビリティは、以下の実施例で記載されるように、４８時間にわたるビーグル犬ＰＫ試験で評価されたとき、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、３０％又はそれを超えるものであり得る。

がん患者は、健康な患者よりもかなり高い塩基性の胃環境を有することが多い（例えば、５を超えるｐＨ又は６～７のｐＨ）。しかし、全てのがん患者がこのような塩基性の胃環境を示すわけではない。そのため、典型的な胃ｐＨ（例えば、２～３のｐＨ）及びより塩基性の胃ｐＨ（例えば、６～７のｐＨ）の何れでも化学療法薬の同等なバイオアベイラビリティを示す医薬処方物の開発は、患者がどのように化学療法剤に曝露されるかについての知識のより良好な確実性を臨床家に提供する。いくつかの実施形態では、本明細書中で開示される医薬処方物は、対象の胃が６～７のｐＨである場合、少なくとも１５％のＡＭＧ３９７のバイオアベイラビリティ（％Ｆ）を提供し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬処方物は、対象の胃が２～３のｐＨである場合、少なくとも１５％の非晶質ＡＭＧ３９７のバイオアベイラビリティ（％Ｆ）を提供し得る。

がん患者の胃のｐＨの変動性と同様に、一部のがん患者に、胃において化学療法剤の放出プロファイルに影響を及ぼし得るＰ－ｇｐ阻害剤が投与される。いくつかの実施形態では、本明細書中で開示される医薬処方物は、Ｐ－ｇｐ阻害剤と同時投与された場合、４８時間にわたるビーグル犬ＰＫ試験で評価されたとき、４８時間以内で少なくとも２５％の非晶質ＡＭＧ３９７のバイオアベイラビリティを提供し得る。

固体分散剤を調製する方法
本明細書中で開示されるような固体分散剤を調製する方法が本明細書中でさらに提供される。本方法は、溶媒中で非晶質ＡＭＧ３９７及び本明細書中で開示されるポリマーを混合して溶液を形成することと、溶液を噴霧乾燥して固体分散剤を形成することとを含む。

一般に、溶媒は、有機溶媒及び／又は水を含み得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、水、メタノール、エタノール、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グリセリン又はそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、非プロトン性有機溶媒を含み得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、共溶媒を含み得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、水と、メタノール、エタノール、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グリセリン又はそれらの組み合わせとを含み得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、水と、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＣＭ及びＴＨＦの組み合わせとを含み得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ又はＤＣＭ及び水である。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ又はＴＨＦ及び水である。

いくつかの実施形態では、溶液は、当技術分野の通常の技術の１つに適切な何らかの適切なｍＬ／分速度で噴霧乾燥され得る。いくつかの実施形態では、０．１ｍＬ／分～１０ｍＬ／分、例えば０．１ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分、１ｍＬ／分、１．５ｍＬ／分、２ｍＬ／分、２．５ｍＬ／分、３ｍＬ／分、３．５ｍＬ／分、４ｍＬ／分、５ｍＬ／分、６ｍＬ／分、７ｍＬ／分、８ｍＬ／分、９ｍＬ／分又は１０ｍＬ／分の速度で溶液を噴霧乾燥させ得る。

本明細書中で開示される固体分散剤を調製する方法は、噴霧乾燥後、固体分散剤を乾燥させることをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１ｍｍＨｇ～７００ｍｍＨｇ、例えば１０ｍｍＨｇなどの圧力で真空下において固体分散剤を乾燥させ得る。いくつかの実施形態では、３０℃～１００℃、又は４０℃～９０℃、又は５０℃～７０℃などの高温で固体分散剤を乾燥させ得る。例えば、６０℃の温度で固体分散剤を乾燥させ得る。いくつかの実施形態では、１２時間～７２時間、又は１６時間～６０時間、又は２４時間～４８時間など、長時間にわたり固体分散剤を乾燥させ得る。例えば、固体分散剤を４８時間乾燥させ得る。

いくつかの実施形態では、固体分散剤を調製する方法から提供される固体分散剤は、本明細書中に記載の医薬処方物など、医薬処方物に処方され得る。

結晶性水和物形態
ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態も本明細書中で提供される。ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態は、１３．５７、１９．１３、２０．３９、２４．０４、２５．５４、２７．７５、３０．０９、３１．０５、３６．８４、３８．２７、３９．４８、４３．１５、４９．５３、５０．３０、５１．８４、５４．４０、５６．１５、５７．２８、５７．７８、６０．２３、６１．８０、６５．６５、７８．０５、８５．２３、１１５．９１、１２３．１０、１２４．６０、１２８．１１、１３０．５３、１３３．１８、１３３．８７、１３４．９９、１３９．７２、１４１．４７、１４３．０８、１５１．７６及び１７４．３０±０．５ｐｐｍにピークを有する、実施例で記載されるように得られる固体状態^１３ＣＮＭＲによって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態は、実質的に図１４に示されるような固体状態^１３ＣＮＭＲを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが±０．５ｐｐｍ変動し得ることを意味する。

ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態は、ＣｕＫα線を使用して、１０．３、１６．３及び１７．１±０．２° ２θにおいてピークを有する、実施例で記載されるように得られるＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられ得る。ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態は、任意選択的に、ＣｕＫα線を用いて、８．２３、２４．４０、２５．０３、２５．４９及び３２．０３±０．２° ２θにおいてさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられ得る。ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態は、任意選択的に、ＣｕＫα線を用いて、１４．４、１４．７、１５．９、１７．７、１８．１、１９．８、２０．９、２１．７、２１．９及び２５．０±０．２° ２θにおいてさらなるピークを有するＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態は、実質的に図１０に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるピークが±０．２°変動し得ることを意味する。スペクトルにおける相対的なピーク高は、試料調製及び機器ジオメトリーなどの多数の要因に依存する一方、ピーク位置は、実験詳の細に対して比較的低感受性であることがＸＲＰＤの分野において周知である。

ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態に対して、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラフを実施例に記載のように得た。ＤＳＣ曲線は、２２１℃±３℃での吸熱転移を示す。従って、いくつかの実施形態では、ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態は、２１８℃～２２４℃の開始温度で転移吸熱を有するＤＳＣサーモグラフによって特徴付けられ得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態は、図１１に示されるようなＤＳＣによって特徴付けられる。

ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態は、熱重量分析（ＴＧＡ）によっても特徴付けられ得る。従って、ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態は、２１８℃～２２４℃の開始温度で約０％～約３％の範囲の重量減少によって特徴付けられ得る。例えば、ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態は、約２００℃まで、約２％の重量減少によって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態は、実質的に図１２に示されるような熱重量分析を有し、ここで、「実質的に」とは、報告されるＴＧＡの特徴が±５℃変動し得ることを意味する。

ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態は、吸湿性プロファイルによって特徴付け得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態は、９５％ＲＨによって３．３％の重量増加を示す、図１３に示されるような吸湿性プロファイルによって特徴付けられる。

ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態は、実質的に図１５に示されるような又は実施例に記載のような単結晶構造によってさらに特徴付けられ得る。

本明細書中に記載のようなＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬処方物が本明細書でさらに提供される。いくつかの実施形態では、医薬処方物は、錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬処方物は、即放錠の形態である。

対象を処置する方法
がんに罹患している対象を処置する方法であって、治療的有効量の、本明細書中で開示されるような医薬処方物を対象に投与することを含む方法が本明細書中でさらに提供される。いくつかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫又は急性骨髄性白血病である。

本開示がその詳細な説明と併せて読まれる一方、前述の説明及び以下の実施例は、例示であり、本開示の範囲を限定するものではなく、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが意図されることを理解されたい。他の態様、利点及び変更形態は、以下の特許請求の範囲内である。

実施例１：噴霧乾燥溶液の調製
溶媒の選択：噴霧乾燥のために一般的に使用される溶媒中でＡＭＧ３９７の溶解度を測定した。表１は、各溶媒の溶解性の結果及び特性を示す。溶解度データに基づいて、最初の噴霧乾燥処理のための溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を選択し、さらなる処理をＤＣＭ中で行った。水の存在は、残留ＴＨＦレベルを最小化することが示されているため、ＴＨＦ－水の様々な比率での溶解度も試験した。ＴＨＦ中のＡＭＧ３９７の溶解度は、水の存在下で顕著に低下し、噴霧乾燥を検討するには濃度が低すぎる。

ＴＨＦ中のＡＭＧ３９７の溶解度は、最初に＞５０ｍｇ／ｍＬであったが、室温での撹拌を延長すると、固形物が沈殿し始め、最終溶解度が２４時間後に３３．５ｍｇ／ｍＬとなった。ＡＭＧ３９７は、多くの溶媒とともに溶媒和物を形成することが知られている。溶媒和物の形成は、溶媒中での溶解度がより低いために溶液からの沈殿に至り得る。噴霧乾燥工程の持続時間にわたり維持され得るＡＭＧ３９７の溶媒及び濃度を選択することに注意を払わなければならない。ＡＭＧ３９７の溶解度は、ＤＣＭ中で最大であり、濃度＞１００ｍｇ／ｍＬを達成した。ＤＣＭ及びＴＨＦの両方は、それぞれ６００及び７２０ｐｐｍの残留溶媒限度を有するＩＣＨクラスＩＩ溶媒である。従って、二次乾燥工程中にこれらのレベルを下回るまで、残留溶媒レベルを除去しなければならない。

溶媒中での処理時間をカバーするために、２４時間にわたりＴＨＦ及びＤＣＭの両方中でＡＭＧ３９７の安定性を評価した。安定性における光の影響を評価するために、琥珀色及び透明の両方のガラスバイアル中で安定性を評価した。

安定性データは、ＴＨＦ中でＡＭＧ３９７が不安定であり、光があると分解が加速することを示した。ＡＭＧ３９７は、室温で２４時間までＤＣＭ中で安定であったが、より長い時間点では分解が観察された。光は、ＤＣＭ中で７２時間までの分解にあまり影響がなかった。

実施例２：非晶質ＡＭＧ３９７の作製及び特徴評価
非晶質ＡＭＧ３９７の固体分散剤を作製する前に、噴霧乾燥機を使用して非晶質ＡＭＧ３９７製剤原料を調製した。この材料を使用して非晶質形態の特徴を調べ、概念研究のインビトロ及びインビボでの証明において使用した。

Ｘ線粉末回折：Ｘ線粉末回折データは、ＲＴＭＳ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’ＰｅｒｔＰＲＯＸ線回折システム上で得た。ＣｕＫα線（１．５４Å）を用いて４５ｋＶ及び４０ｍＡで０．０３３４°の段階サイズで５～４５°（２θ）の連続モードで試料に対して走査を行った。入射ビーム路程は、０．０２ラドソーラースリット、１５ｍｍマスク、４°固定散乱防止スリット及びプログラム可能な発散スリットを備えていた。回折ビームは、０．０２ラドソーラースリット、プログラム可能な散乱防止スリット及び０．０２ｍｍニッケルフィルターを備えていた。低いバックグラウンド試料ホルダー上で試料を調製し、２ｓの回転時間の回転ステージ上に置いた。変動温度研究のために、試料を平板試料ホルダー上で調製し、ＴＴＫ－４５０温度制御ステージに置いた。変動湿度研究のために、モジュール式湿度発生装置（ＰｒｏＵｍｉｄ）を用いてＴＨＣ湿度試料チャンバー中の雰囲気を制御した。非晶質ＡＭＧ３９７物質のＸＲＰＤパターンを図１に示す。

熱分析：示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）は、５０ｍＬ／分で流れる乾燥窒素下でアルミニウムＴｚｅｒｏパンにおいてＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ１０００／２０００熱量計で行った。熱重量分析（ＴＧＡ）は、６０ｍＬ／分で流れる乾燥窒素下で白金パン中においてＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ５００アナライザーで行った。非晶質ＡＭＧ３９７のＤＳＣ及びＴＧＡは、図２に示す。

吸湿性：吸湿性データは、ＳｕｒｆａｃｅＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔＳｙｓｔｅｍｓＤＶＳＡｄｖａｎｔａｇｅ機器を用いて回収した。平衡の基準は、３６０分の最大平衡時間で１０分での±０．００１％の重量変化に設定した。非晶質ＡＭＧ３９７の吸湿性プロファイルは、図３に示す。

３０～１００ｍｇのＡＭＧ３９７試験試料を秤量し、それをシンチレーションバイアルに移す。次いで、およそ２～５ｍＬの分散剤をバイアルに添加する。キャップを付けた試料を数回転倒撹拌して、粒子の懸濁及び分散を確実にする（凝集なし）。１回のアセトン洗浄及び続く２回の分散剤（ヘプタン＋０．５％ｓｐａｎ８５）洗浄でユニットシステムを１回すすぐ。このシステムに分散剤を再び満たし、レーザーを調整し、バックグラウンド測定を行う。観察される不明瞭度が１０～２０％になるまで、トランスファーピペットを介して懸濁試料をこのユニットに添加し、次いで測定を開始する。非晶質ＡＭＧ３９７の粒径分布を図４に示す。

５２ｍＬテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で１０３１．０６ｍｇのＡＭＧ３９７を溶解させ、振盪して黄色の溶液を形成することにより、非晶質ＡＭＧ３９７物質を調製した。次いで、表４に示される操作条件を使用して、溶液を約２．５ｍＬ／分で噴霧乾燥した。８６０ｍｇの生成物を回収し、２日間にわたり６０℃において真空下（１０ｍｍＨｇ）オーブン下で乾燥させて、残留ＴＨＦを除去した。

ＸＲＰＤ分析により、噴霧乾燥後にこの物質が非晶質であり、二次的な乾燥後に結晶化しなかったことを確認した（図１）。結晶性が残っていないことを確実にするために、乾燥させた物質を偏光顕微鏡法でも調べた。４０秒ごとの＋／－０．５℃の変調で３℃／分で加熱した密封非気密パンにおいて変調ＤＳＣ実験（図２）を行い、これにより１９６℃前後でのガラス転移（Ｔｇ）が示された。一定の窒素流下で開放白金ＴＧＡパンにおいて１０℃／分で試料を加熱することにより、対応するＴＧＡトレース（図２）を得、これにより脱水に付随する１．３％の重量減少（水含量は、カール・フィッシャー滴定によって１．６％であった）及びＴｇ通過後の４．９％の重量減少が示された。図３で非晶質ＡＭＧ３９７の吸湿性が示され、これは、９５％ＲＨによる約６．４％の重量増加を示した。

同様の工程を使用して噴霧乾燥することにより、非晶質ＡＭＧ３９７のさらなるロットを作製した。固体状態の特徴評価、物理的安定性及びインビトロ溶解実験のために最初の非晶質物質を使用した。生物薬剤学的ＰＫ試験を裏付けるために、ロット１及び２を作製した。

Ｈｏｒｉｂａレーザー粒径分析装置を使用して、４つの非晶質ＤＳバッチの粒径を測定した。分散剤としてヘプタンを使用し、３０００ｒｐｍの撹拌速度で試料測定は、１０秒間を要した。観察される不明瞭度が１０～２０％に低下するまで、分散剤に試料を添加した。結果は、図４及び表５に示す。

非晶質製剤原料は、Ｄ５０値＜３μｍでほぼ単分散の粒径を有した。噴霧乾燥機の出口温度がＤ５０を低下させた場合、スパンが増加する。

実施例３：非晶質及び結晶性水和物ＡＭＧ３９７のインビトロ比較
図５に示されるように、ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態及び非晶質ＡＭＧ３９７製剤原料の溶解を比較するために、２段階ミクロ溶解実験を行った。人工胃液（ｆａＳＳＧＦ）中での非晶質ＡＭＧ３９７の溶解は、ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態よりも顕著に速く、２０分後に濃度は、約８倍高かった。絶食時人工腸液（ｆａＳＳＩＦ、希釈後ｐＨ６．０）での希釈時、非晶質物質の濃度が低下し、その後、次の１０分間にわたり上昇し、プラトーに達することが分かった。非晶質物質の沈殿は、観察されず、これは、実験中にわたり、ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態よりも５倍高い濃度で維持した。ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態の溶解は、顕著により遅く、ｆａＳＳＧＦ区画で達成される濃度は、実験時間にわたり維持された。非晶質物質と異なり、培地をｆａＳＳＩＦに切り替えたとき、さらなる溶解は、起こらなかった。溶解データから、ＡＭＧ３９７の曝露を促進するために、沈殿阻害がある非晶質処方物を使用し得ることが示唆された。

実施例４：非晶質及び結晶性水和物ＡＭＧ３９７のインビボ比較
２％ＨＰＭＣ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ８０中の、ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態の懸濁液又は非晶質懸濁液の何れかとして雄ビーグル犬に経口投与した後にＡＭＧ３９７の薬物動態を評価した。完全なプロトコールは、Ａｍｇｅｎ試験番号１５０５２８に記載されている。この試験の目標は、非晶質物質がバイオアベイラビリティの向上につながるか否か及び投与における変動性が低減され得るか否かを判定することであった。さらに、がん患者は、同時投薬物として酸低下剤を投与され得るため、胃ｐＨ上昇で曝露が減少するか否か及びＡＭＧ３９７の非晶質処方物が薬物－薬物相互作用（ＤＤＩ）を克服し得るか否かを判定することは、重要である。以下の試験に対して、形態１は、ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態であり、非晶質は、ＡＭＧ３９７の非晶質形態である。

簡潔に述べると、各相中、５匹の雄ビーグル犬を各試験群に割り当てた。投与前及び各相に対する血液試料回収の最初の４時間を通して、少なくとも８時間、全動物を絶食させた。４時間回収間隔での最後の血液試料の回収後３０分以内に飼料を戻した。試験計画表６で概説されるように、第１相の各動物に対して適切な試験物質処方物の単回経口（ＰＯ）強制投与を行った。投与全体にわたり、経口強制投与処方物を連続的に撹拌した。投与後、およそ１０ｍＬの水道水で強制投与チューブをすすいだ（強制投与チューブの除去前）。各試験相後、次の相の投与前に７日間の休薬期間を置いた。試験の持続時間にわたり、群１又は群２処方物の何れかに同じ５匹のイヌを割り当てた。

さらなる試験の詳細：以下の詳細は、標準的な試験条件／方法に相当する。適用可能なＳＯＰ参照物は、ＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌＡｎｉｍａｌＣａｒｅａｎｄＵｓｅＣｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）により提出されている、この種の最新の動物ケア及び使用の提唱で見出され得る。

起源及び配置：試験で使用される動物は、非ナイーブビーグル犬のＭＰＩＲｅｓｅａｒｃｈストックコロニー（９９９－８８５）から移された。一次資料／健康記録は、ＭＰＩＲｅｓｅａｒｃｈで記録されている。試験の完了後、全動物をストックコロニーに移した。

匹数、体重及び年齢：この試験は、試験の目的、スポンサーの科学的なニーズ及び現代の科学標準と一致する、可能な限り最小数の動物を使用するために設計した。動物の体重は、およそ６～１６ｋｇである。実際の範囲は、変動し得るが、データにおいて記述される。少なくとも５カ月齢である動物が使用のために維持される。動物の実際の齢は、ストックコロニー記録で維持される。

識別の方法：Ｐｒｏｖａｎｔｉｓ^ＴＭで使用しようとする動物数で各動物を割り当て、独自の識別番号を有するマイクロチップを埋め込んだ。各動物は、耳介にベンダー動物番号の永久的な入れ墨を有した。個々の動物番号、埋め込み番号及び／又は入れ墨及びＭＰＩＲｅｓｅａｒｃｈ試験番号には、各動物に対する独自の識別が含まれた。

順化、選択及び無作為化：ＭＰＩＲｅｓｅａｒｃｈで全動物を予め順化させた。健康な動物のみを試験用に選択した。無作為化は、必要ではなかった。

家畜学：動物は、各投与後、ステンレス鋼ケージ（床は、ステンレス鋼又はプラスチックで被覆されている）中で個別に又は囲い場で飼育した。妥当な場合、試料回収及び観察の最初の２４時間後、尿回収などの試験任務のために個別飼育が必要とされない限り、動物を社会的に飼育した（各動物が適切なケージメートを有するという条件）。各投与後、１週間よりも長い期間にわたり動物を個別に飼育した。必要に応じて、ＳＯＰに従い、週に３回、最短で連続３０分間、運動する機会をイヌに提供した。しかし、試験中の動物（及び妥当な場合には隣接するストックコロニー動物）は、試験責任者が指示を求められ、それが許容可能であることを示す場合を除き、投与日に運動させた。１日およそ１２時間にわたり自動タイマーを介して蛍光照明が提供された。ときおり、１２時間暗サイクル中に起こる試験任務を可能にするために暗サイクルが短時間中断された。妥当な場合、絶食又は拘束期間中を除き、ＳＯＰによる給餌スケジュールに従い、飼料（ＬａｂＤｉｅｔ（登録商標）ＣｅｒｔｉｆｉｅｄＣａｎｉｎｅＤｉｅｔ＃５００７［ＰＭＩＮｕｔｒｉｔｉｏｎＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ］）を与えた。妥当な場合、拘束期間中を除き、水は、自由に摂取可能とした。ＳＯＰに記載のように温度及び湿度を維持した。日常的な飼料／水の分析結果は、ＭＰＩＲｅｓｅａｒｃｈで保管され；飼料又は水中に試験の転帰に影響する混入物は、存在しなかった。一連の試験中、標準的な獣医学的ケアの一部として補助食品を与えることが必要であり得る。これは、認定された食餌ではないが、栄養価について分析されている市販の食品である。試験責任者は、試験の結果に影響を与え得る補助食品中の混入物を全く承知していない。

試験物質分析及び調製：スポンサーは、妥当な場合、バルク試験物質の特徴及び分析結果並びに投与処方物の均一性、安定性及び／又は濃度を実証することに対する責任を負った。必要に応じて、投与し易くするために、処方前の投与処方物を適切な容器に移した。

カテーテル法：標準的手順を使用して、静脈内投与のために末梢静脈にカテーテルを留置し得る。

拘束：静脈内投与に対して、予め順化された動物を最長８時間までスリングに入れ得る。拘束終了時、カテーテルを除去し、動物をそれらのケージに戻し、そこで（必要に応じて）尿回収が始まる。

試験物質投与：合計１０匹の雄ビーグル犬を最初に試験に割り当てた。必要に応じて、各相について、投与前及び血液試料回収の最初の４時間まで、少なくとも８時間、全動物を絶食させた（必要に応じて、４時間回収間隔での最後の血液試料回収後３０分以内に飼料を戻した）。総絶食時間は、２４時間を超えた。

以下の試験計画表で概説されるように、第１相、群１及び２における各動物に対して適切な試験物質処方物の単回経口（ＰＯ）強制投与を行った。投与全体にわたり、経口強制投与処方物を連続的に撹拌した。投与後、およそ１０ｍＬの水道水で強制投与チューブをすすいだ（強制投与チューブの除去前）。第１相試験に対して、前処置は、求められない。

７日間の休薬期間後、第２相、群１及び２における各動物に対して、以下の試験計画表で概説されるように適切な試験物質処方物の単回経口（ＰＯ）強制投与を行った。投与全体にわたり、経口強制投与処方物を連続的に撹拌した。投与後、およそ１０ｍＬの水道水で強制投与チューブをすすいだ（強制投与チューブの除去前）。投与２時間前に、各動物にファモチジンの２個の２０ｍｇ（合計４０ｍｇ）経口錠剤、それに続いて脱イオン水１０ｍＬ用量を与えた。

さらに７日間の休薬期間後、第３相、群１及び２における各動物に対して、以下の試験計画表で概説されるように、適切な試験物質処方物の単回経口（ＰＯ）強制投与を行った。投与全体にわたり、経口強制投与処方物を連続的に撹拌した。投与後、およそ１０ｍＬの水道水で強制投与チューブをすすいだ（強制投与チューブの除去前）。投与３０分前に、０．００６ｍｇ／ｋｇの投与レベル及び０．０５ｍＬ／ｋｇの投与体積で各動物にリン酸緩衝食塩水中のペンタガストリンの筋肉内投与を行った。

最後の７日間休薬期間後、第４相、群１及び２の各動物に対して、以下の試験計画表で概説されるように、適切な試験物質処方物の単回経口（ＰＯ）強制投与を行った。投与全体にわたり、経口強制投与処方物を連続的に撹拌した。投与後、およそ１０ｍＬの水道水で強制投与チューブをすすいだ（強制投与チューブの除去前）。各動物に対して、投与３０分前に０．００６ｍｇ／ｋｇの投与レベル及び０．０５ｍＬ／ｋｇの投与体積のリン酸緩衝食塩水中のペンタガストリンの筋肉内投与を行い、その上、補正によりさらなる阻害剤が付加された。

いくつかのシナリオを模倣するために、各試験相に対して異なる前処置を割り当てた：
１．対照とするため、第１相には前処置を行わなかった。
２．第２相中、用量投与の１時間５４分～１時間５８分前に、ファモチジンの２個の２０ｍｇ（合計４０ｍｇ）経口錠剤、それに続いて脱イオン水１０ｍＬ用量で全動物を前処置した。この用量は、イヌの胃のｐＨを約ｐＨ６．５に上昇させることが示された。これは、曝露時の胃ｐＨの役割を判定するために使用した。
３．第３及び４相中、用量投与の３０～３８分前に、０．００６ｍｇ／ｋｇの用量レベル及び０．０５ｍＬ／ｋｇの投与体積のリン酸緩衝食塩水ｐＨ７．４中のペンタガストリンの単回筋肉内投与で全動物を前処置した。イヌ胃ｐＨが安静時にヒトよりも高くなることが多いことが知られているため、イヌ胃ｐＨがｐＨ約２．０に正規化されたことを確実にするために、ペンタガストリン投与を使用した。
４．さらに、３ｍｇ／ｋｇの用量レベル及び４ｍＬ／ｋｇの投与体積で、用量投与の１時間３分～１時間６分前及び経口強制による投与の４時間１０分～４時間１１分後に、第４相においてＰ－ｇｐ阻害剤（ＧＦ１２０９１８）も投与した。Ｐ－ｇｐが吸収に関与するか否かを調べるために、この最終相を使用した。薬物動態学的結果は、図６～９に示し、表１０及び１１でまとめる。

非晶質物質のバイオアベイラビリティは、全ての前処置条件下で結晶性水和物形態よりも高かった。この試験においてＩＶアームが含まれなかったため、各形態の第１相と比較した各処置群に対する相対バイオアベイラビリティ数を報告する。予想されるように、前処置なしのイヌは、胃ｐＨが上昇したものと同様に挙動した。非晶質ＡＭＧ３９７のバイオアベイラビリティは、胃ｐＨが低かった場合には結晶性水和物形態よりも１．６倍高く、胃ｐＨが上昇した場合には３．４倍高った。この違いは、胃ｐＨにより非晶質物質が影響を受けなかったという事実により引き起こされるものである一方、結晶性水和物形態は、胃ｐＨが低下した場合、曝露時に２分の１に低下した。Ｐ－ｇｐ阻害剤の添加により両方の処方物が等しく影響を受け、曝露が４４％増加した。

実施例５：固体分散剤安定性試験
溶媒としてＴＨＦを使用して噴霧乾燥することにより、２個のＡＭＧ３９７非晶質固体分散剤（ＡＳＤ）を調製した。これらの分散剤を調製するために使用されるポリマーは、ｓｏｌｕｐｌｕｓ及びＨＰＭＣ－ＡＳ－ＬＦ（Ａｆｆｉｎｉｓｏｌ７１６）であった。Ａｍｇｅｎにより使用について認定されているため、これらのポリマーを選択した。分散のために使用される薬物：ポリマー比は、１．２７のＴｍ／Ｔｇ比に基づき、物理学的に安定なＡＳＤを生成させると予想される５０：５０であった。

加速条件下で４週間にわたり、ＴＨＦからの噴霧乾燥により生成されるＡＭＧ３９７５０％薬物量ＡＳＤの化学的及び物理的安定性を監視した。ＨＰＬＣにより化学的安定性を測定し、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡにより物理的安定性を測定した。４０℃／７５％ＲＨ開放、４０℃／７５％ＲＨ閉鎖、２５℃／６０％ＲＨ閉鎖及び５℃閉鎖で試料を保管した。第１週及び第２週でも試験した４０℃／７５％ＲＨ開放状態を除いて、４週間にわたる保管後に全試料を試験した。ＴＨＦＡＳＤ試料は、噴霧溶媒としてＴＨＦを使用したため、Ｔ０で顕著な分解があった。非晶質ＡＭＧ３９７に対して、全ての保管条件下において４週間で総不純物の増加が観察された。総不純物の増加は、高い温度及び湿度での保管と相関した。非晶質ＤＳと異なり、ＡＳＤ試料は、４週間にわたり５℃で保管した場合、安定していた。ｓｏｌｕｐｌｕｓＡＳＤも、ＨＰＭＣ－ＡＳＡＳＤと比較して、全条件下で４週間の保管後に存在する総不純物がより少なかった。

従って、ＴＨＦの代わりに溶媒としてＤＣＭを使用した噴霧乾燥により、２つのさらなる非晶質固体分散剤（ＡＳＤ）を調製した。Ｓｏｌｕｐｌｕｓは、ＴＨＦから作製されるＨＰＭＣ－ＡＳＡＳＤよりも安全性が向上しているため、これらの分散物の両方を調製するためにＳｏｌｕｐｌｕｓを使用した。ＡＳＤを生成させるために使用される噴霧乾燥処理条件を表１２に示す。２つの薬物量、２５％及び５０％を調べた。

噴霧乾燥又は二次的乾燥中に分解が起こらないことを確実にするために、各処理工程中、ＤＣＭを使用した噴霧乾燥により作製されるＡＭＧ３９７ＳｏｌｕｐｌｕｓＡＳＤの化学的安定性を監視した。以下の条件下で４週間にわたり試料をまた保管した：５℃閉鎖、２５℃閉鎖、２５℃／６０％ＲＨ閉鎖、２５℃／６０％ＲＨ開放、４０℃／７５％ＲＨ開放及び４０℃／７５％ＲＨ閉鎖。この工程中に残留溶媒レベルも追跡した。結果を表１３～１６に示す。

溶媒系としてＤＣＭを使用して作製したＡＳＤは、噴霧乾燥及び二次的乾燥を通して安定であった。加速条件下で４週間にわたる保管後、４０℃／７５％ＲＨ開放及び４０℃／７５％ＲＨ閉鎖条件下で不純物増加が見られた。総不純物レベルは、３．５％の規格限界を上回ったままであり、試料は、５℃及び２５℃閉鎖条件下で保管した場合、安定であった。

実施例６：ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態の調製及び特徴評価
ＡＭＧ３９７を約１０体積の９５：５エタノール／水と組み合わせることにより、ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態を形成した。密封バイアル中で１５分間７０℃に熱サイクルを行い、次に冷却する。

Ｘ線粉末回折：Ｘ線粉末回折データは、ＲＴＭＳ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’ＰｅｒｔＰＲＯＸ線回折システムで得た。ＣｕＫα線（１．５４Å）を使用して４５ｋＶ及び４０ｍＡで０．０３３４°の段階サイズで５～４５°（２θ）まで連続モードで試料を走査した。入射ビーム路程は、０．０２ラドソーラースリット、１５ｍｍマスク、４°固定散乱防止スリット及びプログラム可能な発散スリットを備えていた。回折ビームは、０．０２ラドソーラースリット、プログラム可能な散乱防止スリット及び０．０２ｍｍニッケルフィルターを備えていた。低いバックグラウンド試料ホルダー上で試料を調製し、２秒の回転時間の回転ステージ上に置いた。変動温度研究のために、試料を平板試料ホルダー上で調製し、ＴＴＫ－４５０温度制御ステージに置いた。変動湿度研究のために、モジュール式水分発生装置（ＰｒｏＵｍｉｄ）を用いてＴＨＣ湿度試料チャンバー中の雰囲気を制御した。ＡＭＧ３９７物質の結晶性水和物形態のＸＲＰＤパターンを図１４に示す。

熱分析：５０ｍＬ／分で流れる、乾燥窒素下のアルミニウムＴｚｅｒｏパンにおいてＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ１０００／２０００熱量計上で示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を行った。ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態のＤＳＣを図１１に示す。６０ｍＬ／分で流れる、乾燥窒素下の白金パンにおいて、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ５００分析装置上で熱重量分析（ＴＧＡ）を行った。ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態のＤＳＣ及びＴＧＡを図１２に示す。

吸湿性：ＳｕｒｆａｃｅＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔＳｙｓｔｅｍｓＤＶＳＡｄｖａｎｔａｇｅ機器を用いて吸湿性データを回収した。平衡基準は、３６０分の最大平衡時間で１０分において±０．００１％の重量変化に設定した。ＡＭＧ３９７の結晶性水和物形態の吸湿性プロファイルを図１３に示す。

単結晶データ：ＡＭＧ３９７結晶性水和物形態の乾燥粉末試料を単結晶構造測定のために使用した。データ回収のために選択された検体は、寸法がおよそ０．００２ｘ０．００８ｘ０．０２５ｍｍ^３の針状物質であった。鉱油（ＳＴＰＯｉｌＴｒｅａｔｍｅｎｔ）とともにＭｉＴｅＧｅｎ^ＴＭ取付け具に結晶を載せた。最初の回折パターンは、結晶が、スメアで細長く、分離した反射を生じさせ、且つ非常に弱く回折するに過ぎない最低限度の品質のものであることを示した。

／μＳｍｉｃｒｏｓｏｕｒｃｅからのＣｕＫα線（λ＝１．５４１７８Å）を用いるＢｒｕｋｅｒＡＰＥＸ２ＣＣＤ検出器と組み合わせたＢｒｕｋｅｒ－ＡＸＳＸ８Ｋａｐｐａ回折計で１００Ｋにおいて回折データ（φ－及びω－走査）を回収した。プログラムＳＡＩＮＴ［１］を使用してデータ整理を実施し、プログラムＳＡＤＡＢＳ［２］を使用して、当量に基づく半経験的な吸収補正を行った。結晶特性及びデータ／微調整統計値のまとめを表１９で与える。

ＡＭＧ３９７結晶性水和物の構造は、非対称ユニット中に１分子のＡＭＧ３９７及び水分子の８０％を伴う単斜晶系キラル空間群Ｐ２１において１００Ｋで決定した。

Claims

非晶質ＡＭＧ３９７又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物とポリマーとを含む固体分散剤であって、前記ＡＭＧ３９７は、構造

を有し、
前記非晶質ＡＭＧ３９７は、前記固体分散剤の総重量に基づいて２０％～６０％の量で存在し、
前記固体分散剤は、レーザー回折法によって測定されたときに、Ｄ５０が３μｍ未満である、
固体分散剤。
前記非晶質ＡＭＧ３９７は、図１：
［図１］

に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、
前記図１は、ＣｕＫα線を用いて測定した、噴霧乾燥したＡＭＧ３９７の乾燥前及び乾燥後のＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載の固体分散剤。
前記非晶質ＡＭＧ３９７は、示差走査熱量測定によって測定されたとき、１８８℃～２０５℃で吸熱転移を有する、請求項１又は２に記載の固体分散剤。
前記吸熱転移は、１９６℃±３℃におけるものである、請求項３に記載の固体分散剤。
前記非晶質ＡＭＧ３９７は、図２：
［図２］

に示されるような熱重量分析（「ＴＧＡ」）を有し、
前記ＴＧＡは、窒素流下で白金パンにおいて、１０℃／分の昇温速度で測定された、前記図２中の重量（％）対温度（℃）曲線である、請求項１～４の何れか一項に記載の固体分散剤。
前記非晶質ＡＭＧ３９７は、図３：
［図３］

に示されるような吸湿性プロファイルを有し、
前記図３は、動的蒸気吸着法（ＤＶＳ）によって測定された吸湿性プロファイルを示す、請求項１～５の何れか一項に記載の固体分散剤。
前記ポリマーは、プルラン、デキストリン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメチルビニルエーテル－コ－マレイン酸無水物、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メタクリル酸ヒドロキシメチル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロース、マルトデキストリン、キサンタンガム、トラガントガム、寒天、ゲランガム、カヤラガム、アルギン酸、ペクチン、アルファ化デンプン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸ヒドロキシメチルエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリビニルアルコール、ポリビニルブチラートフタラート、ポリビニルアセタールフタラート、酢酸ビニル／無水マレイン酸の共重合体、スチレン／マレイン酸モノエステルの共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸の共重合体、スチレン／アクリル酸の共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸／アクリル酸オクチルの共重合体、メタクリル酸／メタクリル酸メチルの共重合体、ベンジルアミノメチルセルロース、ジエチルアミノメチルセルロース、ピペリジルエチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセタートジメチルアミノアセタート、ビニルジエチルアミン／酢酸ビニルの共重合体、ビニルベンジルアミン／酢酸ビニルの共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセタート、ビニルピペリジルアセトアセタール／酢酸ビニルの共重合体、ポリジエチルアミノメチルスチレン、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びポリジメチルアミノエチルメタクリラートの共重合体、２－メチル－５－ビニルピリジン／メタクリル酸メチル／メタクリル酸の共重合体、２－メチル－５－ビニルピリジン／アクリル酸メチル／メタクリル酸の共重合体、２－ビニル－５－エチルピリジン／メタクリル酸／アクリル酸メチルの共重合体、２－ビニルピリジン／メタクリル酸／アクリロニトリルの共重合体、カルボキシメチルピペリジルデンプン、カルボキシ－メチルベンジルアミノセルロース、Ｎ－ビニルグリシン／スチレンの共重合体、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、無水マレイン酸共重合体、ポリ（ビニルピロリドン）、デンプン、デンプン系ポリマー、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、ウェランガム、ラムサンガム、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＥＭＭ３０Ｄ又はそれらの組み合わせを含む、請求項１～６の何れか一項に記載の固体分散剤。
前記ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（ビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルセルロース又はそれらの組み合わせを含む、請求項１～７の何れか一項に記載の固体分散剤。
前記非晶質ＡＭＧ３９７は、前記固体分散剤の総重量に基づいて５０％～６０％の量で存在する、請求項１～８の何れか一項に記載の固体分散剤。
前記非晶質ＡＭＧ３９７及び前記ポリマーは、それぞれ５０ｗｔ％で存在する、請求項１～９の何れか一項に記載の固体分散剤。
前記非晶質ＡＭＧ３９７は、２５ｗｔ％で存在し、及び前記ポリマーは、７５ｗｔ％で存在する、請求項１～８の何れか一項に記載の固体分散剤。
開放容器中で１カ月間にわたる４０℃及び７５％相対湿度での保管時、３％未満の総不純物を示す、請求項１～１１の何れか一項に記載の固体分散剤。
閉鎖容器中で１カ月間にわたる４０℃及び７５％相対湿度での保管時、２％未満の総不純物を示す、請求項１～１２の何れか一項に記載の固体分散剤。
レーザー回折法によって測定されたときに、Ｄ９０が７μｍ未満である、請求項１３に記載の固体分散剤。
請求項１～１４の何れか一項に記載の固体分散剤と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬処方物。
錠剤の形態である、請求項１５に記載の医薬処方物。
界面活性剤をさらに含む、請求項１５又は１６に記載の医薬処方物。
前記界面活性剤は、非イオン性界面活性剤を含む、請求項１７に記載の医薬処方物。
前記界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー又はそれらの組み合わせを含む、請求項１８に記載の医薬処方物。
前記界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０又はそれらの組み合わせを含む、請求項１８に記載の医薬処方物。
前記非晶質ＡＭＧ３９７は、４８時間にわたるビーグル犬ＰＫ試験において評価されたとき、２４時間以内で少なくとも１５％のバイオアベイラビリティ（％Ｆ）を有する、請求項１５～２０の何れか一項に記載の医薬処方物。
前記非晶質ＡＭＧ３９７の前記バイオアベイラビリティは、対象の胃が６～７のｐＨである場合、少なくとも１５％である、請求項２１に記載の医薬処方物。
前記非晶質ＡＭＧ３９７の前記バイオアベイラビリティは、対象の胃が２～３のｐＨである場合、少なくとも１５％である、請求項２１又は２２に記載の医薬処方物。
前記非晶質ＡＭＧ３９７は、Ｐ－ｇｐ阻害剤と同時投与された場合、４８時間にわたるビーグル犬ＰＫ試験で評価されたとき、４８時間以内で少なくとも２５％のバイオアベイラビリティ（％Ｆ）を有する、請求項２１～２３の何れか一項に記載の医薬処方物。
がんに罹患している対象を処置する方法において使用するための医薬処方物であって、前記方法が、治療的有効量の、請求項１５～２４の何れか一項に記載の医薬処方物を前記対象に投与することを含む、医薬処方物。
前記がんは、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫又は急性骨髄性白血病である、請求項２５に記載の医薬処方物。
請求項１～１４の何れか一項に記載の固体分散剤を調製する方法であって、
溶媒中で前記非晶質ＡＭＧ３９７及び前記ポリマーを混合して溶液を形成することと、
前記溶液を噴霧乾燥させて前記固体分散剤を形成することと
を含む方法。
前記溶媒は、有機溶媒又は水を含む、請求項２７に記載の方法。
前記溶媒は、非プロトン性有機溶媒を含む、請求項２８に記載の方法。
前記溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はそれらの組み合わせを含む、請求項２９に記載の方法。
前記溶媒は、水と、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＣＭ及びＴＨＦの組み合わせとを含む、請求項３０に記載の方法。
前記固体分散剤を乾燥させることをさらに含む、請求項２７～３１の何れか一項に記載の方法。
前記固体分散剤を医薬処方物に製剤化することをさらに含む、請求項２７～３２の何れか一項に記載の方法。