JP7830458B2

JP7830458B2 - 遅延放出ソフトゲルカプセル

Info

Publication number: JP7830458B2
Application number: JP2023528013A
Authority: JP
Inventors: スクル，カルナカー; ファング，チー
Original assignee: アール．ピー．シェーラーテクノロジーズ，エルエルシー
Priority date: 2020-11-11
Filing date: 2021-11-10
Publication date: 2026-03-16
Anticipated expiration: 2041-11-10
Also published as: CN116685311A; CA3197516A1; IL302751A; EP4243786A1; KR20230106641A; US20230404927A1; MX2023005450A; EP4243786A4; JP2023549177A; TW202233165A; AU2021377907A1; WO2022104338A1; AR124044A1; CO2023007156A2

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その内容がその全体として組み込まれる、２０２０年１１月１１日に出願された米国仮出願第６３／１１２，４５６号の優先権を主張する。

本発明は、ゼラチンベースシェル組成物が可塑剤の組合せを含むことにより遅延放出特性を有する、遅延放出ソフトゲルカプセルに関する。

ソフトカプセル、特にソフトゼラチンカプセル（またはソフトゲルカプセル）は、飲み込みやすく、活性剤の任意の不快な味をマスキングするために風味を付ける必要がないので、患者によってより容易に受け入れられる剤形を提供する。薬物のソフトゲル封入は、医薬品のバイオアベイラビリティを改善する可能性をさらに提供する。例えば、ゼラチンシェルが破断するとすぐに活性成分は液体形態で迅速に放出され得る。

遅延放出剤形を作るために努力されてきた。遅延放出剤形は、剤形の中身を胃の条件から保護するように設計される。例えば、遅延放出剤形は、ｐＨ依存コーティングを錠剤またはカプセルなどの製造された剤形の表面に添加することによって生産され得る。そのようなコーティングは、剤形に噴霧し、続いて通常は高温で剤形を乾燥させることにより塗布され得る。カプセルをｐＨ依存コーティングでコーティングするこの方法は、性能および外観に関する欠点をもたらし得る。例えば、カプセルは粗く見えることがあり、コーティングは不均一に塗布されることがある、および／またはコーティングはひび割れるもしくは剤形から剥がれ落ちやすい可能性がある。加えて、ｐＨ依存コーティングを塗布するプロセスは非常に非効率的である。

従来のｐＨ依存ポリマー（すなわち酸不溶性ポリマー）がカプセルシェルに添加された他の遅延放出剤形が開発された。しかし、従来のｐＨ依存ポリマーの添加は、不十分な密封ゆえに漏出しやすい、または大量のポリマーを含むゆえに壊れやすい（すなわち卵の殻のような）カプセルをもたらし得る。

ソフトゲルカプセルのｐＨ依存シェル組成物を改善することは進行中の試みである。

本発明は遅延放出ソフトゲルカプセルを対象とする。遅延放出ソフトゲルカプセルは、（ａ）充填材料および（２）ｐＨ依存シェル組成物を含む。本発明による遅延放出ソフトゲルカプセルは、ｐＨ依存コーティングを必要としない。ｐＨ依存コーティングをソフトゲルカプセルに添加する必要を排除することによって、コーティングプロセス中にカプセルを損傷するリスクも最小にされる。

ある特定の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、（ａ）ゼラチン、（ｂ）デキストロース、（ｃ）低メトキシルペクチンなどのペクチン、（ｄ）グリセリン、（ｅ）ソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液を含む。ある特定の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に対して約０．５ｗｔ％～約８ｗｔ％または約５ｗｔ％～約４０ｗｔ％の量のグリセリンを含み、ｐＨ依存シェル組成物中のグリセリンのソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液に対するｗ：ｗ比は約１：１．５～約１：７の範囲である。

ある特定の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、（ａ）フィルム形成剤、（ｂ）グリセリン、および（ｃ）ソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液を含む。ある特定の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に対して約０．５ｗｔ％～約８ｗｔ％または約５ｗｔ％～約４０ｗｔ％の量のグリセリンを含み、ｐＨ依存シェル組成物中のグリセリンのソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液に対するｗ：ｗ比は約１：１．５～約１：７の範囲である。

本開示は、本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルのいずれかを作製するプロセスも対象とする。

ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の遅延放出ソフトゲル組成物のいずれかを、それを必要とする対象に投与することによって状態を処置する方法も対象とする。

本明細書に記載のソフトゲルカプセル、本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物、およびそれらの調製プロセスは、様々なｐＨ環境でシェル組成物の標的ｐＨ溶解／崩壊プロファイル（例えば、酸性媒体および緩衝媒体中での破断／溶解／崩壊時間）を実現するために調節／調整／改変され得る。

ある特定の実施形態では、本開示は、胃腸管の初期における充填材料（および対応して、充填材料中に存在する活性剤）の早期放出を阻害する方法を対象とする。

ある特定の実施形態では、本開示は、胃腸管の初期における充填材料（および対応して、充填材料中に存在する活性剤）の早期放出によるおくびの発生を阻害する方法を対象とする。

本発明は、ｐＨ依存コーティングを塗布することを必要とせずに従来の遅延放出剤形に関連する利点を達成する、遅延放出経口剤形、特に遅延放出ソフトゲルカプセルを開発することによって現況技術を前進させる。本発明の遅延放出ソフトゲルカプセルは、胃の胃環境において溶解／崩壊せず、むしろ標的ｐＨ、例えば、約１．２より上、約２より上、約３より上、約３．５より上、約４より上、約５より上、約６より上、または約６．８より上で溶解する。本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルの溶解プロファイルは、ソフトゲルカプセルのシェル組成を改変することによって調節され得る。

そのような機構は、胃の刺激を引き起こし得るまたは胃の酸性環境に感受性である活性成分の送達に有益である。そのような機構は、おくびの一因となる傾向がある充填材料を封入するカプセルを摂取した後のおくびを減少させるのにも有益である。例えば、おくびは、ビタミン、ミネラル、サプリメント、および／または腸に到達する前に胃でいくらかの漏出（非常に少量であっても）を示す剤形に製剤化された医薬製品を摂取すると発生することが多い。おくびが一般的にソフトゲルで送達される魚油およびニンニクなどの不快な臭いの知覚を有する物質と関連する場合、漏出は特に問題であり得る。本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルは、胃の胃環境において早期漏出（結果として、カプセルの充填物の早期放出）を最小にするおよび／または排除する様式で製剤化され得る。

定義
本明細書で使用される場合、用語「ｐＨ依存」は、例えば、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、または少なくとも約５時間の期間、胃の胃環境において溶解または崩壊が発生しないまたは実質的に発生しないような、物質の溶解または崩壊耐性を指すために使用される。ある特定の実施形態では、胃の胃環境はここでは、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液などの緩衝液で１．２、２、３、４、５、または６のｐＨに調整した０．１ＮＨＣｌおよび必要に応じてペプシンの添加により模擬され得る。薬局方の方法はペプシンを含まないが、インビボ条件をより良く模擬／模倣するために、ペプシンが本明細書に記載のある特定の溶解／崩壊試験において添加されたことに留意されるべきである。したがって、限定されると解釈されることなく、ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ペプシンを含む０．１ＮＨＣｌ環境（ペプシンを含まない０．１ＮＨＣｌより攻撃的な環境であると推定される）でさえ上記の時間、溶解／崩壊に耐性がある。

例えば、本明細書に記載の実施形態は、生体、人工または模擬胃液と比較して、約３．５以上、４以上、５以上、または６以上のｐＨにおいて（例えば、生体、人工または模擬十二指腸環境および／または腸液において）優先的に溶解するｐＨ依存シェル組成物を含む。ある特定の実施形態では、腸環境はここでは、パンクレアチンを含むまたは含まないｐＨ６．８リン酸緩衝液で模擬され得る。例えば、本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物は、約６０分未満、約４５分未満、約３０分未満、約２０分未満、約１０分未満、または約５分未満で、約３．５以上、４以上、５以上、または６以上のｐＨにおいて（例えば、必要に応じてパンクレアチンを含むｐＨ６．８リン酸緩衝液などの生体、人工または模擬十二指腸環境および／または腸液において）溶解する。薬局方の方法はパンクレアチンを含まないが、インビボ条件をより良く模擬／模倣するために、パンクレアチンが本明細書に記載のある特定の溶解／崩壊試験において添加されたことに留意されるべきである。したがって、限定されると解釈されることなく、ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、パンクレアチンを含むｐＨ約３．５以上、４以上、５以上、６以上、または６．８の緩衝環境（パンクレアチンを含まないｐＨ６．８緩衝環境より攻撃的な環境であると推定される）において同様の溶解／崩壊プロファイルを示す。

本明細書で使用される場合、「薬学的活性成分」、「活性剤」は、状態の診断、治癒、緩和、処置、または防止において使用され得る薬物または化合物を指す。ある特定の実施形態では、適切な「活性剤」は、ビタミン、ミネラル、およびサプリメント（ＶＭＳ）などの栄養補助食品を含む。例示的な遅延放出ソフトゲルカプセルは限定なしに、乳酸菌、プロバイオティクス、魚油カプセル、バルプロ酸、ニンニク、ハッカ油、ポリエチレングリコール、イブプロフェン溶液または懸濁液、プロトンポンプ阻害剤、アスピリンおよび同様の製品を含有するカプセルを含み得る。

用語「状態（condition）」または「状態（conditions）」は、有効量の活性剤の対象への投与によって処置または防止され得るそれらの医学的状態を指す。

本明細書で使用される場合、用語「活性成分」は、その目的のために政府機関によって承認されていようがいまいが、治療、予防、または他の意図される効果をもたらすことが意図されている任意の物質を指す。特定の薬剤に関するこの用語は、薬学的活性剤、ならびにその全ての薬学的に許容される塩、溶媒和物および結晶形態を含み、塩、溶媒和物および結晶形態は薬学的に活性である。

水溶性であるものおよび水難溶性であるものの両方を含む任意の薬学的活性成分が、本発明の目的のために使用され得る。適切な薬学的活性成分は限定なしに、鎮痛薬および抗炎症剤（例えば、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、アスピリン）、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア薬、抗偏頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤および免疫抑制薬、抗原虫剤、抗リウマチ薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、睡眠薬および神経弛緩薬、ベータ遮断薬、心臓変力剤、コルチコステロイド、咳止め薬、細胞傷害薬、充血除去薬、利尿薬、酵素、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、脂質制御剤、局所麻酔薬、神経筋作用剤、硝酸薬および抗狭心症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、抗痙攣剤（例えばバルプロ酸）、経口ワクチン、タンパク質、ペプチドおよび組換え薬物、性ホルモンおよび避妊薬、殺精子薬、刺激薬、ならびにそれらの組合せを含む。

一部の実施形態では、活性医薬成分は限定なしに、ダビガトラン、ドロネダロン、チカグレロル、イロペリドン、イバカフトール、ミドスタウリン、アシマドリン、ベクロメタゾン、アプレミラスト、サパシタビン、リンシチニブ、アビラテロン、ビタミンＤ類似体（例えば、カルシフェジオール、カルシトリオール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール）、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ）、タクロリムス、テストステロン、ルビプロストン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組合せからなる群から選択され得る。

一部の実施形態では、剤形中の脂質は限定なしに、アーモンド油、アルガン油、アボカド油、ルリジサ種子油、キャノーラ油、カシュー油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、カカオ脂、ヤシ油、ナタネ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、大麻油、水酸化レシチン、レシチン、アマニ油、マカダミア油、マンゴー脂、マニラ油、モンゴンゴナッツ油、オリーブ油、パーム核油、パーム油、ラッカセイ油、ペカン油、エゴマ油、パインナッツ油、ピスタチオ油、ケシ種子油、カボチャ種子油、ハッカ油、コメぬか油、ベニバナ油、ゴマ油、シア脂、ダイズ油、ヒマワリ油、硬化植物油、クルミ油、およびメロン種子油からなる群から選択され得る。他の油および脂肪は、これらに限定されないが、魚油（オメガ－３）、クリル油、例えばその硬化形態の動物性または植物性脂肪、遊離脂肪酸ならびにＣ８－、Ｃ１０－、Ｃ１２－、Ｃ１４－、Ｃ１６－、Ｃ１８－、Ｃ２０－およびＣ２２－脂肪酸を含むモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ＥＰＡおよびＤＨＡ３のような脂肪酸エステルならびにそれらの組合せを含み得る。

ある特定の実施形態によると、活性剤は、これらに限定されないが、スタチン（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチン）、フィブラート（例えば、クロフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブロジル）、ナイアシン、胆汁酸封鎖剤、エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ、前述のもののいずれかの混合物などを含む脂質低下剤を含み得る。

適切な栄養補助食品活性剤は、これらに限定されないが、５－ヒドロキシトリプトファン、アセチルＬ－カルニチン、アルファリポ酸、アルファ－ケトグルタル酸、ミツバチ生成物、ベタイン塩酸塩、ウシ軟骨、カフェイン、ミリストレイン酸セチル、炭、キトサン、コリン、コンドロイチン硫酸、コエンザイムＱ１０、コラーゲン、初乳、クレアチン、シアノコバラミン（ビタミン８１２）、ジメチルアミノエタノール、フマル酸、三二酸化ゲルマニウム、腺生成物、グルコサミンＨＣｌ、グルコサミン硫酸塩、ヒドロキシルメチルブチレート、免疫グロブリン、乳酸、Ｌ－カルニチン、肝臓生成物、リンゴ酸、無水マルトース、マンノース（ｄ－マンノース）、メチルスルホニルメタン、フィトステロール、ピコリン酸、ピルビン酸、紅色酵母抽出物、Ｓ－アデノシルメチオニン、セレン酵母、サメ軟骨、テオブロミン、硫酸バナジル、および酵母を含み得る。

適切な栄養サプリメント活性剤は、ビタミン、ミネラル、繊維、脂肪酸、アミノ酸、ハーブサプリメントまたはそれらの組合せを含み得る。

適切なビタミン活性剤は、これらに限定されないが以下を含み得る：アスコルビン酸（ビタミンＣ）、ビタミンＢ、ビオチン、脂溶性ビタミン、葉酸、ヒドロキシクエン酸、イノシトール、ミネラルアスコルビン酸塩、混合トコフェロール、ナイアシン（ビタミンＢ３）、オロト酸、パラアミノ安息香酸、パントテン酸塩、パントテン酸（ビタミンＢ５）、ピリドキシン塩酸塩（ビタミンＢ６）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、合成ビタミン、チアミン（ビタミンＢ１）、トコトリエノール、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＦ、ビタミンＫ、ビタミン油および油溶性ビタミン。

適切なハーブサプリメント活性剤は、これらに限定されないが以下を含み得る：アルニカ、ビルベリー、ブラックコホシュ、キャッツクロー、カモミール、エキナセア、メマツヨイグサ油、コロハ、アマニン、ナツシロギク、ニンニク油、ショウガの根、イチョウ（ginkgo biloba）、チョウセンニンジン、アキノキリンソウ、サンザシ、カバカバ、カンゾウ、オオアザミ、オオバコ、インドジャボク、センナ、ダイズ、セイヨウオトギリソウ、ノコギリパルメット、ウコン、カノコソウ。

ミネラル活性剤は、これらに限定されないが以下を含み得る：ホウ素、カルシウム、キレート化ミネラル、塩化物、クロム、コーティングされたミネラル、コバルト、銅、ドロマイト、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、ミネラルプレミックス、ミネラル製品、モリブデン、リン、カリウム、セレン、ナトリウム、バナジウム、リンゴ酸、ピルビン酸塩、亜鉛、および他のミネラル。

他の可能な活性剤の例は、これらに限定されないが、抗ヒスタミン薬（例えば、ラニチジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンおよびデクスクロルフェニラミンマレイン酸塩）、非ステロイド抗炎症剤（例えば、アスピリン、セレコキシブ、Ｃｏｘ－２阻害剤、ジクロフェナク、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン（flubufen）、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、アセクロフェナク、アロキシピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン（faislamine）、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、メフェナム酸、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンピラゾン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルメチン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物）ならびにアセトアミノフェン、制吐薬（例えば、メトクロプラミド、メチルナルトレキソン）、抗てんかん薬（例えば、フェニロイン、メプロブメートおよびニトラゼパム）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカルジピン）、鎮咳剤および去痰薬（例えばコデインリン酸塩）、抗喘息薬（例えばテオフィリン）、制酸薬、鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えばインスリン）、利尿薬（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルチアジド）、抗低血圧薬（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン、メチルドパ）、気管支拡張薬（例えばアルブテロール）、ステロイド薬（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗菌薬（例えばテトラサイクリン）、抗痔薬、睡眠薬、向精神薬、止瀉薬、粘液溶解薬、鎮静薬、充血除去薬（例えばプソイドエフェドリン）、緩下薬、ビタミン、刺激薬（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制薬を含む）およびカンナビノイド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグを含む。

活性剤はベンゾジアゼピン、バルビツレート、刺激薬、またはそれらの混合物でもあり得る。用語「ベンゾジアゼピン」は、中枢神経系を抑制することができる、ベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピンの誘導体である薬物を指す。ベンゾジアゼピンは、これらに限定されないが、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび混合物を含む。活性剤として使用され得るベンゾジアゼピンアンタゴニストは、これらに限定されないが、フルマゼニルならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物を含む。

用語「バルビツレート」は、バルビツール酸（２，４，６，－トリオキソヘキサヒドロピリミジン）から誘導された鎮静－睡眠薬を指す。バルビツレートは、これらに限定されないが、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、および混合物を含む。活性剤として使用され得るバルビツレートアンタゴニストは、これらに限定されないが、アンフェタミンならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物を含む。

用語「刺激薬」は、これらに限定されないが、アンフェタミン、例えば、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物および混合物を含む。活性剤として使用され得る刺激薬アンタゴニストは、これらに限定されないが、ベンゾジアゼピン、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および混合物を含む。

本開示による剤形は、様々な活性剤およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩など；アミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など、および金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩などを含む。

本明細書で使用される場合、用語「治療的に有効な」および「有効量」は、所望の治療結果をもたらすのに必要な、活性剤の量またはそれが投与される割合を指す。

本明細書で使用される場合、「シェル」または「シェル組成物」は、充填材料を封入するソフトゲルカプセルのシェルを指す。

本明細書で使用される場合、「含まないまたは実質的に含まない」は、約１ｗｔ％未満、約０．５ｗｔ％未満、約０．２５ｗｔ％未満、約０．１ｗｔ％未満、約０．０５ｗｔ％未満、約０．０１ｗｔ％未満、または０ｗｔ％の前記成分を含む組成物を指す。

本明細書および特許請求の範囲を通してｗｔ％への全ての言及は、対象組成物全体の重量に関する成分の重量を指し、ｗ／ｗとも表され得る。

本明細書で使用される場合、「充填材料」または「充填物」は、ｐＨ依存カプセルシェルによって封入される組成物を指し、少なくとも１種の薬学的活性成分を含有する。

本明細書で使用される場合、「遅延放出カプセル」または「遅延放出ソフトゲルカプセル」または「ｐＨ依存カプセル」または「ｐＨ依存ソフトゲルカプセル」は、充填材料がシェルに封入され、カプセルが乾燥されると、遅延またはｐＨ依存特性を有するカプセルを指す。ある特定の実施形態では、これらの用語は乾燥後に硬化もされたカプセルを指し得る。ある特定の実施形態では、乾燥後のさらなる加工ステップは必要ない。ある特定の実施形態では、硬化後のさらなる加工ステップは必要ない。

本明細書で使用される場合、「約」は、±１０％の変動内にある任意の値を指し、したがって「約１０」は９～１１を含む。本明細書で使用される場合、「１つの（a）」、「１つの（an）」、または「その（the）」は、特に指定されていない限り１つまたは複数を指す。したがって例えば、「１つの賦形剤」への言及は、単一の賦形剤および２つ以上の異なる賦形剤の混合物などを含む。

本明細書に特に示されていない限り、本明細書における値の範囲の列挙は、範囲内にある各々別々の値に個々に言及する簡略方法として機能することが意図されているだけであり、各々別々の値は、本明細書で個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に特に示されていない限りまたは文脈によって明らかに否定されない限り、本明細書に記載の全ての方法は、任意の適切な順序で行われ得る。

本明細書で提供されるありとあらゆる例または例示的な言葉（例えば、「など」）の使用は、ある特定の材料および方法を単に明らかにすることが意図されており、範囲に制限を課さない。本明細書中の言葉は、任意の特許請求されない要素が開示された材料および方法の実践に必須であることを示すと解釈されるべきでない。

ソフトゲルカプセル剤形
第１の実施形態によると、ｐＨ依存ソフトゲルカプセルは（ａ）充填材料および（ｂ）ｐＨ依存シェル組成物を含み、充填材料は少なくとも１種の活性剤を含み、ｐＨ依存シェル組成物はゼラチン、デキストロース、ｐＨ依存材料（例えば低メトキシルペクチン）、ならびにグリセリンおよびソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液の組合せを含む。好ましくは、グリセリンは、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に対して約０．５ｗｔ％～約８ｗｔ％または約５ｗｔ％～約４０ｗｔ％の量でｐＨ依存シェル組成物中に存在し、ｐＨ依存シェル組成物中のグリセリンのソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液に対するｗ：ｗ比は約１：１．５～約１：７の範囲である。

ある特定の実施形態によると、ｐＨ依存ソフトゲルは（ａ）充填材料および（ｂ）ｐＨ依存シェル組成物を含み、充填材料は少なくとも１種の活性剤を含み、ｐＨ依存シェル組成物は（ａ）フィルム形成剤、（ｂ）グリセリン、および（ｃ）ソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液を含む。ある特定の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に対して約０．５ｗｔ％～約８ｗｔ％または約５ｗｔ％～約４０ｗｔ％の量のグリセリンを含み、ｐＨ依存シェル組成物中のグリセリンのソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液に対するｗ：ｗ比は約１：１．５～約１：７の範囲である。

適切な充填材料は、少なくとも１種の薬学的活性成分を含み、公知の方法に従って作製され得る。少なくとも１種の薬学的活性成分に加えて、適切な充填材料は、追加の充填成分、例えば、香味剤、甘味剤、着色剤および充填剤または他の薬学的に許容される賦形剤もしくは添加剤、例えば、合成色素および鉱物酸化物を含み得る。薬学的活性成分および薬学的に許容される賦形剤の適切な量は、当業者によって容易に決定され得る。

１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中のゼラチンは、単独でまたは組合せで使用されるタイプＡゼラチン、タイプＢゼラチン、獣皮もしくは皮ゼラチン（例えば、子牛の皮、ブタの皮）および／または骨ゼラチン（例えば、ウシの骨、ブタの骨）を含み得る。一実施形態では、ゼラチンは２５０ブルームゼラチンである。別の実施形態では、１つのタイプのゼラチンだけがある。さらに別の実施形態では、ゼラチンは少なくとも２つのタイプのゼラチンの組合せである。１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中のゼラチンの量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約３０ｗｔ％～約８５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約７５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約６５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約５５ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約４０ｗｔ％～約８０ｗｔ％、約４５ｗｔ％～約６５ｗｔ％、約４５ｗｔ％～約７５ｗｔ％、もしくは約５０ｗｔ％～約７０ｗｔ％、またはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲である。

ある特定の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、ゼラチン、ペクチン、またはデキストロースの少なくとも１つの代わりにまたはそれに加えて、非動物由来のゲル化剤であるフィルム形成剤を含み得る。適切な非動物由来のゲル化剤は限定なしに、カラギーナン、デンプン、アルファ化デンプン、キサンタンガム、寒天、ペクチン、アルギン酸塩、糖、高分子量ポリエチレングリコール、糖由来のアルコール、セルロース誘導体、セルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルギン酸塩、カオリン、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボマー、カルボポール、二酸化ケイ素、カードラン、ファーセレラン、アルブミン、ダイズタンパク質、キトサン、またはそれらの組合せを含む。

カラギーナンは、イオタカラギーナン、カッパカラギーナンおよびラムダカラギーナンの少なくとも１種であり得る。

デンプンは、加工デンプンまたは天然デンプン、サツマイモデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、エンドウデンプン、ヒドロキシプロピル化デンプン、ヒドロキシアルキル化デンプン、酸処理デンプン、デキストリン、高アミロース非加工トウモロコシデンプン、加工ワックス状トウモロコシデンプン、非粒状デンプン、加工高アミローストウモロコシデンプン、アルファ化米粉およびそれらの組合せであり得る。本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、用語「加工デンプン」は、ヒドロキシプロピル化デンプン、酸希釈デンプンなどのデンプンを含む。一般に、加工デンプンは、デンプンの化学的処理によって調製される生成物であり、例えば、酸処理デンプン、酵素処理デンプン、酸化デンプン、架橋結合デンプン、および他のデンプン誘導体である。加工デンプンは誘導体化されることが好ましく、その場合、側鎖が親水または疎水基で修飾され、これにより側鎖間の強い相互作用を有するより複雑な構造を形成する。

ある特定の実施形態では、非動物性ゲル化剤は、例えば、約２ｗｔ．％～約２０ｗｔ．％、約２ｗｔ．％～約１５ｗｔ．％、約２ｗｔ．％～約４０ｗｔ．％、約１０ｗｔ．％～約８０ｗｔ．％、もしくは約１５ｗｔ．％～約７５ｗｔ．％、もしくは約２０ｗｔ．％～約７０ｗｔ．％、もしくは約２５ｗｔ．％～約６０ｗｔ．％、もしくは約２５ｗｔ．％～約４５ｗｔ．％、もしくは約２０ｗｔ．％～約３５ｗｔ．％、もしくは約３０ｗｔ．％～約４０ｗｔ．％、もしくは約３２ｗｔ．％、もしくは約３５ｗｔ．％、もしくは約３８ｗｔ．％の量で、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一の濃度値でシェル組成物中にあり、全てのｗｔ．％はシェル組成物の総重量に基づく。一実施形態では、非動物性ゲル化剤は、カラギーナンを含み、デンプン（または加工デンプン）を含まない。一実施形態では、ソフトゲルシェル組成物は、デンプン（または加工デンプン）を実質的に含まないまたは含まない。

一実施形態では、ｐＨ依存カプセルシェル組成物はデキストロースを含む。１つの実施形態では、ｐＨ依存カプセルシェル組成物中のデキストロースの量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約０．００１ｗｔ％～約１．０ｗｔ％、約０．００２ｗｔ％～約０．００８ｗｔ％、約０．００５ｗｔ％もしくは約０．０１ｗｔ％～約４ｗｔ％、約０．１ｗｔ％もしくは約０．１５ｗｔ％～約３ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約１ｗｔ％、約０．１もしくは約０．１５ｗｔ％もしくは約０．２ｗｔ％もしくは約０．２５ｗｔ％～約２ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約０．２ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約０．４ｗｔ％、またはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲である。デキストロースは、ゲル強度の潜在的な減少を緩和するために遅延放出カプセルシェルに添加され得る。限定的と解釈されることなく、デキストロースはシェル組成物中でゼラチンと相互作用し、ゼラチンに架橋させると考えられる。ｐＨ依存シェル組成物中のデキストロースの濃度は、ゲル強度を改善する有効量であり得るが、カプセルの密封または製造性または製品性能に干渉するほど高くなくてよい。

一部の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、ペクチン、例えば低メトキシルペクチンを含み得る。１つの実施形態では、ペクチンは５０未満のエステル化度を有する低メチルエステル（ＬＭ）ペクチンである。一部の実施形態では、ペクチンはアミド化ペクチンである。ある特定の実施形態では、アミド化ペクチンは、２５より低い、５～２５、１０～２０、または１５～２５のアミド化度を有し得る。他の実施形態では、低メトキシル（ＬＭ）ペクチンは非アミド化ペクチンである。ある特定の実施形態では、ペクチンはアミド化ペクチンおよび非アミド化ペクチンの組合せである。ペクチンの添加は、剤形のｐＨ依存性に寄与する。

剤形中の多すぎるペクチンはソフトゲルカプセルのゲル強度を減少させる可能性があり、これは次にソフトゲルカプセルの密封性に悪影響を及ぼし得る。ｐＨ依存シェル組成物中の多すぎるペクチンは、シェル組成物の粘度を増加させる可能性もあり、製造観点から加工を困難または不可能にする。したがって、ペクチンは、遅延放出剤形を形成するのに十分高く、同時にゲル強度の減少を緩和し、粘度増加を緩和するのに十分低い濃度で剤形に添加され得る。

１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中のペクチンの量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約２ｗｔ％～約２０ｗｔ％、約３ｗｔ％～約１５ｗｔ％、約３ｗｔ％～約５．５ｗｔ％、約４ｗｔ％～約１１ｗｔ％、約７ｗｔ％～約１２ｗｔ％、約８ｗｔ％～約１３ｗｔ％、もしくは約５ｗｔ％～約１０ｗｔ％、またはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲である。

ｐＨ依存シェル組成物中に組み込まれるペクチンのエステル化度は、約５０％未満であり得るか、または約１０％～約５０％、約２０％～約４０％、もしくは約２５％～約３５％の範囲であり得る。またペクチンはアミド化または非アミド化であり得る。

ある特定の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、ジェランガムを含む安定剤および／または結合剤を含む。ある特定の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中の安定剤および／または結合剤（例えば、ジェランガム）の量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約０．０５ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．１ｗｔ％～約３ｗｔ％、もしくは約０．２ｗｔ％～約２ｗｔ％の安定剤および／または結合剤（例えばジェランガム）、あるいはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲である。ある特定の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中のジェランガムの量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約０．４ｗｔ％～約５ｗｔ％、約０．４ｗｔ％～約３ｗｔ％、約０．４ｗｔ％～約２ｗｔ％、または約０．４～約１ｗｔ％である。他の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中のジェランガムの量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約０．４ｗｔ％～約０．５ｗｔ％、約０．４ｗｔ％～約０．６ｗｔ％、約０．４ｗｔ％～約０．７ｗｔ％、または約０．４～約０．８ｗｔ％である。さらなる実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中のジェランガムの量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約０．５ｗｔ％～約０．６ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約０．７ｗｔ％、または約０．５～約０．８ｗｔ％である。

ある特定の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は約２０，０００ｃＰｓ、約３０，０００ｃＰｓ、約４０，０００ｃＰｓ、約５０，０００ｃＰｓ、約６０，０００ｃＰｓ、もしくは約７０，０００ｃＰｓのいずれかから、約８０，０００ｃＰｓ、約９０，０００ｃＰｓ、約１００，０００ｃＰｓ、約１１０，０００ｃＰｓ、約１２０，０００ｃＰｓ、約１３０，０００ｃＰｓ、約１４０，０００ｃＰｓ、もしくは約１５０，０００ｃＰｓのいずれかの範囲、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一の値の粘度を有し得る。一実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、約１００，０００ｃＰｓ～約１３０，０００ｃＰｓ、または約１１０，０００ｃＰｓ～約１２５，０００ｃＰｓの範囲、または約１１５，０００ｃＰｓ、もしくは約１２０，０００ｃＰｓの粘度を有する。粘度は、レオメーターを６０℃で使用し、測定される。ゲル塊試料（例えば、本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物のいずれかの）を６０℃に維持されたレオメーターの試料台に載せる。円盤がある特定の速度で回転し、一定のせん断速度をもたらす。粘度は、せん断応力およびせん断速度を測定することによって得られる。

ある特定の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、最大約２４時間、最大約４８時間、最大約７２時間、最大約９６時間、または最大約１週間熱老化させた後でさえ製造性に適した粘度を維持し得る。ある特定の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物の粘度は、熱老化後（最大約２４時間、最大約４８時間、最大約７２時間、最大約９６時間、または最大約１週間）、（老化前の組成物の粘度値から）最大約８０％、最大約７０％、最大約６０％、最大約５０％、最大約４０％、最大約３５％、または最大約３０％減少し得る。

１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中の可塑剤は、グリセリンおよびソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液の組合せを含む。本明細書で企図されるｐＨ依存シェル組成物中にグリセリンおよびソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液の両方を含むことは、ソフトゲルカプセルの頑強性およびそれらの腸溶特性を改善することが特定された。限定と解釈されることなく、本明細書に記載の量および比でグリセリンおよびソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液の両方を含むことは、充填材料または外の環境からのｐＨ依存シェル組成物の水分吸収を最小にすると考えられる。このことは、本明細書に記載のソフトゲルカプセルの物理的および機械的強度ならびに本明細書に記載のソフトゲルカプセルの腸溶特性を増強すると考えられる（例えば、２段階溶解試験および２段階崩壊試験によって証明される通り）。

本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物中で、本明細書に記載の量および比で、グリセリンおよびソルビトール溶液の組合せまたはグリセリンおよびソルビトールソルビタン溶液の組合せを使用することは、ソフトゲルカプセルの早期放出を阻害することを助けることがさらに発見された。この利益は、ソフトゲルカプセルがｐＨ依存シェル組成物中に非アミド化ペクチンを含む場合でさえ存在した。この利益はまた、ソフトゲルカプセルが硬化されていない場合でさえ存在した。対照的に、グリセリン可塑剤を単独で含む（すなわち、ソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液がない）、または本明細書に記載のもの以外の量および比で含むｐＨ依存シェル組成物は、ある特定の実施形態では、ソフトゲルカプセルの一部の早期放出を経験することが観察された。同様に、グリセリン可塑剤を単独で含む（すなわち、ソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液がない）、または本明細書に記載のもの以外の量および比で含むｐＨ依存シェル組成物は、ある特定の実施形態では、本明細書に記載の２段階崩壊試験に失敗することが観察された。

ある特定の実施形態では、上記の利益（例えば、水分吸収、物理的および機械的強度、崩壊試験成績、非アミド化ペクチンを使用することの柔軟性、硬化ステップを含むまたは排除することの柔軟性に関する）は、（ａ）～（ｃ）の少なくとも２つを含むｐＨ依存シェル組成物において観察された：（ａ）乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に対して、約０．５ｗｔ％、約１ｗｔ％、約２ｗｔ％、もしくは約３ｗｔ％のいずれかから、約４ｗｔ％、約５ｗｔ％、約６ｗｔ％、約７ｗｔ％、もしくは約８ｗｔ％のいずれかの範囲の量、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一の濃度値のグリセリン；（ｂ）乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に対して、約１０ｗｔ％、約１１ｗｔ％、約１２ｗｔ％、約１３ｗｔ％、もしくは約１４ｗｔ％のいずれかから、約１５ｗｔ％、約１６ｗｔ％、約１７ｗｔ％、約１８ｗｔ％、約１９ｗｔ％、もしくは約２０ｗｔ％のいずれかの範囲の量、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一の濃度値のソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液；あるいは（ｃ）約１：１．５、約１：２、もしくは約１：３のいずれかから、約１：４、約１：５、約１：６、もしくは約１：７のいずれかの範囲、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一のｗ：ｗ比のグリセリンのソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液に対するｗ：ｗ比。

ある特定の実施形態では、グリセリンは、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に対して約５ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約２５ｗｔ％、もしくは約１５ｗｔ％～約２０ｗｔ％の範囲の量、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一の濃度値でｐＨ依存シェル組成物中に含まれ得る。

グリセリンおよびソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液に加えて、ｐＨ依存シェル組成物に含まれ得る他の適切な可塑剤は、これらに限定されないが、糖アルコール可塑剤、例えば、イソマルト、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、アドニトール、ズルシトール、ペンタエリスリトール、またはマンニトール；またはポリオール可塑剤、例えば、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、最大１０，０００ＭＷのポリエチレングリコール、ネオペンチルグリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリメチロールプロパン、ポリエーテルポリオール、エタノールアミン；およびそれらの混合物を含み得る。他の例示的な可塑剤は限定なしに、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、油、小有機分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル系可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、シングルブロックポリマー、クエン酸エステル系可塑剤、およびトリアセチンも含み得る。そのような可塑剤は、１，２－ブチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、スチレングリコール、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリル、ポリソルベート８０、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルおよびグリコール酸アリル、ならびにそれらの混合物を含み得る。

ある特定の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中の全ての可塑剤の総量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約１０ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約１５ｗｔ％～約４５ｗｔ％、約１５ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約１８ｗｔ％～約４５ｗｔ％、約１８ｗｔ％～約４２ｗｔ％、約２０ｗｔ％～約３５ｗｔ％、約２５ｗｔ％～約３０ｗｔ％、またはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲であり得る。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物のいずれかは、合成ポリマーをさらに含み得る。適切な合成ポリマーは限定なしに、商標名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）で入手可能であり得るアクリルおよびメタクリル酸ポリマー、商標名Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）で入手可能であり得るメタクリル酸－アクリル酸エチルコポリマーおよび他の従来の酸不溶性ポリマー、例えばアクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマーを含む。他の適切な酸不溶性ポリマーは限定なしに、酢酸コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カリウムなどのアルギン酸塩、ステアリン酸、ならびにシェラックを含む。

ある特定の実施形態では、適切な合成ポリマーは、メタクリル酸－アクリル酸エチルコポリマーなどの水不溶性である。水不溶性ポリマーをｐＨ依存シェル組成物に添加することは、ｐＨ依存シェル組成物をより疎水性にすると考えられる。ｐＨ依存シェル組成物がより疎水性になる場合（ｐＨ依存シェル組成物が合成ポリマーを含まない場合と比較して）、充填材料からシェル組成物内に移動する水の量が減ると考えられる。このことは次に、シェル組成物の頑強性を増強し、シェル組成物がその機械的強度を保持できるようにする。このことはまた、ソフトゲルカプセルを長期硬化（例えば、約４０℃で４～５日間）に供する必要なしに、ソフトゲルカプセル（前記ｐＨ依存シェル組成物を含む）からの早期放出の阻害を可能にすると考えられる。この利益は、ｐＨ依存シェル組成物が非アミド化ペクチンを含むソフトゲルカプセルにおいてさえ観察され得る。この利益は、ｐＨ依存シェル組成物がジェランガムなどの安定剤／結合剤を含まないソフトゲルカプセルにおいても観察され得る。ペクチンと組み合わせたメタクリル酸－アクリル酸エチルコポリマー（および当業者により認識されるような他の適切なアクリレートポリマー）は、ｐＨ依存シェル組成物および対応してソフトゲルカプセルのｐＨ性能を拡張することも考えられる（例えば、より高いｐＨ値でのソフトゲルカプセルの耐久性を拡張し、胃腸管内の標的場所への充填材料の標的化放出を可能にすることによって）。

一実施形態では、合成ポリマーは、メタクリル酸－アクリル酸エチルコポリマー（１：１）であるＫｏｌｌｉｃｏａｔＭＡＥ－１００Ｐである。この合成ポリマーは、ある特定の実施形態では、既に予め中和されており、加工中にポリマーを中和または可溶化するための塩基（例えばアンモニア）の添加を必要としないので、選択され得る。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物中の合成ポリマーの量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約０．５ｗｔ％～約１０ｗｔ％、約１ｗｔ．％～約５ｗｔ．％、約１．５ｗｔ．％～約４ｗｔ．％、もしくは約２ｗｔ．％～約３ｗｔ．％、またはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲である。

合成ポリマーは、含まれる場合、限定と解釈されることなく、カプセル密封からの充填材料のしみ出しを止める／阻害するための密封剤として機能すると考えられる。

１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物および／またはｐＨ依存ソフトゲルカプセルは、本明細書に記載の合成ポリマーのいずれも含まなくてもよいもしくは実質的に含まなくてもよいおよび／またはソフトゲルシェル上のｐＨ依存保護膜を含まなくてもよい。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物のいずれかは有機酸をさらに含み得る。適切な有機酸は、乳酸、タンニン酸、クエン酸、酢酸、またはそれらの組合せを含む。一実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中の有機酸は乳酸を含む。一実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中の有機酸はタンニン酸を含む。一実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物中の有機酸は乳酸およびタンニン酸を含む。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物中の有機酸の量は、乾燥カプセルシェル組成物の総重量に対して約０．１ｗｔ％～約８ｗｔ％、約０．２ｗｔ．％～約５ｗｔ．％、もしくは約０．２ｗｔ．％～約２ｗｔ．％またはその中の任意の単一の値もしくは部分範囲である。

有機酸は、含まれる場合、限定と解釈されることなく、ゼラチンおよびペクチンの相互作用を促進し、より頑強なソフトゲルカプセルを形成すると考えられる。

ある特定の実施形態では、様々な成分（例えば、ペクチン、デキストロース、ゼラチン、合成ポリマー、可塑剤、安定剤／結合剤）の量および様々な成分の比は、様々なｐＨ範囲にわたるソフトゲルカプセルの溶解および／または崩壊特性を制御するために調節される。

例えば、ｐＨ依存シェル組成物中のゼラチン対ペクチンｗ：ｗ比は、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、もしくは約９：１のいずれかから、約１０：１、約１１：１、約１２：１、約１３：１、約１４：１、約１５：１、約１６：１、約１７：１、約１８：１、約１９：１、もしくは約２０：１のいずれかの範囲、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一の値であり得る。ある特定の実施形態では、より低いゼラチン対ペクチンｗ：ｗ比は、酸性媒体（例えば、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した、必要に応じてペプシンを含む０．１ＮＨＣｌ）中でより安定である（するとしてもよりゆっくり溶解／崩壊する）ｐＨ依存シェル組成物を提供するが、より高いゼラチン対ペクチンｗ：ｗ比は、酸性媒体（例えば、リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムでｐＨを調整した、必要に応じてペプシンを含む０．１ＮＨＣｌ）中であまり安定でない（より速く溶解／崩壊する）ｐＨ依存シェル組成物を提供する。ゼラチン対ペクチンｗ：ｗ比は、ある特定のｐＨを有する酸性媒体中でのソフトゲルカプセルの特定の溶解／崩壊時間（例えば、１．２、２、３、４、５、６、またはその中の部分範囲のｐＨなどで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分）および／またはある特定のｐＨを有する緩衝媒体中でのソフトゲルカプセルの特定の溶解／崩壊時間（例えば、必要に応じてパンクレアチンを含むｐＨ６．８リン酸緩衝液、水酸化ナトリウム緩衝液、または水酸化カリウム緩衝液などの生体、人工または模擬十二指腸環境および／または腸液中で最大約５分、最大約１０分、最大約２０分、最大約３０分、最大約４５分、または最大約６０分）を実現するように調節され得る。

またｐＨ依存シェル組成物中のゼラチン量の全ての可塑剤の総量に対するｗ：ｗ比は、特定のカプセル硬度レベルを実現するように調節されてもよく、約５：１～約１：５、約４：１～約１：４、約３：１～約１：３、約２：１～約１：２、約１：１の範囲、またはその中の任意の単一の比の値もしくは部分範囲であり得る。

ある特定の実施形態では、ペクチンの安定剤および／または結合剤（例えばジェランガム）に対するｗ：ｗ比は、約１：１０～約５０：１；約１：５～約４０：１；約１：１～約２５：１もしくは約１０：１～約２４：１、またはその中の任意の単一の比の値もしくは部分範囲である。

ある特定の実施形態では、合成ポリマーがｐＨ依存シェル組成物に含まれる場合、ｐＨ依存シェル組成物中の合成ポリマーのペクチンに対するｗ：ｗ比は、約３：１～約１：２０、約３：１～約１：１５、約３：１～約１：１０、約２：１～約１：５、約２：１～約１：３、約１：１、またはその中の任意の単一の比の値もしくは部分範囲である。

ある特定の実施形態では、合成ポリマーがｐＨ依存シェル組成物に含まれる場合、ｐＨ依存シェル組成物中の合成ポリマーのゼラチンに対するｗ：ｗ比は、約１：３～約１：１００、約１：３～約１：５０、約１：３～約１：２５、約１：３～約１：２０、約１：３～約１：１５、約１：３～約１：１０、もしくは約１：３～約１：５、またはその中の任意の単一の比の値もしくは部分範囲である。

ある特定の実施形態では、有機酸がｐＨ依存シェル組成物に含まれる場合、ｐＨ依存シェル組成物中の有機酸のペクチンに対するｗ：ｗ比は、約２：１～約１：６０、約２：１～約１：４０、約２：１～約１：２０、約２：１～約１：１５、約２：１～約１：１０、約１：１～約１：５、またはその中の任意の単一の比の値もしくは部分範囲である。

ある特定の実施形態では、有機酸がｐＨ依存シェル組成物に含まれる場合、ｐＨ依存シェル組成物中の有機酸のゼラチンに対するｗ：ｗ比は、約１：１５～約１：２５０、約１：１５～約１：２００、約１：１５～約１：１５０、約１：１５～約１：１００、約１：２０～約１：７５、約１：２０～約１：５０、もしくは約１：３０～約１：５０、またはその中の任意の単一の比の値もしくは部分範囲である。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物は約５Ｎ、約６Ｎ、約７Ｎ、約８Ｎ、約９Ｎ、または約１０Ｎのいずれかから、約１１Ｎ、約１２Ｎ、約１３Ｎ、約１４Ｎ、または約１５Ｎのいずれかの範囲の硬度を有し得る。カプセル硬度は硬度計を使用して決定される。カプセルの２．０ｍｍの変形を引き起こすのに必要なニュートン単位の力がカプセル硬度と定義される。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％のいずれかから、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％のいずれかの範囲のシェル水分を有し得る。シェル水分は乾燥減量法によって決定される。１～２グラムのｐＨ依存カプセルシェル組成物試料を１０５℃のオーブンに１７時間入れる。試料の初期重量を記録する。試料を１０５℃のオーブン内で１７時間乾燥させた後、試料の最終重量を記録する。以下の式に従って計算される重量損失のパーセンテージが、シェル水分と定義される：

ある特定の実施形態では、本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物は、約２５％、約２８％、約３０％、約３２％、約３４％、または約３５％のいずれかから、約３８％、約４０％、約４２％、約４５％、または約５０％のいずれかの範囲の平衡相対湿度を有し得る。平衡相対湿度（％）は、カプセルが一定の総重量を維持した湿度条件と定義される。それは、飽和塩溶液を使用して一定の湿度に維持された環境室を使用して決定される。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物は、約５０ｋｇ、約６０ｋｇ、約７０ｋｇ、約８０ｋｇ、または約９０ｋｇのいずれかから、約１００ｋｇ、約１１０ｋｇ、約１２０ｋｇ、約１３０ｋｇ、約１４０ｋｇ、または約１５０ｋｇのいずれかの範囲の破裂強度を有し得る。破裂強度はテクスチャーアナライザーを使用して決定される。テクスチャーアナライザーは、カプセルが破裂するまでカプセルを加圧する。カプセルを破裂させるのに必要なキログラム単位の力が破裂強度と定義される。

１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物およびｐＨ依存ソフトゲルカプセルは、ソフトゲルシェル上のｐＨ依存保護膜を含まなくてもよいまたは実質的に含まなくてもよい。

１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物およびｐＨ依存ソフトゲルカプセルは、Ｃａ^＋＋（例えばＣａＣｌ_２）またはＭｇ^＋＋（例えばＭｇＣｌ２）などの二価の陽イオン塩を含み得る。別の実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物およびｐＨ依存ソフトゲルカプセルは、Ｃａ^＋＋（例えばＣａＣｌ２）またはＭｇ^＋＋（例えばＭｇＣｌ２）などの二価の陽イオン塩を含まなくてもよいまたは実質的に含まなくてもよい。さらなる実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、他の成分に存在し得る二価の陽イオン塩の量以外のＣａ^＋＋（例えばＣａＣｌ２）またはＭｇ^＋＋（例えばＭｇＣｌ２）などの二価の陽イオン塩の添加のステップを含まなくてもよい。

１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、必要に応じて追加の薬剤、例えば、安定剤または結合剤（例えばジェランガム）、着色剤、香味剤、甘味剤、充填剤、抗酸化剤、希釈剤、ｐＨ調整剤または他の薬学的に許容される賦形剤もしくは添加剤、例えば、合成色素および鉱物酸化物を含み得る。

例示的な適切な着色剤は、これらに限定されないが、例えば、白色、黒色、黄色、青色、緑色、桃色、赤色、橙色、菫色、藍色、および茶色などの色を含み得る。特定の実施形態では、剤形の色はその中に含有されている中身（例えば１種または複数の活性成分）を示し得る。

例示的な適切な香味剤は、これらに限定されないが、しばしばエタノールまたは水などの溶媒を使用することによって原料、例えば、動物または植物材料の一部を抽出することによって得られる「香味抽出物」；花、果実、根など、または植物全体から精油を抽出することによって得られる天然エッセンスを含み得る。

剤形中に存在し得る追加の例示的な香味剤は、これらに限定されないが、メントール、スペアミント、およびシナモンのような口臭消臭化合物、コーヒー豆、特に口腔衛生のために使用されるものである、フルーツ香味料（例えば、サクランボ、オレンジ、ブドウなど）などの他の香味料または香料、ならびに第四級アンモニウム塩基などの歯および口腔洗浄で使用される活性物質を含み得る。香味料の効果は、酒石酸、クエン酸、バニリンなどの香味増強剤を使用して増強され得る。

例示的な甘味剤は、これらに限定されないが、１つもしくは複数の人工甘味料、１つもしくは複数の天然甘味料、またはそれらの組合せを含み得る。人工甘味料は、例えば、アセスルファムおよびその様々な塩、例えばカリウム塩（Ｓｕｎｅｔｔ（登録商標）として入手可能）、アリテーム、アスパルテーム（ＮｕｔｒａＳｗｅｅｔ（登録商標）およびＥｑｕａｌ（登録商標）として入手可能）、アスパルテーム－アセスルファムの塩（Ｔｗｉｎｓｗｅｅｔ（登録商標）として入手可能）、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ナリンギンジヒドロカルコン、ジヒドロカルコン化合物、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、サッカリンおよびその様々な塩、例えばナトリウム塩（Ｓｗｅｅｔ’ＮＬｏｗ（登録商標）として入手可能）、ステビア、スクロースのクロロ誘導体、例えばスクラロース（Ｋａｌｔａｍｅ（登録商標）およびＳｐｌｅｎｄａ（登録商標）として入手可能）、ならびにモグロシドを含む。天然甘味料は、例えば、グルコース、デキストロース、転化糖、フルクトース、スクロース、グリチルリチン；グリチルリチン酸一アンモニウム（商標名ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）で販売されている）；ステビア（Stevia rebaudiana）（ステビオシド）、天然の強力甘味料、例えばラカンカ、ポリオール、例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトールなどを含む。

１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、（ａ）ゼラチン、（ｂ）デキストロース、（ｃ）ｐＨ依存ポリマー（例えば、低メトキシルペクチンなどのペクチン）、（ｄ）グリセリン、（ｅ）ソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液、ならびに必要に応じて（ｆ）安定剤および／または結合剤（例えばジェランガム）を含む。これらの成分の量およびｗｔ：ｗｔ比は、本明細書の上記の値または範囲のいずれかに従っていてもよい。

１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、（ａ）ゼラチン、（ｂ）デキストロース、（ｃ）ｐＨ依存ポリマー（例えば、低メトキシルペクチンなどのペクチン）、（ｄ）グリセリン、（ｅ）ソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液、ならびに必要に応じて（ｆ）安定剤および／または結合剤（例えばジェランガム）から本質的になる。これらの成分の量およびｗｔ：ｗｔ比は、上記の値または範囲のいずれかに従っていてもよい。

１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物は、（ａ）ゼラチン、（ｂ）デキストロース、（ｃ）ｐＨ依存ポリマー（例えば、低メトキシルペクチンなどのペクチン）、（ｄ）グリセリン、（ｅ）ソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液、ならびに必要に応じて（ｆ）安定剤および／または結合剤（例えばジェランガム）からなる。これらの成分の量およびｗｔ：ｗｔ比は、上記の値または範囲のいずれかに従っていてもよい。

溶解および崩壊
この開示を通して「溶解」または「溶解試験」への言及は、約５０ＲＰＭから約２５０ＲＰＭのいずれかのパドル、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨ１．２、２．０、３．０、４．０、５．０、および６．０に調整した約５００ｍｌから約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体（「酸段階」とも称される）を用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで行われる試験からの結果を指す。２時間後、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液を添加してｐＨを６．８に調整する（「ｐＨ６．８緩衝液」とも称される）。２段階溶解試験におけるソフトゲルカプセルおよび／またはシェル組成物の成績についての用語「溶解する」は、用語「破断する」と互換的に使用され得る。「２段階溶解試験」は、本明細書において「２段階腸溶解試験」または「腸溶解試験」とも称され得る。

この開示を通して「崩壊」または「崩壊試験」への言及は、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨ１．２、２．０、３．０、４．０、５．０、および６．０に調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体（「酸段階」とも称される）中で、ＵＳＰ崩壊装置で行われる試験からの結果を指す。２時間後、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液を添加してｐＨを６．８に調整する（「ｐＨ６．８緩衝液」とも称される）。２段階崩壊試験におけるソフトゲルカプセルおよび／またはシェル組成物の成績についての用語「崩壊する」は、用語「破断する」と互換的に使用され得る。「２段階崩壊試験」は本明細書において「２段階腸崩壊試験」または「腸崩壊試験」とも称され得る。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、１．２のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、１．２のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、１．２のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、１．２のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、１．２のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、１．２のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、１．２～２のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、１．２～２のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、１．２～２のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、１．２～２のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、１．２～２のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、１．２～２のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、２のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、２のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、２のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、２のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、２のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、２のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、２～３のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、２～３のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、２～３のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、２～３のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、２～３のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、２～３のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、３のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、３のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、３のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、３のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、３のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、３のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、３～４のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、３～４のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、３～４のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、３～４のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、３～４のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、４のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、４のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、４のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、４のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、４のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、４のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は４～５のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は４～５のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は４～５のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は４～５のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は４～５のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は４～５のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は５のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は５のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は５のｐＨで約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は５のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は５のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は５のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は５～６のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は５～６のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は５～６のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は５～６のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は５～６のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は５～６のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は６のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は６のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は６のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は６のｐＨで、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分または１２０分で崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は６のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は６のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、８．４未満、８．３未満、８．２未満、８．１未満、８．０未満、７．９未満、７．８未満、７．７未満、７．６未満、７．５未満、７．４未満、７．３未満、７．２未満、７．１未満、７．０未満、６．９未満、６．８未満、６．７未満、６．６未満、６．５未満、６．４未満、６．３未満、６．２未満、６．１未満、６．０未満、５．９未満、５．８未満、５．７未満、５．６未満、５．５未満、５．４未満、５．３未満、５．２未満、５．１未満、５．０未満、４．９未満、４．８未満、４．７未満、４．６未満、４．５未満、４．４未満、４．３未満、４．２未満、４．１未満、４．０未満、３．９未満、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満または１．２未満のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、８．４未満、８．３未満、８．２未満、８．１未満、８．０未満、７．９未満、７．８未満、７．７未満、７．６未満、７．５未満、７．４未満、７．３未満、７．２未満、７．１未満、７．０未満、６．９未満、６．８未満、６．７未満、６．６未満、６．５未満、６．４未満、６．３未満、６．２未満、６．１未満、６．０未満、５．９未満、５．８未満、５．７未満、５．６未満、５．５未満、５．４未満、５．３未満、５．２未満、５．１未満、５．０未満、４．９未満、４．８未満、４．７未満、４．６未満、４．５未満、４．４未満、４．３未満、４．２未満、４．１未満、４．０未満、３．９未満、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、または１．２未満のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間溶解しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で約５０ＲＰＭのいずれかから、約２５０ＲＰＭのいずれかのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、８．４未満、８．３未満、８．２未満、８．１未満、８．０未満、７．９未満、７．８未満、７．７未満、７．６未満、７．５未満、７．４未満、７．３未満、７．２未満、７．１未満、７．０未満、６．９未満、６．８未満、６．７未満、６．６未満、６．５未満、６．４未満、６．３未満、６．２未満、６．１未満、６．０未満、５．９未満、５．８未満、５．７未満、５．６未満、５．５未満、５．４未満、５．３未満、５．２未満、５．１未満、５．０未満、４．９未満、４．８未満、４．７未満、４．６未満、４．５未満、４．４未満、４．３未満、４．２未満、４．１未満、４．０未満、３．９未満、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満または１．２未満のｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

ある特定の実施形態では、シェル組成物は、８．４未満、８．３未満、８．２未満、８．１未満、８．０未満、７．９未満、７．８未満、７．７未満、７．６未満、７．５未満、７．４未満、７．３未満、７．２未満、７．１未満、７．０未満、６．９未満、６．８未満、６．７未満、６．６未満、６．５未満、６．４未満、６．３未満、６．２未満、６．１未満、６．０未満、５．９未満、５．８未満、５．７未満、５．６未満、５．５未満、５．４未満、５．３未満、５．２未満、５．１未満、５．０未満、４．９未満、４．８未満、４．７未満、４．６未満、４．５未満、４．４未満、４．３未満、４．２未満、４．１未満、４．０未満、３．９未満、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満または１．２未満のｐＨで、約１５分～約３６０分、約３０分～約２４０分、または約４５分～約１８０分の期間崩壊しない（例えば、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液でｐＨを調整した約５００ｍｌのいずれかから、約９００ｍｌのいずれかの０．１ＮＨＣＬ酸性媒体中で、ＵＳＰ崩壊装置で測定した場合）。

本発明により、シェル組成物を溶解および／または崩壊および／または破断し、充填材料を放出するのに適切であるｐＨは、胃腸管の酸性部分（例えば、ｐＨが１．２～３．５である胃環境）において活性剤の早期放出を阻害し、代わりに胃腸管の意図される部分で活性剤を放出するように活性剤の放出をプログラムするために選択され得る。例えば、十二指腸は７．０～８．５の範囲の典型的なｐＨを有し；小腸および大腸は典型的には４．０～７．０のｐＨを有し；結腸は６．５の典型的なｐＨを有し、空腸は６．１～７．２の典型的なｐＨを有する。一実施形態では、シェル組成物は、約７．０～約８．５のｐＨの十二指腸において活性剤の放出を標的化するために調整され得る。一実施形態では、シェル組成物は、約４．０～約７．０のｐＨの小腸および大腸において活性剤の放出を標的化するために調整され得る。一実施形態では、シェル組成物は、約６．５のｐＨの結腸において活性剤の放出を標的化するために調整され得る。一実施形態では、シェル組成物は、約６．１～約７．２のｐＨの空腸において活性剤の放出を標的化するために調整され得る。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の量および比のｐＨ依存シェル組成物中のグリセリンおよびソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液の組合せは、グリセリン可塑剤を単独で含む（ソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液がない）あるいは本明細書で企図されるもの以外の量または比のグリセリンおよび／またはソルビトールもしくはソルビトールソルビタン溶液を含むソフトゲルカプセルと比較した場合、長時間のより広い範囲のｐＨ値でのソフトゲルカプセルのｐＨ頑強性を増強する。

調製の方法
充填材料の封入は、任意の従来の様式で成し遂げられ得る。例として、回転ダイ封入が使用され得る。

１つの実施形態によると、ｐＨ依存ソフトゲルカプセルは、（ａ）少なくとも１種の活性剤を含む充填材料を調製するステップと；（ｂ）ステップ（ａ）の充填材料をｐＨ依存シェル組成物に封入するステップとを含むプロセスによって調製される。ステップ（ｂ）による封入プロセスは、例えば、ゼラチン、デキストロース、ペクチン、グリセリン、およびソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液を混合することによってｐＨ依存シェル組成物を調製するサブステップをさらに含み得る。１つの実施形態では、ｐＨ依存シェル組成物を調製するサブステップは、例えば、フィルム形成剤、グリセリン、およびソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液を混合することを含む。

ｐＨ依存シェル組成物のリボンの厚み（例えば回転ダイ封入中に使用されるような）も最終のｐＨ依存ソフトゲルカプセルのｐＨ依存溶解プロファイルを制御するために調節され得る。ｐＨ依存シェル組成物のリボンの厚みは限定なしに、約０．０２インチ、約０．０２２インチ、約０．０２４インチ、約０．０２６インチ、約０．０２８インチ、もしくは約０．０３０インチのいずれかから、約０．０３２インチ、約０．０３４インチ、約０．０３６インチ、約０．０３８インチ、約０．０４インチ、約０．０４２インチ、約０．０４４インチ、もしくは約０．０５０インチのいずれかの範囲、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一の値であり得る。

ある特定の実施形態では、ｐＨ依存ソフトゲルカプセル（例えば封入後）は、乾燥および必要に応じて硬化され得る。ソフトゲルカプセルを硬化することは、約２５℃～約７５℃、約２５℃～約７０℃、約３０℃～約６０℃、または約３５℃～５０℃の範囲の温度で行われ得る。硬化温度は、ソフトゲルカプセルの遅延放出特性を増強するのに十分高いが、ソフトゲルカプセルを溶かすほど高くない温度であるべきである。

硬化の時間は、約１２時間～約１６８時間、約１８時間～約１２０時間、約２４時間～約７２時間の範囲、約２４時間、約４８時間、約７２時間、またはその中の任意の部分範囲もしくは単一の値であってもよい。１つの実施形態では、ソフトゲルカプセルの硬化は約４０℃の温度で約２４時間行われ得る。１つの実施形態では、ソフトゲルカプセルの硬化は約４０℃の温度で約４８時間行われ得る。１つの実施形態では、ソフトゲルカプセルの硬化は約４０℃の温度で約７２時間行われ得る。ある特定の実施形態では、硬化は空気中で（窒素または酸素または湿度の含有量についての任意の特定の制御装置なしに）行われ得る。ある特定の実施形態では、硬化は不活性条件下（例えば窒素中）で行われ得る。

１つの実施形態では、ｐＨ依存ソフトゲルカプセルを調製するためのプロセスは、ａ）本明細書に記載の充填材料のいずれかを調製するステップと；ｂ）ステップａ）からの充填材料を本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物のいずれかに（例えば回転ダイ封入により）封入するステップと；ｃ）封入されたｐＨ依存ソフトゲルカプセルを（例えば、タンブル乾燥またはタンブリングなしのかごの中での通常乾燥によって）乾燥させるステップと；必要に応じてｄ）本明細書に記載の硬化条件のいずれかに従ってｐＨ依存ソフトゲルカプセルを硬化するステップとを含む、それらから本質的になる、またはそれらからなる。

ある特定の実施形態では、乾燥は約１０℃～約５０℃、約１５℃～約４０℃、または約２０℃～約３５℃で、約５％～約４０％、約１０％～約３０％、または約１５％～約２５％の相対湿度で行われる。

ある特定の実施形態では、乾燥および硬化への言及は、ここでは区別されるべきである。本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルを乾燥させる目的は、封入直後に遅延放出ソフトゲルカプセルから余分な水を除去することである。したがって、カプセルは物理的に安定になる。本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルを硬化する目的は、遅延放出ソフトゲルカプセルの遅延放出特性を増強することである。したがって、乾燥ステップの存在は硬化ステップと同じではなく、同様に硬化ステップの存在は乾燥ステップと同じではない。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物は、硬化されることなく、本明細書に記載の遅延放出特性のいずれかを示す（例えば、本明細書に記載の溶解または崩壊プロファイルのいずれかに従う）。例えば、ある特定の実施形態では、合成ポリマーを含むことは、ソフトゲルカプセルをさらに硬化する必要なしに、ソフトゲルカプセルの遅延放出特性を増強し得る。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載のソフトゲルカプセルを調製するためのプロセスは、ソフトゲルカプセルを有機酸で洗浄するステップをさらに含み得る。適切な有機酸は限定なしに、乳酸、タンニン酸、クエン酸、酢酸、またはそれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、ソフトゲルカプセルを有機酸で洗浄するステップは、ソフトゲルカプセルの頑強性およびその遅延放出特性をさらに増強する（例えば、本明細書に記載の溶解または崩壊放出プロファイルの任意の１つまたは複数を達成することによって証明される通り）。

ソフトゲルカプセル安定性
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物を有する遅延放出ソフトゲルカプセルは、化学的および物理的に安定である。

例えば、それらの化学的安定性は充填材料中の活性剤の含有量（例えば、充填材料が魚油を含む場合、魚油構成成分の含有量）によって証明され得る。ある特定の実施形態では、充填材料構成成分の含有量は、最大１２カ月、最大６カ月、最大３カ月、または最大１カ月間保存後（これらの期間のいずれかの間、周囲条件でまたは４０℃および７５％相対湿度のストレス条件で）、前記期間の保存前の原料と比較して実質的に類似している（または規格内である）。

ある特定の実施形態では、遅延放出ソフトゲルカプセルは、ジェランガム（例えば、シェル組成物の総重量に対して少なくとも０．４ｗｔ％）を含んでもよく、１００ｒｐｍのパドル速度のＵＳＰＡＰＰＩＩを用いる、３７℃で、および４．０ｐＨの７５０ｃｃにおける溶解試験に供した場合、少なくとも約３０分、少なくとも約４０分、少なくとも約４５分、少なくとも約５０分、少なくとも約６０分、少なくとも約６５分、少なくとも約７０分、または少なくとも約７５分間無傷のままであり得る。他の実施形態では、遅延放出ソフトゲルカプセルは、ジェランガム（例えば、シェル組成物の総重量に対して少なくとも０．４％ｗｔ％）を含んでもよく、１００ｒｐｍのパドル速度のＵＳＰＡＰＰＩＩを用いる、３７℃および５．０ｐＨで、７５０ｃｃにおける溶解試験に供した場合、少なくとも約２０分、少なくとも約３０分、少なくとも約４０分、少なくとも約４５分、少なくとも約５０分、少なくとも約６０分、少なくとも約６５分、または少なくとも約７０分間無傷のままであり得る。

ある特定の実施形態では、遅延放出ソフトゲルカプセルは、ジェランガム（例えば、シェル組成物の総重量に対して、シェル組成物中に少なくとも０．４％ｗｔ％）を含んでもよく、４０℃で３日間硬化された場合、および７５ｒｐｍのパドル速度のＵＳＰＡＰＰＩＩを用いる、３７℃および１．２ｐＨで、７５０ｃｃにおける溶解試験に供した場合、少なくとも約４５分、少なくとも約５０分、少なくとも約６０分、少なくとも約７０分、少なくとも約７１分、少なくとも約７２分、少なくとも約７３分、少なくとも約７４分、少なくとも約７５分、少なくとも約７６分、少なくとも約７７分、少なくとも約７８分、少なくとも約７９分、または少なくとも約８０分間無傷のままであり得る。他の実施形態では、遅延放出ソフトゲルカプセルは、ジェランガム（例えば、シェル組成物の総重量に対して、シェル組成物中に少なくとも０．４％ｗｔ％）を含んでもよく、４０℃で３日間硬化された場合、および７５ｒｐｍのパドル速度のＵＳＰＡＰＰＩＩを用いる、３７℃および５．０ｐＨで、７５０ｃｃにおける溶解試験に供した場合、少なくとも約２０分、少なくとも約３０分、少なくとも約３５分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約６１分、少なくとも約６２分、少なくとも約６３分、少なくとも約６４分、少なくとも約６５分、少なくとも約６６分、少なくとも約６７分、少なくとも約６８分、少なくとも約６９分、または少なくとも約７０分間無傷のままであり得る。

ある特定の実施形態では、遅延放出ソフトゲルカプセルは、ジェランガム（例えば、シェル組成物の総重量に対して、シェル組成物中に少なくとも０．４％ｗｔ％）を含んでもよく、６６％湿度で（例えばコンディショニングチャンバー内で）３日間保存後、７５ｒｐｍのパドル速度のＵＳＰＡＰＰＩＩを用いる、３７℃および１．２または５のｐＨで、７５０ｃｃにおける溶解試験に供した場合、少なくとも約４５分、少なくとも約５０分、少なくとも約６０分、少なくとも約７０分、少なくとも約７１分、少なくとも約７２分、少なくとも約７３分、少なくとも約７４分、少なくとも約７５分、少なくとも約７６分、少なくとも約７７分、少なくとも約７８分、少なくとも約７９分、または少なくとも約８０分、少なくとも約９０分または少なくとも約１２０分間無傷のままであり得る。他の実施形態では、湿度は約４０％～約９５％または約５０％～約８５％または約６０％～約７５％であり、時間は約１時間～約７日または約１２時間～約５日または約１日～約４日間であり得る。

ある特定の実施形態では、遅延放出ソフトゲルカプセルは、ジェランガム（例えば、シェル組成物の総重量に対して、シェル組成物中に少なくとも０．４％ｗｔ％）を含んでもよく、塩化カルシウムの溶液（例えば約５％）で約３０秒間洗浄した場合、７５ｒｐｍのパドル速度のＵＳＰＡＰＰＩＩを用いる、３７℃および１．２または５のｐＨで、７５０ｃｃにおける溶解試験に供した場合、少なくとも約４５分、少なくとも約５０分、少なくとも約６０分、少なくとも約７０分、少なくとも約７１分、少なくとも約７２分、少なくとも約７３分、少なくとも約７４分、少なくとも約７５分、少なくとも約７６分、少なくとも約７７分、少なくとも約７８分、少なくとも約７９分、少なくとも約８０分、少なくとも約９０分または少なくとも約１２０分間無傷のままであり得る。一部の実施形態では、塩化カルシウム溶液は、約２％～約２０％の塩化カルシウム、または約２％～約１５％、または約２％～約１０％、または約２％～約５％の塩化カルシウムを含んでもよく、すすぎ時間は、約２秒～約５分、約５秒～約４分、約１０秒～約２分、または約２０秒～約１分であり得る。

ある特定の実施形態では、遅延放出ソフトゲルカプセルは、ジェランガム（例えば、シェル組成物の総重量に対して少なくとも０．４％ｗｔ％）を含んでもよく、１００ｒｐｍのパドル速度のＵＳＰＡＰＰＩＩを用いる、３７℃および６．８ｐＨで、１０００ｃｃにおける溶解試験に供した場合、約２０分未満、約１５分未満、約１０分未満、約８分未満または約６分未満の時間で破断し得る。

ある特定の実施形態では、遅延放出ソフトゲルカプセルの物理的安定性は、酸性媒体および緩衝媒体中でのカプセルの溶解プロファイルによって証明され得る。例えば、酸性媒体および緩衝媒体中でのカプセルの溶解プロファイルは、最大１２カ月、最大６カ月、最大３カ月、または最大１カ月間保存後（これらの期間のいずれかの間、周囲条件でまたは４０℃および７５％相対湿度のストレス条件で）、保存前のカプセルの溶解プロファイルと比較して実質的に類似している（または規格内である）。

用語「実質的に類似している」は、対応する比較値の約３０％以内、約２５％以内、約２０％以内、約１５％以内、約１０％以内、約５％以内、または約１％以内にある特定の値を指し得る。パーセンテージは比較値の額面値に基づいて計算されている。例えば、２７分～３３分の溶解時間範囲は、３０分の比較溶解時間の１０％以内とみなされ得る。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載のｐＨ依存シェル組成物は、酸性環境（例えば胃環境）において充填材料の早期放出をほとんどまたは全く有しない頑強な遅延放出ソフトゲルカプセルを生産する。例えば、本明細書に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルは、酸段階（例えば、本明細書に記載の溶解試験または崩壊試験について定義される通り）への最大約１２０分、最大約１０５分、最大約９０分、最大約７５分、最大約６０分、最大約４５分、最大約３０分、最大約１５分、最大約１０分、または最大約５分間の曝露後、酸段階において充填材料の総重量に対して充填材料の最大約１０ｗｔ％、最大約９ｗｔ％、最大約８ｗｔ％、最大約７ｗｔ％、最大約６ｗｔ％、最大約５ｗｔ％、最大約４ｗｔ％、最大約３ｗｔ％、最大約１ｗｔ％、または０ｗｔ％を放出し得る。

本発明の特定の実施形態は、以下の実施例を参照することによって今から実証される。これらの実施例は本発明を説明するためだけに開示され、本発明の範囲を限定すると決して解釈されるべきでないことが理解されるべきである。

[実施例１]
酸性段階における早期放出を阻害するための乾燥シェルにおける可塑剤の組合せ
表１の乾燥シェル組成物を有するｐＨ依存シェル組成物を調製した。

表１の組成物において、少量のグリセリンを使用した。可塑剤の大部分はソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液であった。グリセリンのソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液に対するｗ：ｗ比は１：２～１：５の間であった。

魚油およびハッカ油を、表１の湿潤ゲル塊組成物を有するｐＨ依存シェル組成物に封入し、乾燥させた。乾燥後、ソフトゲルカプセルを、１００ＲＰＭのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで行われる２段階溶解試験に供し、第１の段階においてソフトゲルカプセルは酸段階（０．１ＮＨＣｌ）に２時間（１２０分）あり、第２の段階においてソフトゲルカプセルは緩衝段階（緩衝液ｐＨ６．８）にあった。魚油カプセル（ロット２０ＭＣ－７２Ｂ）についての２段階溶解試験の結果を表２にまとめる。

魚油ソフトゲルカプセル（ロット番号２０ＭＣ－７２Ｂ）を、２時間（１２０分）の酸段階（０．１ＮＨＣｌ）、続いて緩衝段階（ｐＨ６．８緩衝液）においてＵＳＰ崩壊装置で行われる２段階崩壊試験にも供した。魚油カプセル（ロット２０ＭＣ－７２Ｂ）についての２段階崩壊試験の結果を表３にまとめる。

ハッカ油カプセル（ロット２０ＭＣ－９６）についての２段階溶解試験の結果を表４にまとめる。

ハッカ油ソフトゲルカプセル（ロット番号２０ＭＣ－９６）を、２時間（１２０分）の酸段階（０．１ＮＨＣｌ）、続いて緩衝段階（ｐＨ６．８緩衝液）においてＵＳＰ崩壊装置で行われる２段階崩壊試験にも供した。ハッカ油カプセル（ロット２０ＭＣ－９６）についての２段階崩壊試験の結果を表５にまとめる。

比較例
表６の乾燥シェル組成物を有する依存シェル組成物を調製した。

ペプシンを含む０．１ＮＨＣｌ中での表６の乾燥シェル組成物を有するカプセルの破断時間は、パドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩを使用して、５０ｒｐｍのパドル速度で、３７℃で１２分であった。この例におけるグリセリン対ソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液比は１：１．５～１：４の範囲であるが、この例におけるグリセリンおよびソルビトールまたはソルビトールソルビタン溶液の量は、本開示において企図される量より多かった。したがって、崩壊試験は溶解試験よりも攻撃的であると考えられるので、比較例は２段階腸崩壊試験を通過しないと考えられる（腸の２段階溶解試験におけるその迅速な破断時間を考慮して）。比較すると、実施例１に示されている本明細書で企図される組成物は、本明細書に記載の２段階腸溶解試験および本明細書に記載の２段階腸崩壊試験を通過する。

[実施例２]
ｐＨ依存シェル組成物に対するジェランガムの効果
表７の乾燥シェル組成物を有するｐＨ依存シェル組成物を調製した。

試料Ｆ－１～Ｆ－５のｐＨ依存シェル組成物に対するジェランガムの効果を研究した。ゲル塊を調製し、０．０５０インチの厚みのフィルムに成型した。フィルムを周囲条件で乾燥させた。乾燥後、ソフトゲルカプセルを、１００ＲＰＭのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで行われる溶解試験に供した。３７℃の媒体温度で酸および緩衝溶液を使用して、ｐＨ４およびｐＨ５の溶解媒体を調製した。フィルムが完全に溶解するのにかかった時間を表８にまとめる。

ジェランガムの添加は、より高いｐＨの媒体環境においてペクチンフィルムの腸溶特性を改善した。表８において分かる通り、０．４％より上のより高いジェランガム濃度は、ｐＨ４の媒体中で少なくとも６０分間およびｐＨ５の媒体中で少なくとも４５分間無傷のままであるフィルムをもたらした。

０．５％ジェランガムならびに表７に記載の通りのペクチン、ゼラチンおよび可塑剤を有するｐＨ依存シェル組成物に魚油を封入し、乾燥させた。乾燥後、ソフトゲルカプセルを、７５ＲＰＭのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで行われる溶解試験に供した。ソフトゲルの半分は６６％相対湿度チャンバー内でコンディショニングし、ソフトゲルの他の半分は５％塩化カルシウム溶液を使用して３０秒間洗浄した。この試験の結果を表９にまとめる。

表９において分かる通り、ソフトゲルは、ｐＨ５．０媒体中で最低６０分間無傷のままであることが見出された。

５％ＣａｌＣｌ_２溶液で３０秒間処理された魚油ソフトゲルカプセル（ロット番号２１ＭＣ－８３）を、酸段階（０．１ＮＨＣｌ）において２時間（１２０分）、続いて緩衝段階（ｐＨ６．８緩衝液）においてＵＳＰ崩壊装置で行われる２段階崩壊試験にも供した。魚油カプセル（ロット２１ＭＣ－８３）についての２段階崩壊試験の結果を表１０にまとめる。

[実施例３]
ｐＨ依存シェル中に０．５％ジェランガムを含むソフトゲルカプセルの異なる条件の効果
０．５％ジェランガムを有するｐＨ依存シェル組成物で封入された魚油の追加のソフトゲルカプセルを生産し、別の溶解試験に供した。ソフトゲルを以下の条件で試験した：（１）初期条件、（２）４０℃で３日間硬化、（３）６６％相対湿度チャンバー内で３日間コンディショニング、および（４）５％塩化カルシウム溶液を使用して３０秒間洗浄。溶解試験の結果を表１１～１４に提示する。

ｐＨ依存シェル組成物がジェランガムを含まないことを除いて、上記の通りに比較例を調製した。ジェランガムを含まないｐＨ依存シェル（１９ＭＣ－０３）に魚油を封入した。乾燥後、ソフトゲルカプセルを、１００ＲＰＭのパドルを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで行われる溶解試験に供した。ｐＨ２、３、４および５．５の溶解媒体を３７℃の媒体温度で調製した。溶解試験の結果を表１５にまとめる。

表１５において分かる通り、ジェランガムがｐＨ依存シェル組成物中に存在しない場合、ソフトゲルカプセルは、３．０以上のｐＨを有する媒体に供した場合に少なくとも約５分後に破断した。対照的に、０．５％のジェランガムがｐＨ依存シェル組成物中に含まれた場合、ソフトゲルカプセルは、様々なｐＨ媒体中にある場合に少なくとも約４５分後に破断した。

説明を簡潔にするために、この開示の方法の実施形態は、一連の行為として表され、記載されている。しかし、この開示による行為は、様々な順序でおよび／または同時に、本明細書に提示および記載されていない他の行為と共に行うことができる。さらに、全ての説明された行為が、開示された主題による方法を実行するのに必要とされ得るわけではない。加えて、方法は状態図または事象により、一連の相互に関連する状態として代替的に表され得ることを当業者は理解し、認識する。

前述の記載において、本発明の完全な理解を提供するために、特定の材料、寸法、プロセスパラメーターなどの多数の特定の詳細が示されている。特定の特色、構造、材料、または特徴は、１つまたは複数の実施形態において任意の適切な様式で組み合わされ得る。単語「例」または「例示的な」は、例、事例、または実例として機能することを意味するために本明細書で使用される。「例」または「例示的な」と本明細書に記載される任意の態様または設計は、他の態様または設計に対して好ましいまたは有利であると必ずしも解釈されるべきでない。むしろ、単語「例」または「例示的な」の使用は、具体的に概念を提示することが意図されている。この出願で使用される場合、用語「または」は、排他的な「または」ではなく包括的な「または」を意味することが意図されている。つまり特に指定されていない限り、または文脈から明らかでない限り、「ＸはＡまたはＢを含む」は、自然な包括的置換のいずれかを意味することが意図されている。つまりＸがＡを含む；ＸがＢを含む；またはＸがＡおよびＢの両方を含む場合、「ＸはＡまたはＢを含む」は前述の事例のいずれにおいても満たされる。「１つの実施形態」、「ある特定の実施形態」、または「一実施形態」へのこの明細書全体の言及は、その実施形態に関連して記載された特定の特色、構造、または特徴が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、この明細書全体の様々な場所でのフレーズ「１つの実施形態」、「ある特定の実施形態」、または「一実施形態」の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指しているわけではない。

本発明は、その特定の例示的な実施形態を参照して記載されてきた。したがって本明細書および図面は、制限的な意味ではなく例示的な意味で考慮されるべきである。本明細書に示され、記載されたものに加えて、本発明の様々な改変は、当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。
本発明は、以下の態様をも含む。
＜１＞
（ａ）少なくとも１種の活性剤を含む充填材料；ならびに
（ｂ）ゼラチン、ペクチン、デキストロース、グリセリン、およびソルビトールを含むｐＨ依存シェル組成物
を含む遅延放出ソフトゲルカプセルであって、
前記ｐＨ依存シェル組成物が乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に対して約５ｗｔ％～約４０ｗｔ％の量のグリセリンを含み、
前記ｐＨ依存シェル組成物中のグリセリン対ソルビトールのｗ：ｗ比が約１：１．５～約１：７の範囲である、遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜２＞
前記ｐＨ依存シェル組成物が、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に対して約１０ｗｔ％～約２５ｗｔ％または約１５ｗｔ％～約２０ｗｔ％の量のグリセリンを含む、上記１に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜３＞
前記ｐＨ依存シェル組成物が、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に対して約１０ｗｔ％～約２０ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約１８ｗｔ％、約１２ｗｔ％～約１７ｗｔ％、または約１３ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量のソルビトールを含む、上記１または２に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜４＞
前記ペクチンが低メトキシルペクチンである、上記１から３のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜５＞
前記ペクチンがアミド化ペクチン、非アミド化ペクチンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、上記１から４のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜６＞
前記ｐＨ依存シェル組成物が、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の重量に対して約４０ｗｔ％～約８０ｗｔ％、約４５ｗｔ％～約７５ｗｔ％、または約４５ｗｔ％～約６５ｗｔ％のゼラチンを含む、上記１から５のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜７＞
前記ｐＨ依存シェル組成物が、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の重量に対して約２ｗｔ％～約２０ｗｔ％、約３ｗｔ％～約１５ｗｔ％、または約７ｗｔ．％～約１５ｗｔ％のペクチンを含む、上記１から６のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜８＞
前記ｐＨ依存シェル組成物が、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の重量に対して約０．０１ｗｔ％～約４ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％～約０．５ｗｔ％、または約０．１ｗｔ％～約０．２ｗｔ％のデキストロースを含む、上記１から７のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜９＞
前記ゼラチンがタイプＡゼラチン、タイプＢゼラチンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、上記１から８のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜１０＞
前記ゼラチンが魚ゼラチン、獣皮ゼラチン、骨ゼラチンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、上記１から９のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜１１＞
前記ペクチンが非アミド化ペクチンである、上記１から１０のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜１２＞
約５０ＲＰＭ～約２５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階ｐＨに調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌの０．１ＮＨＣＬを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合、前記ｐＨ依存シェル組成物が、１．２、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、またはその中の部分範囲の前記酸段階ｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分間溶解せず；
約５０ＲＰＭ～約２５０ＲＰＭのパドル、緩衝ｐＨに調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液を用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合、前記ｐＨ依存シェル組成物が、約６．５より上、約６．８より上、約７．０より上、約７．５より上、約８．０より上、または約８．５より上の前記緩衝ｐＨで、最大約６０分、最大約４５分、最大約３０分、最大約１５分、または最大約１０分で溶解する、上記１から１１のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜１３＞
リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階ｐＨに調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌの０．１ＮＨＣＬのＵＳＰ崩壊装置で測定した場合、前記ｐＨ依存シェル組成物が、１．２、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、またはその中の部分範囲の前記酸段階ｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分間崩壊せず；
緩衝ｐＨに調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液のＵＳＰ崩壊装置で測定した場合、前記ｐＨ依存シェル組成物が、約６．５より上、約６．８より上、約７．０より上、約７．５より上、約８．０より上、または約８．５より上の前記緩衝ｐＨで、最大約６０分、最大約４５分、最大約３０分、最大約１５分、または最大約１０分で崩壊した、上記１から１２のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜１４＞
前記ｐＨ依存シェル組成物が約２：１～約２０：１または約６：１～約１８：１の範囲のゼラチン対ペクチンｗ：ｗ比を有する、上記１から１３のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜１５＞
前記ｐＨ依存シェル組成物中のグリセリン対ソルビトールのｗ：ｗ比が、約１：２～約１：５の範囲である、上記１から１４のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜１６＞
（ａ）活性剤を含む充填材料を調製するステップと；
（ｂ）前記充填材料をｐＨ依存シェル組成物で封入するステップと
を含む、上記１から１５のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセルを調製する方法。
＜１７＞
封入された遅延放出ソフトゲルカプセルを乾燥させるステップをさらに含む、上記１６に記載の方法。
＜１８＞
前記遅延放出ソフトゲルカプセルを硬化するステップをさらに含む、上記１６または１７に記載の方法。
＜１９＞
前記ｐＨ依存シェル組成物を調製するステップをさらに含む、上記１６から１８のいずれかに記載の方法。
＜２０＞
調製するステップが、ゼラチン、デキストロース、ペクチン、グリセリン、およびソルビトールを混合し、ｐＨ依存シェル組成物リボンを形成することを含む、上記１９に記載の方法。
＜２１＞
前記ｐＨ依存シェル組成物リボンが、約０．０２０インチ～約０．０５０インチの範囲の厚みを有する、上記２０に記載の方法。
＜２２＞
ｐＨ依存シェル組成物に封入された充填材料からなる遅延放出ソフトゲルカプセルのｐＨ依存溶解／崩壊プロファイルを調節するための方法であって、前記ｐＨ依存シェル組成物中のペクチンの量ならびにグリセリンおよびソルビトールの量を調整し、酸性媒体および／または緩衝媒体中での標的ｐＨ依存溶解／崩壊プロファイルを実現するステップを含む、方法。
＜２３＞
前記ｐＨ依存シェル組成物中のゼラチン対ペクチンのｗｔ：ｗｔ比を調整するステップをさらに含む、上記２２に記載の方法。
＜２４＞
前記ｐＨ依存シェル組成物中のデキストロースの量を調整するステップをさらに含む、上記２２または２３に記載の方法。
＜２５＞
前記ｐＨ依存シェル組成物のリボンの厚みを調整するステップをさらに含む、上記２２から２４のいずれかに記載の方法。
＜２６＞
上記１から１５のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセルを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、状態を処置する方法。
＜２７＞
（ａ）活性剤を含む充填材料；ならびに
（ｂ）ゼラチン、ペクチン、デキストロース、グリセリン、およびソルビトールを含むｐＨ依存シェル組成物
を含む遅延放出ソフトゲルカプセルを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、おくびの発生を減少させる方法であって、
前記ｐＨ依存シェル組成物が、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に対して約５ｗｔ％～約４０ｗｔ％の量のグリセリンを含み、
前記ｐＨ依存シェル組成物中のグリセリン対ソルビトールのｗ：ｗ比が約１：１．５～約１：７の範囲である、方法。
＜２８＞
前記充填材料が、魚油、クリル油、ニンニク油、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せを含む、上記２７に記載の方法。
＜２９＞
リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階ｐＨに調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌの０．１ＮＨＣＬのＵＳＰ崩壊装置で測定した場合、前記遅延放出ソフトゲルカプセルが、１．２、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、またはその中の部分範囲の前記酸段階ｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分間崩壊せず；
緩衝ｐＨに調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液のＵＳＰ崩壊装置で測定した場合、前記遅延放出ソフトゲルカプセルが、約６．５より上、約６．８より上、約７．０より上、約７．５より上、約８．０より上、または約８．５より上の前記緩衝ｐＨで、最大約６０分、最大約４５分、最大約３０分、最大約１５分、または最大約１０分で崩壊する、上記２７または２８に記載の方法。
＜３０＞
（ａ）少なくとも１種の活性剤を含む充填材料；ならびに
（ｂ）フィルム形成剤、グリセリン、およびソルビトールを含むｐＨ依存シェル組成物
を含む遅延放出ソフトゲルカプセルであって、
前記ｐＨ依存シェル組成物が、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に対して約５ｗｔ％～約４０ｗｔ％の量のグリセリンを含み、
前記ｐＨ依存シェル組成物中のグリセリン対ソルビトールのｗ：ｗ比が約１：１．５～約１：７の範囲である、遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜３１＞
前記ｐＨ依存シェル組成物がデキストロース、ペクチン、またはゼラチンの少なくとも１つをさらに含む、上記３０に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜３２＞
前記フィルム形成剤が、カラギーナン、デンプン、アルファ化デンプン、キサンタンガム、寒天、ペクチン、アルギン酸塩、糖、高分子量ポリエチレングリコール、糖由来のアルコール、セルロース誘導体、セルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルギン酸塩、カオリン、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボマー、カルボポール、二酸化ケイ素、カードラン、ファーセレラン、アルブミン、ダイズタンパク質、キトサン、またはそれらの組合せを含む非動物由来のゲル化剤を含む、上記３０または３１に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜３３＞
前記ｐＨ依存シェル組成物が、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に対して約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％または約２０ｗｔ％～約４０ｗｔ％の量のグリセリンを含む、上記３０から３２のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜３４＞
前記ｐＨ依存シェル組成物が、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に対して約１０ｗｔ％～約２０ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約１８ｗｔ％、約１２ｗｔ％～約１７ｗｔ％、または約１３ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量のソルビトールを含む、上記３０から３３のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜３５＞
リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階ｐＨに調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌの０．１ＮＨＣＬのＵＳＰ崩壊装置で測定した場合、１．２、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、またはその中の部分範囲の前記酸段階ｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分間崩壊せず；
緩衝ｐＨに調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液のＵＳＰ崩壊装置で測定した場合、約６．５より上、約６．８より上、約７．０より上、約７．５より上、約８．０より上、または約８．５より上の前記緩衝ｐＨで、最大約６０分、最大約４５分、最大約３０分、最大約１５分、または最大約１０分で崩壊する、上記３０から３４のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜３６＞
約５０ＲＰＭ～約２５０ＲＰＭのいずれかのパドル、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階ｐＨに調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌの０．１ＮＨＣＬを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合、１．２、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、またはその中の部分範囲の前記酸段階ｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分間溶解せず；
約５０ＲＰＭ～約２５０ＲＰＭのいずれかのパドル、緩衝ｐＨに調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液を用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合、約６．５より上、約６．８より上、約７．０より上、約７．５より上、約８．０より上、または約８．５より上の前記緩衝ｐＨで、最大約６０分、最大約４５分、最大約３０分、最大約１５分、または最大約１０分で溶解する、上記３０から３５のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜３７＞
少なくとも１種の活性剤を含む充填材料；および
約０．１ｗｔ％～約２ｗｔ％のジェランガムを含むｐＨ依存シェル組成物
を含む遅延放出ソフトゲルカプセルであって、４のｐＨを有する媒体中にある場合、約６０分後に溶解し始める、遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜３８＞
５のｐＨを有する媒体中で約４５分後に溶解し始める、上記３７に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜３９＞
前記ジェランガムが約０．４ｗｔ％～約２ｗｔ％含まれる、上記３７に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜４０＞
前記ジェランガムが約０．４ｗｔ％～約１ｗｔ％含まれる、上記３７に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜４１＞
前記ジェランガムが約０．４ｗｔ％～約０．６ｗｔ％含まれる、上記３７に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜４２＞
約５０ＲＰＭ～約２５０ＲＰＭのいずれかのパドル、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階ｐＨに調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌの０．１ＮＨＣＬを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合、１．２、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、またはその中の部分範囲の前記酸段階ｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分間溶解せず；
約５０ＲＰＭ～約２５０ＲＰＭのいずれかのパドル、緩衝ｐＨに調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液を用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合、約６．５より上、約６．８より上、約７．０より上、約７．５より上、約８．０より上、または約８．５より上の前記緩衝ｐＨで、最大約６０分、最大約４５分、最大約３０分、最大約１５分、または最大約１０分で溶解する、上記３７から４１のいずれかに記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
＜４３＞
ソフトゲルカプセルが塩化カルシウム溶液で洗浄される、上記３７に記載の遅延ソフトゲルカプセルを調製する方法。
＜４４＞
塩化カルシウム溶液が約２％～約２０％の塩化カルシウムを含む、上記４１に記載の方法。
＜４５＞
ソフトゲルカプセルが約５秒～約３０秒間洗浄される、上記４１に記載の方法。
＜４６＞
リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階ｐＨに調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌの０．１ＮＨＣＬのＵＳＰ崩壊装置で測定した場合、前記遅延放出ソフトゲルカプセルが、１．２、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、またはその中の部分範囲の前記酸段階ｐＨで、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分間崩壊せず；
緩衝ｐＨに調整した約５００ｍｌ～約９００ｍｌのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液のＵＳＰ崩壊装置で測定した場合、前記遅延放出ソフトゲルカプセルが、約６．５より上、約６．８より上、約７．０より上、約７．５より上、約８．０より上、または約８．５より上の前記緩衝ｐＨで、最大約６０分、最大約４５分、最大約３０分、最大約１５分、または最大約１０分で崩壊する、上記４３から４５のいずれかに記載の方法。

Claims

（ａ）少なくとも１種の活性剤を含む充填材料；ならびに
（ｂ）ゼラチン、ペクチン、デキストロース、グリセリン、およびソルビトールを含むｐＨ依存シェル組成物
を含む遅延放出ソフトゲルカプセルであって、
前記ｐＨ依存シェル組成物が乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に対して５ｗｔ％～４０ｗｔ％の量のグリセリンを含み、
前記ｐＨ依存シェル組成物中のグリセリン対ソルビトールのｗ：ｗ比が１：１．５～１：７の範囲である、遅延放出ソフトゲルカプセル。
前記ｐＨ依存シェル組成物が、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に対して１０ｗｔ％～２５ｗｔ％または１５ｗｔ％～２０ｗｔ％の量のグリセリンを含む、請求項１に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
前記ｐＨ依存シェル組成物が、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に対して１０ｗｔ％～２０ｗｔ％、１０ｗｔ％～１８ｗｔ％、１２ｗｔ％～１７ｗｔ％、または１３ｗｔ％～１５ｗｔ％の量のソルビトールを含む、請求項１または２に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
前記ペクチンが低メトキシルペクチンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
前記ペクチンがアミド化ペクチン、非アミド化ペクチンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
前記ｐＨ依存シェル組成物が、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の重量に対して４０ｗｔ％～８０ｗｔ％、４５ｗｔ％～７５ｗｔ％、または４５ｗｔ％～６５ｗｔ％のゼラチンを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
前記ｐＨ依存シェル組成物が、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の重量に対して２ｗｔ％～２０ｗｔ％、３ｗｔ％～１５ｗｔ％、または７ｗｔ．％～１５ｗｔ％のペクチンを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
前記ｐＨ依存シェル組成物が、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の重量に対して０．０１ｗｔ％～４ｗｔ％、０．０５ｗｔ％～０．５ｗｔ％、または０．１ｗｔ％～０．２ｗｔ％のデキストロースを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
前記ゼラチンがタイプＡゼラチン、タイプＢゼラチンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
前記ゼラチンが魚ゼラチン、獣皮ゼラチン、骨ゼラチンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
前記ペクチンが非アミド化ペクチンである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
５０ＲＰＭ～２５０ＲＰＭのパドル、リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階ｐＨに調整した５００ｍｌ～９００ｍｌの０．１ＮＨＣＬを用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合、前記ｐＨ依存シェル組成物が、１．２、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、またはその中の部分範囲の前記酸段階ｐＨで、少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも４５分、少なくとも６０分、少なくとも９０分、または少なくとも１２０分間溶解せず；
５０ＲＰＭ～２５０ＲＰＭのパドル、緩衝ｐＨに調整した５００ｍｌ～９００ｍｌのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液を用いるＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩで測定した場合、前記ｐＨ依存シェル組成物が、６．５より上、６．８より上、７．０より上、７．５より上、８．０より上、または８．５より上の前記緩衝ｐＨで、最大６０分、最大４５分、最大３０分、最大１５分、または最大１０分で溶解する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
リン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液で酸段階ｐＨに調整した５００ｍｌ～９００ｍｌの０．１ＮＨＣＬのＵＳＰ崩壊装置で測定した場合、前記ｐＨ依存シェル組成物が、１．２、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、またはその中の部分範囲の前記酸段階ｐＨで、少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも４５分、少なくとも６０分、少なくとも９０分、または少なくとも１２０分間崩壊せず；
緩衝ｐＨに調整した５００ｍｌ～９００ｍｌのリン酸緩衝溶液、水酸化ナトリウム溶液、または水酸化カリウム溶液のＵＳＰ崩壊装置で測定した場合、前記ｐＨ依存シェル組成物が、６．５より上、６．８より上、７．０より上、７．５より上、８．０より上、または８．５より上の前記緩衝ｐＨで、最大６０分、最大４５分、最大３０分、最大１５分、または最大１０分で崩壊した、請求項１から１２のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
前記ｐＨ依存シェル組成物が２：１～２０：１または６：１～１８：１の範囲のゼラチン対ペクチンｗ：ｗ比を有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
前記ｐＨ依存シェル組成物中のグリセリン対ソルビトールのｗ：ｗ比が、１：２～１：５の範囲である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
おくびの発生を減少させるための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
前記充填材料が、魚油、クリル油、ニンニク油、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せを含む、請求項請求項１から１６のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
（ａ）少なくとも１種の活性剤を含む充填材料；ならびに
（ｂ）ペクチンを含むフィルム形成剤、ゼラチン、ジェランガム、デキストロース、グリセリン、およびソルビトールを含むｐＨ依存シェル組成物
を含む遅延放出ソフトゲルカプセルであって、
前記ｐＨ依存シェル組成物が、乾燥ｐＨ依存シェル組成物の総重量に対して５ｗｔ％～４０ｗｔ％の量のグリセリンを含み、
前記ｐＨ依存シェル組成物中のグリセリン対ソルビトールのｗ：ｗ比が１：１．５～１：７の範囲である、遅延放出ソフトゲルカプセル。
前記フィルム形成剤が、更に、カラギーナン、デンプン、アルファ化デンプン、キサンタンガム、寒天、アルギン酸塩、糖、高分子量ポリエチレングリコール、糖由来のアルコール、セルロース誘導体、セルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルギン酸塩、カオリン、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボマー、カルボポール、二酸化ケイ素、カードラン、ファーセレラン、アルブミン、ダイズタンパク質、キトサン、またはそれらの組合せを含む非動物由来のゲル化剤を含む、請求項１８に記載の遅延放出ソフトゲルカプセル。
（ａ）活性剤を含む充填材料を調製するステップと；
（ｂ）前記充填材料をｐＨ依存シェル組成物で封入するステップと
を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の遅延放出ソフトゲルカプセルを調製する方法。