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JP7834842B2 - 非対称ｇｐｒ８４拮抗剤およびその使用 - Google Patents
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JP7834842B2 - 非対称ｇｐｒ８４拮抗剤およびその使用 - Google Patents

非対称ｇｐｒ８４拮抗剤およびその使用

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Description

本発明は、Ｇ蛋白質共役受容体８４（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ８４、ＧＰＲ８４と略す）のリガンド分子に関する。本発明に係るリガンド分子は、ＧＰＲ８４の拮抗活性を有し、競合的にＧＰＲ８４作動剤による受容体の活性化効果を抑制することができ、ＧＰＲ８４の高発現または過剰な興奮性に関連する多くの疾患、たとえば多発性硬化症、炎症性腸疾患、器官線維化、関節炎などの治療に有用である。
ＧＰＲ８４は２００１年に発見されたＧタンパク質共役受容体で、Ｇｉ経路と関連し、鎖長がＣ９－Ｃ１４の中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡｓ）によって活性化され、ＧＰＲ８４が活性化すると、アデニル酸シクラーゼが抑制されることで、ｃＡＭＰの生成が減少する。ＧＰＲ８４は、多くの組織または器官、たとえば、心臓、肺、腎臓、肝臓、骨髄、脂肪などにおいて発現され、特に末梢血における単核球、マクロファージや好中球、および中枢神経系における小膠細胞を含む、自然免疫系に関連する髄系細胞において幅広く発現される。生理条件において、ＧＰＲ８４は白血球および脂肪細胞における発現が低いが、急性炎症の刺激（たとえば、リポ多糖ＬＰＳ、ＴＮＦα、または多くの疾患に関連する炎症反応）はＧＰＲ８４の発現の顕著な上方調節を誘導することができる。ＧＰＲ８４の活性化はマクロファージの貪食作用を増強し、免疫細胞の走化作用を促進し、炎症促進サイトカイン（ＩＬ－１２ ｐ４０）の分泌を増加することで、生体の炎症反応を拡大させる。一方、ＧＰＲ８４のノックアウトはマクロファージにおける炎症促進サイトカイン（ＩＬ－１、ＩＬ－６およびＴＮＦ）の分泌の減少、同時にＴ細胞におけるＴｈ２サイトカイン（ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３）の分泌の増加につながる。以上の研究により、ＧＰＲ８４の生体の代謝調節および免疫反応における炎症促進作用が実証され、後の研究では、ＧＰＲ８４は多くの炎症および代謝性疾患多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， ＭＳ，Ｇｌｉａ ２００７， ５５， ７９０－８００）、炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ，ＩＢＤ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０２０， ６３， １３５２６－１３５４５）、器官線維化（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ． ２０２０， ９， ４，Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． ２０１８， １８８， １１３２－１１４８）、関節炎（Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ． Ｍｅｔａｂ． Ｃａｒｅ ２０１１， １４， ３２２－３２７）などの発生・発展の過程に関連することが開示された。そのため、ＧＰＲ８４は上記疾患の治療の潜在的な標的で、またＧＰＲ８４拮抗剤はこれらの疾患の治療に有用であることが期待されている。
今まで、ＧＰＲ８４拮抗剤は、ベルギーのＧａｌａｐａｇｏｓ社およびカナダのＬｉｍｉｎａｌ社の特許だけが報告されている。Ｇａｌａｐａｇｏｓ社の化合物はテトラヒドロイソキノピリミジノン（またはピリジノン）の構造母核を有し（ＷＯ２０１３０９２７９１、ＷＯ２０１４０９５７９８、ＷＯ２０１５１９７５５０、ＷＯ２０１６１６９９１１）、代表的な化合物ＧＬＰＧ１２０５は高活性のＧＰＲ８４陰性アロステリック調節剤で（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０２０， ６３， １３５２６－１３５４５）、炎症性腸疾患の治療薬の候補としてII期臨床研究まで進んだが、その治療効果がプラセボ群と有意差がなかったため、試験が終了した。当該化合物は、特発性肺線維化の治療のため、二回目のＩＩ臨床評価が行われている。Ｌｉｍｉｎａｌ社のＰＢＩ－４０５０およびＰＢＩ－４５４７は非選択的ＧＰＲ８４拮抗剤で、構造がそれぞれ３－ｎ－ペンチルフェニル酢酸ナトリウムおよび３，５－ジ－ｎ－ペンチルフェニル酢酸ナトリウムで、いずれも脂肪残のアナログで、ＧＰＲ８４に対する拮抗活性がμｍｏｌオーダーで、同時に脂肪酸受容体ＧＰＲ４０およびＧＰＲ１２０のいずれにも作動活性がある。ＰＢＩ－４０５０は特発性肺線維化の治療のための臨床II期試験が既に完了し、現在、Ａｌｓｔｒoｍ症の治療のII／III期臨床研究が行われている。ＰＢＩ－４５４７は非アルコール性脂肪性肝炎の薬物の候補としてI期臨床研究が行われている。
南発俊らにより、リン酸ジエステル構造を有する高活性ＧＰＲ８４拮抗剤が報告され（ＷＯ２０１８１６１８３１）、その中の二つのエステル基はいずれも三環構造で、代表的な化合物ＸＹＦ５７３ｃはＤＳＳによって誘導されたマウスの腸炎の症状に顕著な緩和作用があり、治療効果が同投与量のスルファサラジンよりも良い。また、組織分布の研究では、ＸＹＦ５７３ｃは選択的に腸管に分布し（ＡＵＣ０－８ｈ ＝ ２４４４７．４２ ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、経口投与：５ ｍｇ／ｋｇ）、一方、末梢血における暴露量が低い（ＡＵＣ０－８ｈ ＝ ６６６．５３ ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、経口投与：５ ｍｇ／ｋｇ）ことが示されたため、ＸＹＦ５７３ｃは主に腸管の免疫細胞における上方調節したＧＰＲ８４に作用することで、ＧＰＲ８４が仲介する炎症反応を抑制することによって腸炎を治療する効果を果たすが、その末梢血における分布から、部分的に末梢免疫細胞の移行を抑制することによって効果を果たすこともできることがわかる。このようなＧＰＲ８４拮抗剤は腸管分布を標的とする特徴から、炎症性腸疾患の治療に適するが、劣る経口吸収のせいで器官線維化、多発性硬化症、関節炎などの疾患の治療における使用が制限される。
化合物の経口吸収は油水分配係数（たとえば、ＣＬｏｇＰ、ＡＬｏｇＰ）と密接に関連し、良い薬らしさを持つ化合物はＣＬｏｇＰが５未満の必要があるが（Ｌｉｐｉｎｓｋｉのルールオブファイブ）、ＸＹＦ５７３ｃはＣＬｏｇＰが６．４１９で、最適化の余地が大いにある。元のＧＰＲ８４拮抗剤のリン酸ジエステル構造において、二つのエステル基のいずれも強親油性の三環構造で、このような対称の構造特徴は化合物の化学空間の拡大を制限し、化合物の薬らしさ（たとえば、ＣＬｏｇＰ、ＡＬｏｇＰなど）の最適化の大きな障碍になる。
本発明の目的は、新規なＧＰＲ８４の拮抗剤およびその製造方法と使用を提供することにある。
本発明の第一の側面では、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
（式において、ＹはＯまたはＳである。
ＺはＨ、またはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｍｎといった金属のイオン、またはＮＨ３、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、ヒスチジン、ヒドロキソコバラミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、イミダゾールといった塩基の共役酸である。
Ｌ１はなし、Ｏ、Ｓ、－ＣＨ＝ＣＨ－、ＣＯ、－Ｃ（＝ＣＨ２）－、置換または無置換のＣ１～Ｃ６アルキレン基、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル基）－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基またはＣ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル基で、前記置換とはＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる１個または複数個の置換基を有することである。
Ｌ２はなし、ＣＨである。
環Ａ、Ｂはそれぞれ独立にＣ６～Ｃ１０芳香環、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルカン環、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルカン環、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロ芳香環である。
ｎ１、ｎ２はそれぞれ独立に０、１、２、３または４である。Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、置換または無置換の－ＣｒＨ２ｒ－Ｌ７－ＣｓＨ２ｓ＋１、－ＣｒＨ２ｒ－Ｎ（ＣｔＨ２ｔ＋１）－ＣｓＨ２ｓ＋１、置換または無置換のＣ１～Ｃ６アルキル基で、上記置換とはハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、－ＣＯＯＣ１～Ｃ６アルキル基、－ＣＯＯＨからなる群から選ばれる１個または複数個の置換基を有することである。
Ｌ７はそれぞれ独立にＯ、Ｓ、ＮＨで、各ｒは独立に０、１、２、３、４、５または６で、各ｓは独立に０、１、２、３、４、５または６で、各ｔは独立に１、２、３、４、５、または６である。
Ｌ３、Ｌ４はそれぞれ独立にＯ、なし、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン基）－、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン基）ＮＨ－、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン基）Ｏ－、－ＣＯＮＨ－、－ＯＣＯ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣＯＯ－、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル基）－、またはＣ１～Ｃ１０アルキレン基である。
Ｒ３はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、－ＣＯＯＨ、置換または無置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換または無置換のＣ２～Ｃ１０アルケニル基、置換または無置換のＣ２～Ｃ１０アルキニル基、置換または無置換の３－１２員シクロアルカン環、置換または無置換のＣ６～Ｃ１４芳香環、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換の４－１０員ヘテロシクロアルカン環、置換または無置換の４－１０員ヘテロ芳香環、コール酸、リトコール酸、デオキシコール酸、イソリトコール酸、イソデオキシコール酸、ゲノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、α－ムリコール酸、β－ムリコール酸、γ－ムリコール酸、ω－ムリコール酸で、上記置換とはアミノ基、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、ハロゲン、Ｃ６～Ｃ１０芳香環、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、３－１２員シクロアルカン環、－Ｏ－ＣｐＨ２ｐ－Ｏ－ＣｑＨ２ｑ＋１、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、カルボキシ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル基、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０芳香環、－ＮＨ－（４－１０員ヘテロ芳香環）、－ＮＨ－（４－１０員ヘテロ芳香環）－ＣＯＮＨ２からなる群から選ばれる１、２、３、４、５または６個の置換基を有することで、ここで、各ｐは独立に１、２、３、４、５または６で、各ｑは独立に１、２、３、４、５または６である。
各
は独立に単結合または二重結合を表す。）
もう一つの好適な例において、環Ａ、Ｂはそれぞれ独立にベンゼン環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルカン環、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルカン環、Ｃ３～Ｃ６ヘテロ芳香環である。
もう一つの好適な例において、環Ａ、Ｂはそれぞれ独立にベンゼン環、チオフェン環、ピロール環、フラン環、シクロヘキサン環、シクロペンタン環またはシクロヘプタン環である。
もう一つの好適な例において、Ｌ１は独立になし、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、－ＣＯ－、－ＮＨ－で、Ｌ２は独立になし、ＣＨである。
もう一つの好適な例において、ｎ１は０、１または２で、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基である。
もう一つの好適な例において、ｎ２は０、１または２で、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基である。
もう一つの好適な例において、Ｌ３はＯまたはＳである。
もう一つの好適な例において、Ｌ４はＯ、なし、－ＮＨ－、－ＯＣＨ２ＮＨ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル基）－、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－である。
本発明において、たとえば、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン基）－、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン基）ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－、－ＯＣＯ－、－ＮＨＣＯＯ－、－ＯＣＨ２ＮＨ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－などの基の連結様態は特別な制限がなく、左から右へ、あるいは右から左へ、連結した原子または基、たとえば、Ｃ、Ｐ、Ｒ３と連結し、たとえば、Ｐ－Ｌ４－Ｒ３は、Ｌ４が－ＣＯＮＨ－の時、Ｐ－ＣＯＮＨ－Ｒ３またはＲ３－ＣＯＮＨ－Ｐを表す。もう一つの好適な例において、Ｌ４の定義が上記基の場合、上記基の左端がＰと、右端がＲ３と連結している。
もう一つの好適な例において、Ｒ３は置換または無置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換または無置換のＣ２～Ｃ１０アルケニル基、置換または無置換のＣ２～Ｃ１０アルキニル基、置換または無置換の３－１２員シクロアルカン環、置換または無置換のＣ６～Ｃ１４芳香環、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換の４－１０員ヘテロシクロアルカン環、置換または無置換の４－１０員ヘテロ芳香環、コール酸、リトコール酸、デオキシコール酸、イソリトコール酸、イソデオキシコール酸、ゲノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、α－ムリコール酸、β－ムリコール酸、γ－ムリコール酸、ω－ムリコール酸で、上記置換とはアミノ基、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、ハロゲン、Ｃ６～Ｃ１０芳香環、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、３－１２員シクロアルカン環、－Ｏ－ＣｐＨ２ｐ－Ｏ－ＣｑＨ２ｑ＋１、ニトロ基、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ基、カルボキシ基、－ＣＯＯＣ１～Ｃ６アルキル基、－Ｏ－ベンゼン環からなる群から選ばれる１、２、３、４または５個の置換基を有することで、ここで、各ｐは独立に１、２または３で、各ｑは独立に１、２または３である。
もう一つの好適な例において、前記薬学的に許容される塩は式Ｉで表される構造の化合物が無機塩基と反応してなる塩で、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩から選ばれるもので、あるいは
前記薬学的に許容される塩は式Ｉで表される構造の化合物が有機塩基系化合物と反応してなる塩で、前記有機塩基は、ＮＨ３、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、ヒスチジン、ヒドロキソコバラミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、イミダゾールからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記化合物は実施例で製造された化合物のいずれかである。
本発明の第二の側面では、第一の側面に記載の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する：
式Ｓ１化合物、式Ｓ２化合物および式Ｓ３化合物を原料とし、反応させて式Ｐ１で表される構造を有する化合物を得る。
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｌ５、Ｙ、ｎ１、ｎ２、環Ａ、Ｂの定義は前記の通りである。
Ｌ３はＯである。
各Ｘ１は独立にジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基である。
Ｘ２はシアノエチル基、アリル基、ｔ－ブチル基、ベンジル基である。）
本発明の第三の側面では、第一の側面に記載の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する：
式Ｓ１化合物、式Ｓ３化合物および式Ｓ４化合物を原料とし、反応させて式Ｐ１で表される構造を有する化合物を得る。（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｌ５、Ｙ、ｎ１、ｎ２、環Ａ、Ｂの定義は前記の通りである。
Ｌ３はＯまたはＣＨ２である。各Ｘは独立にＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）
本発明の第四の側面では、第一の側面に記載の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する：
式Ｓ１化合物および式Ｓ５化合物を原料とし、反応させて式Ｐ１で表される構造を有する化合物を得る。
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｌ５、Ｙ、ｎ１、ｎ２、環Ａ、Ｂの定義は前記の通りである。
Ｌ３はＯまたはＣＨ２である。
各Ｘは独立にＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）
本発明の第五の側面では、以下のものを含む薬物組成物を提供する：
第一の側面に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体。
本発明の第六の側面では、第一の側面に記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩あるいは第五の側面に記載の薬物組成物の使用であって、以下のような使用を提供する：
（ｉ） ＧＰＲ８４拮抗剤の製造のための使用；
（ｉｉ） ＧＰＲ８４拮抗剤としての使用；
（ｉｉｉ）ＧＰＲ８４受容体の高発現または過剰な興奮性による関連疾患を治療する薬物の製造のための使用。
もう一つの好適な例において、前記疾患は多発性硬化症、炎症性腸疾患、線維化、神経変性疾患または関節炎である。
本発明の第七の側面では、ＧＰＲ８４受容体の高発現または過剰な興奮性による関連疾患を治療する方法であって、必要な患者に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法を提供する。
別途に定義しない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、当業者に熟知される意味と同様である。また、記載の内容と類似あるいは同等の方法および材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
図１は化合物ＸＹＦ５７３ｃとＬＳＸ４７２ａのＩＣＲマウスにおける組織分布を示す。
本願の発明者は、幅広く深く研究したところ、リン酸ジエステルの一方のエステル基が三環の断片で、もう一方のエステル基が多くの構造の種類の誘導体、たとえば、（シクロ）アルキル基または置換の（シクロ）アルキル基、アリール基または置換のアリール基、コール酸誘導体などになっている、新規な構造のＧＰＲ８４拮抗剤を開発した。本願の化合物は、競合的にＧＰＲ８４の作動剤による当該受容体の活性化を抑制することができ、ＧＰＲ８４受容体の高発現または過剰な興奮性による関連疾患を治療する薬物の製造に有用で、前記疾患は多発性硬化症、炎症性腸疾患、線維化、関節炎などを含む。また、このような非対称構造の改造は、元の対称のリン酸ジエステル系ＧＰＲ８４拮抗剤の構造の特徴を突破し、ＧＰＲ８４拮抗活性を維持したまま、化合物のＧＬｏｇＰを低下させることで、より良い経口吸収および臓器分布の特性があり、器官線維化、関節炎、多発性硬化症、および炎症性腸疾患などの疾患を治療する薬物の開発に有利である。これに基づき、本発明を完成させた。
用語
本発明において、Ｃ６～Ｃ１０とは６～１０個の炭素原子を有することで、Ｃ３～Ｃ６とは３～６個の炭素原子を有することで、ほかも同じように表記する。
本発明において、別途に説明しない限り、芳香環、シクロアルカン環、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などの用語は当業者に熟知の意味と同様である。たとえば、アルキル基とは飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基で、たとえば－ＣＨ３または－ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。アルキレン基とは飽和の炭化水素基から形態上で２つの１価の水素が離脱して残った部分で、メチレン基（－ＣＨ２－）、エチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２－）などを含むが、これらに限定されない。アルコキシ基とは－Ｏ－（アルキル基）で、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３などを含むが、これらに限定されない。シクロアルカン環、シクロアルキル基とは飽和の環状炭化水素基で、たとえばシクロへキシル基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルカン環とは少なくとも１個（たとえば、１、２、３または４５個）のヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる）を含む飽和の環状炭化水素基である。ヘテロ芳香環、ヘテロアリール基とは少なくとも１個（たとえば、１、２、３または４個）のヘテロ原子を含む飽和の芳香環である。
別途に説明しない限り、本明細書に記載の芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルカン環、アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基などは置換のものと無置換のものの両方を含み、可能な置換基はＣ１～Ｃ１０アルキル基、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルケニル基、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１－Ｃ２０アルコキシ基、アリール基、アリーロキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリーロキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基やカルボン酸エステル基などを含むが、これらに限定されない。
ＧＰＲ８４拮抗剤
本発明によって提供されるＧＰＲ８４拮抗剤は、前記で示される式Ｉの構造を有する化合物である。
また、本発明はその薬学的に許容される塩を提供するが、式Ｉ化合物と無機塩基または有機塩基系化合物が反応して得られる塩が含まれる。無機塩基から得られる塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含むが、これらに限定されない。特に好ましくは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機無毒塩基から得られる塩では、前記塩基は第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩、自然に存在する置換アミンを含む置換のアミン、シクロアミンや塩基性イオン交換樹脂、たとえばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、ヒスチジン、ヒドロキソコバラミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、イミダゾールなどを含むが、これらに限定されない。
本発明の主な利点は以下の通りである。
発明者は、リン酸ジエステルの一方のエステル基が三環の断片で、もう一方のエステル基が多くの構造の種類の誘導体、たとえば、（シクロ）アルキル基または置換の（シクロ）アルキル基、アリール基または置換のアリール基、コール酸誘導体などになっている、新規な構造のＧＰＲ８４拮抗剤を開発した。このような改造はＧＰＲ８４拮抗剤の化学的空間の拡大に有益で、ＧＬｏｇＰを低下させることで、より良い経口吸収および臓器分布の特性があるため、ＧＰＲ８４関連疾患の治療に有益である。
上記のように、本発明によって提供される化合物は、好適にＧＰＲ８４の拮抗活性を維持してまま、経口吸収がより良く、かつより特異的な標的組織分布の特性があるため、より良い開発の将来性がある。
製造方法
式Ｉ化合物は、下記スキーム１～スキーム５のうちのいずれかによって実現することができる。
スキーム１：
第一工程の反応はジクロロメタンまたはアセトニトリルにおいて行われる。使用される活性化試薬は４，５－ジシアノイミダゾールまたはジイソプロピルアンモニウムテトラゾリドまたはＮ－メチルイミダゾールである。反応温度は２０℃～６０℃で、反応時間は約１～２４ ｈである。反応完了後、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、ＡｃＯＥｔ、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３などの溶媒で抽出し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。第二工程の反応はジクロロメタンまたはＮ， Ｎ－ジメチルホルムアミドにおいて行われ、使用される活性化試薬はテトラゾールで、反応時間は約１～２４ ｈ、さらに酸化剤を入れて酸化し、使用される酸化剤はｔ－ブチルヒドロペルオキシドまたはｍ－クロロ過安息香酸で、反応時間は約０．３～２ ｈで、飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチングし、ＡｃＯＥｔ、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３などの溶媒で抽出し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。第三工程の反応はジクロロメタンにおいて行われ、保護基Ｘ２によって使用される条件は触媒水素化または塩基触媒で、触媒水素化に使用される触媒はＰｄ／Ｃ或Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃと常圧の水素ガスで、塩基触媒に使用される塩基はトリエチルアミンまたは１，８－ジアザビシクロウンデセン－７（ＤＢＵ）で、反応時間は約０．３～１ ｈで、反応完了後、ろ過によって不溶物を除去し、希塩酸を入れて中和し、ＡｃＯＥｔ、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３などの溶媒で抽出し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーにかけて目的の産物を得るが、得られる産物はＮＭＲなどの手段によって確認する。
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｌ５、Ｙ、ｎ１、ｎ２、環Ａ、Ｂの定義は前記の通りである。Ｌ３はＯで、各Ｘ１は独立にジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基で、Ｘ２はシアノエチル基、アリル基、ｔ－ブチル基、ベンジル基である。）
スキーム２：
反応はピリジンにおいて行われる。反応温度は６０℃～１００℃で、反応時間は約１～２４ ｈである。反応完了後、室温に冷却し、Ｓ３を入れた後、６０℃～１００℃で１～２４ ｈ反応させ、反応完了後、水を入れてクエンチングし、ＡｃＯＥｔ、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３などの溶媒で抽出し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーによって精製して目的の産物を得るが、得られる産物はＮＭＲなどの手段によって確認する。（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｌ５、Ｙ、ｎ１、ｎ２、環Ａ、Ｂの定義は前記の通りである。Ｌ３はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２で、各Ｘは独立にＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）
スキーム３：
反応はピリジンで行われる。反応温度は６０℃～１００℃である。反応時間は約１～２４時間である。反応完了後、Ｈ２Ｏでクエンチングし、ＡｃＯＥｔ、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３などの溶媒で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後、低温減圧で溶媒を除去し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーにかけて目的産物を得るが、得られる産物はＮＭＲなどの手段によって確認する。
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｌ５、Ｙ、ｎ１、ｎ２、環Ａ、Ｂの定義は前記の通りである。Ｌ３はＯまたはＣＨ２で、各Ｘは独立にＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）
スキーム４：
原料Ｐ１を酢酸エチルに溶解させ、塩基（Ｍの共役塩基、Ｍの水酸化物またはＭの炭酸化合物）の水溶液を入れて２回洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出し、酢酸エチル層を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて産物Ｐ２を得る。
ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｍｎといった金属のカチオンイオン、またはＮＨ３、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、ヒスチジン、ヒドロキソコバラミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、イミダゾールといった塩基の共役酸である。
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｌ５、Ｙ、ｎ１、ｎ２、環Ａ、Ｂの定義は前記の通りである。
Ｌ３はＯまたはＣＨ２である。）
スキーム５：
反応はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）において行われ、使用される活性化試薬は１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）で、使用される塩基はトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンで、常温で、反応時間は約６～２４ ｈで、反応完了後、低温減圧で溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出し、水相を３回逆抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにかけて目的の産物を得るが、得られる産物はＮＭＲなどの手段によって確認する。
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｙ、ｎ１、ｎ２、環Ａ、Ｂの定義は前記の通りである。
Ｌ５は独立になし、－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ＝ＣＨ－、－（ＣＨ２）ｍ －Ｃ≡Ｃ－、－（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｍ－、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－で、各ｍは独立に０～１０の整数である。
Ｒ４は置換または無置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換または無置換のＣ６～Ｃ１０芳香環、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルカン環、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルカン環、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロ芳香環、コール酸、リトコール酸、デオキシコール酸、イソリトコール酸、イソデオキシコール酸、ゲノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、α－ムリコール酸、β－ムリコール酸、γ－ムリコール酸、ω－ムリコール酸で、上記置換とはＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる１個または複数個の置換基を有することである。
Ｌ３はＯまたはＣＨ２である。）
用途
式Ｉ化合物は、ＧＰＲ８４の拮抗剤として、競合的にＧＰＲ８４の作動剤による当該受容体の活性化を抑制することができ、ＧＰＲ８４の高発現または過剰な興奮性による関連疾患を治療する薬物の製造に有用で、前記疾患は多発性硬化症、炎症性腸疾患、器官線維化、関節炎などを含む。
薬物組成物
本発明の薬物組成物は、治療有効量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の薬用可能な担体とを含有する。
「薬用可能な担体」、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に使用可能な担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、１種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質をいう。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の活性成分（式Ｉ化合物またはその薬学的に許容される塩）と、またその同士の間で配合することができ、活性成分の効果を顕著に低下させないことをいう。薬用可能な担体の部分の例の一部として、セルロースおよびその誘導体（たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど）、多価アルコール（たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（たとえばツインR）、湿潤剤（たとえばドデシル硫酸ナトリウム）、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
本発明の化合物および薬物組成物は様々な形態が可能で、たとえば、カプセル、錠剤、顆粒剤、溶液状、粉剤、散剤やシロップなどの形態で経口投与してもよく、あるいは注射剤の形態で非経口投与してもよく、本発明の化合物および薬物組成物は適当な固体または液体の担体に存在してもよく、適当な注射または点滴用の消毒器具に存在してもよい。上記製剤は、通常の製薬方法によって製造することができる。
本発明の化合物および医薬品組成物は、ヒトおよび動物を含む哺乳動物の臨床使用に用いることが可能で、口、鼻または胃腸管などの経路で投与することができる。最も好ましい投与経路は、経口投与である。
本発明で説明された上記特徴、あるいは実施例で説明された特徴は任意に組み合わせることができる。本願説明書で開示されたすべての特徴はいずれの組成物の様態とも併用することができ、説明書で開示された各特徴は、任意の相同、同等あるいは類似の目的の代替性特徴に置き換えることができる。そのため、特に説明しない限り、開示された特徴は同等あるいは類似の特徴の一般的な例にすぎない。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。下記実施例で具体的な条件が示されていない実験方法は、通常、、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、「モレキュラー・クローニング：研究室マニュアル（（ニューヨーク、コールド・スプリング・ハーバー研究所出版社、１９８９） に記載の条件など通常の条件、あるいはメーカーのお薦めの条件に従う。特に説明しない限り、百分率および部は重量百分率および重量部である。
下記実施例において、ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ製のＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００Ｍ装置によって測定され、ＮＭＲ校正は、δ Ｈ ７．２６ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）、２．５０ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ－ｄ６）、３．１５ ｐｐｍ（ＣＤ３ＯＤ）である。試薬は主に上海化学試薬公司から提供された。ＴＬＣ薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは山東煙台会友シリカゲル開発有限公司によって生産され、型番はＨＳＧＦ ２５４で、化合物の精製に使用された順相カラムクロマトグラフィーのシリカゲルは山東青島海洋化工社支社によって生産され、型番はｚｃｘ－１１で、２００～３００メッシュである。
実施例１
化合物ＬＳＸ４４８の製造
中間体Ｇ１Ｍの合成。原料Ｇ１（２００ ｍｇ， ０．７８ ｍｍｏｌ）、４，５－ジシアノイミダゾール（１８４ ｍｇ， １．５６ ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタンに溶解させ、２０℃でアルゴンガスの保護下においてそれにビス（ジイソプロピルアミノ）（２－シアノエトキシ）ホスフィン（０．４９５ ｍｌ， １．５６ ｍｍｏｌ）を滴下し、２０℃で５ ｈ反応させた後、飽和ＮａＨＣＯ３を入れてｐＨが７になるように調整し、濃縮し、ジクロロメタンで抽出し、水相を３回逆抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＡｃＯＥｔ ＝ １５：１～１０：１）にかけ、中間体Ｇ１Ｍ（２８０ ｍｇ，７８％，無色液体）を得た。
化合物ＬＳＸ４４８の合成。中間体Ｇ１Ｍを乾燥したジクロロメタンに溶解させ、テトラゾール（４３ ｍｇ， ０．６３ ｍｍｏｌ）およびＧ２（０．０９７ ｍｌ， ０．６３ ｍｍｏｌ）を入れ、４ ｈ反応させ、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液）（０．０９４ ｍｌ， ０．６３ ｍｍｏｌ）を入れ、１ ｈ反応させ、飽和亜硫酸ナトリウム溶液を入れて中和し、酢酸エチルで抽出し、水相を３回逆抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＡｃＯＥｔ ＝ １０：１～２：１）にかけて中間体Ｇ１Ｎを得、それを乾燥したジクロロメタンに再溶解させ、１， ８－ジアザビシクロウンデセン－７（０．０９４ ｍｌ， ０．６３ ｍｍｏｌ）を入れ、３０分間反応させ、１ ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌを入れてｐＨが７になるように調整し、酢酸エチルで抽出し、水相を３回逆抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ＝ １５：１～１０：１）にかけ、回転乾燥で溶媒を除去して目的の化合物ＬＳＸ４４８（３５ ｍｇ，１０％，白色固体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６－ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３（ｓ， ３Ｈ）， １．４５（ｍ， ２Ｈ）， １．２４－１．１４（ｍ， １０Ｈ）， ０．７８（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
同様のの方法によって以下の化合物を合成した。
実施例２
化合物ＬＳＸ４４２の製造
原料Ｇ１（２００ ｍｇ， ０．７８ ｍｍｏｌ）を乾燥したピリジン（５ ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガスの保護下において再蒸留したＰＯＣｌ３（０．０７８ ｍＬ， ０．８６ ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃で一晩反応させ、翌日、室温に冷却した後、反応系にＧ３（２９０ ｍｇ， ２．３４ ｍｍｏｌ）を滴下し、完了後、反応系を８０℃に昇温させて６ ｈ反応させた後、室温に戻して水を入れてクエンチングし、１ ｍｏｌ／Ｌ塩酸を入れてｐＨが７になるように調整し、酢酸エチルで抽出し、水相を３回逆抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ＝ １５：１～１０：１）にかけ、回転乾燥で溶媒を除去した目的の化合物ＬＳＸ４４２（４０ ｍｇ，１２％，白色固体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．０４ （ｍ， ９Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３（ｓ， ３Ｈ）， ３．６７（ｓ， ３Ｈ）。
同様のの方法によって以下の化合物を合成した。
実施例３
化合物ＬＳＸ４３２の製造
原料Ｇ１（２００ ｍｇ， ０．７８ ｍｍｏｌ）を乾燥したピリジン（５ ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガスの保護下においてＧ５（０．４８０ ｍＬ， ２．３４ ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃で一晩反応させ、室温に戻して水を入れてクエンチングし、１ ｍｏｌ／Ｌ塩酸を入れてｐＨが７になるように調整し、酢酸エチルで抽出し、水相を３回逆抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ＝ １５：１～１０：１）にかけ、回転乾燥で溶媒を除去した目的の化合物ＬＳＸ４３２（１２０ ｍｇ，３５％，白色固体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ － １．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ － １．０３ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８９ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例４
化合物ＬＳＸ４１９の製造
中間体Ｇ１Ｍ（３６８ ｍｇ， ０．７８ ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタンに溶解させ、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液）（０．０９４ ｍｌ， ０．６３ ｍｍｏｌ）を入れ、１ ｈ反応させ、飽和亜硫酸ナトリウム溶液を入れて中和し、酢酸エチルで抽出し、水相を３回逆抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＡｃＯＥｔ ＝ １０：１～２：１）にかけ、中間体Ｇ１Ｎを得て乾燥したジクロロメタンで溶解させ、１， ８－ジアザビシクロウンデセン－７（０．０９４ ｍｌ， ０．６３ ｍｍｏｌ）を入れ、３０分間反応させ、１ ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌを入れてｐＨが７になるように調整し、酢酸エチルで抽出し、水相を３回逆抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ＝ １５：１～１０：１）にかけ、回転乾燥で溶媒を除去して目的の化合物ＬＳＸ４１９（１２０ ｍｇ，１８％，白色固体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｄｐ， Ｊ ＝ ２０．０， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １２Ｈ）。
実施例５
化合物ＬＳＸ７８４の製造
中間体Ｇ１Ｍ（９２０ ｍｇ， ０．７８ ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタンに溶解させ、テトラゾール（１０７ ｍｇ， １．５７５ ｍｍｏｌ）およびＧ６（０．２４２ ｍｌ， １．５７５ ｍｍｏｌ）を入れ、４ ｈ反応させ、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液）（０．２３５ ｍｌ， １．５７５ ｍｍｏｌ）を入れ、１ ｈ反応させ、飽和亜硫酸ナトリウム溶液を入れて中和し、酢酸エチルで抽出し、水相を３回逆抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＡｃＯＥｔ ＝ １０：１～２：１）にかけ、中間体を得て乾燥したジクロロメタンで溶解させ、１， ８－ジアザビシクロウンデセン－７（０．２３５ ｍｌ， １．５７５ ｍｍｏｌ）を入れ、３０分間反応させ、１ ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌを入れてｐＨが７になるように調整し、酢酸エチルで抽出し、水相を３回逆抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ＝ １５：１～１０：１）にかけ、回転乾燥で溶媒を除去して中間体を得て塩化水素の酢酸エチル溶液で溶解させ、常温で２ ｈ反応させた後、低温減圧で溶媒を除去し、真空乾燥した後、コール酸（１２２ ｍｇ， ０．２９８ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６ ｍｇ， ０．４４８ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０９ ｍｇ， ０．８９２ ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ， Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびトリエチルアミンを溶媒とし、常温で２ ｄ反応させた後、減圧で溶媒を除去し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝１０：１：０．１～５：１：０．１）にかけてＬＳＸ７８４（１６ ｍｇ， １．０５％， 白色固体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１３ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ － １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ － １．０９ （ｍ， １５Ｈ）， １．０４ － ０．７７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例６
（１）実験目的
本発明の化合物のＧＰＲ８４の拮抗活性テストを行った。
（２）材料の由来
ヒト由来のＧＰＲ８４細胞系は、ＨＥＫ２９３細胞系にＧＰＲ８４およびＧα１６タンパク質をコードするプラスミドを形質導入して得られた。蛍光色素Ｆｌｕｏ－４ ＡＭはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入された。
（３）テストの原理
細胞内において、Ｃａ２＋イオンは非常に重要なＧ蛋白質共役型受容体シグナル経路のセカンドメッセンジャーで、Ｇα１６タンパク質と共役したＧＰＲ８４が作動剤と結合すると、細胞内におけるＣａ２＋イオンの濃度は顕著に増加する。Ｆｌｕｏ－４はＣａ２＋イオンに特異的な蛍光プローブで、Ｃａ２＋イオンと定量的に結合して蛍光を放出することができる。そのため、蛍光検出法によって、９６ウェルまたは３８４ウェルの平底マイクロプレートにおいて化合物の作動活性または拮抗活性を検出する。
ＧＰＲ８４拮抗剤の受容体に対する阻害効果の検出：ＧＰＲ８４細胞を蛍光色素Ｆｌｕｏ－４でインキュベートした後、異なる濃度の拮抗化合物を入れて一定の時間インキュベートし、作動剤がＧＰＲ８４と結合する部位（拮抗結合部位）を取らせ、さらに一定の濃度の作動剤（６－ｎ－オクチルアミノウラシル、６－ｎ－ｏｃｔｙｌａｍｉｎｏｕｒａｃｉｌ、６－ＯＡＵ）をいれ、拮抗化合物と結合部位を競合させ、同時に波長が４８５ ｎｍの光源で励起させて波長５２５ ｎｍで細胞内におけるカルシウムイオンの濃度変化による色素の蛍光強度の変化を検出し、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトによって化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
（４）実験の過程
ＨＢＳＳの調製：０．４ ｇ／Ｌ ＫＣｌ （５．４ ｍＭ）、０．１２ ｇ／Ｌ Ｎａ２ＨＰＯ４１２Ｈ２Ｏ （０．３ ｍＭ）、０．０６ ｇ／Ｌ ＫＨ２ＰＯ４ （０．４ ｍＭ）、０．３５ ｇ／Ｌ ＮａＨＣＯ３ （４．２ ｍＭ）、０．１４ ｇ／Ｌ ＣａＣｌ２ （１．３ ｍＭ）、０．１０ ｇ／Ｌ ＭｇＣｌ２６Ｈ２Ｏ （０．５ ｍＭ）、０．０５ ｇ／Ｌ ＭｇＳＯ４ （０．６ ｍＭ）、８．０ ｇ／Ｌ ＮａＣｌ （１３７ ｍＭ）で、上記各成分を量って超純水で溶解させ、塩酸またはＮａＯＨ溶液でｐＨが７．４になるように調整し、ろ過し、４℃で１か月保存した。
カルシウム流緩衝液の調製：まず、５６０ ｍＭ Ｄ－グルコース（１００×）ストック水溶液、２５０ ｍＭ １，２－ジフェニル－４－（２－フェニルスルフィニル）エチル－３，５－ピラゾリジンジオン（１０００×）ストック液を調製した。さらに、１００ ｍＬのＨＢＳＳにＢＳＡ（０．５ ｇ）、５６０ ｍＭのＤ－グルコースストック液（１ ｍＬ）および２５０ ｍＭ １，２－ジフェニル－４－（２－フェニルスルフィニル）エチル－３，５－ピラゾリジンジオンストック液（１００ μＬ）を入れ、最終濃度がそれぞれ０．５％ ＢＳＡ、５．６ ｍＭ Ｄ－グルコース、２５０ μＭ １，２－ジフェニル－４－（２－フェニルスルフィニル）エチル－３，５－ピラゾリジンジオンになるようにし、均一に混合し、使用直前に調製した。
色素の調製：２ ｍＭ Ｆｌｕｏ－４ ＡＭ（１０００Ｘ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入）のＤＭＳＯ溶液（１ μＬ）と３％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（１００Ｘ，ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ社から購入）のＰＢＳ溶液（１０ μＬ）を混合し、さらに１ ｍＬのカルシウム流緩衝液を入れて均一に混合した。
細胞を４×１０４ 個／ウェルの密度で９６ウェルプレートに接種し、２４ ｈ培養した後、培養液を捨て、各ウェルに４０ μＬのＦｌｕｏ－４ ＡＭ蛍光染色液を入れて３７℃のインキュベーターにおいて４０分間インキュベートした。色素を吸い取った後、５０ μＬの被験化合物を入れ、室温で１０分間インキュベートした後、Ｆｌｅｘ Ｓｔａｔｉｏｎ ＩＩＩマイクロプレートリーダーで２５ μＬの６－ＯＡＵ（希釈後の有効濃度が当該作動剤のＥＣ８０付近である）を入れて刺激し、そしてリアルタイムで細胞内カルシウムイオン流の変化によるＦｌｕｏ－４ ＡＭ色素蛍光強度の変化値を読み取った（励起波長４８５ ｎｍ，検出波長５２５ ｎｍ）。
（５）実験結果
ａ ＩＣ５０： ＊ １ － １０ μＭ；＊＊ ０．１ － １ μＭ；＊＊＊ ＜ ０．１ μＭ
ｂ ＣＬｏｇＰ値は米ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社のＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗソフトウェア（バージョンＵｌｔｒａ １２．０）によって算出された。計算に使用された構造はいずれも化合物の遊離酸の様態である。
ｃ ＡＬｏｇＰ値は米Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ社のＭａｅｓｔｒｏソフトウェア（バージョン１１．２）によって算出された。すべての化合物はｐＨ ＝ ７の場合の電離状態で計算し、中では、化合物ＬＳＸ４３１はホスファミドの窒素原子のプロトン化によってＡＬｏｇＰとＣＬｏｇＰのデータが大きく異なる。
（６）結果分析
表１の結果から、本発明の化合物は、ＩＣ５０値がいずれも１０ μＭ未満で、一部の化合物のＩＣ５０値が０．１ － １ μＭの間で、一部の化合物のＩＣ５０値が１００ ｎＭ未満と低かったことがわかるが、本発明の化合物はＧＰＲ８４拮抗剤として有用であることが示された。また、既存の化合物ＸＹＦ５７３ｃ（ＩＣ５０ ＝ ２６．２ ｎＭ，ＣＬｏｇＰ ＝ ６．４１９，ＡＬｏｇＰ ＝ ６．８０）と比較すると、中では、３０の化合物のＣＬｏｇＰが５－６の間で、３７の化合物のＣＬｏｇＰが＜５で、４７の化合物のＡＬｏｇＰが５－６の間で、２６の化合物のＡＬｏｇＰが＜５で、ＸＹＦ５７３ｃのＣＬｏｇＰおよびＡＬｏｇＰよりも明らかに低下した。
実施例７
（１）実験目的
本発明の化合物ＸＹＦ５７３ｃとＬＳＸ４７２ａのＩＣＲマウスにおける組織分布実験を行い、これらの血漿、器官における分布と経口暴露量（ＡＵＣ０－８ｈ）を比較した。
（２）材料の由来
ＩＣＲマウスは上海市実験動物研究センターから購入された。
（３）テストの原理
ＬＣ－ＭＳによって化合物のＩＣＲマウスの血漿および各器官における濃度を検出した。
（４）実験の過程
マウスは実験期間内で１２ｈ以上禁食で、自由に飲水させ、投与から２ｈ後、餌を提供した。
化合物ＸＹＦ５７３ｃとＬＳＸ４７２ａはいずれも経口投与で、投与量が５ ｍｇ／ｋｇで、溶媒はＤＭＳＯ／０．５％ ＨＰＭＣ ＝ ５／９５， ｖ／ｖで、Ｎ ＝ ３であった。
経口投与から０．５ｈ、２ｈおよび８ｈ後で、それぞれ約２０ μＬのマウス心臓血、門脈血漿または２０ ｍｇの肝臓、肺、および回腸の組織を清潔な遠心管に取り、２００ μＬのＭｅＯＨ／ＡＣＮ （５０／５０， ｖ／ｖ）を入れ、そしてボルテックスミキサーにおいて１分間回転させ、混合物を１５０００ ｒｐｍで５分間遠心して２０ μＬの上清液を取って２０ μＬ ＡＣＮ／水（１／１， ｖ／ｖ）と混合し、そしてＬＣ－ＭＳによって定量分析を行った。
ＡＵＣ０－８ｈの数値は化合物の０．５ｈ、２ｈおよび８ｈの濃度から台形法によって算出された。
（５）実験結果
ｃＬｏｇＰの低下は化合物の経口吸収に非常に重要である。本発明の化合物ＬＳＸ４７２ａはｃＬｏｇＰが５．５１で、ＸＹＦ５７３ｃよりも０．９低下したが、このような変化は、ＬＳＸ４７２ａの経口暴露量（Ｐｌａｓｍａ ＡＵＣ０－８ｈ）がＸＹＦ５７３ｃよりも１３倍向上したと表れた（図１および表１）。さらに、ＬＳＸ４７２ａは腸管（たとえば、回腸Ｉｌｅｕｍ）における暴露量がＸＹＦ５７３ｃよりも明らかに増加した。そのため、本発明のＧＰＲ８４拮抗剤の構造の開拓により、このような化合物の薬らしさが改善され、経口吸収が増加し、また化合物の標的組織分布の改善にも有利である。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。

Claims (10)

  1. 一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
    （式において、ＹはＯまたはＳである。
    ＺはＨ、金属のイオン、または塩基の共役酸であり、ここで金属はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ａｌ、およびＭｎからなる群から選択され、および、塩基はＮＨ３、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、ヒスチジン、ヒドロキソコバラミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、イミダゾールからなる群から選択され、
    Ｌ１はＯ、またはＳであり、
    Ｌ２はＣＨであり、
    環Ａ、Ｂは、Ｃ６～Ｃ１０芳香環であり、
    ｎ１、ｎ２はそれぞれ独立に０、１、２、３または４であり、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、置換または無置換の－Ｌ７－ＣｓＨ２ｓ＋１ 、または置換または無置換のＣ１～Ｃ６アルキル基であり、上記置換とはハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、－ＣＯＯＣ１～Ｃ６アルキル基、－ＣＯＯＨからなる群から選ばれる１個または複数個の置換基を有することである。
    Ｌ７はＯまたはＳであり、ｓは独立に１、２、３、４、５または６であり、
    Ｌ３ はＯであり、
    Ｌ４ はＯ、なし、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン基）－、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン基）ＮＨ－、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン基）Ｏ－、－ＮＨ－、またはＣ１～Ｃ１０アルキレン基である。
    Ｒ３は置換または無置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換または無置換のＣ２～Ｃ１０アルケニル基、置換または無置換のＣ２～Ｃ１０アルキニル基、置換または無置換の３－１２員シクロアルカン環、置換または無置換のＣ６～Ｃ１４芳香環、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換の４－１０員ヘテロシクロアルカン環、置換または無置換の４－１０員ヘテロ芳香環、コール酸、リトコール酸、デオキシコール酸、イソリトコール酸、イソデオキシコール酸、ゲノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、α－ムリコール酸、β－ムリコール酸、γ－ムリコール酸、ω－ムリコール酸で、上記置換とはアミノ基、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、ハロゲン、Ｃ６～Ｃ１０芳香環、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、３－１２員シクロアルカン環、－Ｏ－ＣｐＨ２ｐ－Ｏ－ＣｑＨ２ｑ＋１、ニトロ基、＝Ｏ、ヒドロキシ基、カルボキシ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ６アルキル基、－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０芳香環、－ＮＨ－（４－１０員ヘテロ芳香環）、－ＮＨ－（４－１０員ヘテロ芳香環）－ＣＯＮＨ２からなる群から選ばれる１、２、３、４、５または６個の置換基を有することで、ここで、ｐは独立に１、２、３、４、５または６で、ｑは独立に１、２、３、４、５または６である。）
  2. Ｌ１はＯで、
    Ｌ２はＣＨである
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３は置換または無置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換または無置換のＣ２～Ｃ１０アルケニル基、置換または無置換のＣ２～Ｃ１０アルキニル基、置換または無置換の３－１２員シクロアルカン環、置換または無置換のＣ６～Ｃ１４芳香環、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換の４－１０員ヘテロシクロアルカン環、置換または無置換の４－１０員ヘテロ芳香環、コール酸、リトコール酸、デオキシコール酸、イソリトコール酸、イソデオキシコール酸、ゲノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、α－ムリコール酸、β－ムリコール酸、γ－ムリコール酸、ω－ムリコール酸で、上記置換とはアミノ基、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、ハロゲン、Ｃ６～Ｃ１０芳香環、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、３－１２員シクロアルカン環、－Ｏ－ＣｐＨ２ｐ－Ｏ－ＣｑＨ２ｑ＋１、ニトロ基、＝Ｏ、ヒドロキシ基、カルボキシ基、－ＣＯＯＣ１～Ｃ６アルキル基、－Ｏ－ベンゼン環からなる群から選ばれる１、２、３、４または５個の置換基を有することで、ここで、ｐは独立に１、２または３で、ｑは独立に１、２または３であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  4. 前記化合物は以下の群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、前記化合物は式Ｐ１で表される構造を有し、以下の工程を含むことを特徴とする方法：
    式Ｓ１化合物、式Ｓ２化合物および式Ｓ３化合物を原料とし、反応させて式Ｐ１で表される構造を有する化合物を得る。
    （ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｙ、ｎ１、ｎ２、環Ａ、および環Ｂの定義は前記の通りである。
    Ｌ３はＯである。
    各Ｘ１は独立にジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基である。
    Ｘ２はシアノエチル基、アリル基、ｔ－ブチル基、ベンジル基である。）
  6. 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、前記化合物は式Ｐ１で表される構造を有し、以下の工程を含むことを特徴とする方法：
    式Ｓ１化合物、式Ｓ３化合物および式Ｓ４化合物を原料とし、反応させて式Ｐ１で表される構造を有する化合物を得る。
    （ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｙ、ｎ１、ｎ２、環Ａ、および環Ｂの定義は前記の通りである。
    Ｌ３はＯである。
    各Ｘは独立にＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）
  7. 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、前記化合物は式Ｐ１で表される構造を有し、以下の工程を含むことを特徴とする方法：
    式Ｓ１化合物および式Ｓ５化合物を原料とし、反応させて式Ｐ１で表される構造を有する化合物を得る。
    （ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｙ、ｎ１、ｎ２、環Ａ、および環Ｂの定義は前記の通りである。
    Ｌ３はＯである。
    各Ｘは独立にＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）
  8. 薬物組成物であって、以下のものを含むことを特徴とする組成物。
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩；ならびに
    薬学的に許容される担体。
  9. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、以下のことに用いられることを特徴とする使用。
    （ｉ）ＧＰＲ８４拮抗剤の製造のための使用；または
    （ｉｉ）ＧＰＲ８４受容体の高発現または過剰な興奮性による関連疾患を治療する薬物の製造のための使用。
  10. 前記疾患は多発性硬化症、炎症性腸疾患、線維化、神経変性疾患または関節炎であることを特徴とする請求項９に記載の使用。
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