JP7836064B2 - 毛穴改善剤 - Google Patents

Description

本発明は、ヒト等において、毛穴を縮小することができ、且つ継続的な経口摂取にも可能な天然由来で安全性の高い経口摂取用毛穴縮小剤、などに関する。

近年、特に若い女性を中心として、毛穴の目立ちに関する悩みが増えており、この目立ちを改善する皮膚外用剤が求められている。毛穴の目立ちを改善する方法として、収斂化粧水や角栓の除去による対応が一般的となっている。あるいはファンデーションで見た目の改善を図ることも多い。しかしながら、例えば収斂化粧水は、肌を引き締めることを目的にしており、アルコールにより一時的に皮膚表面温度を下げたり、有機酸などにより、蛋白質を凝固させたりする作用による。そのため、皮膚への負荷が大きく、また毛穴の目立ちの根本的な解決となっておらず、その効果も充分ではなかった。

これらのことで、例えばヒトにおいて継続的な経口摂取も可能な天然由来で安全性の高い経口摂取用毛穴縮小剤が求められている（特許文献１）。

特開２０１１－１８４３５６号公報 特開２０２０－４５３０８号公報 特許第４１０８０６９号公報 特開２００２－０３００９３号公報 特開２００６－２３２６９９号公報 特開２０１４－９４９２９号公報

本発明は、ヒト等において、毛穴を縮小することができ、且つ継続的な経口摂取にも可能な天然由来で安全性の高い経口摂取用毛穴縮小剤（素材）、などを提供することにある。

本発明は上記課題を解決するためになされたものであって、本発明者は、イネの種子からエタノールで抽出された抽出物（セラミドを含有）の作用効果を探索した結果、本発明を発明した。

本発明は、以下の実施形態を含む。
（１）セラミド（例えば、イネ由来のセラミド）を含有する、経口摂取用毛穴縮小剤。
（２）イネの種子からエタノールで抽出する工程を含む、経口摂取用毛穴縮小剤の製造方法。
（３）（１）記載の剤又は（２）の製造方法により製造された剤を含有する、経口組成物。

本発明の剤などは、例えば、経口摂取により、ヒト等での毛穴を縮小するために用いることができる。

本発明を実施形態に即して説明する。

（由来する）
本願の明細書等中、「由来する」なる語句は、以下（１）から（３）を包含することを意図して用いられる。
（１）精製されていること、
（２）単離されていること、及び／又は
（３）改変［これは、低分子化処理、及び高分子化処理（重合）を包含する］若しくは修飾されていること

（セラミド）
セラミドは、長鎖塩基であるスフィンゴシンに脂肪酸が結合した構造をもっている。分化後期（顆粒層）のケラチノサイトは様々なセラミドを合成するが、これら分子の多様性は、セラミドを構成する脂肪酸とスフィンゴシン塩基のヒドロキシ化（非ヒドロキシ、２－ヒドロキシおよび末端のω－ヒドロキシ）の多様性に起因する。ヒドロキシ化の多様性に加えて、脂肪酸とスフィンゴシン塩基の鎖長にも多様性がある。これらのセラミドは、生体内においては皮膚の他に、血液、脳、脊髄、神経組織に見出され、植物ではパイナップル、ピーチ、コンニャク、コムギ、コメ（イネ）、ダイズ、キビ、ホウレンソウ、キノコ類等に含まれる（特許文献２）。本発明において、セラミドは、例えば、グルコシルセラミド（Ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ、グルコースにセラミドが結合したスフィンゴ糖脂質の一種）も含むものとする。

植物原料からのセラミドの抽出方法は、例えば、パイナップル、ピーチ、コンニャク、ユズ、ブドウおよびサクランボなどの種子、コムギ、コメ（イネ）ならびにダイズ等の植物原料からアルコール系溶媒（例えば、エタノール）により抽出する方法（特許文献３）、コムギ、ダイズ、トウモロコシ、米糠等の植物原料をアルカリ性エタノール溶媒で加水分解したのち、ヘキサン、アセトンおよび水の混合溶媒による抽出方法（例えば、特許文献４および５）などが知られている。植物性セラミドは、植物由来のため、化粧品やサプリメントに配合しても、身体に優しく刺激になりにくいという特徴があるが、植物由来成分のため、ヒトの皮膚にあるセラミドとは微妙に構造が異なる。

植物原料からグルコシルセラミドを抽出する方法は、例えば、特開２００１－０９７９８３号公報などに記載の方法により抽出するか、あるいは市販のコメ由来のグルコシルセラミド（例えば、長良サイエンス株式会社等）を使用することができる。

（イネ及びイネ由来の抽出物）
イネは、イネ属（Ｏｒｙｚａ）の一年生植物のうち、栽培種であるＯｒｙｚａ ｓａｔｉｖａ（Ｏｒｙｚａ ｓａｔｉｖａ ＬＩＮＮＥ）、Ｏｒｙｚａ ｇｌａｂｅｒｒｉｍａ、及びこれらの雑種をいう。本発明で用いるイネは、ジャポニカ種、ジャバニカ種、インディカ種の何れであってもよく、うるち米、もち米、酒米、飼料用米の何れであってもよい。本発明で用いるイネの品種は特に限定されるものではなく、一般的に作物として栽培される品種であれば限定されない。本発明で用いるイネは、ハイブリッド技術により育種されたイネであっても良い。ハイブリッド技術により育種されたイネは、２つの異なった系統の品種を交配して得られる一代雑種であり、一般に、両親のどちらよりも優れた形質を持つ雑種強勢（一般に、収量ポテンシャルの増加、生物的及び非生物的ストレス因子に対する抵抗性の向上等をもたらす）の特性を有するイネである。本発明でセラミド（セラミド含有の剤）を製造するために、好ましくは、セラミドの含有量を考慮して、イネの種子を用いることができる。

イネ由来の抽出物を得るための溶媒としては、水、アルコール類（例えば、無水エタノール、エタノール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコールなど）、アセトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチルなどのエステル類などの有機溶媒を、単独又は２種類以上の混液を任意に組み合わせて使用することができ、又、各々の溶媒抽出物が組み合わされた状態でも使用できる。なお、ヘキサンを溶媒として用いるのは、セラミド類などの他の脂溶性成分が抽出物に含有されることなどのため、好ましくない。好適にはエタノールを用いられる。溶媒の使用量は、抽出用の植物原料１重量部に対して１～１００重量部、好ましくは１０～１００重量部である。

また、これらのアルコール系溶媒を水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等を加えアルカリ性となしたアルカリ性有機溶媒を用いることもできる。アルカリの濃度の下限は、好ましくは０．０１Ｎであり、更に好ましくは０．１Ｎである。アルカリ濃度の上限は、好ましくは１Ｎであり、より好ましくは０．５Ｎ、更に好ましくは０．４Ｎ、である。

抽出方法は特に制限されるものはないが、通常、常温、常圧下での溶媒の沸点の範囲であれば良く、抽出後は濾過すれば良い。抽出処理にて一般的に適用される通常の手段を任意に選択して行えば良い。

本発明で用いられるイネ由来の抽出物は、例えば、以下の製造例１の製造方法により作製することができる。以下実施例で記載のイネ由来の抽出物は、以下製造例１により作製されたイネ由来の抽出物である。

（製造例１）イネ由来の抽出物の製造方法
イネ Ｏｒｙｚａ ｓａｔｉｖａ Ｌｉｎｎｅ（Ｇｒａｍｉｎｅａｅ）の種子８８１ｇに０．２Ｎ水酸化カリウム－エタノールを加え抽出する。抽出液をシリカゲルカラム精製および、中和、脱塩した精製液を濃縮したイネ抽出物２０ｇを得た。イネ抽出物２００ｇに賦形剤（デキストリン）８００ｇを加えて乾燥し、白色～淡黄色の粉末を１０００ｇ得た。

（推奨摂取量）
本発明で用いるイネ由来の抽出物の１日あたりの摂取量（経口組成物での摂取の場合）は、摂取形態、使用目的、年齢、体重などによって適宜調整することができるが、所望の効果（毛穴を縮小など）が発揮されるために、ヒト成人１日当り、イネ由来の抽出物を乾燥物に換算して、好ましくは２０ｍｇ／日以上、より好ましくは４０ｍｇ／日以上、更に好ましくは６０ｍｇ／日以上であり、当該摂取の際のヒト等での安全性などの観点で、好ましくは４８０ｍｇ／日以下、より好ましくは３６０ｍｇ／日以下、更に好ましくは１８０ｍｇ／日以下、である。

（経口摂取用毛穴縮小剤の形態）
本発明に係る剤（毛穴を縮小するための素材）の形態は、特に限定されるものではないが、例えば液体の形態、固体の形態、粉末状の形態などが挙げられる。

（経口組成物）
本発明に係る経口組成物は、例えば飲食品（機能性表示食品、特定保健用食品、サプリメントなども含む）、医薬品などである。

例えば、当該経口組成物が飲食品の場合、当該飲食品の形態は、パン類、ケーキ類、麺類、菓子類、ゼリー類、冷凍食品、アイスクリーム類、乳製品、飲料などの各種飲食品の他、上述した経口投与製剤と同様の形態（錠剤、カプセル剤、シロップ等）が挙げられる。種々の形態の食品は、本発明の有効成分を単独で、または他の食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等を適宜組み合わせて調製することができる。

例えば、当該経口組成物が医薬品の場合は、当該医薬品は一般的に苦痛の程度に従って調整することができる好都合の１日投薬レジメンを組み立てやすいが、当該医薬品の形態は、例えば固体の形態、液体の形態である。当該固体の形態は、例えば、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、坐剤および分散性顆粒剤などが挙げられる。例えば、粉末剤では、担体は一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。例えば、錠剤では、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状および大きさに成形される。適切な担体は、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等を非限定的に含むこともある。当該医薬品は、所望の効果を損なわない範囲内で、必要に応じて賦形剤、安定剤、保存剤、結合剤、崩壊剤、炭化水素類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、ｐＨ調整剤、防腐剤等の成分を含有することもできる。

（毛穴）
加齢などに伴い皮膚表面への開口部が広がっている毛穴は、皮膚表面の凹凸構造の凸構造の縁が減退し、開口部の縁から中心部底面にかけてすり鉢状の斜面様を呈した穴である。これは、特に何歳以上などという年齢が決まっているわけではなく、本人が加齢に伴って以前より毛穴が目立つようになってきたと自覚することがある。毛穴は個人で異なり、特に加齢を要因として皮膚表面の開口部は広がり、結果としてすり鉢状を呈し、そのすり鉢状の斜面部分も長く、また底面部分も広がった形を呈していることもある（特許文献６）。

顔の毛穴は、誰にでも存在するものであるが、毛穴の見え方、あるいはその毛穴を気にするか否かについては個人差が大きい。しかし、毛穴が目立つこと自体は、例えば女性にとってはプラスの感覚ではなく、むしろマイナスに捉えられるものであり、いかに毛穴を見えにくくするかという効果の優れた化粧方法等は求められている（特許文献６）。

上述のように、毛穴が目立つか否かは個人差があるが、その要因の一つには加齢を伴う。一般に毛穴は、加齢に伴い、形態学的に毛穴の皮膚表面の開口部が広がる傾向にあり、これが加齢に伴って毛穴が目立つ原因の一つになっている。若齢者の場合、毛穴の形態は比較的円筒形近い凹部が独立して生じていると考えられるが、加齢に伴う開口部の開きは皮膚表面の凹凸構造の凸構造の縁が減退し、結果として凹部が目立つこととなる。両者の毛穴を形態学的に比較すると、若齢期では肌表面は「きめが細かい」という言葉に代表されるように、毛穴自体が小さく目立たない、もしくはあっても縦方向の円筒状を呈する傾向にあるのに対し、加齢に伴う毛穴の開きとは、皮膚表面の開口部自体が広くなり、そこからすり鉢の斜面のごとく中央部底面に向かった斜面を呈しているものと考えられる。このように、年齢によって毛穴の形態は異なることから、単に毛穴を隠す方法といっても一様ではなく、そのための好適な化粧方法等も異なる（特許文献６）。

次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。なお、以下の実施例において、本発明の剤などに含有される成分等の含有量を示す数値の単位％は、質量％を意味する。

以下、本発明の実施例について、説明する。

［試験１：試験２で用いる剤（イネ由来の抽出物を含有）の含有成分の確認］
上述の製造例１により作製されたイネ由来の抽出物を含有する剤における所定のグルコシルセラミドの含有量を測定した。当該剤（粉末）の組成は、当該イネ由来の抽出物２０％及びデキストリン８０％、という組成である。

当該剤約５０ｍｇを精密に量り、水３ｍＬを加えて溶かし、更にメタノール１７ｍＬを攪拌しながら徐々に加えた。この液にクロロホルムを加えて正確に５０ｍＬとし、メンブランフィルター（孔径０．４５ μｍ）でろ過して、ろ液を検液とした。
別に米由来グルコシルセラミド（長良サイエンス）６ｍｇを精密に量り、クロロホルム／メタノール混液（２：１）を加えて溶かして正確に５０ｍＬとし、標準液とした。
検液を３μＬ及び標準液を１、２、３、４、５μＬずつ量り、次の操作条件で液体クロマトグラフィーを行った。次に各標準液のグルコシルセラミドのピーク面積を測定し、検量線を作成する。検量線から検液中のグルコシルセラミドの濃度を求め、本品中のグルコシルセラミドの含量を測定した。

以下条件で測定したところ、当該剤において、グルコシルセラミド１０．０％以上を含むことを確認した。

操作条件：
・検出器：光散乱検出器
・カラム充填剤：２．２μｍの液体クロマトグラフィー用シリカゲル
・カラム管：内径３．０ｍｍ、長さ７５ｍｍのステンレス管
・カラム温度：３５℃付近の一定温度
・移動相
０分→５分 クロロホルム／９５ｖｏｌ％メタノール溶液混液（９９：１）→（７５：２５）
５分→６．５分 クロロホルム／９５ｖｏｌ％メタノール溶液混液（７５：２５）→（１０：９０）
６．５分→８分 クロロホルム／９５ｖｏｌ％メタノール溶液混液（１０：９０）→（９９： １）
・流量：０．８ｍＬ／分

［試験２：ヒトモニター試験］
２０２１年４月５日から２０２１年４月２０日の間にて、健常な３０代から５０代の男女１０名の被験者で当該試験を行った。

この試験２で用いる経口組成物（カプセル）を作製した。このカプセルは、１日摂取分として、以下表１の組成とした。

被験者が、１日１回、表１に記載のカプセルを食間に摂取した。０日目（摂取前）、３日目（摂取開始から３日目）、７日目（摂取開始から７日目）、１４日目（摂取開始から１４日目）に、皮膚分析器ＡＮＴＥＲＡ３Ｄ^ＴＭを用いて、顔（左右の両頬）における測定項目（毛穴の開口部の総体積、毛穴の総面積及び毛穴の最深部の深さ）の測定を行った。測定結果（数値）を、表２に記載する。毛穴の開口部の総体積（立方ミリメーター）は、選択範囲の毛穴に関係するざらつき部分の総ボリュームである。毛穴の総面積（平方ミリメーター）は、計測対象の面積の合計である。毛穴の最深部の深さ（ミリメーター）は、測定で選択した範囲における毛穴の最大深さである。

表２に記載の数値を次のように算出した。まず、１０名の測定（両頬）の当該測定項目の測定を行った。当該測定後、当該１０名の各測定結果について、０日目の値を１００として、３日目、７日目及び１４日目の値を相対値として算出した。当該相対値を算出後、３日目、７日目及び１４日目の値の平均値を算出した。当該平均値を表２に記載した。
なお、表２において、各測定項目において、０日目の当該平均値と比較しての有意差（Ｄｕｎｎｅｔｔ‘ｓ ｔｅｓｔによる有意差、＊はｐ＜０．０１、＊＊はｐ＜０．０５）を示した。

表２に示す結果（各測定項目において経時的に値の減少が確認できた結果）から、表１記載のカプセルの摂取により、毛穴の縮小を確認できた。

以上、本発明の実施の形態（実施例も含め）について、図面を参照して説明してきたが、本発明の具体的構成は、これに限られるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、設計変更等があっても、本発明に含まれるものである。

本発明により、ヒト等において、毛穴を縮小することができ、且つ継続的な経口摂取にも可能な天然由来で安全性の高い経口摂取用毛穴縮小剤（素材）、などを提供できる。

Claims (3)

1. セラミドを含む毛穴縮小のための経口組成物の製造方法で、
   前記経口組成物はイネ由来の抽出物及びデキストリンを含み、
   前記イネ由来の抽出物の製造方法は、
   イネＯｒｙｚａＳａｔｉｖａＬｉｎｎｅ（Ｇｒａｍｉｎｅａｅ）の種子から溶媒を用いてセラミドを抽出する工程を含み、
   前記溶媒は、０．０１Ｎ～１Ｎの水酸化カリウムを含むエタノールのみである、
   前記毛穴縮小のための経口組成物の製造方法。
2. 前記溶媒が、０．１Ｎ～０．５Ｎの水酸化カリウムを含むエタノールのみである、請求項１記載の製造方法。
3. 前記溶媒の使用量が、前記イネの種子１重量部に対して１～１００重量部である、請求項１又は２に記載の製造方法。