JP7840967B2 - リアノジン受容体調節因子の結晶形態およびその使用 - Google Patents

Description

相互参照
[0001]本出願は、２０２１年１月８日に出願された米国仮出願第６３／１３５，０８３号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

[0002]筋小胞体（ＳＲ）は、とりわけ、特殊な細胞内カルシウム（Ｃａ^２＋）貯蔵庫として機能する細胞内の構造体である。リアノジン受容体（ＲｙＲ）は、ＳＲに存在するチャネルであり、開閉して、細胞のＳＲから細胞内細胞質へのＣａ^２＋の放出を制御する。ＳＲから細胞質へのＣａ^２＋の放出は、細胞質Ｃａ^２＋濃度を増加させる。ＲｙＲの開口確率は、あるＲｙＲが任意の所与の瞬間に開口し、よって、ＳＲから細胞質へＣａ^２＋を放出することができる可能性を指す。３つのＲｙＲアイソフォームが知られている。ＲｙＲ１は、哺乳類の骨格筋に発現している優勢なアイソフォームであり、心筋で主に見られ、一方ＲｙＲ３発現は、骨格筋では低い。

[0003]ＳＲからのＣａ^２＋放出は、いくつかのＲｙＲ結合タンパク質により調節される。カルスタビン１（ＦＫＢＰ１２）およびカルスタビン２（ＦＫＢＰ１２．６）は、それぞれＲｙＲ１およびＲｙＲ２の閉状態を安定化させる。ＲＹＲ１またはＲＹＲ２の変異は、それぞれカルスタビン１またはカルスタビン２の結合の減少、および収縮シグナルに関係しない不適切なチャネル開口により特徴付けられる。このチャネル開口は、ＲｙＲチャネルのＰＫＡ－リン酸化、酸化、またはニトロシル化などの翻訳後修飾によりさらに悪化する。結果として生じるカルスタビンの解離は、安静時に開口確率の病的な上昇を示す漏出性チャネルをもたらす可能性がある。ＳＲのＣａ^２＋漏出は、ＳＲのＣａ^２＋含有量の減少をもたらし、放出に利用可能なＣａ^２＋が少なくなり、その結果として筋収縮が弱くなる。

[0004]いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約２０℃の温度で平衡化させること、および（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約１０℃／分で２５０℃に上昇させることにより得られる場合、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、組成物を提供する。

[0005]いくつかの実施形態では、本開示は、病状を治療する方法において使用するための、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約２０℃の温度で平衡化させること、および（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約１０℃／分で２５０℃に上昇させることにより得られる場合、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、組成物を提供する。

[0006]いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約２０℃の温度で平衡化させること、および（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約１０℃／分の走査速度で２５０℃に上昇させることにより得られる場合、２０１～２０３℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、組成物を提供する。

[0007]いくつかの実施形態では、本開示は、病状を治療する方法において使用するための、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約２０℃の温度で平衡化させること、および（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約１０℃／分で２５０℃に上昇させることにより得られる場合、２０１～２０３℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、組成物を提供する。

[0008]いくつかの実施形態では、本開示は、病状を治療する方法であって、治療有効量の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、その組成物が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、方法を提供する。

[0009]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩形態１の特徴的なＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す図である。 [0010]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩形態１の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す図である。 [0011]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩形態１の特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す図である。 [0012]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩形態１の特徴的な動的蒸気収着（ＤＶＳ）プロファイルを示す図である。 [0013]図５Ａ～Ｄは、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩形態１の開始時（上のパネル－図５Ａ）および２４ヶ月後（下の３つのパネル－図５Ｂ～５Ｄ）の特徴的なＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す図である。 [0014]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩形態２の特徴的なＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す図である。 [0015]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩形態２の特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す図である。 [0016]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩形態２の特徴的な熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す図である。 [0017]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩形態２の特徴的な動的蒸気収着（ＤＶＳ）プロファイルを示す図である。 [0018]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩形態２の開始時（上のパネル）ならびに３、６、１２、および２４ヶ月後の特徴的なＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す図である。 [0019]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩形態１（上のパネル）および形態２（下のパネル）のＸ線回折（ＸＲＤ）パターンの比較を示す図である。

[0020]本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩（化合物Ｉ）の多形形態、それを含む医薬組成物、その調製のための方法、ならびに例えば、心臓障害または疾患、筋骨格障害または疾患、がん関連の筋力低下、悪性高熱症、および糖尿病を含むＲｙＲに関連する病状の治療におけるそれらの使用を提供する。

[0021]有益な特性を有する４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩（化合物Ｉ）の多形形態が本明細書に記載される。例えば、化合物Ｉ多形体は、密閉したガラス容器中、－１８℃、および２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）の保存条件で、少なくとも２４ヶ月間安定であり得る。例えば、化合物Ｉ多形体は、密閉したガラス容器中、３０℃／６５％相対湿度（ＲＨ）で、少なくとも１２ヶ月間安定であり得る。例えば、化合物Ｉ多形体は、密閉したガラス容器中、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）で、少なくとも６ヶ月間安定であり得る。

[0022]本明細書に記載の多形体は、例えば、Ｒｙｃａｌを含む。Ｒｙｃａｌは、Ｃａ^２＋チャネル安定化剤として機能する小分子である。多形体は、漏出性リアノジン受容体（ＲｙＲ）に関連する病状、障害、および疾患を治療するのに有用である。そのような病状の非限定的な例は、心臓の病状、筋骨格病状、がん関連の筋力低下、悪性高熱症、および糖尿病を含む。

[0023]多形体は、所与の化合物の異なる固体状態相であり、分子の配置および／または立体構造が異なる。多形性は、物質が２つ以上の異なる非晶質形態および結晶形態で存在する能力である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の多形形態は、実質的に無水である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の多形形態は、高湿度条件（７５％ＲＨ）で少なくとも６ヶ月まで安定であり、周囲条件２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で少なくとも２４ヶ月間安定である。多形形態は、ＲｙＲ関連病状の治療のための医薬組成物の調製に適する。

[0024]本開示は、式（Ｉ）の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩の、形態１および形態２と称される２つの多形形態を提供する。いくつかの実施形態では、多形体は、結晶性である。いくつかの実施形態では、多形体は、無水である。いくつかの実施形態では、多形体は、実質的に無水である。

[0025]式（Ｉ）の化合物は、以下の構造またはそのイオン化された形態を有する経験式を有する：

。

[0026]例えば、式（Ｉ）の化合物は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸のイオン化された２つの分子を含む、イオン化された形態であり得る。

４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩形態１
[0027]結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩、形態１が本明細書に提供される。結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩、形態１を含む組成物が本明細書にさらに提供される。

[0028]いくつかの実施形態では、結晶形態は、無水でわずかに吸湿性の結晶形態である。結晶形態は、２０１～２０３℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、２０１．４℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点を有し、２０２．６℃のＴ_ｐｅａｋ（融解／分解）を有する、無水で非吸湿性の結晶形態である。ＴＧＡ分析により観察された質量の減少に基づいて、融解は、即座の分解を伴う可能性がある。

[0029]いくつかの実施形態では、結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態のＸ線回折パターンが、
開始位置［°２θ］ ３．００
終了位置［°２θ］ ５４．９９
ステップサイズ［°２θ］ ０．０１８
走査ステップ時間［ｓ］ ３４．９２
測定温度［℃］ ２５．００
Ｋ－アルファ１［Å］ １．５４
Ｋ－アルファ２［Å］ １．５４
Ｋ－ベータ［Å］ １．３９
回転 あり
を含む測定条件を使用して得られる場合、９．８±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１４．０±０．１、１４．３±０．１、１７．４±０．１、１８．９±０．１、１９．６±０．１、２２．１±０．１、２６．６±０．１、および２７．２±０．１度２シータ（°θ）から選択される少なくとも２つのＸ線回折ピークが観察される、組成物が本明細書に提供される。

[0030]いくつかの実施形態では、結晶形態のＸ線回折パターンが上記の測定条件を使用して得られる場合、９．８±０．１、１１．０±０．１、１７．４±０．１、２１．６±０．１、および２２．６±０．１度２シータ（°θ）におけるＸ線回折ピークが観察される。

[0031]いくつかの実施形態では、結晶形態のＸ線回折パターンが上記の測定条件を使用して得られる場合、９．８±０．１、１１．０±０．１、１１．８±０．１、１５．０±０．１、１７．４±０．１、２１．６±０．１、２２．１±０．１、および２２．６±０．１度２シータ（°θ）におけるＸ線回折ピークが観察される。

[0032]いくつかの実施形態では、結晶形態のＸ線回折パターンが上記の測定条件を使用して得られる場合、９．８±０．１、１１．０±０．１、１１．４±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１４．０±０．１、１４．３±０．１、１５．０±０．１、１７．４±０．１、１８．９±０．１、１９．３±０．１、１９．６±０．１、２０．３±０．１、２１．６±０．１、２２．１±０．１、２２．６±０．１、２６．６±０．１、および２７．２±０．１度２シータ（°θ）におけるＸ線回折ピークが観察される。

[0033]いくつかの実施形態では、結晶形態のＸ線回折パターンが上記の測定条件を使用して得られる場合、実質的に図１に示されるＸ線回折ピークが観察される。

[0034]いくつかの実施形態では、形態１のＸ線回折（ＸＲＤ）パターンは、９．８±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１４．０±０．１、１４．３±０．１、１７．４±０．１、１８．９±０．１、１９．６±０．１、２２．１±０．１、２６．６±０．１、および２７．２±０．１度２シータ（°θ）から選択される少なくとも２つの回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンは、９．８±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１４．０±０．１、１４．３±０．１、１７．４±０．１、１８．９±０．１、１９．６±０．１、２２．１±０．１、２６．６±０．１、および２７．２±０．１度２シータ（°θ）から選択される少なくとも３つの回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンは、９．８±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１４．０±０．１、１４．３±０．１、１７．４±０．１、１８．９±０．１、１９．６±０．１、２２．１±０．１、２６．６±０．１、および２７．２±０．１度２シータ（°θ）から選択される少なくとも４つの回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンは、９．８±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１４．０±０．１、１４．３±０．１、１７．４±０．１、１８．９±０．１、１９．６±０．１、２２．１±０．１、２６．６±０．１、および２７．２±０．１度２シータ（°θ）から選択される少なくとも５つの回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折パターンは、９．８±０．１度２シータ（°θ）におけるピークを含む。

[0035]いくつかの実施形態では、結晶形態は、９．８±０．１、１１．０±０．１、１７．４±０．１、２１．６±０．１、および２２．６±０．１度２シータ（°θ）における回折ピークを含むＸ線回折（ＸＲＤ）パターンにより特徴付けられる。

[0036]いくつかの実施形態では、結晶形態は、９．８±０．１、１１．０±０．１、１１．８±０．１、１５．０±０．１、１７．４±０．１、２１．６±０．１、２２．１±０．１、および２２．６±０．１度２シータ（°θ）における回折ピークを含むＸ線回折（ＸＲＤ）パターンにより特徴付けられる。

[0037]いくつかの実施形態では、結晶形態は、９．８±０．１、１１．０±０．１、１１．４±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１４．０±０．１、１４．３±０．１、１５．０±０．１、１７．４±０．１、１８．９±０．１、１９．３±０．１、１９．６±０．１、２０．３±０．１、２１．６±０．１、２２．１±０．１、２２．６±０．１、２６．６±０．１、および２７．２±０．１度２シータ（°θ）における回折ピークを含むＸ線回折（ＸＲＤ）パターンにより特徴付けられる。

[0038]いくつかの実施形態では、結晶形態は、実質的に図１に示されるＸ線回折（ＸＲＤ）パターンにより特徴付けられる。

[0039]いくつかの実施形態では、結晶形態は、実質的に表１に示されるＸ線回折（ＸＲＤ）パターンにより特徴付けられる。

[0040]いくつかの実施形態では、結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約２０℃の温度で平衡化させること、および（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約１０℃／分の走査速度で２５０℃に上昇させることにより得られる場合、２０１～２０３℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、組成物が本明細書に提供される。示差走査熱量測定機器は、例えば、ＤＳＣ Ｑ１０００またはＤＳＣ Ｑ２０００であり得る。

[0041]いくつかの実施形態では、実質的に図２に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルにより特徴付けられる、結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、結晶形態は、約２０１～２０３℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点により特徴付けられる。図２に示されるように、結晶形態の例示的な試料は、Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}：２０１．４℃、Ｔ_ｐｅａｋ：２０２．６℃（融解／分解）を有する。

[0042]いくつかの実施形態では、結晶形態は、熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルによりさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態の熱重量分析が、（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で２５℃で平衡化させること、および（ｂ）熱重量分析機器を使用して、温度を約１０℃／分の走査速度で２５０℃に上昇させることにより得られる場合、実質的に図３に示される熱重量分析プロファイルが得られる、組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、融解分解前の質量の減少は、約１％である。熱重量分析機器は、例えば、ＴＧＡＱ５０００であり得る。

[0043]いくつかの実施形態では、結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態が、実質的に図３に示される熱重量分析プロファイルにより特徴付けられる、組成物が本明細書に提供される。

[0044]いくつかの実施形態では、結晶形態は、動的蒸気収着（ＤＶＳ）プロファイルによりさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態の動的蒸気収着が、ＤＶＳ固有機器（ＤＶＳ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を使用して相対湿度の関数として前記結晶形態の質量変動を測定することにより得られ、前記測定することが、（ａ）前記結晶形態の試料を、６時間の質量変動が１分あたり０．００２％未満になるまで温度制御および湿度制御チャンバー内で２５℃および５０％相対湿度で平衡化させることと、（ｂ）相対湿度を、１時間あたり１０％の割合で５０％から９０％まで上昇させることと、（ｃ）試料を、１分あたり０．００２％未満の質量変動が６時間観察されるまで９０％相対湿度で平衡化させることと、（ｄ）相対湿度を、１時間あたり１０％の割合で９０％から０％まで減少させることと、（ｅ）試料を、１分あたり０．００２％未満の質量変動が６時間観察されるまで０％相対湿度で平衡化させることと、（ｆ）相対湿度を、１時間あたり１０％の割合で０％から５０％まで上昇させることとを含む場合、実質的に図４に示される動的蒸気収着プロファイルが得られる、組成物が本明細書に提供される。

[0045]いくつかの実施形態では、結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態が、実質的に図４に示される動的蒸気収着プロファイルにより特徴付けられる、組成物が本明細書に提供される。

[0046]いくつかの実施形態では、結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩は、無水である。いくつかの実施形態では、結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩は、実質的に無水である。

４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩形態２
[0047]結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩、形態２が本明細書に提供される。結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩、形態２を含む組成物が本明細書に提供される。

[0048]いくつかの実施形態では、結晶形態は、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点を有する、無水で非吸湿性の結晶形態である。いくつかの実施形態では、結晶形態は、２０９．５℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点を有し、２１０．７℃のＴ_ｐｅａｋ（融解／分解）を有する、無水で非吸湿性の結晶形態である。ＴＧＡ分析により観察された質量の減少に基づいて、融解は、即座の分解を伴う可能性がある。

[0049]いくつかの実施形態では、結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態のＸ線回折パターン（ＸＲＤ）が、
開始位置［°２θ］ ３．００
終了位置［°２θ］ ５４．９９
ステップサイズ［°２θ］ ０．０１８
走査ステップ時間［ｓ］ ３４．９２
測定温度［℃］ ２５．００
Ｋ－アルファ１［Å］ １．５４
Ｋ－アルファ２［Å］ １．５４
Ｋ－ベータ［Å］ １．３９
回転 あり
を含む測定条件を使用して得られる場合、７．３±０．１、１３．２±０．１、１４．６±０．１、１７．１±０．１、１８．０±０．１、１８．３±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２４．４±０．１、および２８．６±０．１度２シータ（°θ）から選択される少なくとも２つのＸ線回折ピークが観察される、組成物が本明細書に提供される。

[0050]いくつかの実施形態では、結晶形態のＸ線回折パターンが上記の測定条件を使用して得られる場合、７．３±０．１、１４．６±０．１、１８．０±０．１、２２．４±０．１、および２４．４±０．１度２シータ（°θ）におけるＸ線回折ピークが観察される。

[0051]いくつかの実施形態では、結晶形態のＸ線回折パターンが上記の測定条件を使用して得られる場合、７．３±０．１、１１．１±０．１、１４．６±０．１、１８．０±０．１、１９．２±０．１、２２．４±０．１、２３．２±０．１、および２４．４±０．１度２シータ（°θ）におけるＸ線回折ピークが観察される。

[0052]いくつかの実施形態では、結晶形態のＸ線回折パターンが上記の測定条件を使用して得られる場合、７．３±０．１、１１．０±０．１、１１．１±０．１、１１．５±０．１、１３．２±０．１、１４．６±０．１、１５．２±０．１、１７．１±０．１、１８．０±０．１、１８．３±０．１、１９．２±０．１、２０．２±０．１、２１．４±０．１、２２．４±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２４．４±０．１、および２８．６±０．１度２シータ（°θ）におけるＸ線回折ピークが観察される。

[0053]いくつかの実施形態では、結晶形態のＸ線回折パターンが上記の測定条件を使用して得られる場合、実質的に図６に示されるＸ線回折ピークが観察される。

[0054]いくつかの実施形態では、Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンは、７．３±０．１、１３．２±０．１、１４．６±０．１、１７．１±０．１、１８．０±０．１、１８．３±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２４．４±０．１、および２８．６±０．１度２シータ（°θ）から選択される少なくとも２つの回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンは、７．３±０．１、１３．２±０．１、１４．６±０．１、１７．１±０．１、１８．０±０．１、１８．３±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２４．４±０．１、および２８．６±０．１度２シータ（°θ）から選択される少なくとも３つの回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンは、７．３±０．１、１３．２±０．１、１４．６±０．１、１７．１±０．１、１８．０±０．１、１８．３±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２４．４±０．１、および２８．６±０．１度２シータ（°θ）から選択される少なくとも４つの回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンは、７．３±０．１、１３．２±０．１、１４．６±０．１、１７．１±０．１、１８．０±０．１、１８．３±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２４．４±０．１、および２８．６±０．１度２シータ（°θ）から選択される少なくとも５つの回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線回折パターンは、７．３±０．１度２シータ（°θ）におけるピークを含む。

[0055]いくつかの実施形態では、結晶形態は、７．３±０．１、１４．６±０．１、１８．０±０．１、２２．４±０．１、および２４．４±０．１度２シータ（°θ）における回折ピークを含むＸ線回折（ＸＲＤ）パターンにより特徴付けられる。

[0056]いくつかの実施形態では、結晶形態は、７．３±０．１、１１．１±０．１、１４．６±０．１、１８．０±０．１、１９．２±０．１、２２．４±０．１、２３．２±０．１、および２４．４±０．１度２シータ（°θ）における回折ピークを含むＸ線回折（ＸＲＤ）パターンにより特徴付けられる。

[0057]いくつかの実施形態では、結晶形態は、７．３±０．１、１１．０±０．１、１１．１±０．１、１１．５±０．１、１３．２±０．１、１４．６±０．１、１５．２±０．１、１７．１±０．１、１８．０±０．１、１８．３±０．１、１９．２±０．１、２０．２±０．１、２１．４±０．１、２２．４±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２４．４±０．１、および２８．６±０．１度２シータ（°θ）における回折ピークを含むＸ線回折（ＸＲＤ）パターンにより特徴付けられる。

[0058]いくつかの実施形態では、結晶形態は、実質的に図６に示されるＸ線回折（ＸＲＤ）パターンにより特徴付けられる。形態２は、実質的に表２に示されるＸ線回折（ＸＲＤ）パターンにより特徴付けられる。

[0059]いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約２０℃の温度で平衡化させること、および（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約１０℃／分で２５０℃に上昇させることにより得られる場合、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、組成物が本明細書に提供される。示差走査熱量測定機器は、例えば、ＤＳＣ Ｑ１０００またはＤＳＣ Ｑ２０００であり得る。

[0060]いくつかの実施形態では、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態が、実質的に図７に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルにより特徴付けられる、組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、結晶形態は、約２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点によりさらに特徴付けられる。図７に示されるように、結晶形態の例示的な試料は、Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}：２０９．５℃、Ｔ_ｐｅａｋ：２１０．７℃（融解／分解）を有する。

[0061]いくつかの実施形態では、結晶形態は、熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルによりさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態の熱重量分析が、（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で２５℃で平衡化させること、および（ｂ）熱重量分析機器を使用して、温度を約１０℃／分の走査速度で２５０℃に上昇させることにより得られる場合、実質的に図８に示される熱重量分析プロファイルが得られる、組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、融解分解前の質量の減少は、約＜０．１％である。いくつかの実施形態では、結晶形態は、吸湿性ではない。熱重量分析機器は、例えば、ＴＧＡＱ５０００であり得る。

[0062]いくつかの実施形態では、結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態が、実質的に図８に示される熱重量分析プロファイルにより特徴付けられる、組成物が本明細書に提供される。

[0063]いくつかの実施形態では、結晶形態は、動的蒸気収着（ＤＶＳ）プロファイルによりさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態の動的蒸気収着プロファイルが、（ａ）前記結晶形態の試料を、６時間の質量変動が１分あたり０．００２％未満になるまで温度制御および湿度制御チャンバー内で２５℃および５０％相対湿度で平衡化させることと、（ｂ）相対湿度を、１時間あたり１０％の割合で５０％から９０％まで上昇させることと、（ｃ）試料を、１分あたり０．００２％未満の質量変動が６時間観察されるまで９０％相対湿度で平衡化させることと、（ｄ）相対湿度を、１時間あたり１０％の割合で９０％から０％まで減少させることと、（ｅ）試料を、１分あたり０．００２％未満の質量変動が６時間観察されるまで０％相対湿度で平衡化させることと、（ｆ）相対湿度を、１時間あたり１０％の割合で０％から５０％まで上昇させることとにより得られる場合、実質的に図９に示される動的蒸気収着プロファイルが得られる、組成物が本明細書に提供される。

[0064]いくつかの実施形態では、結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩を含む組成物であって、その結晶形態が、実質的に図９に示される動的蒸気収着プロファイルにより特徴付けられる、組成物が本明細書に提供される。

[0065]いくつかの実施形態では、結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩は、無水である。いくつかの実施形態では、結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩は、実質的に無水である。

形態１と形態２の比較
[0066]形態１および形態２は、例えば、図１１に示されるＸＲＤ分析のオーバーレイにより区別され得る。上：形態１。下：形態２。形態１は、少なくとも９．８±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１４．０±０．１、１４．３±０．１、１７．４±０．１、１８．９±０．１、１９．６±０．１、２２．１±０．１、２６．６±０．１、および２７．２±０．１度２シータ（°θ）における固有のピークを含む。形態２は、少なくとも７．３±０．１、１３．２±０．１、１４．６±０．１、１７．１±０．１、１８．０±０．１、１８．３±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２４．４±０．１、および／または２８．６±０．１度２シータ（°θ）における固有のピークを含む。

調製の方法
[0067]本開示は、本明細書に記載の多形体を調製するための方法をさらに処理する。

[0068]いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の合成方法であって、ａ．イソプロパノールの存在下、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、ｂ．ａ．からの沈殿物を単離するステップと、ｃ．ｂ．からの沈殿物をイソプロパノールで洗浄するステップと、ｄ．ｃ．からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップとを含み、その結晶形態の融点が、（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約２０℃の温度で平衡化させること、および（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約１０℃／分の走査速度で２５０℃に上昇させることにより得られる場合、２０１～２０３℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、合成方法を提供する。

[0069]いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の合成方法であって、ａ．イソプロパノールの存在下、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、ｂ．ａ．からの沈殿物を単離するステップと、ｃ．ｂ．からの沈殿物をイソプロパノールで洗浄するステップと、ｄ．ｃ．からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップとを含む合成方法を提供する。

[0070]いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の合成方法であって、ａ．ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水の混合物の存在下、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、ｂ．ａ．からの沈殿物を単離するステップと、ｃ．ｂ．からの沈殿物を水およびアセトンで洗浄するステップと、ｄ．ｃ．からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップとを含み、その結晶形態の融点が、（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約２０℃の温度で平衡化させること、および（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約１０℃／分の走査速度で２５０℃に上昇させることにより得られる場合、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、合成方法を提供する。

[0071]いくつかの実施形態では、本開示は、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の合成方法であって、ａ．ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水の混合物の存在下、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、ｂ．ａ．からの沈殿物を単離するステップと、ｃ．ｂ．からの沈殿物を水およびアセトンで洗浄するステップと、ｄ．ｃ．からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップとを含む合成方法を提供する。

[0072]いくつかの実施形態では、方法は、（ｉ）がｂ．より前に行われるとき、（ｉ）ａ．で生成された反応混合物を冷却するステップをさらに含む。反応混合物を冷却するステップは、例えば、反応温度を約室温（約２５℃）から約１５℃未満に、または例えば、約１５℃未満もしくは約５℃未満に低下させるステップを含む。

粒径（particle size）
[0073]いくつかの実施形態では、粒子の大きさまたは粒子の集団の平均粒径は、適切な値に下げられ得る。４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩の結晶形態、形態１および形態２は、微粉化または非微粉化形態で提供され得る。製剤は、所望の範囲の粒径または所望の平均粒径などの所望の特性を有するように調製され得る。粒子の集団は、粒子の一部がそれぞれ所与の値よりも短い最長径を有する粒径分布を有することができる。一部は、例えば、９０質量％（Ｄ_９０）、５０質量％（Ｄ_５０）、または１０質量％（Ｄ_１０）であり得る。

[0074]例えば、粒径は、粉砕もしくは研磨、または粒径を下げる任意の他の過程により下げられ得る。ピン粉砕などの衝撃粉砕は、他の種類の粉砕と比較して、最終組成物に対してより高いブレンド均一性をもたらす。例えば、液体窒素を使用して粉砕される材料を粉砕中に冷却することで、化合物を望ましくない温度に加熱するのを避ける。この粉砕過程の間のＤ粒径は、例えば、約１００μｍ以下または約５０μｍ以下に下げられ得る。例えば、粉砕された形態は、約１００μｍ以下、約９５μｍ以下、約９０μｍ以下、約８５μｍ以下、約８０μｍ以下、約７５μｍ以下、約７０μｍ以下、約６５μｍ以下、約６０μｍ以下、約５５μｍ以下、または約５０μｍ以下のＤ_９０粒径に下げられ得る。例えば、粉砕された形態は、約５０μｍ～約１００μｍ（すなわち、５０μｍ≦Ｄ_９０≦１００μｍ）、約５０μｍ～約９０μｍ（すなわち、５０μｍ≦Ｄ_９０≦９０μｍ）、約６０μｍ～約９０μｍ（すなわち、６０μｍ≦Ｄ_９０≦９０μｍ）、約７０μｍ～約９０μｍ（すなわち、７０μｍ≦Ｄ_９０≦９０μｍ）、または約８０μｍ～約９０μｍ（すなわち、８０μｍ≦Ｄ_９０≦９０μｍ）のＤ_９０粒径に下げられ得る。

[0075]あるいは、粉砕された形態は、約５０μｍ以下、約４５μｍ以下、約４０μｍ以下、約３５μｍ以下、約３０μｍ以下、約２５μｍ以下、約２０μｍ以下、約１５μｍ以下、または約１０μｍ以下のＤ_５０粒径に下げられ得る。例えば、粉砕された形態は、約１０μｍ～約５０μｍ（すなわち、１０μｍ≦Ｄ_５０≦５０μｍ）、約１０μｍ～約４０μｍ（すなわち、１０μｍ≦Ｄ_５０≦４０μｍ）、約１０μｍ～約３０μｍ（すなわち、１０μｍ≦Ｄ_５０≦３０μｍ）、および約１０μｍ～約２０μｍ（すなわち、１０μｍ≦Ｄ_５０≦２０μｍ）のＤ_５０粒径に下げられ得る。

[0076]いくつかの実施形態では、粒径はさらに下げられ約１０μｍ以下または約１～約１０μｍの粒径を有する微粉化粒子を得ることができる。そのような微粉化形態は、約１０μｍ以下、約９μｍ以下、約８μｍ以下、約７μｍ以下、約６μｍ以下、約５μｍ以下、約４μｍ以下、約３μｍ以下、約２μｍ以下、約１μｍ、または１μｍ未満のＤ_９０粒径を有することができる。例えば、微粉化形態は、約１μｍ～約１０μｍ（すなわち、１μｍ≦Ｄ_９０≦１０μｍ）、約２μｍ～約９μｍ（すなわち、２μｍ≦Ｄ_５０≦９μｍ）、約５μｍ～約９μｍ（すなわち、５μｍ≦Ｄ_９０≦９μｍ）、または約１μｍ～約５μｍ（すなわち、１μｍ≦Ｄ_９０≦５μｍ）のＤ_９０粒径に下げられ得る。

[0077]あるいは、微粉化形態は、約５μｍまで、約４μｍまで、約３μｍまで、約２μｍまで、約１μｍ、または１μｍ未満のＤ_５０粒径に下げられ得る。例えば、微粉化形態は、約１μｍ～約１０μｍ（すなわち、１μｍ≦Ｄ_５０≦１０μｍ）、約１μｍ～約５μｍ（すなわち、１μｍ≦Ｄ_５０≦５μｍ）、および約１μｍ～約３μｍ（すなわち、１μｍ≦Ｄ_５０≦３μｍ）のＤ_５０粒径に下げられ得る。

[0078]いくつかの実施形態では、結晶形態は、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約９０質量％が、約２０ミクロン以下の直径を含む。いくつかの実施形態では、結晶形態は、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約５０質量％が、１０ミクロン以下の直径を含む。いくつかの実施形態では、結晶形態は、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約５０質量％が、約６．９ミクロン～約９．７５ミクロンの直径を含む。

[0079]いくつかの実施形態では、結晶形態は、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約９０質量％が、約９０ミクロン以下の直径を含む。いくつかの実施形態では、結晶形態は、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約５０質量％が、約３０ミクロン以下の直径を含む。いくつかの実施形態では、結晶形態は、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約５０質量％が、約１０ミクロン～約３０ミクロンの直径を含む。

治療用途
[0080]本開示は、例えば、リアノジン受容体（ＲｙＲ）に関連する病状、障害、および疾患を治療することができる４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶性多形形態、形態１および形態２を提供する。

[0081]いくつかの実施形態では、本開示は、ＲｙＲ調節因子である化合物、例えば、Ｒｙｃａｌ化合物を提供する。Ｒｙｃａｌ化合物は、例えば、漏出性ＲｙＲサブユニットに結合し、カルスタビン結合を回復させ、チャネル漏出を修復することができる小分子である。いくつかの実施形態では、Ｒｙｃａｌは、漏出性ＲｙＲチャネルに結合し、カルスタビン結合を回復させ、ＲｙＲチャネルを遮断することなくチャネル漏出を修復する。いくつかの実施形態では、Ｒｙｃａｌ化合物は、ＲｙＲチャネル、例えば、ＲｙＲ１、ＲｙＲ２、および／またはＲｙＲ３チャネルの漏出を修復することができる。いくつかの実施形態では、本開示の結晶形態は、ＲｙＲおよびカルスタビン（例えば、ＲｙＲ１およびカルスタビン１、ＲｙＲ２およびカルスタビン２、ならびにＲｙＲ３およびカルスタビン１）の会合を増強するおよび／または解離を阻害する。

[0082]ＲｙＲに関連する病状、障害、および疾患の非限定的な例は、ＲｙＲを調節することにより治療および／または予防され得る障害および疾患を含み、例えば、心臓障害または疾患、筋骨格障害または疾患、がん関連の筋力低下、悪性高熱症、および糖尿病を含む。本明細書の化合物は、そのような病状の発生の可能性を減らすことも可能である。

[0083]本明細書における化合物の投与経路の非限定的な例は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、および点滴を含む）、局所、および直腸内投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、経口投与される。

[0084]いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、形態１を含む組成物、またはそのような化合物を含む単位剤形の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することにより、病状を治療するまたは予防する方法を提供する。

[0085]いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、形態２を含む組成物、またはそのような化合物を含む単位剤形の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することにより、病状を治療するまたは予防する方法を提供する。

[0086]いくつかの実施形態では、本開示は、病状を治療するまたは予防する方法において使用するための、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、形態１、またはそのような化合物を含む単位剤形の医薬組成物を提供する。

[0087]いくつかの実施形態では、本開示は、病状を治療するまたは予防する方法において使用するための、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、形態２、またはそのような化合物を含む単位剤形の医薬組成物を提供する。

[0088]いくつかの実施形態では、本開示は、医薬の製造のための、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、形態１、またはそのような化合物を含む単位剤形の医薬組成物の使用に関する。

[0089]いくつかの実施形態では、本開示は、医薬の製造のための、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、形態２、またはそのような化合物を含む単位剤形の医薬組成物の使用に関する。

[0090]いくつかの実施形態では、病状、障害、または疾患は、ＲｙＲ１の異常な機能に関連する。いくつかの実施形態では、病状、障害、または疾患は、ＲｙＲ２の異常な機能に関連する。いくつかの実施形態では、病状、障害、または疾患は、ＲｙＲ３の異常な機能に関連する。

[0091]いくつかの実施形態では、病状は、心臓障害または疾患である。いくつかの実施形態では、病状は、筋骨格障害または疾患である。いくつかの実施形態では、病状は、がん関連の筋力低下である。いくつかの実施形態では、病状は、悪性高熱症である。いくつかの実施形態では、病状は、糖尿病である。

リアノジン受容体：興奮収縮連関（ＥＣＣ）過程
[0092]筋小胞体（ＳＲ）は、とりわけ、特殊な細胞内カルシウム（Ｃａ^２＋）貯蔵庫として機能する細胞内の構造体である。リアノジン受容体（ＲｙＲ）は、ＳＲに存在するチャネルであり、開閉して、細胞のＳＲから細胞内細胞質へのＣａ２＋の放出を制御する。ＳＲから細胞質へのＣａ^２＋の放出は、細胞質Ｃａ^２＋濃度を増加させる。ＲｙＲの開口確率は、あるＲｙＲが任意の所与の瞬間に開口し、よって、ＳＲから細胞質へＣａ^２＋を放出することができる可能性を指す。

[0093]ＲｙＲは、横紋筋における興奮収縮連関（ＥＣＣ）に関与するＳＲ上の主要なＣａ^２＋放出チャネルである。知られている３つのＲｙＲアイソフォーム（ＲｙＲ１、ＲｙＲ２、およびＲｙＲ３）の中で、ＲｙＲ１は広く発現しており、哺乳類の骨格筋に発現している主なアイソフォームである一方で、ＲｙＲ２も広く発現しており、心筋で見られる主な形態である。ＲｙＲ３発現は、成人の骨格筋では低い。ＲｙＲのサブタイプは、高度な構造的および機能的相同性を示す。サブタイプは、キナーゼ、ホスファターゼ、ホスホジエステラーゼ、および他の制御サブユニットなどのタンパク質と会合するＣａ^２＋放出チャネルを構成する４つのモノマーからなる、大きな筋小胞体膜複合体を形成する。

[0094]ＳＲからのＣａ^２＋放出は、いくつかのＲｙＲ結合タンパク質により調節される。Ｃａ^２＋シグナル伝達の重要なメディエーターであるカルモジュリンは、ＲｙＲ開口確率に正および負の両方の効果を発揮する。カルスタビン１（ＦＫＢＰ１２）およびカルスタビン２（ＦＫＢＰ１２．６）は、それぞれＲｙＲ１およびＲｙＲ２の閉状態を安定化させる。カルスタビン１は、骨格筋ＲｙＲ１と主に会合し、一方で心筋ＲｙＲ２は、カルスタビン２に対して最も高い親和性を有する。

[0095]ＲＹＲ１またはＲＹＲ２の変異は、それぞれカルスタビン１およびカルスタビン２の結合の減少を引き起こす可能性がある。ＰＫＡリン酸化、酸化、およびニトロシル化を含むＲｙＲのストレス誘導性翻訳後修飾も、カルスタビンのＲｙＲチャネルへの結合の減少を引き起こす可能性がある。チャネルの遺伝子変異および／またはストレス誘導性翻訳後修飾は、ＲｙＲからのカルスタビンの解離を引き起こし、チャネルを漏出性チャネルにする可能性がある。カルスタビンの解離は、安静時に開口確率の病的な上昇を示す漏出性チャネルをもたらす可能性がある。ＳＲのＣａ^２＋漏出は、ＳＲのＣａ^２＋含有量の減少をもたらし、放出に利用可能なＣａ^２＋が少なくなり、その結果として筋収縮が弱くなる。細胞内カルシウム漏出は、どの組織が関与するのかによって、異なる病理学的結果を招く。

リアノジン受容体２および心疾患
[0096]いくつかの実施形態では、ＲｙＲ関連病状は、リアノジン受容体２（ＲｙＲ２）が関与する心臓障害または疾患である。ＲｙＲ２チャネルは、心筋のＥＣＣに必要とされる心筋細胞の筋小胞体（ＳＲ）からのＣａ^２＋の放出を制御することにより、細胞内カルシウムの取り扱いに大きな役割を果たす。ＲｙＲ２チャネルは、高分子複合体であり、これは、それぞれが１つのカルスタビン２（ＦＫＢＰ１２．６）に結合する４つの同一のＲｙＲ２サブユニット、ならびにホスファターゼおよびキナーゼなどの他の相互作用タンパク質を含む。カルスタビン２の結合は、心臓の静止期（拡張期）にチャネルを閉状態に安定化させ、それによりＳＲからの拡張期カルシウム漏出を防ぎ、興奮収縮連関時にはＲｙＲ２チャネルの群を機能的に連結し、同調した開口を可能にする。

[0097]タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）によるＲｙＲ２のリン酸化は、闘争・迷走反応の重要な一部分である。リン酸化は、所与のトリガーに対して放出されるＣａ^２＋の量を増大させることにより、心臓のＥＣ連関の増大を増加させる。その過程で筋収縮が強化され、運動能力が向上する。このシグナル伝達経路は、ストレスに反応して交感神経系（ＳＮＳ）が活性化し、心拍出量が増加するメカニズムを提供する。ＰＫＡによるＲｙＲ２のリン酸化は、カルシウム依存的な活性化に対するチャネルの感度を高める。感度が高まると開口確率が上昇し、ＳＲから細胞内細胞質へのカルシウム放出が増加する。

[0098]心不全（ＨＦ）は、血清カテコールアミンレベルが慢性的に上昇する持続的なアドレナリン過剰状態により特徴付けられる。この慢性的なアドレナリン過剰状態の結果の１つは、ホモ４量体ＲｙＲ２チャネルのそれぞれにおいて４つのＳｅｒ２８０８のうち３～４つが慢性的にリン酸化されるような、持続的なＲｙＲ２のＰＫＡ過剰リン酸化である。ＲｙＲ２の慢性的なＰＫＡ過剰リン酸化は、チャネル安定化サブユニットカルスタビン２のＲｙＲ２チャネル高分子複合体からの枯渇に関連する。カルスタビン２の枯渇は、ＲｙＲ複合体からの拡張期ＳＲ Ｃａ^２＋漏出を引き起こし、収縮力の低下に寄与する。内向き脱分極電流の活性化のために、この拡張期ＳＲ Ｃａ^２＋漏出は、致命的な心不整脈にも関連する。実際、ＰＫＡリン酸化部位を欠損したＲｙＲ２（ＲｙＲ－Ｓ２８０８Ａ）で操作されたマウスは、心筋梗塞（ＭＩ）後のＨＦ進行から保護される。さらに、ＨＦにおけるＲｙＲ２の慢性的なＰＫＡ過剰リン酸化は、ＲｙＲ２高分子複合体のリモデリングに関連する。リモデリングは、ＲｙＲ２複合体からのホスファターゼＰＰ１およびＰＰ２ａの枯渇（Ｓｅｒ２８０８の脱リン酸化を低下させる）ならびにｃＡＭＰ特異的４型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４Ｄ３）の枯渇を含む。ＲｙＲ２複合体からのＰＤＥ４Ｄ３の枯渇は、局所ｃＡＭＰレベルの持続的な上昇を引き起こす。したがって、拡張期ＳＲ Ｃａ^２＋漏出は、ＨＦ進行および不整脈に寄与する。ＲｙＲチャネルのさらなる翻訳後修飾（酸化およびニトロシル化）は、漏出をさらに促進する。

[0099]ＲｙＲ漏出は、様々な心臓の障害、病状、および疾患に関連する。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心不全である。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心筋梗塞（ＭＩ）である。いくつかの実施形態では、心不全は、うっ血性心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、慢性心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、収縮期心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、拡張期心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、急性非代償性心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、駆出率が低下したまたは維持された心不全である。いくつかの実施形態では、心不全は、急性心不全であり、例えば、心筋梗塞または心筋症後の心機能の維持のためのものである。

[0100]いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心臓の虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）損傷を含む。Ｉ／Ｒ損傷は、心筋梗塞（ＭＩ）の治療のための冠動脈形成術後もしくは血栓溶解後に、または心臓バイパス手術もしくは心臓移植の間／後に起こる場合がある。

[0101]いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、不規則な心拍または不整脈により特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＴＶ）である。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心房性不整脈である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心室性不整脈である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心房細動である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心室細動である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心房性頻脈性不整脈である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心室性頻脈性不整脈である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心房頻拍である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、心室頻拍である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、洞不全症候群である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）である、またはそれにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、原因不明の突然死（ＳＵＤ）である、またはそれにより特徴付けられる。

[0102]いくつかの実施形態では、心臓の障害または疾患は、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍（ＣＰＶＴ）である。ＣＰＶＴは、最も致死的な遺伝性不整脈原性障害の１つである。ＣＰＶＴは、構造的な心臓疾患がないときに起こり、高い発生率で心突然死（ＳＣＤ）を伴う、アドレナリン作用で仲介された心室性不整脈により特徴付けられる。患者は、通常、人生の１０年目または２０年目に、ストレス誘導性失神を示す。ＣＰＶＴは、心筋細胞の筋小胞体（ＳＲ）に会合するタンパク質をコードする２つの遺伝子の変異に関連する。最も頻繁に観察される形態は、ＲｙＲ２の変異に起因する常染色体優性型である、ＣＰＶＴ１型である。この種類は、細胞内ＳＲカルシウム放出チャネルをコードする。ＣＰＶＴに関連するＲｙＲ２変異は、チャネルの閉状態を安定化させる、カルスタビン２（ＦＫＢＰ１２．６）サブユニットの結合の減少のために、漏出性ＲｙＲ２チャネルをもたらす。ＲｙＲ２のＲ２４７４Ｓ変異（ヒトのＣＰＶＴ１で起こる）についてヘテロ接合性のマウス（ＲｙＲ２－Ｒ２４７４Ｓマウス）は、運動誘導性心室性不整脈および心突然死を示す場合がある。カルスタビン２の変異ＲｙＲ２－Ｒ２４７４Ｓチャネルへの結合を増強するＲｙｃａｌを用いて治療すると、チャネル漏出を阻害し、心不整脈を予防することができる。

リアノジン受容体１および筋骨格疾患
[0103]いくつかの実施形態では、ＲｙＲ関連病状は、リアノジン受容体１（ＲｙＲ１）が関与する筋骨格障害または疾患である。ＲｙＲ１高分子複合体は、ＰＫＡおよびホスホジエステラーゼ４Ｄ３（ＰＤＥ４Ｄ３）、プロテインホスファターゼ１（ＰＰ１）およびカルスタビン１を含むチャネル機能を制御するタンパク質の足場を形成する、５６０ｋＤａのＲｙＲ１サブユニットの４量体からなる。キナーゼアンカータンパク質（ｍＡＫＡＰ）はＰＫＡおよびＰＤＥ４Ｄ３をＲｙＲ１に導き、一方でスピノフィリンは、ＰＰ１をチャネルに導く。ＰＫＡの触媒サブユニットおよび制御サブユニット、ＰＰ１、ならびにＰＤＥ４Ｄ３は、ＰＫＡを介したＲｙＲ１のＳｅｒ２８４３（マウスではＳｅｒ２８４４）でのリン酸化を制御する。ＰＫＡを介したＲｙＲ１のＳｅｒ２８４４でのリン酸化は、細胞質Ｃａ^２＋に対するチャネルの感度を高め、ＲｙＲ１に対するカルスタビン１の結合親和性を低下させ、チャネルの閉状態を不安定化する。

[0104]骨格筋におけるカルスタビン１濃度は、およそ２００ｎＭであり得る。ＲｙＲ１のＰＫＡリン酸化は、ＲｙＲ１に対するカルスタビン１の結合親和性をおよそ１００～２００ｎＭから６００ｎＭ超に低下させることができる。したがって、生理的条件では、ＲｙＲ１のＳｅｒ２８４３でのＰＫＡリン酸化から生じるＲｙＲ１に対するカルスタビン１の結合親和性の低下は、ＲｙＲ１複合体に存在するカルスタビン１の量を大幅に減少させるのに十分である。ＲｙＲ１のＳｅｒ２８４３での慢性的なＰＫＡ過剰リン酸化）は、漏出性チャネル（すなわち、静止状態で開口する傾向にあるチャネル）をもたらし、これは心不全の個体に見られるような持続的なアドレナリン過剰状態に関連する骨格筋機能障害に寄与する。

[0105]さらに、リン酸化以外の翻訳後修飾、例えば、システイン残基上の遊離スルフヒドリル基のニトロシル化（Ｓ－ニトロシル化）、およびチャネル酸化によるＲｙＲ１の制御は、ＲｙＲ１チャネル活性を高めることができる。ＲｙＲ１のＳ－ニトロシル化および酸化は、それぞれＲｙＲ１へのカルスタビン１結合を減少させることができる。

[0106]いくつかの実施形態では、筋骨格障害または疾患は、先天性ミオパチーまたは先天性筋ジストロフィー（ＣＭＤ）である。先天性筋ジストロフィーは、出生時に存在する。ＣＭＤは、遺伝子変異に基づいて分類される：１）骨格筋線維の基底膜または細胞外マトリックスの構造タンパク質をコードする遺伝子、２）基底膜の外膜タンパク質であるジストログリカンのグリコシル化に順番に影響を与える推定または実証されたグリコシルトランスフェラーゼをコードする遺伝子、および３）その他である。ＣＭＤの非限定的な例は、ＲＹＲ１関連ミオパチー（ＲＹＲ１－ＲＭ）、ラミニン－α２－欠損ＣＭＤ（ＭＤＣ１Ａ）、ウルリッヒＣＭＧ（ＵＣＭＤ１、２、および３）、ウォーカー・ワールブルグ症候群（ＷＷＳ）、筋・眼・脳病（ＭＥＢ）、福山型ＣＭＤ（ＦＣＭＤ）、ＣＭＤ＋二次的ラミニン欠損１（ＭＤＣ１Ｂ）、ＣＭＤ＋二次的ラミニン欠損２（ＭＤＣ１Ｃ）、精神遅滞および大回脳症を伴うＣＭＤ（ＭＤＣ１Ｄ）、および筋ジストロフィー１型を伴う硬直脊椎（ＲＳＭＤ１）を含む。

[0107]いくつかの実施形態では、筋骨格疾患は、ＲＹＲ１関連先天性ミオパチー（ＲＹＲ１－ＲＭ）である。ＲＹＲ１－ＲＭは、稀な神経筋疾患の一群を含む。罹患した個体は、一般に、運動マイルストーンの遅延、筋力低下、歩行運動の低下、ならびに重症な場合には脊柱側弯症、眼筋麻痺、および呼吸窮迫を示し、これらはすべて骨格筋の衰弱によるものである。骨格筋の主なカルシウム（Ｃａ^２＋）放出チャネルをコードするＲＹＲ１の原因バリアントは、ＲｙＲ１チャネルに異なる効果を及ぼす。バリアントは、一般に、筋小胞体（ＳＲ）および筋細胞細胞質間の正常なＣａ^２＋の流れを妨害し、通常、細胞質への過剰なＣａ^２＋漏出を引き起こす。持続的なＣａ^２＋漏出は、ＥＣＣに必要なＳＲ Ｃａ^２＋を減少させる。さらに、慢性的なＳＲ Ｃａ^２＋漏出は、ミトコンドリアのカルシウム過負荷を引き起こし、これがミトコンドリア機能を低下させ、酸化的過負荷およびＡＴＰ産生の減少として現れる。ＳＲ Ｃａ^２＋漏出は、カルシウム活性化プロテアーゼであるカルパインを活性化することもあり、これが細胞損傷を引き起こす可能性がある。次に、酸化ストレスは、チャネルの酸化およびニトロシル化によりＲｙＲ１のＣａ^２＋漏出にさらに寄与し得る。

[0108]いくつかの実施形態では、筋骨格障害または疾患は、筋ジストロフィーである。筋ジストロフィーの非限定的な例は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、肢帯型筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ）、顔面肩甲上腕型ジストロフィー、筋緊張型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー（ＣＭＤ）、遠位型筋ジストロフィー、エメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー、および眼咽頭型筋ジストロフィーを含む。

[0109]デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）は、小児期の致死的な遺伝性疾患の代表的なものの１つである。ＤＭＤに関連するジストロフィンの変異は、ジストロフィンタンパク質の完全な損失をもたらし、それにより筋細胞膜下の細胞骨格と細胞外マトリックスの間の連結が破壊される。この連結は、収縮により誘導される損傷から筋肉を保護し安定化させるために必須である。ジストロフィンの変異による筋細胞膜不安定性は、カスケード効果を有する。主な効果の１つは、細胞質Ｃａ^２＋濃度の上昇であり、これはＣａ^２＋依存性プロテアーゼ（カルパイン）の活性化をもたらす。別の効果は、炎症およびｉＮＯＳ活性の上昇であり、これはタンパク質、脂質、およびＤＮＡの酸化／ニトロシル化を引き起こす可能性がある。ＤＭＤの筋病態は、進行性であり、筋細胞膜の不安定性をはるかに超える。したがって、この病態は、筋細胞膜の不安定性がさらなる損傷に対する感受性を高めていることと一致する。ＲｙＲ１の過剰な酸化またはニトロシル化は、カルスタビン１とＲｙＲ１複合体の相互作用を妨害し、ＲｙＲ１の漏れやすさおよび筋力低下をもたらす。Ｒｙｃａｌを用いた治療は、筋機能の指標を改善する。

[0110]いくつかの実施形態では、筋骨格障害または疾患は、がん性悪液質、すなわち、がん関連の筋力低下である。いくつかの実施形態では、がん関連の筋力低下は、例えば、骨転移を有するがんに起因するがん性悪液質である。筋力低下および筋委縮（悪液質）は、がん患者における一般的な腫瘍随伴性の病状である。これらの病状は、著しい疲労を引き起こし、患者の生活の質を劇的に低下させる。特定のがん、例えば、骨転移を伴う前立腺がんおよび乳がんでは、ＲｙＲ１は酸化され、漏出性になるように誘導される。Ｒｙｃａｌ化合物の投与による漏出の修復は、筋機能を改善する。本明細書の化合物を用いて治療され得る悪液質を伴うがんの非限定的な例は、乳がん、前立腺がん、骨がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、および消化管がんを含む。これらの病状は、著しい疲労を引き起こし、患者の生活の質を劇的に低下させる。本開示は、例えば、ＲｙＲ１が漏出性になるように誘導する修飾された（例えば、ＲｙＲ１の酸化状態）存在に基づいて、がん患者における筋力低下を治療する、予防する、およびその発現の可能性を低減するための方法を提供する。Ｒｙｃａｌ化合物の投与による漏出の予防は、筋機能を改善することができる。

[0111]いくつかの実施形態では、筋骨格病状または疾患は、加齢に関連した筋量および筋力の減少（サルコペニア）である。サルコペニアは、身体障害および死亡率の上昇に寄与する。高齢マウスのＲｙＲ１は、若い（３～６ヶ月）成体のＲｙＲ１と比較して、酸化され、システインがニトロシル化され、カルスタビン１が枯渇している場合がある。Ｒｙｃａｌを用いた高齢マウスの治療は、カルスタビン１のＲｙＲ１への結合を安定化させ、細胞内カルシウム漏出を減少させ、活性酸素種（ＲＯＳ）を減少させ、強縮性Ｃａ^２＋放出、筋肉特異的な力、および運動能力を増強する可能性がある。

[0112]いくつかの実施形態では、本開示の結晶性多形体は、漏出性ＲｙＲ２を介する細胞内カルシウム漏出の発生の可能性を低減することにより、ＩＩ型糖尿病を治療するのに有用である。この漏出は、ミトコンドリアのカルシウム過負荷を引き起こし、ＡＴＰ産生を減少させ、これはＫ_ＡＴＰチャネルの活性化を低下させる。チャネルの活性化の低下は、細胞膜の脱分極を阻止する。この阻止は、インスリン分泌に必要とされるカルシウムの主な供給源である細胞膜電位開口型カルシウムチャネルの活性化を低下させる。

医薬組成物
[0113]本開示の多形体は、そのままで、またはインビボでの投与に適した生物学的に適合する形態でヒトもしくは動物対象に投与するための医薬組成物として、投与され得る。対象は、例えば、高齢の成人、成人、青年期、前青年期、小児、幼児、乳児、新生児、および非ヒト動物であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、患者である。

[0114]いくつかの実施形態では、本開示は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と混合した、単位投薬量の結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩形態１を含む医薬組成物形態を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体と混合した、単位剤形の結晶性４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩形態２を含む医薬組成物を提供する。

[0115]投与経路の非限定的な例は、経口、舌下、頬側、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ，ｐｅｒ－ ｏｒ ｔｒａｎｓ－ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、鼻腔内、膣内、直腸、眼、および呼吸（吸入投与による）を含む。投与は、対象の筋肉、例えば、対象の心筋または骨格筋に行うことができる。いくつかの実施形態では、化合物は、対象の心臓に挿入されたカテーテルを介した心筋細胞への標的化送達を手段として、対象に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、経口投与される。

[0116]固体経口投与のための医薬組成物は、錠剤または糖衣錠、舌下錠、胃耐性錠剤（ｇａｓｔｒｏ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔａｂｌｅｔ）、サシェ剤、ゼラチンカプセル剤を含むカプセル剤、散剤、および顆粒剤を含む。液体の経口、鼻腔、頬側、または眼投与用のものは、乳剤、溶液、懸濁液、点滴剤、シロップ、およびエアロゾルを含む。化合物は、飲料水を介して、または食物と共に、懸濁液または溶液としても投与され得る。

[0117]薬学的に許容される賦形剤または担体の非限定的な例は、医薬製剤の材料として使用され、充填剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、可塑剤、界面活性剤（湿潤剤）、緩衝剤（ｐＨ調整剤）、懸濁化剤、着色剤、乳化剤、風味改善剤、ゲル化剤、防腐剤、可溶化剤、安定剤、甘味料、等張化剤、分散剤、膨張剤、遅延剤、吸収剤、および／または粘度上昇剤のいずれか１つまたは複数として組み込まれる、有機材料または無機材料を含む。

[0118]薬学的に許容される充填剤／希釈剤の非限定的な例は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロースカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースを含むセルロース誘導体、デンプン、糖、例えばマンニトール、スクロース、ラクトース、ソルビトール、デキストリン（例えば、マルトデキストリン）、およびアミノ糖を含む。

[0119]薬学的に許容される結合剤の非限定的な例は、微結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプンを含む。

[0120]薬学的に許容される崩壊剤の非限定的な例は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、およびクロスポビドンを含む。

[0121]薬学的に許容される滑沢剤の非限定的な例は、ステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ベヘン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、および水素添加植物油を含む。

[0122]薬学的に許容される流動促進剤の非限定的な例は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および鉱油を含む。

[0123]水分バリア剤の非限定的な例は、ステアリン酸を含む。

[0124]薬学的に許容される可塑剤の非限定的な例は、クエン酸トリエチルを含む。

[0125]薬学的に許容される界面活性剤の非限定的な例は、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルベート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール、「ポロキサマー」として知られるポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、モノラウリン酸デカグリセリルおよびモノミリスチン酸デカグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタンモノステアレートなどのソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノステアレートなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの硬化ヒマシ油を含む。

[0126]薬学的に許容される香味剤の非限定的な例は、スクラロースなどの甘味料および合成香味油および香味芳香剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｒｏｍａｔｉｃ）、天然油、植物、葉、花、および果実からの抽出物、ならびにそれらの組合せを含む。香味剤の非限定的な例は、ケイヒ油、ウィンターグリーン油、ペパーミント油、クローバー油、干し草油、アニス油、ユーカリ、ペパーミント、バニラ、レモン油、オレンジ油、ブドウおよびグレープフルーツ油などの柑橘類油、ならびにリンゴ、モモ、セイヨウナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、およびアプリコットなどの果実エッセンスを含む。

[0127]薬学的に許容される顔料または着色剤の非限定的な例は、アルミナ（乾燥水酸化アルミニウム）、アナトー抽出物、炭酸カルシウム、カンタキサンチン、カラメル、β－カロテン、コチニール抽出物、カルミン、銅クロロフィリンカリウムナトリウム（クロロフィリン－銅錯体）、ジヒドロキシアセトン、オキシ塩化ビスマス、合成酸化鉄、フェロシアン化第二鉄アンモニウム、フェロシアン化第二鉄、水酸化クロムグリーン、酸化クロムグリーン、グアニン、雲母系真珠光沢顔料、パイロフィライト、雲母、歯磨剤、タルク、二酸化チタン、アルミニウム粉末、青銅粉末、銅粉末、および酸化亜鉛を含む。

[0128]緩衝剤またはｐＨ調整剤の非限定的な例は、短鎖脂肪酸、クエン酸、酢酸、塩酸、硫酸、およびフマル酸などの酸性緩衝剤、ならびにトリス、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化マグネシウムなどの塩基性緩衝剤を含む。

[0129]張性増加剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の非限定的な例は、イオン性および非イオン性の薬剤、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のハロゲン化物、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、およびデキストロースを含む。

[0130]湿潤剤の非限定的な例は、グリセリン、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロールを含む。

[0131]防腐剤の非限定的な例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウム、チオメルサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルアルコール、クロロヘキシジン、およびポリヘキサメチレンビグアニドを含む。

[0132]抗酸化剤の非限定的な例は、ソルビン酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、グリシン、α－トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む。

[0133]いくつかの実施形態では、固体剤形は、コーティングされる。いくつかの実施形態では、固体剤形は、コア、コアを実質的に取り囲むサブコーティング層、およびサブコーティング層を実質的に取り囲むコーティング層を含む。

[0134]いくつかの実施形態では、サブコーティング層は、膨潤性疎水性ポリマー層（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの膨潤性ポリマーを含む。

[0135]いくつかの実施形態では、コーティング層は、腸溶性ポリマーを含む。腸溶性ポリマーの非限定的な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ヒプロメロースアセテートスクシネート、ＨＰＭＣ－ＡＳ）、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合体（例えば、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）、メタクリル酸／アクリル酸エステル共重合体、シェラック（アロイリット酸（ａｌｅｕｒｔｉｃ ａｃｉｄ）のエステル）を含む。

[0136]いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または賦形剤は、対象による経口摂取のための液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、または懸濁液を製剤化するために使用される。経口溶解製剤に使用される溶媒の非限定的な例は、水、エタノール、イソプロパノール、食塩水、生理食塩水、ＤＭＳＯ、リン酸カリウム緩衝液、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、リン酸ナトリウム緩衝液、４－２－ヒドロキシエチル－１－ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸緩衝液（ＭＯＰＳ）、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）緩衝液（ＰＩＰＥＳ）、および食塩水クエン酸ナトリウム緩衝液（ＳＳＣ）を含み得る。経口溶解製剤に使用される共溶媒の非限定的な例は、スクロース、尿素、クレマフォール、およびリン酸カリウム緩衝液を含み得る。

[0137]非経口注射のための医薬組成物は、水性または非水性であり得る無菌溶液、分散液、懸濁液、乳剤、および注射用溶液または分散液の再構成のための無菌粉末も含み得る。多形体は、対象の血液と等張である無菌水溶液と組み合わされ得る。製剤は、密封されたアンプルまたはバイアルなどの単位用量または複数用量容器で提供される。製剤は、限定されないが、筋膜上、関節内、頭蓋内、皮内、髄腔内、筋肉内、眼窩内、腹腔内、脊髄内、胸骨内、血管内、静脈内、実質内、皮下、もしくは舌下を含む注射の任意の様式により、または対象の心臓へのカテーテルを手段として送達される。

[0138]直腸内または膣内投与のための医薬組成物は、坐剤である場合があり、経皮（ｐｅｒ－ ｏｒ ｔｒａｎｓ－ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与のためのものは、散剤、エアロゾル、クリーム、軟膏、ゲル、およびパッチを含む。

[0139]経皮投与の場合、化合物は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、エタノール、オレイン酸、またはＮ－メチルピロリドンなどの皮膚浸透促進剤と組み合わされ得る。これらの薬剤は、皮膚の透過性を高め、化合物が皮膚を通って血流へと浸透するのを可能にする。化合物／促進剤組成物は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレン／酢酸ビニル、またはポリビニルピロリドンなどの高分子物質とさらに組み合わされ、ゲル形態の組成物を提供することができ、これは溶媒に溶解され、所望の粘度まで蒸発され、そして裏当て材に塗布されてパッチを提供する。

[0140]薬学的に許容される賦形剤は、組成物の約０．１質量％～約９９質量％の質量で医薬組成物に存在することができる。例えば、薬学的に許容される賦形剤は、製剤の約０．１質量％～約９５質量％、約０．１１質量％～約９０質量％、約０．１質量％～約８５質量％、約０．１質量％～約８０質量％、約０．１質量％～約７５質量％、約０．１質量％～約７０質量％、約０．１質量％～約６５質量％、約０．１質量％～約６０質量％、約０．１質量％～約５５質量％、約０．１質量％～約５０質量％、約０．１質量％～約４５質量％、約０．１１質量％～約４０質量％、約０．１質量％～約３５質量％、約０．１質量％～約３０質量％、約０．１質量％～約２５質量％、約０．１質量％～約２０質量％、約０．１質量％～約１５質量％、約０．１質量％～約１０質量％、約０．１質量％～約５質量％、約０．１質量％～約１質量％の質量で医薬組成物に存在することができる。

[0141]薬学的に許容される賦形剤は、製剤の約０．１質量％、０．２質量％、０．３質量％、０．４質量％、０．５質量％、０．６質量％、０．７質量％、０．８質量％、０．９質量％、１質量％、約２質量％、約３質量％、約４質量％、約５質量％、約６質量％、約質量７％、約８質量％、約９質量％、約１０質量％、約１１質量％、約１２質量％、約１３質量％、約１４質量％、約１５質量％、約１６質量％、約１７質量％、約１８質量％、約１９質量％、約２０質量％、約２１質量％、約２２質量％、約２３質量％、約２４質量％、約２５質量％、約２６質量％、約２７質量％、約２８質量％、約２９質量％、約３０質量％、約３１質量％、約３２質量％、約３３質量％、約３４質量％、約３５質量％、約３６質量％、約３７質量％、約３８質量％、約３９質量％、約４０質量％、約４１質量％、約４２質量％、約４３質量％、約４４質量％、約４５質量％、約４６質量％、約４７質量％、約４８質量％、約４９質量％、約５０質量％、約５１質量％、約５２質量％、約５３質量％、約５４質量％、約５５質量％、約５６質量％、約５７質量％、約５８質量％、約５９質量％、約６０質量％、約６１質量％、約６２質量％、約６３質量％、約６４質量％、約６５質量％、約６６質量％、約６７質量％、約６８質量％、約６９質量％、約７０質量％、約７１質量％、約７２質量％、約７３質量％、約７４質量％、約７５質量％、約７６質量％、約７７質量％、約７８質量％、約７９質量％、約８０質量％、約８１質量％、約８２質量％、約８３質量％、約８４質量％、約８５質量％、約８６質量％、約８７質量％、約８８質量％、約８９質量％、約９０質量％、約９１質量％、約９２質量％、約９３質量％、約９４質量％、約９５質量％、約９６質量％、約９７質量％、約９８質量％、約９９質量％、約９９．１質量％、約９９．２質量％、約９９．３質量％、約９９．４質量％、約９９．５質量％、約９９．６質量％、約９９．７質量％、約９９．８質量％、または約９９．９質量％で存在することができる。

[0142]本開示の方法に従って、これらの化合物のいずれも、対象、特に対象の細胞におけるＲｙＲ－結合カルスタビンのレベルの低下を制限するまたは予防するのに有効な量で対象に投与する（または対象の細胞と接触させる）ことができる。あるいは、本開示の方法は、本明細書に記載のＲｙＲ関連病状を治療するまたは予防するのに有効な量の化合物を投与するステップを含む。

[0143]いくつかの実施形態では、対象におけるＲｙＲ－結合カルスタビンのレベルの低下を制限するもしくは予防する、および／またはＲｙＲに関連する病状を治療するもしくは予防するのに有効な化合物の適切な量は、１日あたり約１００～約５００ｍｇの範囲、例えば、１日あたり約１００ｍｇ、１日あたり約１２０ｍｇ、１日あたり約１４０ｍｇ、１日あたり約１６０ｍｇ、１日あたり約１８０ｍｇ、１日あたり約２００ｍｇ、１日あたり約２２０ｍｇ、１日あたり約２４０ｍｇ、１日あたり約２６０ｍｇ、１日あたり約２８０ｍｇ、１日あたり約３００ｍｇ、１日あたり約３２０ｍｇ、１日あたり約３４０ｍｇ、１日あたり約３６０ｍｇ、１日あたり約３８０ｍｇ、１日あたり約４００ｍｇ、１日あたり約４２０ｍｇ、１日あたり約４４０ｍｇ、１日あたり約４６０ｍｇ、１日あたり約４８０ｍｇ、または１日あたり約５００ｍｇである。

[0144]本明細書に記載の化合物は、組成物中に約１ｍｇ～約２０００ｍｇ；約１ｍｇ～約１０００ｍｇ；約１ｍｇ～約５００ｍｇ；約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲で存在することができる。

[0145]本明細書に記載の化合物は、組成物中に約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇの量で存在することができる。

[0146]いくつかの実施形態では、用量は、対象の質量で割った薬物の量、例えば、対象体重１キログラムあたりの薬物ミリグラムを単位として表され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ～約２０００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。

[0147]いくつかの実施形態では、治療有効用量は、１日あたり約１００ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、１日あたり２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、１日あたり１２０ｍｇである。

実施例１
４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の調製
[0148]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸を、以下に記載するように調製した。

[0149]段階１：７－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン（「アミン」）

２－（４－メトキシフェニルチオ）エタンアミン（１）
[0150]４－メトキシチオフェノール（５０ｇ、０．３５７ｍｏｌ）、２－クロロエチルアミン一塩酸塩（３９．８ｇ、０．３４３ｍｏｌ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（７８．８ｇ、０．５７ｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３２ｍＬ、０．１７８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で混合した。混合物を減圧下で５分間脱気し、アルゴン下で一晩還流させながら加熱した。溶媒を除去し、水をフラスコに加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を回収し、ジクロロメタンを除去し、濃ＨＣｌを加え、次いで水を加えた。溶液を１：１酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンで抽出した。水層を２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、標的化合物を得た。

ベンジル２－（４－メトキシフェニルチオ）エチルカルバメート（２）
[0151]化合物１（８．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１２．１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、水、およびジクロロメタンを含むフラスコにクロロギ酸ベンジル（８．２ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、ジクロロメタン１００ｍＬに希釈）を０℃で滴下添加した。添加後、混合物をｒ．ｔ．で５時間撹拌した。有機層を回収し、水溶液をジクロロメタン１００ｍＬで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、得られた固体をＴＨＦ／ヘキサン（１：１０）でトリチュレートした。固体を回収し、乾燥させて標的生成物を残した。

ベンジル７－メトキシ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（３）
[0152]トルエン中の化合物２（７．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（６．９ｇ ０．２３ｍｏｌ）、およびｐ－トルエンスルホン酸（１．４５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。ｒ．ｔ．まで冷却した後、固体をろ別した。溶液を飽和炭酸ナトリウムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶液を除去した後、標的生成物を液体として得た。

７－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン臭化水素酸塩（アミン）
[0153]化合物３（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ、水、およびジオキサンと混合した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒およびＨＣｌのほとんどを減圧下で除去した。水を溶液に加え、固体をろ別した。水溶液をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で抽出し、ＮａＯＨ １５ｇを加えることにより塩基性化した。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し液体を得て、室温（ｒ．ｔ．）で静置後に固体化し、標的化合物を得た。

[0154]ステージ２：－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸

[0155]スキーム２では、Ｌは、脱離基であり、これは例として、ハロゲンまたはスルホネート（Ｒ’がアルキルまたはアリールであるＯＳＯ_２Ｒ’、例えば、ＯＭｓ（メシレート）またはＯＴｓ（トシレート））である。アミン（４）（１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させた。溶液にアルキル化試薬（５）（１ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を直接シリカゲルカラムにロードし、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ （２：１、ｖ／ｖ）で溶出して所望の生成物を得た。

実施例２
４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩－形態１の調製
[0156]実施例１と同様にして４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸を調製した。ヘミフマル酸塩を形成するために、スキーム３に描かれるように、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸をイソプロパノールの存在下でフマル酸で塩化した。冷却した後、得られた生成物をろ過し、イソプロパノールで洗浄して表題生成物を得た。

[0157]形態１は、任意選択で表３に記載の粒径分布に研磨することができる。

実施例３
４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩－形態２の調製
[0158]実施例１と同様にして４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸を調製した。ヘミフマル酸塩を形成するために、スキーム４に描かれるように、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸をジメチルスルホキシドおよび水の混合物の存在下でフマル酸で塩化した。冷却した後、得られた生成物をろ過し、水およびアセトンで洗浄して所望の生成物を得た。

[0159]形態２は、任意選択で表４に記載の粒径分布に研磨することができる。

実施例４
４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩形態１および形態２の安定性
[0160]図５に示されるように、形態１は、２４ヶ月後も安定であった。上のパネルは、開始時の多形体を示し、下の３つのパネルは、２４ヶ月後の多形体を示す。図５パネルＡ：初期対照；図５パネルＢ：２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）の安定性チャンバー内で開放瓶中２年間保存した試料；図５パネルＣ：４０℃／７５％ＲＨの安定性チャンバー内で密閉瓶中２年間保存した試料；図５パネルＤ：４０℃／７５％ＲＨの安定性チャンバー内で開放瓶中２年間保存した試料；
[0161]図１０に示されるように、形態２は、２４ヶ月後も安定であった。上のパネルは、開始時の多形体を示し、下のパネルは、３、６、１２、および２４ヶ月後の多形体を示す。

[0162]形態１および形態２をアセトニトリル／水、アセトン／水、およびメタノール／水混合物中の様々な溶媒中で混合することにより、競合的スラリー実験を１５℃（表５）または４０℃（表６）で行った。メタノール／水混合物中では、形態１および形態２のスラリーは、形態２およびメタノール溶媒和物（形態３）の混合物が観察されたメタノール／水（２０／８０ ｖ／ｖ）を除き、１５℃または４０℃での試験した溶媒混合比のすべてでメタノール溶媒和物へと変換した。アセトニトリル／水混合物中では、形態１および形態２のスラリーは、１５℃（表５）または４０℃（表６）での試験した溶媒混合比のすべてでアセトニトリル溶媒和物（形態４）へと変換した。アセトン／水混合物中では、形態１および形態２のスラリーは、すべての試験条件で形態２へと変換した。この結果から、水、アセトン、または水／アセトン混合物は、結晶形態２をもたらした。

[0163]これらの実験では、形態２は、形態１よりも安定であった。ＤＳＣ分析は、形態２の方が形態１よりも融点が高く、融解のエンタルピーが大きいことを示し（図２および図７を比較）、形態２が形態１よりも安定であるという結論を支持している。しかし、形態１は、形態２への変換を全く検出することなく少なくとも２４ヶ月保存することができる（図５）。

実施例５
４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩形態２の安定性
[0164]４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩形態２の安定性を様々な条件下で２４ヶ月まで評価した。結果を表７～１０に示す。

[0165]

[0166]

[0167]

[0168]

実施例６
方法
[0169]ＸＲＤ：測定条件は、表１１に記載される。

[0170]ピークサーチ
ピークサーチは、Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ ｖ４．６で行った。
以下のパラメーターを自動ピークサーチに適用した：
－ 最小有意度＝「１」
－ 最小先端幅（ｔｉｐ ｗｉｄｔｈ）＝「０．０１」
－ 最大先端幅＝「１」
－ ピークベース幅＝「２」
－ 方法＝「平滑化ピークの頂上」
[0171]デフォルトのプロファイルフィッティングを行った後、検出されなかったピークを手動で追加した。その後、デフォルトのプロファイルフィッティングを再び行った。

校正
[0172]ＸＲＤ機器の校正および性能確認は、年に１回、反射モードでの完全な性能確認および透過モードでの直線性チェックで行った。

反射モードでの性能確認
[0173]直線性：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ ６４０ケイ素錠剤参照試料を用いて以下の角度で行った：２８．４４１°、４７．３００°、５６．１１９°、６９．１２６°、７６．３７２°、８８．０２５°、９４．９４６°、１０６．７０１°、および１１４．０８３°２シータ。直線性係数は、０．０３°２シータ以下であった。

[0174]定量分析：ＮＩＳＴ焼結アルミナディスクを用いて以下の角度で行った（ｗａｓｅｒｆｏｒｍｅｄ）：２５．６°、３５．１°、４３．４°、５２．５°、５７．５°、７６．９°、および７７．２°、８９．０°、および１０１．１°２シータ。各回折ピークの相対強度は、ＮＩＳＴにより与えられた理論値と比較して１４％以下であった。

[0175]分解能：ＮＩＳＴ焼結アルミナディスクを用いて以下の角度で行った：５７．５°２シータ。結果は、０．０９°２シータ以下であった。

[0176]透過モードでの直線性チェック：ＮＩＳＴケイ素粉末参照を用いて以下の角度で行った：２８．４４１°、４７．３００°、５６．１１９°、６９．１２６°、および７６．３７２°２シータ。直線性係数は、０．０３°２シータ以下であった。

熱分析－示差走査熱量測定
[0177]融点は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定した。ＤＳＣは、（ａ）４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の試料を２０℃で平衡化させること、および（ｂ）ＤＳＣ Ｑ１０００またはＤＳＣ Ｑ２０００示差走査熱量測定機器を使用して、温度を１０℃／分で２５０℃に上昇させることにより行った。

熱分析－熱重量分析
[0178]熱重量分析（ＴＧＡ）を行った。４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の試料１０～２０ｍｇを、窒素パージしたアルミパンに入れた。試料を温度制御チャンバー内で２５℃で平衡化した。試料を窒素パージ下、約１０℃／分の走査速度で２５０℃に加熱した。ＴＧＡ Ｑ５０００熱重量分析機器を使用した。

熱分析－動的蒸気収着
[0179]ＤＶＳ固有機器を使用して相対湿度の関数として４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の質量変動を測定することにより、動的蒸気収着（ＤＶＳ）分析を行った。４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸、ヘミフマル酸塩の結晶形態の試料５ｍｇ～１０ｍｇを、湿度制御下、２５℃のＤＶＳ固有機器の試料パンに入れた。相対湿度の関数として質量変動を記録した。

[0180]ＤＶＳの測定は、（ａ）結晶形態の試料を、６時間の質量変動が１分あたり０．００２％未満になるまで温度制御および湿度制御チャンバー内で２５℃および５０％相対湿度で平衡化させることと、（ｂ）相対湿度を、１時間あたり１０％の割合で５０％から９０％まで上昇させることと、（ｃ）試料を、１分あたり０．００２％未満の質量変動が６時間観察されるまで９０％相対湿度で平衡化させることと、（ｄ）相対湿度を、１時間あたり１０％の割合で９０％から０％まで減少させることと、（ｅ）試料を、１分あたり０．００２％未満の質量変動が６時間観察されるまで０％相対湿度で平衡化させることと、（ｆ）相対湿度を、１時間あたり１０％の割合で０％から５０％まで上昇させることとを含む。

参照による組込み
[0181]本明細書で言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示される場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

実施形態
[0182]実施形態１．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、
（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約２０℃の温度で平衡化させること、および
（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約１０℃／分の走査速度で２５０℃に上昇させること
により得られる場合、２０１～２０３℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、組成物。

[0183]実施形態２．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態が、実質的に図２に示される示差走査熱量測定プロファイルにより特徴付けられる、実施形態１に記載の組成物。

[0184]実施形態３．結晶形態のＸ線回折パターンが、
開始位置［°２θ］ ３．００
終了位置［°２θ］ ５４．９９
ステップサイズ［°２θ］ ０．０１８
走査ステップ時間［ｓ］ ３４．９２
測定温度［℃］ ２５．００
Ｋ－アルファ１［Å］ １．５４
Ｋ－アルファ２［Å］ １．５４
Ｋ－ベータ［Å］ １．３９
回転 あり
を含む測定条件を使用して得られる場合、９．８±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１４．０±０．１、１４．３±０．１、１７．４±０．１、１８．９±０．１、１９．６±０．１、２２．１±０．１、２６．６±０．１、および２７．２±０．１度２シータ（°θ）から選択される少なくとも２つのＸ線回折ピークが観察される、実施形態１または２に記載の組成物。

[0185]実施形態４．９．８±０．１、１１．０±０．１、１７．４±０．１、２１．６±０．１、および２２．６±０．１度２シータ（°θ）におけるＸ線回折ピークが観察される、実施形態３に記載の組成物。

[0186]実施形態５．９．８±０．１、１１．０±０．１、１１．８±０．１、１５．０±０．１、１７．４±０．１、２１．６±０．１、２２．１±０．１、および２２．６±０．１度２シータ（°θ）におけるＸ線回折ピークが観察される、実施形態３または４に記載の組成物。

[0187]実施形態６．９．８±０．１、１１．０±０．１、１１．４±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１４．０±０．１、１４．３±０．１、１５．０±０．１、１７．４±０．１、１８．９±０．１、１９．３±０．１、１９．６±０．１、２０．３±０．１、２１．６±０．１、２２．１±０．１、２２．６±０．１、２６．６±０．１、および２７．２±０．１度２シータ（°θ）におけるＸ線回折ピークが観察される、実施形態３～５のいずれか１つに記載の組成物。

[0188]実施形態７．実質的に図１に示されるＸ線回折ピークが観察される、実施形態３～６のいずれか１つに記載の組成物。

[0189]実施形態８．結晶形態の熱重量分析が、
（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で２５℃で平衡化させること、および
（ｂ）熱重量分析機器を使用して、温度を約１０℃／分の走査速度で２５０℃に上昇させること
により得られる場合、実質的に図３に示される熱重量分析プロファイルが得られる、実施形態１～７のいずれか１つに記載の組成物。

[0190]実施形態９．結晶形態の動的蒸気収着プロファイルが、
（ａ）前記結晶形態の試料を、１分あたり０．００２％未満の質量変動が６時間得られるまで温度制御および湿度制御チャンバー内で２５℃および５０％相対湿度で平衡化させることと、
（ｂ）相対湿度を、１時間あたり１０％の割合で５０％から９０％まで上昇させることと、
（ｃ）試料を、１分あたり０．００２％未満の質量変動が６時間得られるまで９０％相対湿度で平衡化させることと、
（ｄ）相対湿度を、１時間あたり１０％の割合で９０％から０％まで減少させることと、
（ｅ）試料を、１分あたり０．００２％未満の質量変動が６時間観察されるまで０％相対湿度で平衡化させることと、
（ｆ）相対湿度を、１時間あたり１０％の割合で０％から５０％まで上昇させることと
により得られる場合、実質的に図４に示される動的蒸気収着プロファイルが得られる、実施形態１～８のいずれか１つに記載の組成物。

[0191]実施形態１０．結晶形態が、実質的に無水である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の組成物。

[0192]実施形態１１．結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約９０質量％が、約２０ミクロン以下の直径を含む、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の組成物。

[0193]実施形態１２．結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約５０質量％が、１０ミクロン以下の直径を含む、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の組成物。

[0194]実施形態１３．結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約５０質量％が、約６．９ミクロン～約９．７５ミクロンの直径を含む、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の組成物。

[0195]実施形態１４．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態が、２０１～２０３℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点により特徴付けられる、組成物。

[0196]実施形態１５．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態が、９．８±０．１、１１．８±０．１、１３．５±０．１、１４．０±０．１、１４．３±０．１、１７．４±０．１、１８．９±０．１、１９．６±０．１、２２．１±０．１、２６．６±０．１、および２７．２±０．１度２シータ（°θ）から選択される少なくとも２つのＸ線回折ピークを含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、組成物。

[0197]実施形態１６．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の合成方法であって、
ａ．イソプロパノールの存在下、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、
ｂ．ａ．からの沈殿物を単離するステップと、
ｃ．ｂ．からの沈殿物をイソプロパノールで洗浄するステップと、
ｄ．ｃ．からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップと
を含み、
その結晶形態の融点が、（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約２０℃の温度で平衡化させること、および（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約１０℃／分の走査速度で２５０℃に上昇させることにより得られる場合、２０１～２０３℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、合成方法。

[0198]実施形態１７．（ｉ）ａ．で生成された反応混合物を冷却するステップであって、ｂ．より前に行われるステップをさらに含む、実施形態１６に記載の方法。

[0199]実施形態１８．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む粒子の粒径を測定するステップをさらに含む、実施形態１６または１７に記載の方法。

[0200]実施形態１９．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む粒子の粒径を下げるステップをさらに含む、実施形態１６～１８のいずれか１つに記載の方法。

[0201]実施形態２０．結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約９０質量％が、約２０ミクロン以下の直径を含む、実施形態１９に記載の方法。

[0202]実施形態２１．結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約５０質量％が、約１０ミクロン以下の直径を含む、実施形態１９に記載の方法。

[0203]実施形態２２．結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約５０質量％が、約６．９ミクロン～約９．７５ミクロンの直径を含む、実施形態１９に記載の方法。

[0204]実施形態２３．２０１～２０３℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点を有する４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の合成方法であって、
ａ．イソプロパノールの存在下、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、
ｂ．ａ．からの沈殿物を単離するステップと、
ｃ．ｂ．からの沈殿物をイソプロパノールで洗浄するステップと、
ｄ．ｃ．からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップと
を含む合成方法。

[0205]実施形態２４．単位剤形の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、その結晶形態の融点が、
（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約２０℃の温度で平衡化させること、および
（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約１０℃／分の走査速度で２５０℃に上昇させること
により得られる場合、２０１～２０３℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、医薬組成物。

[0206]実施形態２５．単位剤形が、固体剤形である、実施形態２４に記載の医薬組成物。

[0207]実施形態２６．単位剤形が、錠剤である、実施形態２４または２５に記載の医薬組成物。

[0208]実施形態２７．単位剤形が、胃耐性錠剤である、実施形態２６に記載の医薬組成物。

[0209]実施形態２８．単位剤形が、経口投与に適している、実施形態２４～２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。

[0210]実施形態２９．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、結晶形態約２０ｍｇ～約２００ｍｇを含む、実施形態２４～２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

[0211]実施形態３０．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸の質量に基づいて、結晶形態約２０ｍｇを含む、実施形態２９に記載の医薬組成物。

[0212]実施形態３１．結晶形態約２３．５ｍｇ～約２３５ｍｇを含む、実施形態２４～２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

[0213]実施形態３２結晶形態約２３．５ｍｇを含む、実施形態３１に記載の医薬組成物。

[0214]実施形態３３．単位剤形の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態であって、２０１～２０３℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点により特徴付けられる結晶形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

[0215]実施形態３４．病状を治療する方法であって、治療有効量の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、その組成物が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、その結晶形態の融点が、
（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約２０℃の温度で平衡化させること、および
（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約１０℃／分で２５０℃に上昇させること
により得られる場合、２０１～２０３℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、方法。

[0216]実施形態３５．病状が、心臓の病状である、実施形態３４に記載の方法。

[0217]実施形態３６．心臓の病状が、不規則な心拍により特徴付けられる、実施形態３５に記載の方法。

[0218]実施形態３７．心臓の病状が、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍である、実施形態３５に記載の方法。

[0219]実施形態３８．心臓の病状が、心不全である、実施形態３５に記載の方法。

[0220]実施形態３９．心不全が、うっ血性心不全である、実施形態３８に記載の方法。

[0221]実施形態４０．心不全が、慢性心不全である、実施形態３８に記載の方法。

[0222]実施形態４１．心不全が、駆出率が低下した心不全である、実施形態３８に記載の方法。

[0223]実施形態４２．心不全が、駆出率が維持された心不全である、実施形態３８に記載の方法。

[0224]実施形態４３．対象が、植込み型除細動器を有する心不全患者である、実施形態３８に記載の方法。

[0225]実施形態４４．心不全が、急性心不全である、実施形態３８に記載の方法。

[0226]実施形態４５．対象が、心筋梗塞後の心機能の維持を必要とする心不全患者である、実施形態３８に記載の方法。

[0227]実施形態４６．心臓の病状が、心筋梗塞である、実施形態３５に記載の方法。

[0228]実施形態４７．心臓の病状が、心臓の虚血／再灌流損傷を含む、実施形態３５に記載の方法。

[0229]実施形態４８．病状が、筋骨格病状である、実施形態３４に記載の方法。

[0230]実施形態４９．筋骨格病状が、先天性ミオパチーである、実施形態４８に記載の方法。

[0231]実施形態５０．先天性ミオパチーが、ＲＹＲ１関連ミオパチーである、実施形態４９に記載の方法。

[0232]実施形態５１．筋骨格病状が、筋ジストロフィーである、実施形態４８に記載の方法。

[0233]実施形態５２．筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、実施形態５１に記載の方法。

[0234]実施形態５３．筋骨格病状が、サルコペニアである、実施形態４８に記載の方法。

[0235]実施形態５４．病状が、がん関連の筋力低下である、実施形態３４に記載の方法。

[0236]実施形態５５．がん関連の筋力低下が、がん性悪液質である、実施形態５４に記載の方法。

[0237]実施形態５６．がん性悪液質が、骨転移を有するがんに起因する、実施形態５５に記載の方法。

[0238]実施形態５７．病状が、糖尿病である、実施形態３４に記載の方法。

[0239]実施形態５８．病状が、悪性高熱症である、実施形態３４に記載の方法。

[0240]実施形態５９．治療有効量が、１日あたり約１００ｍｇ～約２００ｍｇである、実施形態３４～５８のいずれか１つに記載の方法。

[0241]実施形態６０．治療有効量が、１日あたり約１２０ｍｇである、実施形態３４～５８のいずれか１つに記載の方法。

[0242]実施形態６１．治療有効量が、１日あたり約２００ｍｇである、実施形態３４～５８のいずれか１つに記載の方法。

[0243]実施形態６２．病状を治療する方法であって、治療有効量の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、その組成物が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、その結晶形態が、２０１～２０３℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点により特徴付けられる、方法。

[0244]実施形態６３．病状を治療する方法において使用するための、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、
（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約２０℃の温度で平衡化させること、および
（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約１０℃／分で２５０℃に上昇させること
により得られる場合、２０１～２０３℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、組成物。

[0245]実施形態６４．病状を治療する方法において使用するための、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態が、２０１～２０３℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点により特徴付けられる、組成物。

[0246]実施形態６５．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、
（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約２０℃の温度で平衡化させること、および
（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約１０℃／分で２５０℃に上昇させること
により得られる場合、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、組成物。

[0247]実施形態６６．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態が、実質的に図７に示される示差走査熱量測定プロファイルにより特徴付けられる、実施形態６５に記載の組成物。

[0248]実施形態６７．結晶形態のＸ線回折パターンが、
開始位置［°２θ］ ３．００
終了位置［°２θ］ ５４．９９
ステップサイズ［°２θ］ ０．０１８
走査ステップ時間［ｓ］ ３４．９２
測定温度［℃］ ２５．００
Ｋ－アルファ１［Å］ １．５４
Ｋ－アルファ２［Å］ １．５４
Ｋ－ベータ［Å］ １．３９
回転 あり
を含む測定条件を使用して得られる場合、７．３±０．１、１３．２±０．１、１４．６±０．１、１７．１±０．１、１８．０±０．１、１８．３±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２４．４±０．１、および２８．６±０．１度２シータ（°θ）から選択される少なくとも２つのＸ線回折ピークが観察される、実施形態６５または６６に記載の組成物。

[0249]実施形態６８．７．３±０．１、１４．６±０．１、１８．０±０．１、２２．４±０．１、および２４．４±０．１度２シータ（°θ）におけるＸ線回折ピークが観察される、実施形態６７に記載の組成物。

[0250]実施形態６９．７．３±０．１、１１．１±０．１、１４．６±０．１、１８．０±０．１、１９．２±０．１、２２．４±０．１、２３．２±０．１、および２４．４±０．１度２シータ（°θ）におけるＸ線回折ピークが観察される、実施形態６７または６８に記載の組成物。

[0251]実施形態７０．７．３±０．１、１１．０±０．１、１１．１±０．１、１１．５±０．１、１３．２±０．１、１４．６±０．１、１５．２±０．１、１７．１±０．１、１８．０±０．１、１８．３±０．１、１９．２±０．１、２０．２±０．１、２１．４±０．１、２２．４±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２４．４±０．１、および２８．６±０．１度２シータ（°θ）におけるＸ線回折ピークが観察される、実施形態６７～６９のいずれか１つに記載の組成物。

[0252]実施形態７１．実質的に図６に示されるＸ線回折ピークが観察される、実施形態６７～７０のいずれか１つに記載の組成物。

[0253]実施形態７２．結晶形態の熱重量分析が、
（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で２５℃で平衡化させること、および
（ｂ）熱重量分析機器を使用して、温度を約１０℃／分の走査速度で２５０℃に上昇させること
により得られる場合、実質的に図８に示される熱重量分析プロファイルが得られる、実施形態６５～７１のいずれか１つに記載の組成物。

[0254]実施形態７３．結晶形態の動的蒸気収着プロファイルが、
（ａ）前記結晶形態の試料を、６時間の質量変動が１分あたり０．００２％未満になるまで温度制御および湿度制御チャンバー内で２５℃および５０％相対湿度で平衡化させることと、
（ｂ）相対湿度を、１時間あたり１０％の割合で５０％から９０％まで上昇させることと、
（ｃ）試料を、１分あたり０．００２％未満の質量変動が６時間観察されるまで９０％相対湿度で平衡化させることと、
（ｄ）相対湿度を、１時間あたり１０％の割合で９０％から０％まで減少させることと、
（ｅ）試料を、１分あたり０．００２％未満の質量変動が６時間観察されるまで０％相対湿度で平衡化させることと、
（ｆ）相対湿度を、１時間あたり１０％の割合で０％から５０％まで上昇させることと
により得られる場合、実質的に図９に示される動的蒸気収着プロファイルが得られる、実施形態６５～７２のいずれか１つに記載の組成物。

[0255]実施形態７４．結晶形態が、実質的に無水である、実施形態６５～７３のいずれか１つに記載の組成物。

[0256]実施形態７５．結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約９０質量％が、約９０ミクロン以下の直径を含む、実施形態６５～７４のいずれか１つに記載の組成物。

[0257]実施形態７６．結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約５０質量％が、３０ミクロン以下の直径を含む、実施形態６５～７４のいずれか１つに記載の組成物。

[0258]実施形態７７．結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約５０質量％が、約１０ミクロン～約３０ミクロンの直径を含む、実施形態６５～７４のいずれか１つに記載の組成物。

[0259]実施形態７８．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態が、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点により特徴付けられる、組成物。

[0260]実施形態７９．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態が、７．３±０．１、１３．２±０．１、１４．６±０．１、１７．１±０．１、１８．０±０．１、１８．３±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２４．４±０．１、および２８．６±０．１度２シータ（°θ）から選択される少なくとも２つのＸ線回折ピークを含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる、組成物。

[0261]実施形態８０．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の合成方法であって、
ａ．ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水の混合物の存在下、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、
ｂ．ａ．からの沈殿物を単離するステップと、
ｃ．ｂ．からの沈殿物を水およびアセトンで洗浄するステップと、
ｄ．ｃ．からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップと
を含み、
その結晶形態の融点が、（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約２０℃の温度で平衡化させること、および（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約１０℃／分の走査速度で２５０℃に上昇させることにより得られる場合、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、合成方法。

[0262]実施形態８１．（ｉ）ａ．で生成された反応混合物を冷却するステップであって、ｂ．より前に行われるステップをさらに含む、実施形態８０に記載の方法。

[0263]実施形態８２．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む粒子の粒径を測定するステップをさらに含む、実施形態８０または８１に記載の方法。

[0264]実施形態８３．４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の粒径を下げるステップをさらに含む、実施形態８０～８２のいずれか１つに記載の方法。

[0265]実施形態８４．結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約９０質量％が、約９０ミクロン以下の直径を含む、実施形態８３に記載の方法。

[0266]実施形態８５．結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約５０質量％が、約３０ミクロン以下の直径を含む、実施形態８３に記載の方法。

[0267]実施形態８６．結晶形態が、粒子の集団を含み、その粒子の少なくとも約５０質量％が、約１０ミクロン～約３０ミクロンの直径を含む、実施形態８３に記載の方法。

[0268]実施形態８７．２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点を有する４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態の合成方法であって、
ａ．ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水の混合物の存在下、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸またはそのイオン化された形態をフマル酸と反応させて反応混合物を生成するステップであって、その反応混合物が、沈殿物を含む、ステップと、
ｂ．ａ．からの沈殿物を単離するステップと、
ｃ．ｂ．からの沈殿物を水およびアセトンで洗浄するステップと、
ｄ．ｃ．からの沈殿物を乾燥させて粒子を得るステップであって、その粒子が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む、ステップと
を含む合成方法。

[0269]実施形態８８．単位剤形の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、その結晶形態の融点が、
（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で２０℃で平衡化させること、および
（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を１０℃／分で２５０℃に上昇させること
により得られる場合、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、医薬組成物。

[0270]実施形態８９．単位剤形が、固体剤形である、実施形態８８に記載の医薬組成物。

[0271]実施形態９０．単位剤形が、錠剤である、実施形態８８または８９に記載の医薬組成物。

[0272]実施形態９１．単位剤形が、胃耐性錠剤である、実施形態９０に記載の医薬組成物。

[0273]実施形態９２．単位剤形が、経口投与に適している、実施形態８８～９１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

[0274]実施形態９３．結晶形態約２０ｍｇ～約２００ｍｇを含む、実施形態８８～９２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

[0275]実施形態９４．結晶形態約２０ｍｇを含む、実施形態９３に記載の医薬組成物。

[0276]実施形態９５．結晶約２３．５ｍｇ～約２３５ｍｇを含む、実施形態８８～９２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

[0277]実施形態９６．結晶形態約２３．５ｍｇを含む、実施形態９５に記載の医薬組成物。

[0278]実施形態９７．単位剤形の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態であって、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点により特徴付けられる結晶形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

[0279]実施形態９８．病状を治療する方法であって、治療有効量の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、その組成物が、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、その結晶形態の融点が、
（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約２０℃の温度で平衡化させること、および
（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約１０℃／分の走査速度で２５０℃に上昇させること
により得られる場合、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、方法。

[0280]実施形態９９．病状が、心臓の病状である、実施形態９８に記載の方法。

[0281]実施形態１００．心臓の病状が、不規則な心拍により特徴付けられる、実施形態９９に記載の方法。

[0282]実施形態１０１．心臓の病状が、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍である、実施形態９９に記載の方法。

[0283]実施形態１０２．心臓の病状が、心不全である、実施形態９９に記載の方法。

[0284]実施形態１０３．心不全が、うっ血性心不全である、実施形態１０２に記載の方法。

[0285]実施形態１０４．心不全が、慢性心不全である、実施形態１０２に記載の方法。

[0286]実施形態１０５．心不全が、駆出率が低下した心不全である、実施形態１０２に記載の方法。

[0287]実施形態１０６．心不全が、駆出率が維持された心不全である、実施形態１０２に記載の方法。

[0288]実施形態１０７．対象が、植込み型除細動器を有する心不全患者である、実施形態１０２に記載の方法。

[0289]実施形態１０８．心不全が、急性心不全である、実施形態１０２に記載の方法。

[0290]実施形態１０９．対象が、心筋梗塞後の心機能の維持を必要とする心不全患者である、実施形態１０２に記載の方法。

[0291]実施形態１１０．心臓の病状が、心筋梗塞である、実施形態９９に記載の方法。

[0292]実施形態１１１．心臓の病状が、心臓の虚血／再灌流損傷を含む、実施形態９９に記載の方法。

[0293]実施形態１１２．病状が、筋骨格病状である、実施形態９８に記載の方法。

[0294]実施形態１１３．筋骨格病状が、先天性ミオパチーである、実施形態１１２に記載の方法。

[0295]実施形態１１４．先天性ミオパチーが、ＲＹＲ１関連ミオパチーである、実施形態１１３に記載の方法。

[0296]実施形態１１５．筋骨格病状が、筋ジストロフィーである、実施形態１１２に記載の方法。

[0297]実施形態１１６．筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、実施形態１１５に記載の方法。

[0298]実施形態１１７．筋骨格病状が、サルコペニアである、実施形態１１２に記載の方法。

[0299]実施形態１１８．病状が、がん関連の筋力低下である、実施形態９８に記載の方法。

[0300]実施形態１１９．がん関連の筋力低下が、がん性悪液質である、実施形態１１８に記載の方法。

[0301]実施形態１２０．がん性悪液質が、骨転移を有するがんに起因する、実施形態１１９に記載の方法。

[0302]実施形態１２１．病状が、糖尿病である、実施形態９８に記載の方法。

[0303]実施形態１２２．病状が、悪性高熱症である、実施形態９８に記載の方法。

[0304]実施形態１２３．治療有効量が、１日あたり約１００ｍｇ～約２００ｍｇである、実施形態９８～１２２のいずれか１つに記載の方法。

[0305]実施形態１２４．治療有効量が、１日あたり約１２０ｍｇである、実施形態９８～１２２のいずれか１つに記載の方法。

[0306]実施形態１２５．治療有効量が、１日あたり約２００ｍｇである、実施形態９８～１２２のいずれか１つに記載の方法。

[0307]実施形態１２６．病状を治療する方法であって、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む治療有効量の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、その結晶形態が、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点により特徴付けられる、方法。

[0308]実施形態１２７．病状の治療に使用するための、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態の融点が、
（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で２０℃で平衡化させること、および
（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を１０℃／分で２５０℃に上昇させること
により得られる場合、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、組成物。

[0309]実施形態１２８．病状を治療する方法において使用するための、４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含む組成物であって、その結晶形態が、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点により特徴付けられる、組成物。

[0310]実施形態１２９．胃耐性錠剤を含む医薬組成物であって、その胃耐性錠剤が、活性成分として４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態、および薬学的に許容される担体を含み、その結晶形態の融点が、
（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で２０℃で平衡化させること、および
（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を１０℃／分で２５０℃に上昇させること
により得られる場合、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、医薬組成物。

[0311]実施形態１３０．ＲＹＲ１関連ミオパチーを治療する方法であって、医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、その組成物が、胃耐性錠剤を含み、その胃耐性錠剤が、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、その結晶形態の融点が、
（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で２０℃で平衡化させること、および
（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を１０℃／分で２５０℃に上昇させること
により得られる場合、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、方法。

[0312]実施形態１３１．治療有効量が、１日あたり約１００ｍｇ～約２００ｍｇである、実施形態１３０に記載の方法。

[0313]実施形態１３２．治療有効量が、１日あたり約１２０ｍｇである、実施形態１３０または１３１に記載の方法。

[0314]実施形態１３３．治療有効量が、１日あたり約２００ｍｇである、実施形態１３０または１３１に記載の方法。

[0315]実施形態１３４．カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍を治療する方法であって、医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、その医薬組成物が、胃耐性錠剤を含み、その胃耐性錠剤が、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、その結晶形態の融点が、
（ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で２０℃で平衡化させること、および
（ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を１０℃／分で２５０℃に上昇させること
により得られる場合、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点が得られる、方法。

[0316]実施形態１３５．治療有効量が、１日あたり約１００ｍｇ～約２００ｍｇである、実施形態１３４に記載の方法。

[0317]実施形態１３６．治療有効量が、１日あたり約１２０ｍｇである、実施形態１３４または１３５に記載の方法。

[0318]実施形態１３７．治療有効量が、１日あたり約２００ｍｇである、実施形態１３４または１３５に記載の方法。

[0319]実施形態１３８．胃耐性錠剤を含む医薬組成物であって、その胃耐性錠剤が、活性成分として治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態であって、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点により特徴付けられる結晶形態、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

[0320]実施形態１３９．ＲＹＲ１関連ミオパチーを治療する方法であって、医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、その医薬組成物が、胃耐性錠剤を含み、その胃耐性錠剤が、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、その結晶形態が、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点により特徴付けられる、方法。

[0321]実施形態１４０．カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍を治療する方法であって、医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、その医薬組成物が、胃耐性錠剤を含み、その胃耐性錠剤が、治療有効量の４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態を含み、その結晶形態が、２０８～２１０℃（Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}）の融点により特徴付けられる、方法。

Claims (24)

1. ４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸ヘミフマル酸塩の結晶形態であって、
   結晶形態のＸ線回折パターンが、
   開始位置［°２θ］ ３．００
   終了位置［°２θ］ ５４．９９
   ステップサイズ［°２θ］ ０．０１８
   走査ステップ時間［ｓ］ ３４．９２
   測定温度［℃］ ２５．００
   Ｋ－アルファ１［Å］ １．５４
   Ｋ－アルファ２［Å］ １．５４
   Ｋ－ベータ［Å］ １．３９
   回転 あり
   を含む測定条件を使用して得られる場合、７．３±０．１、１３．２±０．１、１４．６±０．１、１７．１±０．１、１８．０±０．１、１８．３±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２４．４±０．１、および２８．６±０．１度２シータ（°θ）から選択される少なくとも４つのＸ線回折ピークが観察される、結晶形態。
2. ７．３±０．１、１４．６±０．１、１８．０±０．１、２２．４±０．１、および２４．４±０．１度２シータ（°θ）におけるＸ線回折ピークが観察される、請求項１に記載の結晶形態。
3. ７．３±０．１、１１．１±０．１、１４．６±０．１、１８．０±０．１、１９．２±０．１、２２．４±０．１、２３．２±０．１、および２４．４±０．１度２シータ（°θ）におけるＸ線回折ピークが観察される、請求項１または２に記載の結晶形態。
4. ７．３±０．１、１１．０±０．１、１１．１±０．１、１１．５±０．１、１３．２±０．１、１４．６±０．１、１５．２±０．１、１７．１±０．１、１８．０±０．１、１８．３±０．１、１９．２±０．１、２０．２±０．１、２１．４±０．１、２２．４±０．１、２３．２±０．１、２３．９±０．１、２４．４±０．１、および２８．６±０．１度２シータ（°θ）におけるＸ線回折ピークが観察される、請求項１～３のいずれか１項に記載の結晶形態。
5. 結晶形態の融点が、
   （ａ）前記結晶形態の試料を温度制御チャンバー内で約２０℃の温度で平衡化させること、および
   （ｂ）示差走査熱量測定機器を使用して、温度制御チャンバーの温度を約１０℃／分で２５０℃に上昇させること
   により得られる場合、２０８～２１０℃（Ｔｏｎｓｅｔ）の融点が得られる、請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶形態。
6. 結晶形態が、粒子の集団を含み、粒子の少なくとも約９０質量％が、約９０ミクロン以下の直径を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶形態。
7. 結晶形態が、粒子の集団を含み、粒子の少なくとも約５０質量％が、３０ミクロン以下の直径を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の結晶形態。
8. 結晶形態が、粒子の集団を含み、粒子の少なくとも約５０質量％が、約１０ミクロン～約３０ミクロンの直径を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の結晶形態。
9. 単位剤形の請求項１～８のいずれか１項に記載の結晶形態、および少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
10. 単位剤形が、胃耐性錠剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 約２０ｍｇ～約２００ｍｇの４－［（７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－４（５Ｈ）イル）メチル］安息香酸に等価の量の結晶形態を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
12. 病状を治療することにおいて用いるための、請求項９～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
13. 病状が漏出性リアノジン受容体に関連する、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 病状が、心臓の病状である、請求項１２に記載の医薬組成物。
15. 心臓の病状が、不規則な心拍により特徴付けられる、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 心臓の病状が、カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍である、請求項１４に記載の医薬組成物。
17. 心臓の病状が、心不全である、請求項１４に記載の医薬組成物。
18. 病状が、筋骨格病状である、請求項１２に記載の医薬組成物。
19. 病状が、ＲＹＲ１関連ミオパチーである、請求項１２に記載の医薬組成物。
20. 病状が、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項１２に記載の医薬組成物。
21. 病状が、サルコペニアである、請求項１２に記載の医薬組成物。
22. 結晶形態が治療有効量で投与され、治療有効量が、１日あたり約２００ｍｇである、請求項１２～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
23. 結晶形態が治療有効量で投与され、治療有効量が、１日あたり約３００ｍｇである、請求項１２～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
24. 結晶形態が治療有効量で投与され、治療有効量が、１日あたり約４００ｍｇである、請求項１２～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。