JP7846702B2 - 検査用スライド及びブロックの品質を検証する人工知能を活用した分子ワークフロー用のシステム及び方法 - Google Patents

Description

関連出願
本出願は、２０２１年３月９日に出願された米国仮出願第６３／１５８，７８１号の優先権を主張するものであり、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本開示の様々な実施形態は、概して、画像処理方法に関する。より具体的には、本開示の特定の実施形態は、検査用スライドおよびブロックの品質を検証するシステム及び方法に関する。

腫瘍のゲノムシーケンス決定のための今のワークフローには、多くの非効率なことがある。例えば、現在のワークフロー処理では、シーケンシング用の最良のスライド又は腫瘍領域の切片を選択するために病理医が資料を見直す必要があり、これには手間や時間がかかる場合がある。

現在の技術での困難な点には、検査（例えば、ゲノムシーケンス決定）用のヒト又は動物の患者から採取した最良の組織ブロック及び／又はスライドを識別すること、及び患者から採取され選択された組織ブロック及び／又はスライドが適切な腫瘍組織を含むことを確認することが含まれる。

本明細書の背景技術の説明は、本開示の文脈を一般的に示すことを目的とする。本明細書において特に言及しない限り、本セクションに記載された事項は、本願の特許請求の範囲の従来技術ではなく、本セクションに包含されることにより、従来技術及びその示唆であることを認めるものではない。

本開示のある態様によれば、検査用スライド及びブロックの品質を検証するシステム及び方法を開示する。

検査用スライドとブロックの品質を検証する方法は、コンピュータで実施されてもよい。方法は、１つ以上のデジタル画像の集合をデジタル記憶装置で受信することを含んでもよい。集合は、組織ブロックに関連付けられ、インスタンスに対応してもよい。方法は、集合に機械学習モデルを適用して属性の存在又は欠如を識別することと、属性の存在を示す集合におけるデジタル画像から属性を有する組織の量又は割合を判定することと、判定された量又は割合に対応する品質スコアを出力することと、を含んでもよい。

量又は割合を判定することは、属性の存在を示す集合のデジタル画像を組織の総量で合計するとともに正規化することを含んでもよい。デジタル画像は、デジタル病理組織画像であってもよい。

方法は、デジタル画像の集合の各デジタル画像をタイルの集合に分割することと、デジタル画像の背景から組織領域を検出及び／又はセグメント化して組織マスクを作成することと、背景を含むタイルの集合の全てのタイルを除去することと、を含んでもよい。検出及び／又はセグメント化することは、１つ以上の閾値ベースの方法を用いて接続コンポネントアルゴリズムを実行することを含んでもよい。検出及び／又はセグメント化することは、１つ以上のセグメンテーションアルゴリズムを用いることを含んでもよい。

方法は、後続の検査のために、最高品質スコアを有する組織ブロックを判定することを含んでもよい。組織ブロックは、検査のために準備される少なくとも１つの追加スライドを有することをユーザに提示することを含んでもよい。方法は、品質スコアが十分に低い可能性があるか否かを判定することを含んでもよい。方法は、品質スコアが十分に低い可能性があると判定される場合に、新たな検査用ブロックを準備することをユーザに提示することを含んでもよい。

方法は、品質スコアに対応する少なくとも１つの変数の関数を出力することを含んでもよい。少なくとも１つの変数の関数は、線形関数であってもよい。少なくとも１つの変数の関数は、非線形関数であってもよい。

方法は、属性がどこに位置して得るかを示す二値画像を出力することを含んでもよい。方法は、概要注釈を受信することを含んでもよい。概要注釈は、各デジタル画像用の１つ以上のラベルを含んでもよい。１つ以上のラベルは、画素レベルラベル、タイルレベルラベル、スライドレベルラベル及び／又は部分検体レベルラベルであってもよい。

機械学習モデルを用いて検査用スライド及びブロックの品質を検証するシステムは、命令を記憶する少なくとも１つのメモリと、命令を実行して操作を行うように構成される少なくとも１つのプロセッサーとを含む。操作は、１枚以上のデジタル画像の集合をデジタル記憶装置で受信することを含んでもよい。集合は、組織ブロックに関連付けられ、インスタンスに対応してもよい。操作は、集合に機械学習モデルを適用して属性の存在又は欠如を識別することと、属性の存在を示す集合における画像から属性を有する組織の量又は割合を判定することと、判定された量又は割合に対応する品質スコアを出力することと、を含んでもよい。

量又は割合を判定することは、属性の存在を示す集合のデジタル画像を組織の総量で合計するとともに正規化することを含んでもよい。

非一時的なコンピュータ読み取り可能媒体は、プロセッサーにより実行されると、機械学習モデルを用いて検査用スライド及びブロックの品質を検証する方法を実行する命令を記憶してもよい。方法は、１枚つ以上のデジタル画像の集合をデジタル記憶装置で受信することを含んでもよい。集合は、組織ブロックに関連付けられ、インスタンスに対応してもよい。方法は、集合に機械学習モデルを適用して属性の存在又は欠如を識別することと、属性の存在を示す集合におけるデジタル画像から属性を有する組織の量又は割合を判定することと、判定された量又は割合に対応する品質スコアを出力することと、を含んでもよい。

方法は、デジタル画像の集合の各デジタル画像をタイルの集合に分割することと、デジタル画像の背景から組織領域を検出及び／又はセグメント化して組織マスクを作成することと、背景を含むタイルの集合の全てのタイルを除去することと、をさらに含んでもよい。

前述の説明も以下の詳細な説明も、例示的かつ説明的なものに過ぎず、開示された実施形態を制限するものではないことを理解されたい。

本明細書に組み込まれ、かつその一部を構成する添付図面は、様々な例示的な実施形態を示し、本明細書の記載と共に、開示された実施形態の原理を説明するものである。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
検査用スライド及びブロックの品質を検証するコンピュータ実装方法であって、
組織ブロックに関連付けられ、かつインスタンスに対応する１つ以上のデジタル画像の集合をデジタル記憶装置で受信することと、
前記集合に機械学習モデルを適用して属性の存在又は欠如を識別することと、
前記属性の前記存在を示す前記集合におけるデジタル画像から前記属性を有する組織の量又は割合を判定することと、
前記判定された量又は割合に対応する品質スコアを出力することと、
を含む、前記コンピュータ実装方法。
（項目２）
前記量又は割合を判定することは、前記属性の前記存在を示す前記集合の前記デジタル画像を組織の総量で合計するとともに正規化することを含む、項目１に記載のコンピュータ実装方法。
（項目３）
前記デジタル画像の集合の各デジタル画像をタイルの集合に分割することと、
前記デジタル画像の背景から組織領域を検出及び／又はセグメント化して組織マスクを作成することと、
前記背景を含む前記タイルの集合の全てのタイルを除去することと、
をさらに含む、項目１に記載のコンピュータ実装方法。
（項目４）
前記検出及び／又はセグメント化することは、１つ以上の閾値ベースの方法を用いて接続コンポネントアルゴリズムを実行することを含む、項目３に記載のコンピュータ実装方法。
（項目５）
前記検出及び／又はセグメント化することは、１つ以上のセグメンテーションアルゴリズムを用いることを含む、項目３に記載のコンピュータ実装方法。
（項目６）
後続の検査のために、最高品質スコアを有する組織ブロックを判定することをさらに含む、項目１に記載のコンピュータ実装方法。
（項目７）
前記組織ブロックは、検査のために準備される少なくとも１つの追加スライドを有することをユーザに提示することをさらに含む、項目６に記載のコンピュータ実装方法。
（項目８）
前記品質スコアが十分に低いか否かを判定することをさらに含む、項目６に記載のコンピュータ実装方法。
（項目９）
前記品質スコアが十分に低いと判定された場合に、新たな検査用ブロックを準備することをユーザに提示することをさらに含む、項目８に記載のコンピュータ実装方法。
（項目１０）
前記品質スコアに対応する少なくとも１つの変数の関数を出力することをさらに含む、項目１に記載のコンピュータ実装方法。
（項目１１）
前記少なくとも１つの変数の前記関数は、線形関数である、項目１０に記載のコンピュータ実装方法。
（項目１２）
前記少なくとも１つの変数の前記関数は、非線形関数である、項目１０に記載のコンピュータ実装方法。
（項目１３）
前記属性がどこに位置するかを示す二値画像を出力することをさらに含む、項目１に記載のコンピュータ実装方法。
（項目１４）
各デジタル画像に対する１つ以上のラベルを含む概要注釈を受信することをさらに含む、項目１に記載のコンピュータ実装方法。
（項目１５）
前記１つ以上のラベルは、画素レベルラベル、タイルレベルラベル、スライドレベルラベル及び／又は部分検体レベルラベルである、項目１４に記載のコンピュータ実装方法。
（項目１６）
前記デジタル画像は、デジタル病理組織画像である、項目１に記載のコンピュータ実装方法。
（項目１７）
機械学習モデルを用いて検査用スライド及びブロックの品質を検証するシステムであって、
命令を記憶する少なくとも１つのメモリと、
前記命令を実行して操作を行うように構成される少なくとも１つのプロセッサーと、
を備え、
前記操作は、
組織ブロックに関連付けられ、かつインスタンスに対応する１つ以上のデジタル画像の集合をデジタル記憶装置で受信することと、
前記集合に機械学習モデルを適用して属性の存在又は欠如を識別することと、
前記属性の前記存在を示す前記集合におけるデジタル画像から前記属性を有する組織の量又は割合を判定することと、
前記判定された量又は割合に対応する品質スコアを出力することと、
を含む、前記システム。
（項目１８）
前記量又は割合を判定することは、前記属性の前記存在を示す前記集合の前記デジタル画像を組織の総量で合計するとともに正規化することを含む、項目１７に記載のシステム。
（項目１９）
プロセッサーにより実行されると、機械学習モデルを用いて検査用スライド及びブロックの品質を検証する方法を実行する命令を記憶する非一時的なコンピュータ読み取り可能媒体であって、前記方法は、
組織ブロックに関連付けられ、かつインスタンスに対応する１枚以上のデジタル画像の集合をデジタル記憶装置で受信することと、
前記集合に機械学習モデルを適用して属性の存在又は欠如を識別することと、
前記属性の前記存在を示す前記集合におけるデジタル画像から前記属性を有する組織の量又は割合を判定することと、
前記判定された量又は割合に対応する品質スコアを出力することと、
を含む、前記非一時的なコンピュータ読み取り可能媒体。
（項目２０）
前記方法は、
前記デジタル画像の集合の各デジタル画像をタイルの集合に分割することと、
前記デジタル画像の背景から組織領域を検出及び／又はセグメント化して組織マスクを作成することと、
前記背景を含む前記タイルの集合の全てのタイルを除去することと、
をさらに含む、項目１９に記載の方法。

本開示の例示的な実施形態に係る検査用スライド及びブロックの品質を検証するシステム及びネットワークの例示的なブロック図を示す。

本開示の例示的な実施形態に係る疾患検出プラットフォームの例示的なブロック図を示す。

本開示の例示的な実施形態に係るスライド分析ツールの例示的なブロック図を示す。

本開示の例示的な実施形態に係る検査用スライド及びブロックの品質を検証する方法を示すフローチャートである。

本開示の例示的な実施形態に係る機械学習モデルをトレーニングして使用し、品質スコア関数を出力する方法を示すフローチャートである。 本開示の例示的な実施形態に係る機械学習モデルをトレーニングして使用し、品質スコア関数を出力する方法を示すフローチャートである。

本開示の例示的な実施形態に係る機械学習モデルをトレーニングして使用し、ホルマリン固定パラフィン包埋組織（ＦＦＰＥ）が検査のために準備される追加スライドを有すべきか否かを判定する方法を示すフローチャートである。 本開示の例示的な実施形態に係る機械学習モデルをトレーニングして用いて、ホルマリン固定パラフィン包埋組織（ＦＦＰＥ）が検査のために準備される追加スライドを有すべきか否かを判定する方法を示すフローチャートである。

本開示の例示的な実施形態に係る機械学習モデルをトレーニングして使用し、組織の新たなＦＦＰＥブロックを検査のために準備すべきか否かを判定する方法を示すフローチャートである。 本開示の例示的な実施形態に係る機械学習モデルをトレーニングして使用し、組織の新たなＦＦＰＥブロックを検査のために準備すべきか否かを判定する方法を示すフローチャートである。

本開示の例示的な実施形態に係るブロック品質を評価するための機械学習モデルの例示的な使用である。

本開示の技術を実行可能なシステムの一例を示す。

以下に本開示の例示的な実施形態を詳細に参照し、その実施例を添付図面に示す。可能な限り、図面全体を通して同じ参照番号を使用して、同一又は類似の部品を示す。

以下、図面を参照しながら、本明細書に開示されるシステム、装置及び方法を実施例で詳細に説明する。本明細書に説明した実施例は、一例に過ぎず、本明細書の機器、装置、システム及び方法の説明を補助するために提供される。また、図示され、又は後述される特徴又は構成要素はいずれも、特に必須と指定されない限り、これらの装置、システム又は方法のいずれかの識別の実施に必須とみなされるべきではない。

また、説明のいずれの方法についても、方法がフロー図を用いて説明されたかに関わらず、文脈による別段の指定又は要求がない限り、方法の実行において実行されるステップの明示的又は暗黙的な順序付けは、それらのステップが提示された順序で実行されなければならないことを意味するものではなく、その代わりに、異なる順序で、又は並行して実行されてもよいことを理解すべきである。

本明細書に使用されるように、「例示的」という用語は、「理想的」ではなく、「例示」の意味で用いられる。また、本明細書における「ａ」及び「ａｎ」は、数量の制限を示すものではなく、参照する項目のうち１つ以上の存在を示すものである。

本明細書に開示される技術は、ＡＩ技術を用いて最良の検査用組織ブロック及び／又はスライドを識別してもよく、患者から採取され選択された組織ブロック及び／又はスライドが適切な量の腫瘍を含むことを検証してもよい。データ及び予測は、任意のユーザインタフェースを介して（例えば、デジタル病理閲覧システム、報告書、試験室情報システム等を介して）、瞬時に集約して利用可能としてもよい。機械学習アルゴリズムは、妥当性を迅速かつ同時に評価し、試料を診断カテゴリーに分類し、最も起こりやすい分子変化をスクリーニングするため、腫瘍に対する総分子検査を制限し、十分な量の腫瘍による正当な分子結果の可能性を高める場合がある。

図１Ａは、本開示の例示的な実施形態に係る機械学習を用いてスライド及びブロックの品質を検証するシステム及びネットワークのブロック図を示す。

具体的には、図１Ａは、病院、試験室及び／又は医師のオフィス等でのサーバに接続されてもよい電子ネットワーク１２０を示す。例えば、医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究室サーバ１２４及び／又は試験室情報システム１２５等はそれぞれ、１台以上のコンピュータ、サーバ及び／又は携帯端末を介してインターネット等の電子ネットワーク１２０に接続されてもよい。本願の例示的な実施形態によれば、電子ネットワーク１２０はまた、本開示の例示的な実施形態に係るＷＳＩにおいて組織を分析するスライド分析ツール１０１を含む疾患検出プラットフォーム１００を実装するように構成される処理装置を含んでもよいサーバシステム１１０に接続されてもよい。

医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究室サーバ１２４及び／又は試験室情報システム１２５は、１人以上の患者のサイトロジー検体（複数可）、病理組織検体（複数可）及びサイトロジー検体（複数可）のスライド（複数可）の画像と、病理組織検体（複数可）のスライド（複数可）のデジタル化画像と、又はそれらの組み合わせとを作成してもよく、又はそうでなければ、それらを取得してもよい。医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究室サーバ１２４及び／又は試験室情報システム１２５はまた、年齢、病歴、がんの治療歴、家族歴及び過去の生検又はサイトロジー情報等の患者固有情報の任意の組み合わせを取得してもよい。医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究室サーバ１２４及び／又は試験室情報システム１２５は、電子ネットワーク１２０を介してデジタル化スライド画像及び／又は患者固有情報をサーバシステム１１０に送信してもよい。サーバシステム１１０は、医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究室サーバ１２４及び／又は試験室情報システム１２５の少なくとも１つから受信した画像及びデータを記憶する１台以上の記憶装置１０９を含んでもよい。サーバシステム１１０はまた、１台以上の記憶装置１０９に記憶された画像及びデータを処理する処理装置を含んでもよい。サーバシステム１１０は、１つ以上の機械学習ツール（複数可）又は機能をさらに含んでもよい。例えば、処理装置は、一実施形態に係る疾患検出プラットフォーム１００用の機械学習ツールを含んでもよい。或いは又はそれに加えて、本開示は（又は本開示のシステム及び方法の一部）は、ローカル処理装置（例えば、ラップトップ）で実施されてもよい。

医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究室サーバ１２４及び／又は試験室情報システム１２５は、病理医がスライドの画像をレビューするために用いられるシステムを指す。病院環境では、組織種情報は、試験室情報システム１２５に記憶されてもよい。本開示の例示的な実施形態によれば、試験室情報システム１２５にアクセスする必要がなく、類似するターゲットを共有するＷＳＩにおける細胞は、グループ化されてもよい。また、検査室情報システムコンテンツへのアクセスは、その機密性の高いコンテンツのため、制限される場合がある。

図１Ｂは、機械学習を用いてスライド及びブロックの品質を検証する疾患検出プラットフォーム１００の例示的なブロック図を示す。

具体的には、図１Ｂは、一実施形態に係る疾患検出プラットフォーム１００の構成要素を示す。例えば、疾患検出プラットフォーム１００は、スライド分析ツール１０１、データ取得ツール１０２、スライド取り込みツール１０３、スライドスキャナ１０４、スライドマネージャ１０５、ストレージ１０６及び閲覧アプリケーションツール１０８を含んでもよい。

スライド分析ツール１０１は、後述するように、例示的な実施形態に係る類似するターゲットを共有するＷＳＩにおける細胞をグループ化するプロセス及びシステムを指す。

データ取得ツール１０２は、例示的な実施形態による、デジタル病理画像を分類して処理するために用いられる様々なツール、モジュール、構成要素、装置へのデジタル病理画像の転送を容易にするプロセス及びシステムを指す。

スライド取り込みツール１０３は、例示的な実施形態に係る病理画像をスキャンしてデジタルフォームに変換するプロセス及びシステムを指す。スライドは、スライドスキャナ１０４でスキャンされてもよく、スライドマネージャ１０５は、スライド上の画像をデジタル化病理画像に処理してデジタル化画像をストレージ１０６に記憶してもよい。

閲覧アプリケーションツール１０８は、例示的な実施形態に係るデジタル病理画像（複数可）に関する検体特性又は画像特性情報をユーザ（例えば、病理医）に提供するプロセス及びシステムを指す。情報は、様々な出力インタフェース（例えば、画面、モニタ、記憶装置及び／又はウェブブラウザ等）を介して提供されてもよい。

スライド分析ツール１０１及びその構成要素のそれぞれは、電子ネットワーク１２０を介してサーバシステム１１０、医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究室サーバ１２４及び／又は試験室情報システム１２５にデジタル化スライド画像及び／又は患者情報を送受信してもよい。また、サーバシステム１１０は、スライド分析ツール１０１、データ取得ツール１０２、スライド取り込みツール１０３、スライドスキャナ１０４、スライドマネージャ１０５、閲覧アプリケーションツール１０８の少なくとも１つから受信した画像及びデータを記憶する記憶装置を含んでもよい。サーバシステム１１０はまた、記憶装置に記憶された画像及びデータを処理する処理装置を含んでもよい。サーバシステム１１０は、処理装置等により、１つ以上の機械学習ツール（複数可）又は機能をさらに含んでもよい。或いは又はそれに加えて、本開示は（又は本開示のシステム及び方法の一部）は、ローカル処理装置（例えば、ラップトップ）で実施されてもよい。

上記の装置、ツール及びモジュールのいずれかは、１台以上のコンピュータ、サーバ及び／又は携帯端末を介して、インターネット又はクラウドサービス事業者等の電子ネットワーク１２０に接続されてもよい装置に配置されてもよい。

図１Ｃは、本開示の例示的な実施形態に係るスライド分析ツール１０１の例示的なブロック図を示す。スライド分析ツール１０１は、トレーニング画像プラットフォーム１３１及び／又はターゲット画像プラットフォーム１３５を含んでもよい。

一実施形態によれば、トレーニング画像プラットフォーム１３１は、トレーニング画像取り込みモジュール１３２、データ分析モジュール１３３、及び細胞識別モジュール１３４を含んでもよい。

一実施形態に係るトレーニング画像プラットフォーム１３１は、機械学習モデルをトレーニングしてデジタル病理画像を効率的に分析して分類するために使用されるトレーニング画像を作成又は受信してもよい。例えば、トレーニング画像は、サーバシステム１１０、医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究室サーバ１２４及び／又は試験室情報システム１２５のいずれか１つ又は任意の組み合わせから受信されてもよい。トレーニングに用いられる画像は、現実ソース（例えば、ヒト、動物等）からのものであってもよく、又は合成ソース（例えば、グラフィックレンダリングエンジン、３Ｄモデル等）からのものであってもよい。デジタル病理画像としては、（ａ）ヘマトキシリンとエオシン（Ｈ＆Ｅ）、ヘマトキシリン単独、ＩＨＣ、分子病理等の種々の染色剤で染色されたデジタル化スライド、及び／又は（ｂ）マイクロＣＴ等の３Ｄ撮像装置からのデジタル化組織試料が挙げられる。

トレーニング画像取り込みモジュール１３２は、１つ以上のヘルス変数及び／又は１つ以上のデータ変数に対応する１つ以上のトレーニングデータセットを含むデータセットを作成又は受信してもよい。例えば、トレーニングデータセットは、サーバシステム１１０、医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究室サーバ１２４及び／又は試験室情報システム１２５のいずれか１つ又は任意の組み合わせから受信されてもよい。このデータセットは、デジタル記憶装置に保持されてもよい。データ分析モジュール１３３は、個別の細胞のセットが、関心のある細胞に属するか又はデジタル化画像の背景に属するかを識別してもよい。細胞識別モジュール１３４は、デジタル化画像を分析し、かつサイトロジー試料中の個別の細胞をさらに分析する必要があるか否かを判定してもよい。個別の細胞をさらに分析する必要があるか否かを識別し、これらの領域を集約することに有用であり、その識別は、ユーザへの注意喚起をトリガーしてもよい。

一実施形態によれば、ターゲット画像プラットフォーム１３５は、ターゲット画像取り込みモジュール１３６、検体検出モジュール１３７及び出力インタフェース１３８を含んでもよい。ターゲット画像プラットフォーム１３５は、ターゲット画像を受信し、かつ受信したターゲット画像に機械学習モデルを適用してターゲットデータセットの特徴を判定してもよい。例えば、ターゲットデータは、サーバシステム１１０、医師サーバ１２１、病院サーバ１２２、臨床試験サーバ１２３、研究室サーバ１２４及び／又は試験室情報システム１２５のいずれか又はこれらの組み合わせから受信されてもよい。ターゲット画像取り込みモジュール１３６は、ターゲットヘルス変数又はデータ変数に対応するターゲットデータセットを受信してもよい。検体検出モジュール１３７は、ターゲットデータセットに機械学習モデルを適用してターゲットヘルス変数又はデータ変数の特徴を判定してもよい。例えば、検体検出モジュール１３７は、ターゲット関係の傾向を検出してもよい。検体検出モジュール１３７はまた、ターゲットデータセットに機械学習モデルを適用してターゲットデータセットの品質スコアを判定してもよい。また、検体検出モジュール１３７は、ターゲット画像に機械学習モデルを適用して、ターゲット要素が判定の関係に存在するか否かを判定してもよい。

出力インタフェース１３８は、ターゲットデータ及び判定された関係に関する情報を（例えば、画面、モニタ、記憶装置、ウェブブラウザ等に）出力するために用いられてもよい。

現在、分子実験室では、染色されないホルマリン固定パラフィン包埋組織（ＦＦＰＥ）スライドからの組織試料又は次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を用いた血液を用いて腫瘍ゲノムを評価して、遺伝子レベルの変異、融合又は欠失を識別してもよい。この評価は、腫瘍の起源を特定し、予後を推定し、治療方針（目標治療法、免疫腫瘍治療法又はバスケット試験法等）をガイドし、及び／又は微小残存病変（ＭＲＤ）を評価してもよい。この評価が血液試料に対して比較的単純であってもよい一方、ＦＦＰＥ試料に対して複雑な多段階処理である。

ＦＦＰＥに対して、現在のワークフローは、病理医による生検又は切除スライドのいずれかから腫瘍の一次診断で開始してもよい。患者からの組織検体をＦＦＰＥブロックに包埋してもよく、各ブロックの一部をスライスしてスライドを準備してもよく、それらのスライドを用いて診断を行って、ＦＦＰＥブロックの残りをゲノムシーケンス決定に使用してもよい。

一次診断の後、腫瘍治療医は、汎腫瘍検査又は特定の遺伝子検査を要求してもよい。要求は、最適な腫瘍切片（複数可）を含む各ＦＦＰＥブロックからスライドをレビューするサインアウトした病理医に提示されてもよい。最適な腫瘍切片（複数可）を識別するために、腫瘍純度が最も高く、壊死及び／又は炎症が最も少ない既存スライドを含むブロックを選択すればよい。このステップは、スライドの手動再レビューを介して行われてもよく、非常に手間がかかる場合がある。ブロックを識別した後、そのブロックから１１枚の染色されていないスライドを汎腫瘍ＮＧＳパネル用のワークフローに切り出してもよい。その後、第１１枚のスライドをＨ＆Ｅで染色し、かつ残存腫瘍に対して評価して、前の１０枚の染色されていないスライドが十分な量の腫瘍を有することを確認してもよい。これら１０枚の染色されていないスライドは、基本的な患者情報（年齢、性別、トップライン診断）を含む依頼書／フォームとともに分子試験室に送られてもよい。

分子試験室に到達すると、第１の染色されていないスライドは、Ｈ＆Ｅで染色され、かつ技術者によって顕微鏡下で腫瘍の正確な位置を評価してもよい。腫瘍は、ダイヤモンド鉛筆又はマーカーのいずれかを用いて技術者により注釈をつけられてもよい。この位置は、残りの９枚の染色されていないスライドに大まかにマーキングされることにより、技術者が腫瘍に富むこれらの領域をスライドから「マクロ切除」してもよい。マクロ切除は、スライドの表面から染色されていないＦＦＰＥ組織をブレードで掻き取ることと、ＦＦＰＥ組織を吸引することにより、組織を浸漬しＤＮＡを抽出することができることとを含む。そして、それらの腫瘍切片に対してポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）検査を行ってもよく、結果をロバストなバイオインフォマティックデータパイプラインに渡してもよい。分子病理医は、結果を分析し、かつ変異体を臨床的有意性と作用の様々な段階に分類してもよい。

分子検査に十分な腫瘍があれば、分子検査は、試料に対して検査施設に送られた後に行われてもよい。検査施設は、一次診断病理医に返信される包括的な報告書を作成してもよく、この報告書は、腫瘍医の後続のレビューのために、元の診断報告書に添付されてもよい。この処理には、２週間かかる場合があるが、腫瘍が不足である場合に、より多くの時間がかかる場合があり、さらに２週間かかる場合もある。

ＡＩを用いた追加検査（例えば、分子／ゲノム検査の適用）のためのＦＦＰＥブロックから１つ以上のスライドの品質の識別
本開示のシステムおよび方法は、人工知能（ＡＩ）を用いて各ブロックについて利用可能な情報に基づいて各ＦＦＰＥブロックの品質スコアＱを提供することにより、最高品質のＦＦＰＥブロックの選択を容易にしてもよい。品質スコアＱは、各ブロックの品質（例えば、腫瘍含有率、腫瘍純度、壊死含有率等）を示してもよく、追加検査用の最良又は最適なブロックを判定するために用いられてもよい。品質スコアＱを判定する様々な方法については、後述する。ブロックの品質及び／又は品質スコアＱは、腫瘍含有率、腫瘍純度及び壊死含有率等に依存してもよい。ＡＩシステム及び／又は病理医は、次に、最高品質のブロックを選択してもよい。ＡＩシステムはまた、各ブロック内の最後（例えば、第１１個）のスライドの品質を評価し、そのスライドの品質がある品質及び／又は質量閾値を満たすか否かを判定し及び／又はスライドが品質及び／又は数量閾値を満たさない場合には新たなブロックを選択することにより、ブロックが十分な品質であることを保証する検証処理を容易にしてもよい。

図２は、本開示の例示的な実施形態に係る検査用スライド及びブロックの品質を検証する例示的な方法を示すフローチャートである。例えば、例示的な方法２００（例えば、ステップ２０２～２１２）は、スライド分析ツール１０１によって自動的又はユーザからの要求に応答して行われてもよい。

ステップ２０２において、電子記憶装置（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウドストレージ、システムメモリ等）における組織ブロックに関連付けられるデジタル病理組織画像の集合を受信することを含んでもよい。

ステップ２０４において、方法は、デジタル病理組織画像のそれぞれをデジタル病理組織画像に関連付けられるタイルの集合に分割することを含んでもよい。

ステップ２０６において、方法は、各ブロックについて利用可能な情報に基づいてＦＦＰＥブロックのそれぞれに品質スコアＱを提供するか又は判定することを含んでもよい。各ＦＦＰＥブロックの品質は、腫瘍含有率、腫瘍純度、壊死量等に依存してもよい。品質スコアＱを決定することは、各ブロックから準備された全てのスライドからのこれらの属性等の属性を測定でき、次に測定した属性に基づいてブロック内の各スライドの品質メトリックを判定できるＡＩシステムを用いて行われてもよい。ＡＩシステムは、各ブロックからのスライドに対して実行され、かつ各ブロック用の品質スコアＱを出力してもよい。ＡＩシステムはまた、判定の品質スコアＱｓに基づいてブロックに優先順位付けを行うか又はランク付けを行うように構成されてもよい。

ステップ２０８において、方法は、品質スコアＱに基づいて各ブロックの品質を評価することと、検査に用いる最適なブロックを選択又は選別することとを含んでもよい。例えば、検査において使用するために最適なブロックを選択することは、最高品質スコアＱを有するブロックを選択するか、又はスライドにわたって最高品質を示す品質スコアＱを有するブロックを選択することを含んでもよい。この評価及び／又は選択は、ユーザ（例えば、出力の品質スコアＱを評価する病理医）によって行われてもよく、ＡＩシステムを用いて行われてもよい。

例えば、腫瘍ブロックの選択は、最適なブロック選択の基準が腫瘍の数量及び質（つまり、生検部位の最小変化、炎症等）を含むサインアウトした病理医によって行われてもよい。腫瘍を検出し、腫瘍を定量するようにデザインされるか又は構成されるアルゴリズムは、陽性の分子所見を得る可能性の最も高い腫瘍のブロックを検出するアルゴリズムで補完されてもよい。

ステップ２１０において、方法は、選択のブロックからＮ個のスライドを選択するか又は準備することと、Ｎ番目又は最後のスライド（例えば、１１番目のスライド）の品質を評価することとを含んでもよい。この評価は、ＡＩシステムで行われてもよい。あるいは、Ｎ個のスライドは、選択のブロックから準備されてもよく、N番目又は最後のスライド（例えば、Ｎ＝１１）がＨ＆Ｅ等で染色されて、ブロックが十分な品質であることを検証してもよい。あるいは、Ｎ－１のスライドが、染色されてもよい。この検証は、手作業による検査を含んでもよい。

ステップ２１２において、方法は、Ｎ番目のスライドが品質閾値を満たすか否かを判定することを含んでもよい。Ｎ番目のスライドが品質閾値を満たさない場合、方法は、新たな評価用ブロックを選択することを含んでもよい。

品質スコアＱを評価するステップ２０６及び／又は第Ｎ枚のスライドの品質を評価するステップ２１０の間、品質評価システムは、関数Ｑ（Ｉ１、Ｉ２、．．．、ＩＮ、Ｃ）で記述されてもよく、ここで、関数は、品質を示す番号を出力してもよい。数値が大きいほど高品質であることを示す。各ＩＮは、ブロック内のスライドのデジタル画像であってもよい。Ｃは、「壊死がｐ％を超えるブロックを選択しない」等の具体的な制約を記述してもよく、又はＣは、品質に対する関連変数のそれぞれに用いる重みを記述してもよく、例えば、品質は、壊死の割合等の様々な測定値の重み付き和である。Ｑを生成する方法は、複数あってもよい。

属性を推定するＡＩシステムの使用
ＡＩシステムは、壊死の割合をｖ１、腫瘍の割合をｖ２等、ｎ個の属性ｖｉを推定してもよい。それらの属性ｖｉを算出した後、属性ｖｉは、線形又は非線形に積分されてブロックの品質スコアＱを算出する。

図３Ａ及び図３Ｂは、本開示の例示的な実施形態に係る検査用スライド及びブロックの品質を検証する例示的な方法を示すフローチャートである。例えば、図３Ａに示す例示的な方法３００（例えば、ステップ３０２－３１２）又は図３Ｂに示す例示的な方法３２０（例えば、ステップ３２２－３３４）は、スライド分析ツール１０１によって自動的又はユーザからの要求に応答して行われてもよい。

ステップ３０２において、方法は、デジタル病理組織画像の集合をデジタル記憶装置（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウドストレージ、ＲＡＭ等）に受信することを含んでもよい。

ステップ３０４において、各スライド画像又はスライド画像のセット用の１つ以上のラベルを含む概要注釈を受信することを含んでもよい。これらのラベルは、画素レベル、タイルレベル、スライドレベル、部分検体レベルであってもよい。ラベルは、二値（又はマルチラベルの二値）、カテゴリー、序数、実値であってもよい。これらの変数は、例えば、侵襲癌、壊死存在及び／又は割合等の品質関連属性の存在を記述してもよい。

ステップ３０６において、方法は、各スライド画像をタイルの集合に分割することを含んでもよい。

ステップ３０８において、方法は、各スライド画像の背景から組織領域を検出及び／又はセグメント化して組織マスクを作成することと、全ての非組織タイルを除去することとを含んでもよい。これは、以下を含むが、これらに限定されない様々な方法で行うことができる。
ａ．接続されたコンポーネントアルゴリズムの実行が続く、例えば、色／輝度、テクスチャ特徴、大津法等に基づく閾値ベースの方法
ｂ．例えば、ｋ－ｍｅａｎｓ、グラフカット、マスクＲ－ＣＮＮ等であるセグメンテーションアルゴリズム。

ステップ３１０において、方法は、機械学習モデルをトレーニングして、背景として除去された位置以外の、スライド上の全ての位置を入力として品質関連属性を推定することを含んでもよい。モデルは、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、リカレントニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、トランスフォーマー（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｒ）、グラフニューラルネットワーク（ＧＮＮ）、多層パーセプトロン（ＭＬＰ）、関係ネットワーク等であってもよい。システムは、壊死が発見された場所を示す二値画像等である各関連属性用の画像を生成するようにトレーニングされてもよく、又は壊死の割合を示す数、腫瘍純度を示す別の数等である存在する関連変数の量、又は所定の閾値を超える腫瘍組織等の関連変数の量があるか否かを直接出力するようにトレーニングされてもよい。

ステップ３１２において、トレーニングされた機械学習モデルのパラメータを電子ストレージに保存することを含んでもよい。

図３Ｂを参照すると、ステップ３２２において、方法は、デジタル病理組織画像の集合をデジタル記憶装置（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウドストレージ、ＲＡＭ等）で受信することを含んでもよい。

ステップ３２４において、方法は、各スライド画像をタイルの集合に分割することを含んでもよい。

ステップ３２６において、方法は、各スライド画像の背景から組織領域を検出及び／又はセグメント化して組織マスクを作成することと、全ての非組織タイルを除去することとを含んでもよい。これは、以下を含むが、これらに限定されない様々な方法で行うことができる。
ａ．接続されたコンポーネントアルゴリズムの実行が続く、例えば、色／輝度、テクスチャ特徴、大津法等に基づく閾値ベースの方法
ｂ．例えば、ｋ－ｍｅａｎｓ、グラフカット、マスクＲ－ＣＮＮ等であるセグメンテーションアルゴリズム。

ステップ３２８において、方法は、インスタンスに対応するデジタル病理組織画像の各セットに対して、トレーニングされた機械学習モデルを実行することを含んでもよい。

ステップ３３０において、方法は、各属性の存在を示す任意のデジタル病理組織画像を組織の総量で合計して正規化してその変数の割合を出力として生成するか、又は各関連変数を出力することを含んでもよい。組織の総量が所定の閾値を満たすか、超えるかを判定してもよい。システムは、各属性の存在を示す「画像」、例えば、壊死が発見された場所を示す画像を生成するようにトレーニングされてもよい。あるいは、その代わりに、各関連変数を直接出力するようにシステムをトレーニングすることができ、ここでｉ番目の関連変数は、Ｖ_ｉで示されてもよい。

ステップ３３２において、方法は、関連変数の関数である品質スコアを線形関数又は非線形関数のいずれかとして出力することを含んでもよい。この関数は、構成Ｃにおける値で特定される線形組み合わせであってもよく、例えば、関連変数の総数をＮとすると、出力Ｑは、ｗ_１ｖ_１＋ｗ_２ｖ_２＋．．．＋ｗ_Ｎｖ_Ｎに等しい。このスコアはまた、例えば、壊死がｐ％より大きく品質が０である場合、非線形であってもよく、そうでなければｗ_１ｖ_１＋ｗ_２ｖ_２＋．．．＋ｗ_Ｎｖ_Ｎで与えられる構成Ｃで特定される線形結合である。

ステップ３３４において、方法は、各ブロックの品質スコアを電子ストレージに書き込むことを含んでもよい。

品質を直接学習するシステムの使用
この方法は、必ずしも中間変数を生成せずに、ブロック内のスライドが検査に適切であるか、又はブロック内のスライドでは不十分であるかどうかを直接推測するＡＩシステムを用いる。

図４Ａ及び図４Ｂは、本開示の例示的な実施形態に係る検査用スライド及びブロックの品質を検証する例示的な方法を示すフローチャートである。例えば、図４Ａに示す例示的な方法４００（例えば、ステップ４０２－４１２）又は図４Ｂに示す例示的な方法４２０（例えば、ステップ４２２－４３４）は、スライド分析ツール１０１によって自動的に、又はユーザからの要求に応答して行われてもよい。

ステップ４０２において、方法は、デジタル病理組織画像の集合をデジタル記憶装置（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウドストレージ、ＲＡＭ等）に受信することを含んでもよい。

ステップ４０４において、方法は、各ＦＦＰＥブロック内のスライド画像が検査に適切であったか又は不適切であったかを示す二進値を受信することを含んでもよい。

ステップ４０６において、方法は、各スライド画像をタイルの集合に分割することを含んでもよい。

ステップ４０８において、方法は、各スライド画像の背景から組織領域を検出及び／又はセグメント化して組織マスクを作成することと、全ての非組織タイルを除去することとを含んでもよい。これは、以下を含むが、これらに限定されない様々な方法で行うことができる。
ａ．接続されたコンポーネントアルゴリズムの実行が続く、例えば、色／輝度、テクスチャ特徴、大津法等に基づく閾値ベースの方法
ｂ．例えば、ｋ－ｍｅａｎｓ、グラフカット、マスクＲ－ＣＮＮ等であるセグメンテーションアルゴリズム。

ステップ４１０において、方法は、機械学習モデルをトレーニングして、除去された位置以外の、スライド上の全ての位置を入力として、適切であったか、追加検査が必要であったか、又は適切でなかったかを推定することと、各関連属性の画像又は存在する関連変数の量を出力することを含んでもよい。モデルは、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、リカレントニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、トランスフォーマー（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｒ）、グラフニューラルネットワーク（ＧＮＮ）、多層パーセプトロン（ＭＬＰ）、関係ネットワーク、セマンティックセグメンテーションネットワーク、インスタンスセグメンテーションネットワーク（例えば、マスクＲ－ＣＮＮ）、物体検出ＣＮＮ（例えば、高速Ｒ－ＣＮＮ）等であってもよい。システムは、壊死が発見された場所を示す二値画像等である各関連属性用の画像を生成するようにトレーニングされてもよく、又は壊死の割合を示す数、腫瘍純度を示す別の数等である存在する関連変数の量を直接出力するようにトレーニングされてもよい。

ステップ４１２において、方法は、トレーニングされたモデルを電子ストレージに保存することを含んでもよい。

ステップ４２２において、方法は、デジタル病理組織画像の集合をデジタル記憶装置（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウドストレージ、ＲＡＭ等）に受信することを含んでもよい。

ステップ４２４において、方法は、各スライド画像をタイルの集合に分割することを含んでもよい。

ステップ４２６において、方法は、各スライド画像の背景から組織領域を検出及び／又はセグメント化して組織マスクを作成することと、全ての非組織タイルを除去することとを含んでもよい。これは、以下を含むが、これらに限定されない様々な方法で行うことができる。
ａ．接続されたコンポーネントアルゴリズムの実行が続く、例えば、色／輝度、テクスチャ特徴、大津法等に基づく閾値ベースの方法
ｂ．例えば、ｋ－ｍｅａｎｓ、グラフカット、マスクＲ－ＣＮＮ等であるセグメンテーションアルゴリズム。

ステップ４２８において、方法は、ブロックに対応するスライドの各セットに対して、トレーニングされた機械学習モデルを実行して品質スコアを出力することと、品質ストアを各ブロック用の電子ストレージに記憶することとを含んでもよい。

ステップ４３０において、方法は、後続の検査用の、最高品質スコアを有するブロックを選択することを含んでもよい。これは、ユーザによって手動で行われてもよく、又はスライド分析ツール１０１によって自動的に行われてもよい。

ステップ４３２において、方法は、ブロックが検査のために追加スライドを準備するべきであるか否かをユーザに提示することを含んでもよい。

選択のブロックから最後のスライドが適切な品質を有することを検証するための使用
図５Ａ及び図５Ｂは、本開示の例示的な実施形態に係る検査用スライド及びブロックの品質を検証する例示的な方法を示すフローチャートである。例えば、図５Ａに示す例示的な方法５００（例えば、ステップ５０２－５１２）又は図５Ｂに示す例示的な方法５２０（例えば、ステップ５２２－５３４）は、スライド分析ツール１０１によって自動的又はユーザからの要求に応答して行われてもよい。

ステップ５０２において、方法は、デジタル病理組織画像の集合をデジタル記憶装置（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウドストレージ、ＲＡＭ等）に受信することを含んでもよい。

ステップ５０４において、方法は、各ＦＦＰＥブロック内のスライド画像が検査に適切なＦＦＰＥブロックのものであったか、又は不適切であったＦＦＰＥブロックのものであったかを示す二進値を受信することを含んでもよい。

ステップ５０６において、方法は、各スライド画像をタイルの集合に分割することを含んでもよい。

ステップ５０８において、方法は、各スライド画像の背景から組織領域を検出及び／又はセグメント化して組織マスクを作成することと、全ての非組織タイルを除去することとを含んでもよい。これは、以下を含むが、これらに限定されない様々な方法で行うことができる。
ａ．接続されたコンポーネントアルゴリズムの実行が続く、例えば、色／輝度、テクスチャ特徴、大津法等に基づく閾値ベースの方法
ｂ．例えば、ｋ－ｍｅａｎｓ、グラフカット、マスクＲ－ＣＮＮ等であるセグメンテーションアルゴリズム。

ステップ５１０において、方法は、機械学習モデルをトレーニングして、除去された位置以外の、スライド上の全ての位置を入力として、適切であったか、追加検査が必要であったか、又は適切でなかったかを推定することと、各関連属性の画像又は存在する関連変数の量を出力することを含んでもよい。モデルは、ＳＶＭ、ＣＮＮ、ＲＮＮ、トランス、グラフニューラルネットワーク、ＭＬＰ、関係ネットワーク、セマンティックセグメンテーションネットワーク、インスタンスセグメンテーションネットワーク（例えば、マスクＲ－ＣＮＮ）、物体検出ＣＮＮ（例えば、高速Ｒ－ＣＮＮ）等であってもよい。システムは、壊死が発見された場所を示す二値画像等である各関連属性用の画像を生成するようにトレーニングされてもよく、又は壊死の割合を示す数、腫瘍純度を示す別の数等である存在する関連変数の量を直接出力するようにトレーニングされてもよい。

ステップ５１２において、方法は、トレーニングされたモデルを電子ストレージに保存することを含んでもよい。

ステップ５２２において、方法は、デジタル病理組織画像の集合をデジタル記憶装置（例えば、ハードドライブ、ネットワークドライブ、クラウドストレージ、ＲＡＭ等）に受信することを含んでもよい。

ステップ５２４において、方法は、各スライド画像をタイルの集合に分割することを含んでもよい。

ステップ５２６において、方法は、各スライド画像の背景から組織領域を検出及び／又はセグメント化して組織マスクを作成することと、全ての非組織タイルを除去することとを含んでもよい。これは、以下を含むが、これらに限定されない様々な方法で行うことができる。
ａ．接続されたコンポーネントアルゴリズムの実行が続く、例えば、色／輝度、テクスチャ特徴、大津法等に基づく閾値ベースの方法
ｂ．例えば、ｋ－ｍｅａｎｓ、グラフカット、マスクＲ－ＣＮＮ等であるセグメンテーションアルゴリズム。

ステップ５２８において、方法は、ブロックに対応するスライドのセットのそれぞれに対してトレーニングされた機械学習モデルを実行して品質スコアを出力することと、品質ストアを各ブロック用の電子ストレージに記憶することとを含んでもよい。

ステップ５３０において、方法は、スライドのセットの品質が十分に低い（例えば、所定の品質未満）か否かを判定することと、スライドのセットの品質が十分に低い場合、新たなブロックを検査のために準備すべきであることをユーザに提示することとを含んでもよい。

図６は、ブロック品質を評価するための機械学習モデルの例示的な使用である。機械学習モデル６０４は、入力６０２を有してもよい。例示的な説明では、入力６０２は、複数の組織ブロックで表される。入力６０２は、変数６０８（例えば、腫瘍含有率、腫瘍純度及び／又は壊死率）を用いて機械学習モデル６０４により品質に対して分析されるが、異なる数の変数は、用いられてもよい。品質メトリック６１０は、変数６０８を用いる分析から出力され、次にステップ６１２において入力６０２（ブロック）をソートするために用いられてもよい。出力６０６は、ステップ６１２においてソートされたブロックであってもよい。

浸潤性乳癌の連続再発性スコア
浸潤性乳癌が検出された後、腫瘍のゲノムアッセイを行って追加治療を見送るか否かを判定して、患者内分泌（ホルモン）療法、患者補助化学療法又はいくつかの他の療法を行ってもよい。これらの検査により、連続スコアリングシステムを用いて一次腫瘍を摘出した後の疾患の再発及び転移のリスクを評価してもよい。さらに、検査は、増殖、浸潤、転移、間質の完全性及び血管新生に関するゲノム情報を調べてもよい。

例えば、ＥｎｄｏＰｒｅｄｉｃｔ（ＥＰｃｌｉｎ）検査は、１２個の遺伝子のリボ核酸（ＲＮＡ）発現に基づくものであり、かつこのゲノム情報と追加の臨床的特徴とを組み合わせて１０年間の遠隔再発率（ＤＲ）を予測する。１から６のスコアが、入力組織に付与されてもよく、６は、高いリスクを示し、１は、低いリスクを示す。別の例示的な検査は、ホルマリン固定パラフィン包埋組織（ＦＦＰＥ）又は新鮮な組織を用いる７０遺伝子アッセイであるマンマプリント（ＭａｍｍａＰｒｉｎｔ）である。腫瘍試料からＲＮＡは単離されて連続スコアの予測に用いられ、０より大きい値は、低いがん再発リスクを示し、０より小さい値は、高い再発リスクを示し、これは、補助化学療法が必要であることを示唆する。

別の例示的な検査は、７つの遺伝子を分析してがん再発を予測する乳癌指標（ＢＣＩ）検査である。ＢＣＩ予後スコア及びＢＣＩ予測スコアという２つのスコアは、出力され、ＢＣＩ予後スコアは、診断後の５～１０年間後のがん再発可能性を、スコア５．１～１０が高い再発リスクを示す０～１０の連続スケールで推定する。ＢＣＩ予測スコアは、合計１０年間の内分泌療法に対して、追加の５年間の内分泌療法を実施することによる有益性の可能性を推定する。

腫瘍型ＤＸ再発スコアは、腫瘍内の２１個の遺伝子の発現を調べる別のこのような分析対象である。０～１００の間の出力番号は、がん再発リスクを示し、３１より大きなスコアは、転移リスクが高く内分泌療法によるアジュバント化学療法が必要であることを示し、２６～３０のスコアは、内分泌療法と共に使用される場合のアジュバント化学療法の不確定な有益性を示し、２６未満のスコアは、術後の治療が内分泌療法のみで十分であることを示す。

プロシグナ乳癌予後遺伝子シグネチャーアッセイ（つまり、ＰＡＭ５０遺伝子シグネチャー）は、ＦＦＰＥ試料からのＲＮＡを用いてホルモン受容体陽性乳癌の遠隔再発リスクを評価する。スコアが高いほど再発リスクが高いことを示す０～１００の連続スコアを生成して治療方針をガイドする。

これらの検査の全ては、適切なブロックを選択すること、そのブロックからの染色されていないスライドが適切な腫瘍組織を有することを確認すること、及びゲノムアッセイを適用する前にスライド中の腫瘍の位置を判定することを要求してもよい。現在の技術を用いる場合、これらのステップは、手作業で、時間かかり、エラーが発生しやすい。本明細書に記載される技術は、ゲノム検査用の十分な腫瘍含有量を有する高品質スライドを選択して検証してもよい。本明細書に記載される技術は、現在の技術よりも、自動、高速、高精度のステップを含んでもよい。

非浸潤性乳癌の再発に対する連続スコア
非浸潤性乳癌の診断に続き、患者が乳腺腫瘤摘出術又は乳房切除術を受けた後にアジュバント治療が必要である場合がある。この治療は、再発リスクを低減するための内分泌療法又は放射線治療を含んでもよいが、これらの治療には、副作用がある。患者がこれらの治療から取得し得る利益を判定するために、ゲノムアッセイは、開発される。

非浸潤性乳癌の最も一般的な形態は、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）である。現在、ＤＣＩＳに対する処理選択肢を判定するための一次ゲノム検査は、１２パネルのゲノム検査であるオンコタイプＤＸ ＤＣＩＳである。この検査は、乳癌再発リスクを判定するために０～１００の連続スコアを生成し、数値が高いほど再発防止のためのアジュバント治療が必要であることを示す。

本開示のシステム及び方法は、ゲノム検査用の十分な腫瘍含有量を有する高品質なスライドを選択して検証するために用いられてもよい。

前立腺癌治療推奨の連続スコアのワークフロー
前立腺癌を診断するために、男性は、前立腺生検を受ける場合がある。次に、生検試料を処理し病理医によって目視でレビューして疾患の存在及び程度を判定してもよい。しかしながら、前立腺の除去、ホルモン療法、放射線療法等の前立腺癌治療は、男性の生活の品質に悪影響を与える場合があり、積極的な治療が必要ではない患者もいる。

前立腺組織試料の病理学的評価のみを用いることの代わりに、ゲノムアッセイを用いて腫瘍攻撃性を予測する。例えば、オンコタイプＤＸゲノム前立腺スコアは、１７個の遺伝子を調べて０～１００の連続スコアで前立腺癌の攻撃性を判定する。値が０に近い患者は、積極的な監視が推奨される可能性があることに対して、高いスコアを有する患者は、有害転帰（例えば、死亡又は転移）のリスクを低減するために、早期に積極的な治療を受けるべきである。別の検査は、ゲノム評価と他の測定とを組み合わせて、スコアが高いほどがんの攻撃性が高いことを示す連続スコアを判定するプロラリスアッセイである。この検査は、男性が、積極的な治療の代わりに、前立腺癌に対する積極的な監視を選択できるか否かを判定することを支援してもよい。

本開示のシステム及び方法は、ゲノム検査用の十分な腫瘍含有量を有する高品質なスライドを選択して検証するために用いられてもよい。

悪性腫瘍の可能性に対する連続スコアのワークフロー
腫瘍は、細胞の異常な塊であり、良性も悪性もある。良性腫瘍は、転移能又は周辺組織への侵入能に欠けるのに対し、悪性腫瘍は、その能力を有する。場合によっては、病理評価は、腫瘍が悪性であるか又は良性であるかを判定することに不十分である。これらのタイプのシナリオにおいて、連続スコアを用いて判定を容易にしてもよい。

例えば、Ｍｙｒｉａｄ ｍｙＰａｔｈメラノーマ検査は、細胞分化、細胞シグナル及び免疫応答シグナルに関連付けられる２３個の遺伝子を測定して－１６～１０程度のスケールに対する連続スコアを生成し、０より大きなスコアは、皮膚腫瘍が悪性である可能性が高く積極的な治療が必要であることを示し、－２より小さいスコアは、腫瘍が良性である可能性が高いことを示す。

本開示のシステム及び方法は、ゲノム検査用の十分な腫瘍含有量を有する高品質なスライドを選択して検証するために用いられてもよい。

図７に示すように、装置７００は、中央処理装置（ＣＰＵ）７２０を含んでもよい。ＣＰＵ７２０は、任意のタイプの専用又は汎用マイクロプロセッサー装置等を含む任意のタイプのプロセッサー装置であってもよい。ＣＰＵ７２０はまた、当業者が理解するように、単独で操作するシステム等のマルチコア／マルチプロセッサーシステムにおけるシングルプロセッサー、又はクラスタ若しくはサーバファームにおいて操作する演算装置のクラスタにおけるシングルプロセッサーであってもよい。ＣＰＵ７２０は、例えば、バス、メッセージキュー、ネットワーク又はマルチコアメッセージパッシングスキームのデータ通信インフラ７１０に接続されてもよい。

装置７００は、例えば、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）であるメインメモリ７４０を含んでもよく、かつ二次メモリ７３０を含んでもよい。二次メモリ７３０、例えば、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）は、例えば、ハードディスクドライブ又はリムーバブルストレージドライブであってもよい。このようなリムーバブルストレージドライブは、例えば、フレキシブルディスクドライブ、磁気テープドライブ、光ディスクドライブ及びフラッシュメモリ等を含んでもよい。本実施例のリムーバブルストレージドライブは、周知の方式でリムーバブルストレージユニットから読み出し及び／又はムーバブルストレージユニットに書き込む。リムーバブルストレージユニットは、リムーバブルストレージドライブによって読み書きされるフロッピディスク、磁気テープ、光ディスク等を含んでもよい。当業者が理解するように、このようなリムーバブルストレージユニットは、一般に、コンピュータソフトウェア及び／又はデータを記憶したコンピュータ利用可能な記憶媒体を含む。

代替実施形態では、二次メモリ７３０は、コンピュータプログラム又は他の命令を装置７００にロードすることを可能にする同様の手段を含んでもよい。このような手段としては、プログラムカートリッジ及びカートリッジインタフェース（ビデオゲーム装置内に存在するもの等）、リムーバブルメモリチップ（ＥＰＲＯＭ又はＰＲＯＭ等）及び関連付けられるソケット、並びにソフトウェア及びデータをリムーバブルストレージユニットから装置７００に転送することを可能にするその他のリムーバブルストレージユニット及びインタフェース等が挙げられる。

装置７００はまた、通信インタフェース（ＣＯＭ）７６０を含んでもよい。通信インタフェース７６０は、装置７００と外部装置との間でソフトウェア及びデータを転送することを可能にする。通信インタフェース７６０は、モデム、ネットワークインタフェース（イーサネット（登録商標）カード等）、通信ポート、ＰＣＭＣＩＡスロット及びカード等を含んでもよい。通信インタフェース７６０を介して転送されるソフトウェア及びデータは、電子信号、電磁信号及び光信号、又は通信インタフェース７６０によって受信可能であるその他の信号の形式であってもよい。これらの信号は、例えば、ワイヤ又はケーブル、光ファイバ、電話回線、携帯電話リンク、ＲＦリンク又はその他の通信チャンネルを用いて実現されてもよい装置７００の通信路を介して通信インタフェース７６０に供給されてもよい。

このような設備のハードウェア要素、オペレーティングシステム及びプログラミング言語は、本質的に一般的なものであり、かつ当業者であれば、十分に精通しているものと推測される。装置７００はまた、キーボード、マウス、タッチパネル、モニタ、ディスプレイ等の入出力装置を接続するための入出力ポート７５０を含んでもよい。もちろん、様々なサーバ機能は、複数の同様のプラットフォームに分散して実装されて処理負荷を分散させてもよい。あるいは、サーバは、１つのコンピュータハードウェアプラットフォームを適宜プログラミングすることで実装されてもよい。

本開示に全体を通して、コンポーネント又はモジュールとは、一般に、機能又は関連機能群を実行するために共に論理的にグループ化できるアイテムを指す。同様の参照符号は、一般に、同一又は類似のコンポネートを指すことを意図する。コンポネート及びモジュールは、ソフトウェア、ハードウェア、又はソフトウェアとハードウェアとの組み合わせにより実装されてもよい。

上記ツール、モジュール及び機能は、１つ以上のプロセッサーにより実行されてもよい。「ストレージ」型の媒体は、コンピュータ及びプロセッサー等のタンジブルメモリ、又はその関連付けられるモジュールのいずれか又はすべてを含んでよく、例えば、様々な半導体メモリ、テープドライブ、ディスクドライブ等であり、いつでもソフトウェアプログラミングのために非一時的なストレージを提供し得る。

ソフトウェアは、インターネット、クラウドサービス事業者又はその他の通信ネットワークを介して通信されてもよい。例えば、通信は、ソフトウェアをコンピュータ又はプロセッサーの一方から他方にロードすることを可能にしてもよい。なお、本明細書に使用されるように、非一時的なタンジブル「ストレージ」媒体に限定されない限り、コンピュータ又はマシン「読み取り可能な媒体」等の用語は、プロセッサーに命令を提供して実行することに関与する任意の媒体を指す。

前述の一般的な説明は、例示的で説明的なものに過ぎず、かつ本開示を限定するものではない。本発明の他の実施形態は、本明細書に開示される発明の明細書及び実施形態の記載から当業者にとって明らかであり、本明細書及び実施例は、例示的なものとしてのみ考慮されることを意図する。

Claims (20)

1. 検査用スライド及び組織ブロックの品質を検証するコンピュータ実装方法であって、
   組織ブロックに関連付けられ、かつインスタンスに対応する１つ以上のデジタル画像の集合をデジタル記憶装置で受信することと、
   前記集合に機械学習モデルを適用して前記集合におけるデジタル画像から前記組織ブロックにおける壊死の存在又は欠如を識別することと、
   前記壊死の存在を示す前記集合における前記デジタル画像から壊死を有する組織の量又は割合を判定することと、
   所定値以下である前記壊死を有する組織の判定された量又は割合に対応する品質スコアを出力することと、
   を含み、
   前記壊死を有する組織の判定された量又は割合が前記所定値より大きい場合、前記品質スコアは、ゼロに等しく、前記壊死を有する組織の判定された量又は割合が前記所定値以下である場合、前記品質スコアは、２つ以上の属性値の線形結合であり、
   前記２つ以上の属性値は、壊死を有する組織の割合、腫瘍を有する組織の割合、腫瘍純度を示す数からなる群より選択される、コンピュータ実装方法。
2. 前記量又は割合を判定することは、前記壊死又は腫瘍の前記存在を示す前記集合の前記デジタル画像を組織の総量で合計するとともに正規化することを含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
3. 前記デジタル画像の集合の各デジタル画像をタイルの集合に分割することと、
   前記デジタル画像の背景から組織領域を検出及び／又はセグメント化して組織マスクを作成することと、
   前記背景を含む前記タイルの集合の全てのタイルを除去することと、
   をさらに含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
4. 前記検出及び／又はセグメント化することは、１つ以上の閾値ベースの方法を用いて接続コンポーネントアルゴリズムを実行することを含む、請求項３に記載のコンピュータ実装方法。
5. 前記検出及び／又はセグメント化することは、１つ以上のセグメンテーションアルゴリズムを用いることを含む、請求項３に記載のコンピュータ実装方法。
6. 後続の検査のために、最高品質スコアを有する組織ブロックを判定することをさらに含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
7. 検査のために準備される少なくとも１つの追加スライドを前記組織ブロックが有することをユーザに提示することをさらに含む、請求項６に記載のコンピュータ実装方法。
8. 前記品質スコアが所定の品質スコア未満であるか否かを判定することをさらに含む、請求項６に記載のコンピュータ実装方法。
9. 前記品質スコアが前記所定の品質スコア未満であると判定された場合に、新たな検査用組織ブロックを準備することをユーザに提示することをさらに含む、請求項８に記載のコンピュータ実装方法。
10. 前記品質スコアに対応する少なくとも１つの変数の関数を出力することをさらに含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
11. 前記少なくとも１つの変数の前記関数は、線形関数である、請求項１０に記載のコンピュータ実装方法。
12. 前記少なくとも１つの変数の前記関数は、非線形関数である、請求項１０に記載のコンピュータ実装方法。
13. 前記壊死又は腫瘍がどこに位置するかを示す二値画像を出力することをさらに含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
14. 各デジタル画像に対する１つ以上のラベルを含む概要注釈を受信することをさらに含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
15. 前記１つ以上のラベルは、画素レベルラベル、タイルレベルラベル、スライドレベルラベル及び／又は部分検体レベルラベルである、請求項１４に記載のコンピュータ実装方法。
16. 前記デジタル画像は、デジタル病理組織画像である、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
17. 機械学習モデルを用いて検査用スライド及び組織ブロックの品質を検証するシステムであって、
    命令を記憶する少なくとも１つのメモリと、
    前記命令を実行して操作を行うように構成される少なくとも１つのプロセッサーと、
    を備え、
    前記操作は、
    組織ブロックに関連付けられ、かつインスタンスに対応する１つ以上のデジタル画像の集合をデジタル記憶装置で受信することと、
    前記集合に機械学習モデルを適用して前記集合におけるデジタル画像から前記組織ブロックにおける壊死の存在又は欠如を識別することと、
    前記壊死の存在を示す前記集合における前記デジタル画像から壊死を有する組織の量又は割合を判定することと、
    所定値以下である前記壊死を有する組織の判定された量又は割合に対応する品質スコアを出力することと、
    を含み、
    前記壊死を有する組織の判定された量又は割合が前記所定値より大きい場合、前記品質スコアは、ゼロに等しく、前記壊死を有する組織の判定された量又は割合が前記所定値以下である場合、前記品質スコアは、２つ以上の属性値の線形結合であり、
    前記２つ以上の属性値は、壊死を有する組織の割合、腫瘍を有する組織の割合、腫瘍純度を示す数からなる群より選択される、システム。
18. 前記量又は割合を判定することは、前記壊死又は腫瘍の前記存在を示す前記集合の前記デジタル画像を組織の総量で合計するとともに正規化することを含む、請求項１７に記載のシステム。
19. コンピュータに、
    組織ブロックに関連付けられ、かつインスタンスに対応する１つ以上のデジタル画像の集合をデジタル記憶装置で受信する手順と、
    前記集合に機械学習モデルを適用して前記集合におけるデジタル画像から前記組織ブロックにおける壊死の存在又は欠如を識別する手順と、
    前記壊死の存在を示す前記集合における前記デジタル画像から壊死を有する組織の量又は割合を判定する手順と、
    所定値以下である前記壊死を有する組織の判定された量又は割合に対応する品質スコアを出力する手順と、
    を実行させるためのプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体であって、
    前記壊死を有する組織の判定された量又は割合が前記所定値より大きい場合、前記品質スコアは、ゼロに等しく、前記壊死を有する組織の判定された量又は割合が前記所定値以下である場合、前記品質スコアは、２つ以上の属性値の線形結合であり、
    前記２つ以上の属性値は、壊死を有する組織の割合、腫瘍を有する組織の割合、腫瘍純度を示す数からなる群より選択される、コンピュータ読み取り可能な記録媒体。
20. 前記プログラムは、前記コンピュータに、
    前記デジタル画像の集合の各デジタル画像をタイルの集合に分割する手順と、
    前記デジタル画像の背景から組織領域を検出及び／又はセグメント化して組織マスクを作成する手順と、
    前記背景を含む前記タイルの集合の全てのタイルを除去する手順と、
    をさらに実行させるためのものである、請求項１９に記載のコンピュータ読み取り可能な記録媒体。