JP7849382B2 - シロップ剤 - Google Patents

Description

本発明は、難溶性の薬剤、特に、アレクチニブ又はその塩を含有する、シロップ剤に関する。

Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｋｉｎａｓｅ（ＡＬＫ）はインスリン受容体ファミリ－に属する受容体型チロシンキナーゼの一つであり（非特許文献１、非特許文献２）、ＡＬＫの遺伝子異常は他の遺伝子と融合した異常キナーゼの生成を引き起こすことが報告されている。
ＡＬＫの異常を伴う疾患として、例えばがん及びがん転移（非特許文献１、特許文献１）、うつ、認知機能障害（非特許文献２）等が知られており、ＡＬＫ阻害剤の提供はそれらの疾患の有効な治療及び予防薬を提供する。
アレクチニブは、下記式（Ｉ）で示されるモルホリン骨格を有する４環性化合物（化合物名：９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル）
（特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５）として知られ、アレクチニブ塩酸塩は、第２世代のＡＬＫ（Anaplastic Lymphoma Kinase）阻害剤として、ＡＬＫ異常を有するがんの治療剤として世界各国で用いられている。
ＡＬＫ異常は広く様々な小児悪性固形腫瘍にも認められ、小児がん領域においても、ＡＬＫ阻害剤は、ＡＬＫ異常を有するがんの治療薬開発における重要な標的と考えられており、ＡＬＫ異常を有する小児がんを含む希少がんに対し、アレクチニブの有効性の評価が行われている（非特許文献）。しかしながら、当該試験に供されている製剤はカプセル剤であるため、小児が嚥下することは困難であり、例えば２歳以下の小児に対しては、カプセルごと水に懸濁させた溶液を経管投与する方法が用いられていた（非特許文献３）。
アレクチニブは難溶性の塩基性薬剤であり、その製剤化において、溶解補助剤を共存させた組成物とすること（特許文献３）や、アレクチニブ又はその塩を含む顆粒を形成し、該顆粒を崩壊剤と共存させることにより、溶出性の良好なカプセル剤とすること（特許文献５）、アレクチニブ又はその塩と界面活性剤に塩基性物質を共存させることにより崩壊性や溶出性が良好な製剤とすること（特許文献６）が報告されている。

ＪＰ２００９－１００７８３（Ａ） 日本国特許４５８８１２１号 日本国特許４９１８６３０号 日本国特許５００６９８７号 日本国特許５８５９７１２号 ＷＯ２０２０／００４６３０

Ｎａｔｕｒｅ、第４４８巻、第５６１－５６６頁、２００７年 Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第３３巻、第６８５－７００頁、２００８年 日医治促ID JMA-IIA00364、ALK遺伝子異常を有する希少がんに対するアレクチニブの医師主導治験（https://dbcentre3.jmacct.med.or.jp/JMACTR/App/JMACTRE02_04/JMACTRE02_04.aspx?kbn=3&seqno=8259）

上記のような状況において、アレクチニブ塩酸塩などの難溶性の薬剤について、流動性及び／又は服用性が良好なシロップ剤の提供が望まれている。また、アレクチニブ又はその塩を含むシロップ剤について、望ましい血中濃度プロファイルを有し、又は、同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、生物学的に同等であるか、あるいは同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤よりも増強された経口バイオアベイラビリティを有する、シロップ剤の提供が望まれている。

本発明者らは、アレクチニブ塩酸塩などの難溶性の薬剤と界面活性剤を含む組成物に、さらに当該難溶性の薬剤及び／又は界面活性剤にゲル状化抑制物質を共存させることにより、流動性及び／又は服用性が良好なシロップ剤を見出した。また、本発明のシロップ剤には、同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、同等以上の血中濃度プロファイルを有し、又は生物学的に同等であり、あるいは、同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤よりも増強された経口バイオアベイラビリティを有するシロップ剤が含まれる。
すなわち、本発明は以下の態様が含まれる。

本発明の１つの態様は、以下のとおりである。
（Ａ－１） アレクチニブ又はその塩を含有する、シロップ剤であって、前記シロップ剤は、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、同等以上の血中濃度プロファイルを有する、シロップ剤。
（Ａ－２） アレクチニブ又はその塩を含有する、シロップ剤であって、前記シロップ剤は、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、同等以上のＡＵＣ及びＣ_ｍａｘを有する、シロップ剤。
（Ａ－３） アレクチニブ又はその塩を含有する、シロップ剤であって、前記シロップ剤は、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、生物学的同等性を有する、シロップ剤。
（Ａ－４） 前記シロップ剤が、さらにゲル状化抑制物質を含有する、（Ａ－１）～（Ａ－３）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ａ－５） 前記アレクチニブ又はその塩と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３０～１００：９０である、（Ａ－４）に記載のシロップ剤。
（Ａ－６） 前記シロップ剤が、さらに界面活性剤及びゲル状化抑制物質を含有する、（Ａ－１）～（Ａ－５）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ａ－７） 前記ゲル状化抑制物質が、塩類である、（Ａ－６）に記載のシロップ剤。
（Ａ－８） 前記塩類が、水溶性の塩類である、（Ａ－７）に記載のシロップ剤。
（Ａ－９） 前記塩類が、無機塩又は有機塩である、（Ａ－７）又は（Ａ－８）に記載のシロップ剤。
（Ａ－１０） 前記無機塩が、塩化物塩、硫酸塩、水酸化物塩、炭酸塩及び炭酸水素塩からなる群から選択される、（Ａ－９）に記載のシロップ剤。
（Ａ－１１） 前記有機塩が、酒石酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、アミノ酸塩、アルギン酸塩及びソルビン酸塩からなる群から選択される、（Ａ－９）に記載のシロップ剤。
（Ａ－１２） 前記塩類が、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される、（Ａ－７）～（Ａ－１０）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ａ－１３） 前記界面活性剤が陰イオン界面活性剤である、（Ａ－６）～（Ａ－１２）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ａ－１４） 前記陰イオン界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、（Ａ－１３）に記載のシロップ剤。
（Ａ－１５） さらにｐＨ調整剤を含有する、（Ａ－６）～（Ａ－１４）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ａ－１６） 前記ｐＨ調整剤が酒石酸である、（Ａ－１５）に記載のシロップ剤。
（Ａ－１７） さらに崩壊剤、賦形剤及び結合剤から選択される１以上の物質を含有する、（Ａ－６）～（Ａ－１６）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ａ－１８） 前記アレクチニブ又はその塩と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３０～１００：９０である、（Ａ－６）～（Ａ－１７）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ａ－１９） 前記アレクチニブ又はその塩と前記界面活性剤と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３：３０～１００：５０：９０である、（Ａ－６）～（Ａ－１８）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ａ－２０） さらに保存剤、増粘剤、甘味料及び香料から選択される１以上の物質を含有する、（Ａ－６）～（Ａ－１９）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ａ－２１） 前記増粘剤が、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択され、前記甘味料が白糖、マンニトール、フルクトース、ラクトース、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウムからなる群から選択され、前記香料が、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー、アップルフレーバー、チェリーブラックフレーバー、及びヨーグルトフレーバーからなる群から選択される、（Ａ－２０）に記載のシロップ剤。
（Ａ－２２） 前記シロップ剤が、ドライシロップ剤である、（Ａ－１）～（Ａ－２１）のいずれかに記載のシロップ剤。

本発明の別の態様は、以下のとおりである。
（Ｂ－１） アレクチニブ又はその塩、界面活性剤及びゲル状化抑制物質を含有するシロップ剤。
（Ｂ－２） 前記ゲル状化抑制物質が、塩類である、（Ｂ－１）に記載のシロップ剤。
（Ｂ－３） 前記塩類が、水溶性の塩類である、（Ｂ－２）に記載のシロップ剤。
（Ｂ－４） 前記塩類が、無機塩又は有機塩である、（Ｂ－２）又は（Ｂ－３）に記載のシロップ剤。
（Ｂ－５） 前記無機塩が、塩化物塩、硫酸塩、水酸化物塩、炭酸塩及び炭酸水素塩からなる群から選択される、（Ｂ－４）に記載のシロップ剤。
（Ｂ－６） 前記有機塩が、酒石酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、アミノ酸塩、アルギン酸塩及びソルビン酸塩からなる群から選択される、（Ｂ－４）に記載のシロップ剤。
（Ｂ－７） 前記塩類が、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される、（Ｂ－２）～（Ｂ－５）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ｂ－８） 前記界面活性剤が陰イオン界面活性剤である、（Ｂ－１）～（Ｂ－７）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ｂ－９） 前記陰イオン界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、（Ｂ－８）に記載のシロップ剤。
（Ｂ－１０） さらにｐＨ調整剤を含有する、（Ｂ－１）～（Ｂ－９）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ｂ－１１） 前記ｐＨ調整剤が酒石酸である、（Ｂ－１０）に記載のシロップ剤。
（Ｂ－１２） さらに崩壊剤、賦形剤及び結合剤から選択される１以上の物質を含有する、（Ｂ－１）～（Ｂ－１１）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ｂ－１３） 前記アレクチニブ又はその塩と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３０～１００：９０である、（Ｂ－１）～（Ｂ－１２）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ｂ－１４） 前記アレクチニブ又はその塩と前記界面活性剤と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３：３０～１００：５０：９０である、（Ｂ－１）～（Ｂ－１３）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ｂ－１５） さらに保存剤、増粘剤、甘味料及び香料から選択される１以上の物質を含有する、（Ｂ－１）～（Ｂ－１４）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ｂ－１６） 前記増粘剤が、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択され、前記甘味料が白糖、マンニトール、フルクトース、ラクトース、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウムからなる群から選択され、前記香料が、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー、アップルフレーバー、チェリーブラックフレーバー、及びヨーグルトフレーバーからなる群から選択される、（Ｂ－１５）に記載のシロップ剤。
（Ｂ－１７） 前記シロップ剤が、ドライシロップ剤である、（Ｂ－１）～（Ｂ－１６）のいずれかに記載のシロップ剤。

本発明のさらに別の態様は、以下のとおりである。
（Ｃ－１） アレクチニブ又はその塩及びゲル状化抑制物質を含む、経口バイオアベイラビリティが増強されたシロップ剤。
（Ｃ－２） 前記シロップ剤は、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含むカプセル剤と比較して、前記経口バイオアベイラビリティが増強された、（Ｃ－１）に記載のシロップ剤。
（Ｃ－３） 前記シロップ剤が、更に界面活性剤を含む、（Ｃ－１）に記載のシロップ剤。
（Ｃ－４） 前記シロップ剤が、さらに界面活性剤及びゲル状化抑制物質を含有する、（Ｃ－１）～（Ｃ－５）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ｃ－５） 前記ゲル状化抑制物質が、塩類である、（Ｃ－４）に記載のシロップ剤。
（Ｃ－６） 前記塩類が、水溶性の塩類である、（Ｃ－５）に記載のシロップ剤。
（Ｃ－７） 前記塩類が、無機塩又は有機塩である、（Ｃ－５）又は（Ｃ－６）に記載のシロップ剤。
（Ｃ－８） 前記無機塩が、塩化物塩、硫酸塩、水酸化物塩、炭酸塩及び炭酸水素塩からなる群から選択される、（Ｃ－７）に記載のシロップ剤。
（Ｃ－９） 前記有機塩が、酒石酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、アミノ酸塩、アルギン酸塩及びソルビン酸塩からなる群から選択される、（Ｃ－７）に記載のシロップ剤。
（Ｃ－１０） 前記塩類が、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される、（Ｃ－５）～（Ｃ－８）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ｃ－１１） 前記界面活性剤が陰イオン界面活性剤である、（Ｃ－４）～（Ｃ－１０）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ｃ－１２） 前記陰イオン界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、（Ｃ－１１）に記載のシロップ剤。
（Ｃ－１３） さらにｐＨ調整剤を含有する、（Ｃ－４）～（Ｃ－１２）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ｃ－１４） 前記ｐＨ調整剤が酒石酸である、（Ｃ－１３）に記載のシロップ剤。
（Ｃ－１５） さらに崩壊剤、賦形剤及び結合剤から選択される１以上の物質を含有する、（Ｃ－４）～（Ｃ－１４）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ｃ－１６） 前記アレクチニブ又はその塩と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３０～１００：９０である、（Ｃ－４）～（Ｃ－１５）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ｃ－１７） 前記アレクチニブ又はその塩と前記界面活性剤と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３：３０～１００：５０：９０である、（Ｃ－４）～（Ｃ－１６）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ｃ－１８） さらに保存剤、増粘剤、甘味料及び香料から選択される１以上の物質を含有する、（Ｃ－４）～（Ｃ－１７）のいずれかに記載のシロップ剤。
（Ｃ－１９） 前記増粘剤が、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択され、前記甘味料が白糖、マンニトール、フルクトース、ラクトース、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウムからなる群から選択され、前記香料が、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー、アップルフレーバー、チェリーブラックフレーバー、及びヨーグルトフレーバーからなる群から選択される、（Ｃ－１８）に記載のシロップ剤。
また、本発明には、以下の態様も含まれる。
（１） アレクチニブ又はその塩、界面活性剤及びゲル状化抑制物質を含有するシロップ剤。
（２） 前記ゲル状化抑制物質が、塩類である、（１）に記載のシロップ剤。
（３） 前記塩類が、水溶性の塩類である、（２）に記載のシロップ剤。
（４） 前記塩類が、無機塩又は有機塩である、（２）又は（３）に記載のシロップ剤。
（４ａ１） 前記塩類が、金属の無機塩又は有機塩である、（２）又は（３）に記載のシロップ剤。
（５） 前記無機塩が、塩化物塩、硫酸塩、水酸化物塩、炭酸塩及び炭酸水素塩からなる群から選択される、（４）に記載のシロップ剤。
（５ａ） 前記金属の無機塩が、金属のハロゲン化物塩、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、硫酸塩、または水酸化物塩である、（４ａ１）に記載のシロップ剤。
（５ａ１） 前記塩類が、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、酒石酸塩ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムからなる群から選択される、（２）または（３）に記載のシロップ剤。
（６） 前記有機塩が、酒石酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、アミノ酸塩、アルギン酸塩及びソルビン酸塩からなる群から選択される、（４）に記載のシロップ剤。
（７） 前記塩類が、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される、（２）～（５）のいずれかに記載のシロップ剤。
（８） 前記界面活性剤が陰イオン界面活性剤である、（１）～（７）のいずれかに記載のシロップ剤。
（９） 前記陰イオン界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、（８）に記載のシロップ剤。
（１０） さらにｐＨ調整剤を含有する、（１）～（９）のいずれかに記載のシロップ剤。
（１０ａ１） 前記ｐＨ調整剤が、酒石酸、クエン酸及びマレイン酸からなる群から選択される、（１０）に記載のシロップ剤。
（１１） 前記ｐＨ調整剤が酒石酸である、（１０）に記載のシロップ剤。
（１２） さらに崩壊剤、賦形剤及び結合剤から選択される１以上の物質を含有する、（１）～（１１）のいずれかに記載のシロップ剤。
（１２ａ１） 前記崩壊剤が、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択され、前記賦形剤が、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択され、前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）及びアラビアゴム末からなる群から選択される、（１２）に記載のシロップ剤。
（１２ａ２） 前記崩壊剤としてクロスポビドン、前記賦形剤として乳糖水和物、及び前記結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースから選択される１以上の物質を含有する、（１２）に記載のシロップ剤。
（１３） 前記アレクチニブ又はその塩と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：１０～１００：７０である、（１）～（８）のいずれかに記載のシロップ剤。
（１３ａ１） 前記アレクチニブ又はその塩と前記界面活性剤と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３：３０～１００：５０：９０である、（１）～（１３）のいずれかに記載のシロップ剤。
（１４） さらに保存剤、増粘剤、甘味料及び香料から選択される１以上の物質を含有する、（１）～（９）のいずれかに記載のシロップ剤。
（１５） 前記増粘剤が、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択され、前記甘味料が白糖、マンニトール、フルクトース、ラクトース、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウムからなる群から選択され、前記香料が、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー、アップルフレーバー、チェリーブラックフレーバー、及びヨーグルトフレーバーからなる群から選択される、（１４）に記載のシロップ剤。
（１６） 前記シロップ剤が、ドライシロップ剤である、（１）～（１５）のいずれかに記載のシロップ剤。
（１７） アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウム及び塩化カルシウムを含有するドライシロップ剤。
（１８） アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化カルシウム及び酒石酸を含有するドライシロップ剤。
（１９） アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、酒石酸及びクロスポビドンを含有するドライシロップ剤。
（２０） アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、酒石酸、クロスポビドン、安息香酸ナトリウム、スクラロース、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロースを含有するドライシロップ剤。
（２１） アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、酒石酸、クロスポビドン、安息香酸ナトリウム、スクラロース、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンガム及びストロベリーフレーバーを含有するドライシロップ剤。

また、本発明の別の態様には、アレクチニブ又はその塩及び界面活性剤を含有する医薬組成物の流動性の低下を抑制する方法も含まれる。
（１ｂ） アレクチニブ又はその塩及び界面活性剤を含有する医薬組成物に、ゲル状化抑制物質を共存させることを含む、前記医薬組成物の流動性の低下を抑制する方法。
（２ｂ） 前記ゲル状化抑制物質が、塩類である、（１ｂ）に記載の方法。
（３ｂ） 前記塩類が、水溶性の塩類である、（２ｂ）に記載の方法。
（４ｂ） 前記塩類が、無機塩又は有機塩である、（２ｂ）又は（３ｂ）に記載の方法。
（４ｂ１） 前記塩類が、金属の無機塩又は有機塩である、（２ｂ）又は（３ｂ）に記載の方法。
（４ｂ２） 前記塩類が、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、酒石酸塩ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムからなる群から選択される、（２ｂ）または（３ｂ）に記載の方法。
（５ｂ） 前記無機塩が、塩化物塩、硫酸塩、水酸化物塩、炭酸塩及び炭酸水素塩からなる群から選択される、（４ｂ）に記載の方法。
（５ｂ１） 前記金属の無機塩が、塩化物塩、硫酸塩、水酸化物塩、炭酸塩及び炭酸水素塩からなる群から選択される、（４ｂ１）に記載の方法。
（６ｂ） 前記有機塩が、酒石酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、アミノ酸塩、アルギン酸塩及びソルビン酸塩からなる群から選択される、（４ｂ）、（４ｂ’）に記載の方法。
（７ｂ） 前記塩類が、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される、（２ｂ）～（５ｂ）のいずれかに記載の方法。
（８ｂ） 前記界面活性剤が陰イオン界面活性剤である、（１ｂ）～（７ｂ）のいずれかに記載の方法。
（９ｂ） 前記陰イオン界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、（８ｂ）に記載の方法。
（１０ｂ） さらにｐＨ調整剤を含有する、（１ｂ）～（９ｂ）のいずれかに記載の方法。
（１０ｂ１） 前記ｐＨ調整剤が、酒石酸、クエン酸及びマレイン酸からなる群から選択される、（１０ｂ）に記載の方法。
（１１ｂ） 前記ｐＨ調整剤が酒石酸である、（１０ｂ）に記載の方法。
（１２ｂ） 前記医薬組成物が、さらに崩壊剤、賦形剤及び結合剤から選択される１以上の物質を含有する、（１ｂ）～（１１ｂ）のいずれかに記載の方法。
（１２ｂ１） 前記崩壊剤が、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択され、前記賦形剤が、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからな群から選択され、前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）及びアラビアゴム末からなる群から選択される、（１２ｂ）に記載の方法。
（１２ｂ２） 前記崩壊剤としてクロスポビドン、前記賦形剤として乳糖水和物、及び前記結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースから選択される１以上の物質を含有する、（１２ｂ）に記載の方法。
（１３ｂ） 前記アレクチニブ又はその塩と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：１０～１００：７０である、（１ｂ）～（８ｂ）のいずれかに記載の方法。
（１３ｂ１） 前記アレクチニブ又はその塩と前記界面活性剤と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３：３０～１００：５０：９０である、（１ｂ）～（１３ｂ）のいずれかに記載のシロップ剤。
（１４ｂ） 前記医薬組成物が、さらに保存剤、増粘剤、甘味料及び香料から選択される１以上の物質を含有する、（１ｂ）～（９ｂ）のいずれかに記載の方法。
（１５ｂ） 前記増粘剤が、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択され、前記甘味料が白糖、マンニトール、フルクトース、ラクトース、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウムからなる群から選択され、前記香料が、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー、アップルフレーバー、チェリーブラックフレーバー、及びヨーグルトフレーバーからなる群から選択される、（１４ｂ）に記載の方法。
（１６ｂ１） 前記医薬組成物が、シロップ剤である、（１ｂ）～（１５ｂ）のいずれかに記載の方法。
（１６ｂ２） 前記医薬組成物が、ドライシロップ剤である、（１ｂ）～（１５ｂ）のいずれかに記載の方法。

また、本発明のさらに別の態様には、アレクチニブ又はその塩を含有する、シロップ剤を製造する方法も含まれる。
（１ｃ） アレクチニブ又はその塩及び界面活性剤を含有する医薬組成物に、ゲル状化抑制物質を共存させることを含む、前記医薬組成物を含むシロップ剤を製造する方法。
（１ｃ－１） アレクチニブ又はその塩を含有する医薬組成物に、ゲル状化抑制物質を共存させることを含む、前記医薬組成物を含むシロップ剤を製造する方法であって、前記シロップ剤は、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、同等以上の血中濃度プロファイルを有する、方法。
（１ｃ－２） アレクチニブ又はその塩を含有する医薬組成物に、ゲル状化抑制物質を共存させることを含む、前記医薬組成物を含むシロップ剤を製造する方法であって、前記シロップ剤は、前記シロップ剤は、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、同等以上のＡＵＣを有する、方法。
（１ｃ－３） アレクチニブ又はその塩を含有する医薬組成物に、ゲル状化抑制物質を共存させることを含む、前記医薬組成物を含むシロップ剤を製造する方法であって、前記シロップ剤は、前記シロップ剤は、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、生物学的同等性を有する、方法。
（１ｃ－４） 前記医薬組成物が、さらに界面活性剤を含有する、（１ｃ－１）～（１ｃ－３）のいずれかに記載の方法。
（２ｃ） 前記ゲル状化抑制物質が、塩類である、（１ｃ）～（１ｃ－４）のいずれかに記載の方法。
（３ｃ） 前記塩類が、水溶性の塩類である、（２ｃ）に記載の方法。
（４ｃ） 前記塩類が、無機塩又は有機塩である、（２ｃ）又は（３ｃ）に記載の方法。
（４ｃ１） 前記塩類が、金属の無機塩又は有機塩である、（２ｃ）又は（３ｃ）に記載の方法。
（４ｃ２） 前記塩類が、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、酒石酸塩ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムからなる群から選択される、（２ｃ）または（３ｃ）に記載の方法。
（５ｃ） 前記無機塩が、塩化物塩、硫酸塩、水酸化物塩、炭酸塩及び炭酸水素塩からなる群から選択される、（４ｃ）に記載の方法。
（５ｃ１） 前記金属の無機塩が、塩化物塩、硫酸塩、水酸化物塩、炭酸塩及び炭酸水素塩からなる群から選択される、（４ｃ１）に記載の方法。
（６ｃ） 前記有機塩が、酒石酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、アミノ酸塩、アルギン酸塩及びソルビン酸塩からなる群から選択される、（４ｃ）に記載の方法。
（７ｃ） 前記塩類が、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される、（２ｃ）～（５ｃ）のいずれかに記載の方法。
（８ｃ） 前記界面活性剤が陰イオン界面活性剤である、（１ｃ）～（７ｃ）のいずれかに記載の方法。
（９ｃ） 前記陰イオン界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、（８ｃ）に記載の方法。
（１０ｃ） さらにｐＨ調整剤を含有する、（１ｃ）～（９ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１０ｃ１） 前記ｐＨ調整剤が、酒石酸、クエン酸及びマレイン酸からなる群から選択される、（１０ｃ）に記載の方法。
（１１ｃ） 前記ｐＨ調整剤が酒石酸である、（１０ｃ）に記載の方法。
（１２ｃ） 前記医薬組成物が、さらに崩壊剤、賦形剤及び結合剤から選択される１以上の物質を含有する、（１ｃ）～（１１ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１２ｃ１） 前記崩壊剤が、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択され、前記賦形剤が、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからな群から選択され、前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）及びアラビアゴム末からなる群から選択される、（１２ｃ）に記載の方法。
（１２ｃ２） 前記崩壊剤としてクロスポビドン、前記賦形剤として乳糖水和物、及び前記結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースから選択される１以上の物質を含有する、（１２ｃ）に記載の方法。
（１３ｃ） 前記アレクチニブ又はその塩と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：１０～１００：７０である、（１ｃ）～（１２ｃ２）のいずれかに記載の方法。
（１３ｃ１） 前記アレクチニブ又はその塩と前記界面活性剤と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３：３０～１００：５０：９０である、（１ｃ）～（１３ｃ）のいずれかに記載のシロップ剤。
（１４ｃ） 前記医薬組成物が、さらに保存剤、増粘剤、甘味料及び香料から選択される１以上の物質を含有する、（１ｃ）～（１３ｃ１）のいずれかに記載の方法。
（１５ｃ） 前記増粘剤が、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択され、前記甘味料が白糖、マンニトール、フルクトース、ラクトース、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウムからなる群から選択され、前記香料が、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー、アップルフレーバー、チェリーブラックフレーバー、及びヨーグルトフレーバーからなる群から選択される、（１４ｃ）に記載の方法。
（１６ｃ） 前記医薬組成物が、ドライシロップ剤である、（１ｃ）～（１５ｃ）のいずれかに記載の方法。
（１７ｃ） 前記医薬組成物は、懸濁時に流動性の低下を生じない、（１ｃ）～（１６ｃ）のいずれかに記載の方法。

また、本発明のさらに別の態様には、アレクチニブ又はその塩を含有する、経口バイオアベイラビリティが増強されたシロップ剤を製造する方法も含まれる。
（１ｄ） アレクチニブ又はその塩を含有する医薬組成物に、ゲル状化抑制物質を共存させることを含む、前記医薬組成物を含む経口バイオアベイラビリティが増強されたシロップ剤を製造する方法。
（２ｄ） 前記ゲル状化抑制物質が、塩類である、（１ｄ）に記載の方法。
（３ｄ） 前記塩類が、水溶性の塩類である、（２ｄ）に記載の方法。
（４ｄ） 前記塩類が、無機塩又は有機塩である、（２ｄ）又は（３ｄ）に記載の方法。
（４ｄ１） 前記塩類が、金属の無機塩又は有機塩である、（２ｄ）又は（３ｄ）に記載の方法。
（４ｄ２） 前記塩類が、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、酒石酸塩ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムからなる群から選択される、（２ｄ）又は（３ｄ）に記載の方法。
（５ｄ） 前記無機塩が、塩化物塩、硫酸塩、水酸化物塩、炭酸塩及び炭酸水素塩からなる群から選択される、（４ｄ）に記載の方法。
（５ｄ１） 前記金属の無機塩が、塩化物塩、硫酸塩、水酸化物塩、炭酸塩及び炭酸水素塩からなる群から選択される、（４ｄ１）に記載の方法。
（６ｄ） 前記有機塩が、酒石酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、アミノ酸塩、アルギン酸塩及びソルビン酸塩からなる群から選択される、（４ｄ）に記載の方法。
（７ｄ） 前記塩類が、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される、（２ｄ）～（５ｄ）のいずれかに記載の方法。
（８ｄ） 前記医薬組成物が、さらに界面活性剤を含む、（１ｄ）～（７ｄ）のいずれかに記載の方法。
（９ｄ） 前記界面活性剤が陰イオン界面活性剤である、（８ｄ）に記載の方法。
（１０ｄ） 前記陰イオン界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、（９ｄ）に記載の方法。
（１１ｄ） さらにｐＨ調整剤を含有する、（１ｄ）～（１０ｄ）のいずれかに記載の方法。
（１１ｄ１） 前記ｐＨ調整剤が、酒石酸、クエン酸及びマレイン酸からなる群から選択される、（１１ｄ）に記載の方法。
（１２ｄ） 前記ｐＨ調整剤が酒石酸である、（１１ｄ）又は（１１ｄ１）に記載の方法。
（１３ｄ） 前記医薬組成物が、さらに崩壊剤、賦形剤及び結合剤から選択される１以上の物質を含有する、（１ｄ）～（１２ｄ）のいずれかに記載の方法。
（１３ｄ１） 前記崩壊剤が、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択され、前記賦形剤が、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからな群から選択され、前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）及びアラビアゴム末からなる群から選択される、（１２ｃ）に記載の方法。
（１３ｄ２） 前記崩壊剤としてクロスポビドン、前記賦形剤として乳糖水和物、及び前記結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースから選択される１以上の物質を含有する、（１３ｄ）に記載の方法。
（１４ｄ） 前記アレクチニブ又はその塩と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：１０～１００：７０である、（１ｄ）～（１３ｄ２）のいずれかに記載の方法。
（１４ｄ１） 前記アレクチニブ又はその塩と前記界面活性剤と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３：３０～１００：５０：９０である、（１ｃ）～（１４ｄ）のいずれかに記載のシロップ剤。
（１５ｄ） 前記医薬組成物が、さらに保存剤、増粘剤、甘味料及び香料から選択される１以上の物質を含有する、（１ｄ）～（１４ｄ１）のいずれかに記載の方法。
（１６ｄ） 前記増粘剤が、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択され、前記甘味料が白糖、マンニトール、フルクトース、ラクトース、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウムからなる群から選択され、前記香料が、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー、アップルフレーバー、チェリーブラックフレーバー、及びヨーグルトフレーバーからなる群から選択される、（１４ｃ）に記載の方法。
（１７ｄ） 前記医薬組成物が、ドライシロップ剤である、（１ｄ）～（１６ｄ）のいずれかに記載の方法。
（１８ｄ） 前記医薬組成物は、懸濁時に流動性の低下を生じない、（１ｄ）～（１７ｄ）のいずれかに記載の方法。

本発明によれば、アレクチニブ又はその塩を有効成分として含有する、シロップ剤を調製又は服用する際の流動性の低下を防ぎ、良好な流動性及び／又は服用性を有するシロップ剤を提供することができる。また、本発明によれば、良好な血中濃度プロファイルを有し、又は生物学的に同等なシロップ剤を提供することができる。あるいは、本発明によれば、同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤よりも増強された経口バイオアベイラビリティを有するシロップ剤を提供することができる。

参考例１のゲル状物質形成の状態を示す写真である。 ヒト味覚評価の結果を示すグラフである。 実施例３０及び３１の懸濁液の外観を示す写真である。 実施例３０及び３１の溶出プロファイルを示すグラフである。 カプセル剤及びドライシロップ剤を単回投与時の血漿中アレクチニブ濃度推移を示すグラフである。

本発明について、以下に詳細に説明する。

「アレクチニブ」は、式（Ｉ）
で示される化合物、化合物名では９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリルを意味する。
アレクチニブの「塩」は、薬学的に許容される塩が好ましく、「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩、又は、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。
好ましくは塩酸塩であり、最も好ましくは一塩酸塩である。
アレクチニブ又はその塩は、公知の方法（例えば、特許文献２に記載の方法）により製造することができる。
アレクチニブの一塩酸塩は、非晶質であっても結晶であってもよく、結晶の場合は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて８．４°、１４．０°、１６．７°、１８．８°、２３．３°付近の回折角（２θ）にピークを有する結晶が好ましい。アレクチニブの一塩酸塩の非晶質体は、ＷＯ２０１６／０２１７０７に記載の方法により、当該ピークを有する結晶は、ＷＯ２０１５／１６３４４７に記載の方法により製造することができる。
アレクチニブ又はその塩は、本発明の組成物又は製剤の全量に対し、フリー体に換算して１０～６０重量％、好ましくは１５～４０重量％、さらに好ましくは２５～３０重量％含有する。

「界面活性剤」とは、分子内に親水性基と疎水性基を併せ持つ物質を意味し、界面活性剤には、イオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤が含まれる。
イオン性界面活性剤とは、水に溶解したとき、電離してイオン（電荷をもつ原子又は原子団）となるイオン性界面活性剤を意味する。イオン性界面活性剤は、生成するイオンの電荷により、更に陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤及び両性界面活性剤に分類される。好ましくは陰イオン界面活性剤である。

陰イオン界面活性剤としては、アルキルサルフェート（Ｃ１２～１８，Ｎａ，ＮＨ４，アルカノールアミン）、ＰＯＥアルキルエーテルサルフェート（Ｃ１２～１８，Ｎａ，ＮＨ４，アルカノールアミン）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテルサルフェート（Ｃ１２～１８，ＮＨ４，アルカノールアミン，Ｃａ）、ＰＯＥベンジル（又はスチリル）フエニル（又はフェニルフェニル）エーテルサルフェート（Ｎａ，ＮＨ４，アルカノールアミン）、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンブロックポリマーサルフェート（Ｎａ，ＮＨ４，アルカノールアミン）などのサルフェート型界面活性剤；パラフィン（アルカン）スルホネート（Ｃ１２～２２，Ｎａ，Ｃａ，アルカノールアミン）、ＡＯＳ（Ｃ１４～１６，Ｎａ，アルカノールアミン）、ジアルキルスルホサクシネート（Ｃ８～１２，Ｎａ，Ｃａ，Ｍｇ）、アルキルベンゼンスルホネート（Ｃ１２，Ｎａ，Ｃａ，Ｍｇ，ＮＨ４，アルキルアミン，アルカノール，アミン，シクロヘキシルアミン）、モノ又はジアルキル（Ｃ３～６）ナフタレンスルホネート（Ｎａ，ＮＨ４，アルカノールアミン，Ｃａ，Ｍｇ）、ナフタレンスルホネート・ホルマリン縮合物（Ｎａ，ＮＨ４）、アルキル（Ｃ８～１２）ジフェニルエーテルジスルホネート（Ｎａ，ＮＨ４）、リグニンスルホネート（Ｎａ，Ｃａ）、ＰＯＥアルキル（Ｃ８～１２）フエニルエーテルスルホネート（Ｎａ）、ＰＯＥアルキル（Ｃ１２～１８）エーテルスルホコハク酸ハーフエステル（Ｎａ）などのスルホネート型界面活性剤；脂肪酸塩（Ｃ１２～１８，Ｎａ，Ｋ，ＮＨ４，アルカノールアミン）、Ｎ－メチル－脂肪酸サルコシネート（Ｃ１２～１８，Ｎａ）、樹脂酸塩（Ｎａ，Ｋ）などのカルボン酸型界面活性剤；ＰＯＥアルキル（Ｃ１２～１８）エーテルホスフェート（Ｎａ，アルカノールアミン）、ＰＯＥモノ又はジアルキル（Ｃ８～１２）フェニルエーテルホスフェート（Ｎａ，アルカノールアミン）、ＰＯＥベンジル（又はスチリル）化フェニル（又はフェニルフェニル）エーテルホスフェート（Ｎａ，アルカノールアミン）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー（Ｎａ，アルカノールアミン）、ホスファチジルコリン・ホスファチジルエタノールイミン（レシチン）、アルキル（Ｃ８～１２）ホスフェートなどのホスフェート型界面活性剤などが挙げられる。好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウムなどのモノアルキル硫酸塩、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ラウロイルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。最も好ましい界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
本発明において、界面活性剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。

本発明においてラウリル硫酸ナトリウムを使用する場合、その結晶はスプレードライにより得られたもの、又は晶析により得られたものを用いることができる。なお、ラウリル硫酸ナトリウムの結晶多形として、１水和物、１／２水和物、１／８水和物、及び非溶媒和物が知られている（文献名：Journal of Crystal Growth 263 (2004) 480-490）が、いずれの結晶も本発明の組成物又は製剤に使用され得る。
界面活性剤は、製剤の全体に対し、２．５重量％以上、好ましくは２．５重量％以上２０重量％以下、より好ましくは２．５重量％以上１５重量％以下、最も好ましくは３．７５重量％以上７．５重量％以下含有する。
本発明の組成物又は製剤に含まれる界面活性剤は、アレクチニブ又はその塩と界面活性剤との重量比が１００：３～１００：５０であることが好ましく、より好ましくは１００：１２．５～１００：５０、最も好ましくは１００：１２．５～１００：２５である。

「ゲル状化抑制物質」とは、アレクチニブ又はその塩及び界面活性剤を含む組成物に共存させることで、当該製剤の懸濁時に生じるゲル状物質の形成を抑制することができる物質を意味する。なお、ゲル状化あるいはゲル状物質形成とはアレクチニブ又はその塩と陰イオン界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムとの相互作用による懸濁液の著しい流動性の低下、あるいは当該懸濁液の著しい流動性の低下を生じる物質の形成をいう。なお、流動性の低下とは、振とうしても流動性がない状態であり、調剤投与に差し支える程度の固結化が認められることをいう。具体的には、アレクチニブ又はその塩と、ラウリル硫酸ナトリウムを始めとする陰イオン界面活性剤を含む組成物の懸濁液について、ラウリル硫酸ナトリウムを添加しないアレクチニブ又はその塩を含む組成物を同様に作成した懸濁液と比較し、流動性が低下することをいう。さらに具体的には、アレクチニブ又はその塩と、ラウリル硫酸ナトリウムを始めとする陰イオン界面活性剤を含むカプセル剤に用いられる従来の顆粒は、小児に用いる際、当該顆粒（例えば、フリー体換算でアレクチニブを６００ｍｇ含む顆粒２０００ｍｇ）を少量の水（例えば１０ｍｌ）に懸濁することにより、アレクチニブ又はその塩と陰イオン界面活性剤とが複合体を形成しゲル状物質を形成し、流動性が著しく低下する。ゲル状化抑制物質は、アレクチニブ又はその塩と、ラウリル硫酸ナトリウムを始めとする陰イオン界面活性剤を含む組成物に共存させると、共通イオン効果、あるいはイオン交換により、アレクチニブ又はその塩の溶解度、あるいは陰イオン界面活性剤の溶解度を低下させ、アレクチニブと陰イオン界面活性剤とがゲル状果物質を形成するのを抑制し、それにより、懸濁時に生じる流動性の低下を抑制することができる。ゲル状化抑制物質としては、塩類を用いることができる。ゲル状化抑制物質としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

本発明において、「塩類」とは、一価から三価の無機塩又は有機塩等の塩類をいう。好ましくは、水溶性の塩類である。ここで、「水溶性の塩類」とは、２０℃で水１００ｇに対する溶解度が０．１ｇ以上、好ましくは１ｇ以上、より好ましくは３ｇ以上、さらに好ましくは１０ｇ以上の溶解度を有する塩類である。
これらの塩類は、１種類を単独で使用することもできるが、これらの中の２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。
本発明において「無機塩」は、無機酸由来のアニオン及び無機塩基由来のカチオンがイオン結合した化合物をいう。無機塩を構成するアニオンとしては、例えば、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、水酸化物イオン等が挙げられる。無機塩を構成するカチオンとしては、例えば、金属イオン［例えば、アルカリ金属イオン（ナトリウムイオン、カリウムイオン等）、アルカリ土類金属イオン（カルシウムイオン、マグネシウムイオン等）など］や、アンモニアイオン等が挙げられる。好ましくは、水溶性の無機塩である。なお、無機塩は、水和物を形成していてもよい。
無機塩の具体例としては、金属の無機塩として、例えば、金属のハロゲン化物塩、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、水酸化物塩等や、アンモニアの無機塩として、例えば、アンモニアのハロゲン化物塩、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、水酸化物塩等が挙げられる。好ましくは、金属の無機塩であり、さらに好ましくは、アルカリ又はアルカリ土類金属の無機塩（ナトリウムの無機塩、カリウムの無機塩、カルシウムの無機塩、マグネシウムの無機塩）である。
ハロゲン化物塩としては、アルカリ又はアルカリ土類金属のハロゲン化物、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム又はその一水和物、二水和物、四水和物もしくは六水和物、塩化マグネシウム又はその六水和物等の金属のハロゲン化物塩、塩化アンモニウム等のアンモニアのハロゲン化物塩が挙げられる。好ましくは、塩化物塩である。
炭酸又は炭酸水素塩としては、アルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸もしくは炭酸水素金属塩、例えば、炭酸ナトリウム又はその一水和物もしくは十水和物、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム等のアンモニアの炭酸塩又はその水和物等があげられる。
硫酸塩としては、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩の硫酸塩、例えば、硫酸ナトリウム又はその十水和物、硫酸マグネシウム又はその七水和物、硫酸カルシウム又はその半水和物もしくは二水和物、硫酸アンモニウム等のアンモニアの硫酸塩又はその水和物等が挙げられる。
リン酸塩としては、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩のリン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸三カルシウム、及びこれらの水和物、リン酸アンモニウム等のアンモニアのリン酸塩又はその水和物等が挙げられる。
水酸化物塩は、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物塩を意味し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の金属の水酸化物塩、水酸化アンモニウム等のアンモニアの水酸化物塩又はその水和物等が挙げられる。水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムが好ましい。
無機塩として、好ましくは、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カルシウム、又はそれらの水和物である。さらに好ましくは、塩化カルシウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、又はそれらの水和物である。
中性の無機塩は、強酸と強塩基からなる正塩を意味し、具体的には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等の金属ハロゲン化物、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、又はそれらの水和物等が挙げられる。
上記無機塩は、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。本発明において、無機塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明において、「有機塩」は、有機酸由来のアニオン及び前述の無機塩基由来のカチオンが１：１でイオン結合した化合物をいう。有機酸を構成するアニオンとしては、クエン酸イオン、酢酸イオン、酒石酸イオン、アミノ酸イオン、アルギン酸イオン、ソルビン酸イオン等が挙げられる。有機塩の具体例としては、例えば、金属のクエン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、アミノ酸塩、アルギン酸塩、ソルビン酸塩等の金属の有機塩、例えば、アンモニアのクエン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、アミノ酸塩、アルギン酸塩、ソルビン酸塩等のアンモニアの有機塩が挙げられる。好ましくは、金属の有機塩であり、さらに好ましくは、アルカリ又はアルカリ土類金属の有機塩（ナトリウムの有機塩、カリウムの有機塩、カルシウムの有機塩、マグネシウムの有機塩）である。
クエン酸塩としては、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸カルシウム等の金属のクエン酸塩、クエン酸アンモニウム等のアンモニアのクエン酸塩が挙げられる。酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム等の金属の酢酸塩、酢酸アンモニウム等のアンモニアの酢酸塩が挙げられる。酒石酸塩としては、酒石酸塩ナトリウム等の金属の酒石酸塩、酒石酸アンモニウム等のアンモニアの酒石酸塩が挙げられ、アミノ酸塩としては、グルタミン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム等の金属のアミノ酸塩、グルタミン酸アンモニウム等のアンモニアのアミノ酸塩が挙げられる。アルギン酸塩としては、アルギン酸ナトリウムやアルギン酸アンモニウム等、ソルビン酸塩としては、ソルビン酸カリウムやソルビン酸アンモニウム等が挙げられる。これらの有機塩には、それらの水和物（酢酸ナトリウム三水和物、酢酸マグネシウム四水和物等）等も含まれる。好ましくは、酒石酸塩ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウム及びソルビン酸カリウムから選択されるアルカリもしくはアルカリ土類金属塩の有機塩である。
上記有機塩は、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。本発明において、有機塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
ゲル状化抑制物質として、最も好ましくは、塩化カルシウム又はその水和物である。
ゲル状化抑制物質は、シロップ剤全体に対し、１０重量％以上、１０重量％以上３０重量％以下、２０重量％以上、２０重量％以上３０重量％以下含有する。
アレクチニブ又はその塩とゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：１０～１００：７０であることが好ましく、より好ましくは１００：３０～１００：７０、最も好ましくは１００：６０～１００：７０である。

本発明において、「シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤」とは、アレクチニブ塩酸塩を含有する既承認のカプセル剤（例えば、アレセンサ（登録商標）カプセル１５０ｍｇ、中外製薬株式会社）、又はその後発医薬品であって、本発明のシロップ剤と同じ量（フリー体換算）になるよう数量で調整したカプセル剤をいう。具体的には、６００ｍｇ（フリー体換算）のアレクチニブ又はその塩を含むシロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤は、アレクチニブ塩酸塩を１５０ｍｇ（フリー体換算）含有するカプセル剤４個を意味する。
本発明において、「血中濃度プロファイル」とは、アレクチニブ又はその塩を含有する製剤を健康成人に単回経口投与したときのアレクチニブ（フリー体）の平均血漿中濃度の推移に関する指標を意味する。また、静脈血サンプル中のアレクチニブとそのＭ４代謝物の血漿中濃度は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により測定し， Ｂｉｏａｎａｌｙｓｉｓ （２０１６） ８（１４）， １４６５-７９に記載の方法（Ｍｅｔｈｏｄ ２）に準じて分析する。
本発明において、「同等以上の血中濃度プロファイル」とは、対象製剤の血中濃度プロファイルが比較製剤に対して同等又は上昇することをいう。具体的には、アレクチニブ又はその塩を含有するシロップ製剤を健康成人に単回経口投与したときのアレクチニブ（フリー体）の平均血漿中濃度の推移が同用量の対照カプセル剤と比較して同等又は上昇することをいう。
本発明において「生物学的同等」とは、対象製剤のバイオアベイラビリティが比較製剤と同等であることをいう。単回投与試験では、ＡＵＣ及びＣ_ｍａｘを生物学的同等性判定パラメータとし、Ｃ_ｍａｘは実測値を用い、ＡＵＣは台形法で計算した値を用いる。具体的には、アレクチニブ又はその塩を含有するシロップ製剤を健康成人に単回経口投与したときのアレクチニブ（フリー体）の平均血漿中濃度及びＡＵＣを、同用量の対照カプセル剤と比較する。一般的には、試験製剤と比較製剤の生物学的同等性判定パラメータの対数値の平均値の差の９０％信頼区間が、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲にあるとき，試験製剤と標準製剤は生物学的に同等と判定する。本願明細書では、実測値の幾何平均値による比較で、カプセル剤のパラメータの値を１００％とする場合、８０％以上１２５％以下を同等とする。
本発明において、「経口バイオアベイラビリティが増強された」とは、対象製剤のバイオアベイラビリティが比較製剤よりも増強されたことをいう。本願明細書では、実測値の幾何平均値による比較で、カプセル剤のパラメータの値を１００％とする場合、１２５％を超える場合を増強とする。
本発明において「医薬組成物」とは、疾患の治療・予防などに用いられる、２以上の物質の混合物を意味する。本発明の一つの態様として、当該医薬組成物は、医薬製剤の製造に用いられる。「医薬製剤」とは、疾患の治療・予防などのための製剤を意味し、本発明においてはシロップ剤が好ましい。「シロップ剤」とは、経口的に投与することができる糖類又は甘味剤を含む粘性のある液状又は固形の製剤（シロップ用剤）であり、活性成分は主に腸管から吸収される。なお、「シロップ剤」は、第十六改正日本薬局方製剤総則に定められているシロップ剤を言い、ドライシロップ剤を含む。「シロップ用剤」は、水を加えるとき、シロップ剤となる顆粒状又は粉末状の製剤である。ドライシロップ剤とも称される。シロップ用剤又はドライシロップ剤は、顆粒状又は粉末状の製剤を、水などを用いて、用時、溶解又は懸濁して用いる。
「賦形剤」としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ－化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖水和物、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖又は糖アルコール類：結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。好ましい賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖水和物、結晶セルロース等を挙げることができる。最も好ましくは乳糖水和物である。
本発明における「崩壊剤」とは、錠剤などの固形製剤を内服の際や、シロップ用剤などを水などを用いて製剤を懸濁又は溶解する際に、固形製剤やシロップ用剤の速やかな崩壊を促すための成分である。
崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸、カルメロースなどが挙げられる。好ましくは、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムから選択され、最も好ましくはクロスポビドンである。
崩壊剤の使用量は、本発明の組成物全体又は製剤全体に対し、例えば、５重量％以上、好ましくは７．５重量％以上、さらに好ましくは１０重量％以上である。使用量の上限は、特に限定されないが、例えば３０重量％である。

「結合剤」としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。結合剤の具体例としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、アラビアゴム末などが挙げられる。最も好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。該結合剤の使用量は、本発明の組成物全体又は製剤全体に対し、好ましくは０．１重量％以上、さらに好ましくは０．５重量％以上である。使用量の上限は、特に限定されないが、例えば４０重量％である。

「乳化剤」としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
「着色剤」としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく、例えば食用黄色５号（サンセットイエロー、米国の食用黄色６号）、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。

「流動化剤」としては、流動化剤は混合末や顆粒の流動性を改善する目的で使用され、代表例としてタルクや二酸化ケイ素である軽質無水ケイ酸や含水二酸化ケイ素があげられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素（SiO2・nH2O）（ｎは整数を示す）を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学（株））、アエロジル２００（商品名、日本アエロジル（株））等が挙げられる。
「保存剤」の好適な例としては、例えば、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどが用いられる。
「抗酸化剤」の好適な例としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが用いられる。
上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。

本発明のシロップ剤は、アレクチニブ又はその塩を、界面活性剤、ゲル状化抑制物質、及び上記添加剤と共に混合後、汎用的な製法により製造することができる。好ましくは以下の製造法に従って製造される。
１）アレクチニブ又はその塩を、界面活性剤、ゲル状化抑制物質、賦形剤、崩壊剤、結合剤、甘味料などの添加剤と共に混合した後、溶媒（例えば精製水やエタノール、又はその混合液など）を添加あるいは噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に、適量の香料、増粘剤などを加えて混合することによって、本発明のシロップ剤を製造する。
２）アレクチニブ又はその塩を、界面活性剤、ゲル状化抑制物質、賦形剤、崩壊剤、甘味料などの添加剤と共に混合した後、結合剤と必要に応じて他の添加剤を溶媒（例えば精製水やエタノール、又はその混合液など）に分散又は溶解して得られる液を添加あるいは噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に、適量の香料、増粘剤など加えて混合後することによって、本発明のシロップ剤を製造する。
ドライシロップ剤は、顆粒、又は顆粒に後末成分を加えた製剤であり、通例、糖類又は甘味剤を用いて顆粒の製法に準じて製造する。

本発明は、（ｉ）アレクチニブ又はその塩と、（ｉｉ）界面活性剤、（ｉｉｉ）ゲル状化抑制物質とを含有する医薬組成物にも関する。
本発明の医薬組成物の一態様としては、（ｉ）アレクチニブ又はその塩と、（ｉｉ）界面活性剤、（ｉｉｉ）ゲル状化抑制物質、（ｉｖ）増粘剤、甘味料、矯味剤、矯臭剤又は香料とを含有する医薬組成物にも関する。
また、本発明の医薬組成物の一態様としては、（ｉ）アレクチニブ又はその塩を含有する顆粒と、（ｉｉ）界面活性剤、（ｉｉｉ）ゲル状化抑制物質とを含有するドライシロップ剤にも関する。
本発明の医薬組成物のさらなる態様として、（ｉ）アレクチニブ又はその塩、（ｉｉ）界面活性剤、（ｉｉｉ）ゲル状化抑制物質、（ｉｖ）増粘剤、甘味料、矯味剤、矯臭剤又は香料とを含有するドライシロップ剤である。
本発明の医薬組成物のさらなる態様として、（ｉ）アレクチニブ又はその塩、（ｉｉ）界面活性剤、（ｉｉｉ）ゲル状化抑制物質、（ｉｖ）増粘剤、甘味料、矯味剤、矯臭剤又は香料とを含有する懸濁剤である。

本発明において、「顆粒」とは、ほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を意味し、粉状、塊状、溶液あるいは溶融液状などの原料を、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法等により造粒することによって得られる。「非顆粒状」とは、顆粒を形成しない状態を意味する。
本発明において、ドライシロップ剤又は顆粒は、上記の界面活性剤や崩壊剤の他に、種々の添加剤を含んでいてもよい。
例えば、ドライシロップ剤又は顆粒は、アレクチニブ又はその塩、崩壊剤、界面活性剤、賦形剤及び結合剤を含有してもよい。当該ドライシロップ剤又は顆粒は、さらに、滑沢剤、コーティング剤、安定剤、増粘剤、甘味料、矯味剤、矯臭剤又は香料及び希釈剤から選択される１以上の添加剤を含んでいてもよく、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、及び、任意に崩壊剤、界面活性剤、賦形剤、滑沢剤、コーティング剤、結合剤、安定剤、増粘剤、甘味料、矯味剤、矯臭剤又は香料、希釈剤などの添加剤を含む組成物を、通常の造粒工程を用いて造粒することにより製造できる。
本発明において「後末」及び「後末成分」とは、ドライシロップ剤において造粒された顆粒の外側に加える成分を意味する。該後末成分としては、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、増粘剤、甘味料、矯味剤、矯臭剤又は香料、増粘剤等の添加剤を加えることもできる。

崩壊剤は、ドライシロップ剤の顆粒内又は後末成分中に含まれていてもよく、好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸及びカルメロースから選択され、より好ましくは、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムから選択され、最も好ましくはクロスポビドンである。

また、本発明のドライシロップ剤は、顆粒内にゲル状化抑制物質を含有してもよく、その場合は（ｉ）アレクチニブ又はその塩、及びゲル状化抑制物質を含有する顆粒と、（ｉｉ）界面活性剤とを含有する、ドライシロップ剤であってもよい。ゲル状化抑制物質はより好ましくは顆粒内成分として共存させる。

本発明の医薬組成物は、界面活性剤の他に、後述の有機高分子などの溶解補助剤を添加してもよい。
「溶解補助剤」としては、有機高分子などが含まれ、本発明において用いられる「有機高分子」としては、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣとも称する。）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カンテン末、グァーガム、ゼイン、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどの多糖類、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、又は酢酸ビニル樹脂、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムなどの合成樹脂、カゼイン、カゼインナトリウムなどのリンタンパク質などが挙げられる。
有機高分子のうち水に対する溶解度が１ｇ／１００ｇ以上の高分子を水溶性高分子と言う。具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カンテン末、グァーガム、コポリビドン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
有機高分子のうち胃液のｐＨである１．２～３．５の酸性条件下で溶けるものを胃溶性高分子、腸内のｐＨ６～８で速やかに溶解するものは、腸溶性高分子と称する。胃溶性高分子としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなど、腸溶性高分子としては、メタクリル酸コポリマーＬＤ（乳濁液）、メタクリル酸コポリマーＳ、精製セラック、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース（セラフェート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カゼイン、ゼインなどが挙げられる。
好ましい溶解補助剤は、例えばカゼイン、カゼインナトリウム、脱脂粉乳、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ステアリン酸ポリオキシル４０、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ラウロマクロゴール、ラウロイルサルコシンナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。
前記溶解補助剤は顆粒状のものでも、スプレードライにより得られたものでもよい。

本発明においてドライシロップ剤の顆粒内に含まれ得る賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ－化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖水和物、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖又は糖アルコール類：結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。好ましい賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖水和物、結晶セルロース等が挙げられ、乳糖水和物が更に好ましい。賦形剤の使用量は、組成物又は製剤１００重量％に対して、好ましくは５～６０重量％、さらに好ましくは５～２０重量％である。

本発明においてドライシロップ剤の顆粒内に含まれ得る結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。結合剤の具体例としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、アラビアゴム末などが挙げられ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。該結合剤の使用量は、組成物又は製剤１００重量％に対して、好ましくは０．１～５０重量％、さらに好ましくは０．５～４０重量％、よりさらに好ましくは０．５～１０重量％である。

本発明において滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。

本発明において保存剤としては、例えば安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸又はソルビン酸カリウムを挙げることができる。好ましくは、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムである。最も好ましくは、安息香酸ナトリウムである。
本発明のシロップ剤は、例えば小児用製剤に通常使用される、増粘剤、甘味料、矯味剤、矯臭剤、香料、ｐＨ調整剤等を挙げることができる。これらは、ドライシロップ剤の場合、顆粒内又は後末成分として用いることができる。好ましくは、増粘剤、甘味料、矯味剤、矯臭剤及び香料のうち少なくとも１又は２を後末成分として用いる。
「増粘剤」は、シロップ剤の製造時、又はドライシロップ剤の懸濁時に、懸濁成分を溶液中に均一に分散するために用いられ、具体的には、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが用いられる。好ましくは、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウムである。最も好ましくは、キサンタンガムである。
「甘味料」は、医薬品に甘味をつけるために用いられ、白糖、マンニトール、フルクトース、ラクトース等の天然の糖類や甘草粉末、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウムなどの人口甘味料などが挙げられる。好ましくは、サッカリンナトリウム、スクラロース、アセスルファムカリウムである。最も好ましくは、スクラロースである。
「矯味剤」は、苦みのある薬物に添加して飲みやすくするために用いられ、上記糖類が主に用いられる。
「矯臭剤」は、薬の不快な臭いを消したりやわらげるために用いられ、ｌ－メントール、ハッカ油などが用いられる。
「香料」には、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー、アップルフレーバー、チェリーブラックフレーバー、ヨーグルトフレーバーなどが用いられる。好ましくは、ストロベリーフレーバーである。
「ｐＨ調整剤」としては、塩酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸、クエン酸三ナトリウムなどが用いられる。好ましくは、酒石酸、クエン酸、マレイン酸である。最も好ましくは、酒石酸である。

また、本発明には、アレクチニブ又はその塩、陰イオン界面活性剤及びゲル状化抑制物質からなる組成物を含み、ゲル状化抑制物質を含まない当該組成物に比べて良好な薬剤の溶出性を有する、シロップ用剤；
顆粒状である上記シロップ用剤；及び
ドライシロップ剤である上記シロップ用剤；
アレクチニブ又はその塩、陰イオン界面活性剤及びゲル状化抑制物質からなるシロップ剤であって、ゲル状化抑制物質を含まない当該組成物に比べて良好な流動性及び／又は服用性を有するシロップ剤；
も含まれる。
さらに、本発明には、アレクチニブ又はその塩と陰イオン界面活性剤を含有する組成物に、ゲル状化抑制物質を共存させることで、ゲル状化抑制物質を含まない当該組成物に比べて懸濁時の流動性を低下させる方法；
アレクチニブ又はその塩と陰イオン界面活性剤を含有する組成物に、ゲル状化抑制物質を共存させることで、ゲル状化抑制物質を含まない当該組成物に比べて流動性及び／又は服用性を改善する方法；及び
アレクチニブ又はその塩と陰イオン界面活性剤を含有する組成物に、ゲル状化抑制物質を共存させる工程を含む、ゲル状化抑制物質を含まない当該組成物に比べて良好な薬剤の溶出性を有するシロップ用剤を製造する方法；も含まれる。

本発明におけるシロップ剤としては、具体的には、アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるゲル化抑制物質、塩酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸及びクエン酸三ナトリウムからなる群から選択されるｐＨ調整剤、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸及びソルビン酸カリウムから選択される保存剤、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される増粘剤、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される賦形剤、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）及びアラビアゴム末からなる群から選択される結合剤、白糖、マンニトール、フルクトース、ラクトース、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー、アップルフレーバー、チェリーブラックフレーバー、及びヨーグルトフレーバーからなる群から選択される香料、を含有するシロップ剤又はドライシロップ剤；
アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるゲル化抑制物質、塩酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸からなる群から選択されるｐＨ調整剤、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸カリウムから選択される保存剤、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される増粘剤、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される賦形剤、クロスポビドンである崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロースである結合剤、サッカリンナトリウム、スクラロース及びアセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー及びチェリーブラックフレーバーからなる群から選択される香料、を含有するシロップ剤又はドライシロップ剤；

アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるゲル化抑制物質、塩酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸及びクエン酸三ナトリウムからなる群から選択されるｐＨ調整剤、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸及びソルビン酸カリウムから選択される保存剤、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される増粘剤、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される賦形剤、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）及びアラビアゴム末からなる群から選択される結合剤、白糖、マンニトール、フルクトース、ラクトース、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー、アップルフレーバー、チェリーブラックフレーバー、及びヨーグルトフレーバーからなる群から選択される香料、を含有するシロップ剤であって、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、同等以上の血中濃度プロファイルを有する、シロップ剤又はドライシロップ剤；
アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるゲル化抑制物質、塩酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸からなる群から選択されるｐＨ調整剤、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸カリウムから選択される保存剤、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される増粘剤、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される賦形剤、クロスポビドンである崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロースである結合剤、サッカリンナトリウム、スクラロース及びアセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー及びチェリーブラックフレーバーからなる群から選択される香料、を含有するシロップ剤であって、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、同等以上の血中濃度プロファイルを有する、シロップ剤又はドライシロップ剤；
アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるゲル化抑制物質、塩酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸からなる群から選択されるｐＨ調整剤、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸カリウムから選択される保存剤、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される増粘剤、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される賦形剤、クロスポビドンである崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロースである結合剤、サッカリンナトリウム、スクラロース及びアセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー及びチェリーブラックフレーバーからなる群から選択される香料、を含有するシロップ剤であって、前記アレクチニブ又はその塩と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３０～１００：９０であるか、及び／又は、前記アレクチニブ又はその塩と前記界面活性剤と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３：３０～１００：５０：９０であり、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、同等以上の血中濃度プロファイルを有する、シロップ剤又はドライシロップ剤；

アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるゲル化抑制物質、塩酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸及びクエン酸三ナトリウムからなる群から選択されるｐＨ調整剤、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸及びソルビン酸カリウムから選択される保存剤、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される増粘剤、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される賦形剤、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）及びアラビアゴム末からなる群から選択される結合剤、白糖、マンニトール、フルクトース、ラクトース、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー、アップルフレーバー、チェリーブラックフレーバー、及びヨーグルトフレーバーからなる群から選択される香料、を含有するシロップ剤であって、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、同等以上のＡＵＣ及びＣ_ｍａｘからなる群から選択される１又は２以上の血中濃度プロファイルを有する、シロップ剤又はドライシロップ剤；
アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるゲル化抑制物質、塩酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸からなる群から選択されるｐＨ調整剤、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸カリウムから選択される保存剤、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される増粘剤、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される賦形剤、クロスポビドンである崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロースである結合剤、サッカリンナトリウム、スクラロース及びアセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー及びチェリーブラックフレーバーからなる群から選択される香料、を含有するシロップ剤であって、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、同等以上のＡＵＣ及びＣ_ｍａｘからなる群から選択される１又は２以上の血中濃度プロファイルを有する、シロップ剤又はドライシロップ剤；
アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるゲル化抑制物質、塩酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸からなる群から選択されるｐＨ調整剤、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸カリウムから選択される保存剤、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される増粘剤、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される賦形剤、クロスポビドンである崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロースである結合剤、サッカリンナトリウム、スクラロース及びアセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー及びチェリーブラックフレーバーからなる群から選択される香料、を含有するシロップ剤であって、前記アレクチニブ又はその塩と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３０～１００：９０であるか、及び／又は、前記アレクチニブ又はその塩と前記界面活性剤と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３：３０～１００：５０：９０であり、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、同等以上のＡＵＣ及びＣ_ｍａｘからなる群から選択される１又は２以上の血中濃度プロファイルを有する、シロップ剤又はドライシロップ剤；

アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるゲル化抑制物質、塩酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸及びクエン酸三ナトリウムからなる群から選択されるｐＨ調整剤、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸及びソルビン酸カリウムから選択される保存剤、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される増粘剤、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される賦形剤、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）及びアラビアゴム末からなる群から選択される結合剤、白糖、マンニトール、フルクトース、ラクトース、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー、アップルフレーバー、チェリーブラックフレーバー、及びヨーグルトフレーバーからなる群から選択される香料、を含有するシロップ剤であって、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、同等以上のＡＵＣ及びＣ_ｍａｘを有する、シロップ剤又はドライシロップ剤；
アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるゲル化抑制物質、塩酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸からなる群から選択されるｐＨ調整剤、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸カリウムから選択される保存剤、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される増粘剤、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される賦形剤、クロスポビドンである崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロースである結合剤、サッカリンナトリウム、スクラロース及びアセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー及びチェリーブラックフレーバーからなる群から選択される香料、を含有するシロップ剤であって、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、同等以上のＡＵＣ及びＣ_ｍａｘを有する、シロップ剤又はドライシロップ剤；
アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるゲル化抑制物質、塩酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸からなる群から選択されるｐＨ調整剤、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸カリウムから選択される保存剤、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される増粘剤、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される賦形剤、クロスポビドンである崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロースである結合剤、サッカリンナトリウム、スクラロース及びアセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー及びチェリーブラックフレーバーからなる群から選択される香料、を含有するシロップ剤であって、前記アレクチニブ又はその塩と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３０～１００：９０であるか、及び／又は、前記アレクチニブ又はその塩と前記界面活性剤と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３：３０～１００：５０：９０であり、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、同等以上のＡＵＣ及びＣ_ｍａｘを有する、シロップ剤又はドライシロップ剤；

アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるゲル化抑制物質、塩酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸及びクエン酸三ナトリウムからなる群から選択されるｐＨ調整剤、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸及びソルビン酸カリウムから選択される保存剤、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される増粘剤、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される賦形剤、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）及びアラビアゴム末からなる群から選択される結合剤、白糖、マンニトール、フルクトース、ラクトース、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー、アップルフレーバー、チェリーブラックフレーバー、及びヨーグルトフレーバーからなる群から選択される香料、を含有するシロップ剤であって、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、生物学的同等性を有する、シロップ剤又はドライシロップ剤；
アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるゲル化抑制物質、塩酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸からなる群から選択されるｐＨ調整剤、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸カリウムから選択される保存剤、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される増粘剤、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される賦形剤、クロスポビドンである崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロースである結合剤、サッカリンナトリウム、スクラロース及びアセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー及びチェリーブラックフレーバーからなる群から選択される香料、を含有するシロップ剤であって、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、生物学的同等性を有する、シロップ剤又はドライシロップ剤；
アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるゲル化抑制物質、塩酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸からなる群から選択されるｐＨ調整剤、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸カリウムから選択される保存剤、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される増粘剤、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される賦形剤、クロスポビドンである崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロースである結合剤、サッカリンナトリウム、スクラロース及びアセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー及びチェリーブラックフレーバーからなる群から選択される香料、を含有するシロップ剤であって、前記アレクチニブ又はその塩と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３０～１００：９０であるか、及び／又は、前記アレクチニブ又はその塩と前記界面活性剤と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３：３０～１００：５０：９０であり、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、生物学的同等性を有する、シロップ剤又はドライシロップ剤；

アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるゲル化抑制物質、塩酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸及びクエン酸三ナトリウムからなる群から選択されるｐＨ調整剤、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸及びソルビン酸カリウムから選択される保存剤、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される増粘剤、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される賦形剤、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）及びアラビアゴム末からなる群から選択される結合剤、白糖、マンニトール、フルクトース、ラクトース、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー、アップルフレーバー、チェリーブラックフレーバー、及びヨーグルトフレーバーからなる群から選択される香料、を含有するシロップ剤であって、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、経口バイオアベイラビリティが増強された、シロップ剤又はドライシロップ剤；
アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるゲル化抑制物質、塩酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸からなる群から選択されるｐＨ調整剤、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸カリウムから選択される保存剤、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される増粘剤、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される賦形剤、クロスポビドンである崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロースである結合剤、サッカリンナトリウム、スクラロース及びアセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー及びチェリーブラックフレーバーからなる群から選択される香料、を含有するシロップ剤であって、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、経口バイオアベイラビリティが１１０～１６０％増強された、シロップ剤又はドライシロップ剤；
アレクチニブ又はその塩、ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるゲル化抑制物質、塩酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸からなる群から選択されるｐＨ調整剤、安息香酸ナトリウム及びソルビン酸カリウムから選択される保存剤、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される増粘剤、デンプン、乳糖水和物及び結晶セルロースからなる群から選択される賦形剤、クロスポビドンである崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロースである結合剤、サッカリンナトリウム、スクラロース及びアセスルファムカリウムからなる群から選択される甘味料、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー及びチェリーブラックフレーバーからなる群から選択される香料、を含有するシロップ剤であって、前記アレクチニブ又はその塩と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３０～１００：９０であるか、及び／又は、前記アレクチニブ又はその塩と前記界面活性剤と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３：３０～１００：５０：９０であり、前記シロップ剤と同量のアレクチニブ又はその塩を含有するカプセル剤に対し、経口バイオアベイラビリティが１１０～１６０％増強された、シロップ剤又はドライシロップ剤。

本発明のシロップ剤は、小児がんの治療剤として用いることができる。
小児がんとしては、小児悪性固形腫瘍や悪性リンパ腫があげられる。
小児悪性固形腫瘍としては、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍（骨や骨以外のユーイング肉腫、未分化外胚葉腫瘍（ＰＮＥＴ）、アスキン腫瘍（胸壁に原発するＰＮＥＴ）など）、平滑筋肉腫などの肉腫、神経芽腫、グリオーマ、神経芽細胞腫、悪性末梢神経鞘腫瘍などの中枢神経系腫瘍、悪性黒色腫、スピッツ腫瘍などの皮膚腫瘍、網膜芽細胞腫、非小細胞肺癌などの肺癌、腎細胞がん、甲状腺未分化がん、胸腺がん、卵巣がんなどが挙げられるほか、胆嚢・肝外胆管の上皮性腫瘍、甲状腺がん、胚細胞性腫瘍、悪性線維性組織球腫なども含まれる。
悪性黒色腫には、（１）肢端黒子型黒色腫（ＡＬＭ）（２）表在拡大型黒色腫（ＳＳＭ）（３）結節型黒色腫（ＮＭ）（４）悪性黒子型黒色腫（ＬＭＭ）が含まれる。
スピッツ腫瘍には、悪性スピッツ腫瘍、悪性若年性黒色腫、スピッツ黒色腫、スピッツ母斑様黒色腫などが含まれる。
小児がんとしては、好ましくは、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽腫、胸腺がん、卵巣がん、甲状腺未分化癌、神経芽細胞腫、スピッツ腫瘍、悪性黒色腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、中枢神経の神経膠腫が挙げられる。
小児がんとしては、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞型リンパ腫、及び神経芽腫が好ましい。
また、本発明のシロップ剤は、ＡＬＫ異常を有する胸腺がん、卵巣がん、スピッツ腫瘍、悪性黒色腫、網膜芽細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞型リンパ腫、又は、胃がん、大腸がん、乳がん、もしくは肝臓がんの希少組織亜型などの小児がんに対する治療に用いることもできる。
好ましくは、先行治療無効、あるいは難治性又は再発の病変を有する上記小児がんである。
なお、「先行治療無効」は、先行する治療が無効であり中止された例を意味する。先行する治療としては、類似あるいは異なる作用機序を有する他剤による化学療法や放射線治療、外科的手術などが挙げられる。具体的には、クリゾチニブの投与により耐性が生じる例などが挙げられる。「再発」とは直近治療の最良奏効が完全寛解又は部分寛解を意味し、「難治性」とは直近治療の最良奏効が安定、進行を意味する。又は、転移性、治癒切除不能などの病態も含まれる。

なお、本発明のさらに別の態様として、難溶性の薬剤、陰イオン界面活性剤及びゲル状化抑制物質を含む医薬組成物が挙げられ、ゲル状化抑制物質を共存させることで、ゲル状化抑制物質を含まない当該組成物に比べて難溶性の薬剤の溶出性が改善され、あるいは服用性が改善した組成物を得ることができる。好ましくは、難溶性の塩基性薬剤である。
「難溶性」とは、溶媒、特に水、緩衝液、又は消化管内液に対する溶解度が１ｍｇ／ｍｌ以下、より好ましくは１００μｇ／ｍｌ以下、さらに好ましくは１０μｇ／ｍｌ以下、特に好ましくは１μｇ／ｍｌ以下、最も好ましくは０．１μｇ／ｍｌ以下の状態を意味する。ｐＨ７以下のいずれかの溶媒に難溶性であるのが好ましく、ｐＨ４～７のいずれかの溶媒に難溶性であるのがより好ましく、ｐＨ４及び／又はｐＨ７の溶媒に難溶性であるのがさらに好ましい。但し、分子内に塩基性基を有する化合物の場合は、ｐＨ７以上のいずれかの溶媒に難溶性であるのが好ましく、ｐＨ７～９のいずれかの溶媒に難溶性であるのがより好ましく、ｐＨ７及び／又はｐＨ９の溶媒に難溶性であるのがさらに好ましい。溶解度を測定するための溶媒は特に限定されないが、ｐＨ４の溶媒としては、例えば、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液などである。ｐＨ５の溶媒としては、例えば、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液などである。ｐＨ７の溶媒としては、例えば、水、リン酸緩衝液などである。ｐＨ９の溶媒としては、例えば、炭酸緩衝液などである。溶解度の測定温度は、いずれの場合も、好ましくは２０～４０℃であり、より好ましくは３７℃である。
「塩基性薬剤」は、少なくとも一種の塩基性基、例えば、第一級アミノ基（－ＮＨ２）、第二級アミノ基（イミノ基－ＮＨ－）、第三級アミノ基（＞Ｎ－）、アミド基、塩基性窒素含有複素環基（ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、プリニル基、キノリル基、ピリジル基、ピペリジノ基、ピペリジル基、ピペラジニル基、トリアゾロ基など）などを有している。なお、アミノ基には、ヒドラジノ基（－ＮＨ－ＮＨ２）、ヒドラゾ基（－ＮＨ－ＮＨ－）なども含む。塩基性薬剤は少なくとも１つの塩基性基を有していればよく、同一又は異なる種類の複数の塩基性基を有していてもよい。また、薬物は塩（例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸、メシル酸などの有機スルホン酸などとの塩）を形成してもよい。なお、カチオン性又は塩基性薬物には、代謝物や生体内で活性を発現するプロドラッグ体がカチオン性又は塩基性である薬物も含まれる。

難溶性の薬剤は塩（例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸、メシル酸などの有機スルホン酸などとの塩）を形成してもよい。
難溶性の薬剤の用途は特に制限されず、例えば、中枢神経系、自律神経性、呼吸器系、循環器系、消化器系、代謝系などに作用する薬物であってもよく、血液及び造血作用薬、眼科領域や耳鼻科領域の薬物、生体内活性物質（オータコイド）などであってもよい。具体的な種類としては、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症薬、催眠・鎮静薬、リウマチ治療薬、抗うつ剤、抗てんかん剤、抗めまい剤、抗アレルギー剤、強心薬、β遮断剤、カルシウム拮抗剤、抗不整脈剤、利尿薬、狭心症治療薬、心不全治療薬、心筋梗塞治療薬、降圧剤（高血圧治療薬）、末梢循環障害治療薬、昇圧剤（低血圧治療薬）、気管支拡張薬、喘息治療薬、抗結核薬、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、高脂血症治療薬、高尿酸血症治療薬、鎮咳去痰薬、消化性潰瘍治療剤、甲状腺疾患治療薬、前立腺肥大症治療薬、抗癌剤、骨粗鬆症治療薬、アルツハイマー病治療薬、抗生物質、ビタミン類、抗プラスミン剤などであってもよい。

難溶性薬剤の具体例としては、解熱・鎮痛・抗炎症薬（メシル酸ジメトチアジンなどの解熱鎮痛薬、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸ロメリジン、コハク酸スマトリブタンなどの頭痛薬、フェナム酸、メフェナム酸、フロクタフェニン、マレイン酸プログルメタシン、エピリゾール、塩酸チアラミドなどの抗炎症薬など）、抗リウマチ薬（ペニシラミン、メトトレキサートなど）、高尿酸血症治療薬（アロプリノールなど）、催眠・鎮静薬（塩酸リルマザホン、酒石酸ゾルピデムなど）、抗うつ剤（塩酸ノルトリプチリン、塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸クロミプラミン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸ミルナシプランなど）、抗めまい剤（塩酸イソプレナリン、メシル酸ベタヒスチンなど）、抗アレルギー剤（塩酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、塩酸プロメタジンなどの抗ヒスタミン剤；フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、塩酸エピナスチンなどのヒスタミンＨ１拮抗剤（又は塩基性抗アレルギー剤）など）、強心薬（デノパミン、塩酸イソプレナリンなど）、抗狭心症薬（ニコナンジル、塩酸エタフェノン、ジピリダモール、トラピジル、塩酸トリメタジジンなど）、β遮断剤（塩酸プロプラノロール、塩酸ジフェニドール、塩酸ブフェトロール、塩酸ブプラノロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸アセブトロール、塩酸セリプロロールなど）、カルシウム拮抗剤（塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、ベシル酸アムロジピン、塩酸ベラパミル、塩酸ジルチアゼムなど）、抗不整脈剤（塩酸アプリンジン、塩酸ピルジカイニド、塩酸プロパフェノン、塩酸アミオダロン、塩酸ニフェカラント、塩酸ソタロール、塩酸ベプリジルなど）、利尿薬（ヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ブメタニド、アゾセミド、トリアムテレンなど）、降圧剤（塩酸クロニジン、メチルドパ、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、レセルピン、塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシンなどの交感神経抑制剤、塩酸ヒドララジン、ブドララジン、塩酸トドララジン、カドララジンなどの血管拡張剤、マレイン酸エナラプリル、塩酸デラプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリルなどのＡＣＥ阻害剤、カンデサルタン シレキセチル、バルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤など）、末梢循環障害治療薬（イノシトールヘキサニコチネート、ヘプロニカート、塩酸トリゾリン、塩酸イソクスプリンなど）、昇圧剤（酒石酸水素メタラミノール、塩酸メトキサミン、塩酸ミドドリン、メチル硫酸アメジニウム、塩酸エチレフリン、塩酸フェニレフリンなど）、気管支拡張薬及び喘息治療薬（塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸イソプレナリン、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸サルブモール、塩酸テルブタリン、フマル酸ホルモテロール、塩酸ツロブテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸プロカテロール、塩酸クレンブテロールなどのβ２－アドレナリン受容体刺激剤、テオフィリン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、プロキシフィリンなどのキサンチン誘導体など）、鎮咳剤（リン酸ジメモルファン、ヒヘンズ酸チペピジン、クエン酸オキセラジン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキシベリン、クロペラスチン、リン酸ベンプロペリンなど）、糖尿病治療薬（トルブタミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリメピリド、塩酸ブホルミン、エンサンメトホルミン、塩酸ピオグリタゾン、ボグリボースなど）、去痰薬（塩酸Ｌ－メチルシスティン、塩酸アンブロキソール、塩酸ブロムヘキシンなど）、消化性潰瘍治療剤（シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジンなどのＨ２受容体拮抗剤、ランソプラゾール、オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、塩酸ピレンゼピンなどのムスカリン受容体拮抗剤など）、抗生物質（クラリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン、ロキスタマイシン、アジスロマイシンなど）、麻薬類（アンフェタミン、メペリジンなど）、ビタミン類［塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、シコチアミン、ベンフォチアミン、ビスイブチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、オクトチアミン、ビスベンチアミン、チアミンジスルフィドなどのビタミンＢ１類；リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムなどのビタミンＢ２類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサールなどのビタミンＢ６類；ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類；メコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン（塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミンなど））、メチルコバラミンなどのビタミンＢ１２類；葉酸、パントテン酸類、ビオチン、ビタミンＰ（ヘスペリジンなど）など］、抗プラスミン剤（イプシロン－アミノカプロン酸、トラネキサム酸など）、モルホリン骨格を有する難溶性の塩基性薬剤である、抗コリン薬（モサプリドクエン酸塩）、モルホリン系抗真菌薬（アモロルフィン塩酸塩）などが挙げられる。
これらの難溶性の薬剤は、予防又は治療目的などに応じて、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

また、本発明には、難溶性の薬剤、陰イオン界面活性剤及びゲル状化抑制物質からなる組成物であって、ゲル状化抑制物質を含まない当該組成物に比べて良好な薬剤の溶出性を有する組成物；
難溶性の薬剤、陰イオン界面活性剤及びゲル状化抑制物質からなる組成物であって、ゲル状化抑制物質を含まない当該組成物に比べて良好な服薬性を有する組成物；
前記組成物がシロップ剤である上記組成物；及び
前記組成物がドライシロップ剤である上記組成物；
も含まれる。
さらに、本発明には、難溶性の薬剤と陰イオン界面活性剤を含有する組成物に、ゲル状化抑制物質を共存させることで、ゲル状化抑制物質を含まない当該組成物に比べて薬剤の溶出性を改善する方法；
難溶性の薬剤と陰イオン界面活性剤を含有する組成物に、ゲル状化抑制物質を共存させることで、ゲル状化抑制物質を含まない当該組成物に比べて製剤の流動性及び／又は服用性を改善する方法；及び
難溶性の薬剤と陰イオン界面活性剤を含有する組成物に、ゲル状化抑制物質を共存させる工程を含む、ゲル状化抑制物質を含まない当該組成物に比べて良好な流動性及び／又は服用性を有する製剤を製造する方法；も含まれる。

本発明において、モルホリン骨格を有する難溶性の塩基性薬剤であるアレクチニブ又はその塩と陰イオン界面活性剤を含有するシロップ剤の検討において、アレクチニブ又はその塩と陰イオン界面活性剤との間のイオン相互作用により懸濁時にゲルを形成し、それにより流動性及び／又は服用性の低下が生じるとの問題点があった。当該問題点に対し、アレクチニブ又はその塩と陰イオン界面活性剤に、ゲル状化抑制物質を共存させることにより、懸濁時のゲルの形成を抑制できることを確認した。

アレクチニブ又はその塩と界面活性剤を含有する製剤に、ゲル状化抑制物質を共存させることで、良好な溶出性を有する製剤が得られる。「良好な溶出性」とは、製剤の溶出率が、試験液としてポリオキシエチレンラウリルエーテル４％を含む塩酸/塩酸ナトリウム溶液（ｐＨ１．８）９００ｍＬを用いる毎分５０ｒｐｍ回転のパドル法による溶出試験を行なった場合に、６０分後に６０％以上の溶出性が得られることを意味する。
なお、上記試験液は、好ましくは、塩化ナトリウム２０．０ｇを水１０，０００ｍＬに溶解し、３７％塩酸でｐＨを約１．８に調節した溶液に、ポリオキシエチレンラウリルエーテル約４００．０ｇを混合した無色澄明の溶液である。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。なお、実施例１－３２において、ラウリル硫酸ナトリウムはＮＩＫＫＯＬ ＳＬＳ（日光ケミカルズ）を使用した。

参考例１：ゲル状物質の形成
（製剤の製造）
表１に記載の各成分量に従い、懸濁液を調製した。全量の約８５％の精製水をガラスビーカーに加え、マグネチックスターラーで攪拌させながらラウリル硫酸ナトリウム及びアレクチニブ塩酸塩（以下、化合物Ａ）を添加し、完全に分散するまで撹拌した。この懸濁液のｐＨを測定し、更にクエン酸溶液を加えてｐＨを４．０に調製した後、精製水で全量６０ｍＬになるようにメスアップした。
（製剤評価及び結果）
参考例１について、懸濁液を調製した直後及び室温２日後の懸濁液外観を目視にて観察した。室温２日後の外観写真を図１に示す。
参考例１の懸濁液は調製５分後から流動性が上昇し、ゲル状物質が形成された。図１に示す通り、室温２日後においても懸濁液は粘性が高い状態を維持し、懸濁液として流動性が著しく低下することが確認された。なお、ゲル状物質の形成とは懸濁液での化合物Aとラウリル硫酸ナトリウムによる著しい流動性低下のことをいう。

試験例１：塩類によるゲル状物質形成の抑制効果
（製剤の製造）
表２に記載の各成分量に従い、懸濁液を調製した。処方中に含まれるXの飽和水溶液は表３に示す各物質を用いた。ガラス瓶にラウリル硫酸ナトリウムを添加した後、各飽和溶液２０ｍＬを添加した。続いて化合物Aを添加し完全に分散するまで混合し、懸濁液を調製した。

（製剤評価及び結果）
比較例１及び実施例１－１０について、室温１日後の懸濁液外観を目視にて観察した。実施例１－１０のゲル状物質形成の抑制効果を表４に示す。なお、本明細書中、表中に用いられる下記記号は以下の意味を示す。
―：ゲル状物質の形成を認める、又はゲル状物質形成の抑制効果を認めない
＋：ゲル状物質形成の抑制効果を認める
表４に示す通り、実施例１－９において、Xとして塩類の飽和水溶液を用いて調製した懸濁液はゲル形成が認められず、実施例１－９の塩類はゲル状物質形成の抑制効果を示すことが確認された。

試験例２：配合変化
（製剤の製造）
表５及び表６に記載の錠剤処方の各成分量に従い、錠剤を調製した。処方中に含まれるY及びＺは、表７及び表８に示す各物質を用いた。ガラス瓶に化合物Ａ及びラウリル硫酸ナトリウムと、Yの各添加剤を１：１：１、又は、Zの各添加剤を１０：１０：１の比で加え、混合機を用いて３２ｒｐｍで５分間で混合した後、静圧打錠機を用いて、直径１２ｍｍの円形錠用金型にて成型し、重量６００ｍｇの錠剤を得た。比較例２として化合物Ａ６００ｍｇの錠剤を同様に調製した。錠剤はガラス瓶に入れ、７０℃／７５％ＲＨ１４日間の保存試験を行った。保存した各サンプルについて含量及び類縁物質の生成量を評価した。

（製剤評価及び結果）
実施例１１－２５において、含量及び類縁物質の総量の観点から、配合変化が少ない添加剤を選定した。ｐＨ調整剤はクエン酸及びマレイン酸と比較して、類縁物質の総量の増加が最も少ない酒石酸を製剤に配合する添加剤として選定した。増粘剤及び香料はいずれの添加剤においても含量及び類縁物質の総量に顕著な変化は見られず、製剤に配合する添加剤として許容されることが確認された。甘味料である、スクラロース、アセスルファムカリウムはサッカリンナトリウムと比較して、類縁物質の総量が少ないことが確認された。保存剤はソルビン酸カリウムと比較して、類縁物質の総量の増加が少ない安息香酸ナトリウムを製剤に配合する添加剤として選定した。

試験例３：ヒト味覚試験
（製剤の製造）
表１０に記載の各成分量に従い、溶媒を調製した。２００ｍＬの精製水をガラスビーカーに加え、マグネチックスターラーで攪拌させながら、安息香酸ナトリウム・ラウリル硫酸ナトリウム・スクラロース・ストロベリーフレーバーの順で添加し、溶解するまで混合した。その後、塩化カルシウム二水和物を添加し、約１０分間攪拌した。この溶媒のｐＨを測定し、更に０．１Ｍの塩酸を加えてｐＨを２．５０－４．０に調製した後、精製水で全量３００ｍＬになるようにメスアップした。化合物Ａを調製した溶媒５ｍＬに添加し、懸濁液を調製した。

実施例２６－２９について、被験者１２名は各懸濁液を口に含み、味覚評価について９段階でスコア化することで総合評価を行った。スコア１－３を「悪い」、スコア４－６を「どちらともいえない」スコア７－９を「良い」の３段階に集計した結果を図２に示す。

（製剤評価及び結果）
図２に示す通り、実施例２８及び２９は配合安定な甘味料及び香料を添加することで、懸濁液の嗜好性が向上し、味として許容できるレベルであることが確認された。

試験例４：ドライシロップ剤
（製剤の製造）
表１１に記載の各成分量に従い、顆粒処方成分を秤量し、高速攪拌造粒機を用いて混合、精製水を添加し造粒した。得られた造粒末をサイズ径3.962 mmのスクリーンを用いた整粒機により顆粒とし、乾燥減量が３％以下になるまで乾燥機で５０℃に加温しながら乾燥した。得られた乾燥末をサイズ径1.143 mmのスクリーンを用いた整粒機により顆粒とし、後末成分とさらに混合することでドライシロップ剤を得た。ドライシロップ剤２０００ｍｇを精製水１０ｍＬLあるいはドライシロップ剤３０００ｇｍｇを１２７．５ｍＬLで再構築することで懸濁液を調製し、外観及び溶出性を検討した。

（製剤評価及び結果）
実施例３０及び３１について、懸濁液の外観を目視にて観察した。図３に示す通り、塩類である塩化カルシウムを共存させることで、ゲル状化を抑制し、懸濁液の流動性及び／又は服用性を確保できることが示された。

（製剤評価及び結果）
実施例３０及び３１について、試験液に４％ポリオキシエチレンラウリルエーテル（商品名Ｂｒｉｊ（商標）３５）塩酸／塩化ナトリウム溶液（ｐＨ１．８）９００ｍＬを用いて、パドル法にて３７℃毎分５０回転で試験を行った時の溶出プロファイルを図４に示す。なお、試験液は、塩化ナトリウム２０．０ｇを水１０，０００ｍＬに溶解し、３７％塩酸でｐＨを約１．８に調節した溶液に、ポリオキシエチレンラウリルエーテル約４００．０ｇを混合した無色澄明の溶液である。
図４に示す通り、塩類である塩化カルシウムを共存させることで、懸念された溶出低下は認められず、溶出試験において、６０分後に６０％以上の溶出性が得られたことから、懸濁液においても良好な溶出性を示すことが確認された。

試験例５：カプセル剤とドライシロップの相対的バイオアベイラビリティ試験
健康被験者を対象に、カプセル剤と本発明のドライシロップ剤を単回投与した際の相対的バイオアベイラビリティを評価した非盲検及び単施設の第Ｉ相臨床試験を行った。
本発明のドライシロップ剤の懸濁投与は、水１０ｍＬにて懸濁液を調製し、投与後のボトルを４０ｍＬの水で３回リンスしたのち、リンス水を含む合計２４０ｍＬの水で服用した。粉末投与は懸濁せずに投与し、投与後のボトルを４０ｍＬの水で３から６回リンスしたのち、リンス水を含む合計２４０ｍＬの水で服用した。カプセル剤は、アレセンサ（登録商標）カプセル１５０ｍｇ（中外製薬株式会社）４個を水２４０ｍＬと共に服用した。

ドライシロップ剤を既承認のカプセル剤と比較により、ドライシロップ剤のＰＫ及び相対バイオアベイラビリティ、安全性を検証した。相対バイオアベイラビリティ試験により、既承認のカプセル剤と血清濃度が同等以上であるドライシロップ剤の処方を特定した。

また、本試験は健康被験者におけるドライシロップ剤の安全性及び忍容性を、下記の評価項目に基づいて評定した。
－有害事象の発生率、性質、及び重症度
－標準１２誘導心電図（ＥＣＧ）パラメータ
－バイタルサイン
－臨床研究室の結果（臨床化学検査、血液検査、尿検査）
－身体検査

本試験は、下記表１２に記載の既承認の１５０ｍｇカプセル剤の成人１日用量を対照として実施例３０及び３１の２種類のドライシロップ剤を評価した。

カプセル剤及び２種類のドライシロップ剤を単回投与後の相対的バイオアベイラビリティを確認した。各投与の間に１０日間以上の休薬期間を設けた。暴露量に対する食事の影響を評価した。

各期間において評価した製剤は表１３に記載する。

下記表１４に示すタイムスケジュールに従って、留置カニューレ又は静脈穿刺によって静脈血サンプルを採取した。
静脈血サンプル中のアレクチニブとそのＭ４代謝物の血漿中濃度を、Q2 Solutions Biosciences LLCにて、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により測定し， Ｂｉｏａｎａｌｙｓｉｓ （２０１６） ８（１４）， １４６５-７９に記載の方法（Ｍｅｔｈｏｄ ２）に準じて分析した。

カプセル剤のＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）、ＡＵＣ_{（０－ｌａｓｔ）}（ｎｇ．ｈ／ｍＬ）、ＡＵＣ_{（０－ｉｎｆ）}（ｎｇ．ｈ／ｍＬ）の幾何平均値を１００として、各ドライシロップ剤の比率を表１５に示した。なお、本明細書中、表中に用いられる下記記号は以下の意味を示す。
↑：幾何平均値の比が１２５％以上
→：幾何平均値の比が８０～１２５％の範囲内
ドライシロップ剤（実施例３０及び３１）の懸濁液を空腹時に単回経口投与したとき、実施例３０のＡＵＣ及びＣｍａｘはカプセル剤に比べて増加し、実施例３１のＣｍａｘはほぼ同等、ＡＵＣは増加した。
図５はカプセル剤及びドライシロップ剤を単回投与時の血漿中濃度推移を示す。ドライシロップ剤（実施例３０及び実施例３１）の懸濁液の単回投与はカプセル剤と比較して同等以上の高い暴露を示した。
さらにドライシロップ剤（実施例３１）の懸濁液投与はドライシロップ剤（実施例３１）の粉末投与と比較して同等以上の高い暴露を示した。

Claims (11)

1. アレクチニブ又はその塩、界面活性剤及びゲル状化抑制物質を含有するシロップ剤であって、前記ゲル状化抑制物質が、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される、シロップ剤。
2. 前記界面活性剤が陰イオン界面活性剤である、請求項１に記載のシロップ剤。
3. 前記陰イオン界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項２に記載のシロップ剤。
4. さらにｐＨ調整剤を含有する、請求項１に記載のシロップ剤。
5. 前記ｐＨ調整剤が酒石酸である、請求項４に記載のシロップ剤。
6. さらに崩壊剤、賦形剤及び結合剤から選択される１以上の物質を含有する、請求項１に記載のシロップ剤。
7. 前記アレクチニブ又はその塩と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３０～１００：９０である、請求項１に記載のシロップ剤。
8. 前記アレクチニブ又はその塩と前記界面活性剤と前記ゲル状化抑制物質との重量比が、フリー体換算で、１００：３：３０～１００：５０：９０である、請求項１に記載のシロップ剤。
9. さらに保存剤、増粘剤、甘味料及び香料から選択される１以上の物質を含有する、請求項１に記載のシロップ剤。
10. 前記増粘剤が、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択され、前記甘味料が白糖、マンニトール、フルクトース、ラクトース、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、アセスルファムカリウムからなる群から選択され、前記香料が、ストロベリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジフレーバー、アップルフレーバー、チェリーブラックフレーバー、及びヨーグルトフレーバーからなる群から選択される、請求項９に記載のシロップ剤。
11. 前記シロップ剤が、ドライシロップ剤である、請求項１に記載のシロップ剤。