JPS5811956B2

JPS5811956B2 - 新抗菌化合物

Info

Publication number: JPS5811956B2
Application number: JP9077277A
Authority: JP
Inventors: 岩波勝; 山崎敦城; 前田哲哉; 長野嘉信; 長野憲昭; 藤本正治
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-07-28
Filing date: 1977-07-28
Publication date: 1983-03-05
Also published as: JPS5439088A; SU865126A3; UA5925A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式で示される新規なセファロスポリン誘導体またはその塩
に関する。

上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１はカルボキシル基またはシア
ン基を、Ｒ２は水酸基、アミン基またはモノーもしくは
ジー低級アルキルアミノ基を意味する。

ここで、上記Ｒ２のモノ−もしくはジー低級アルキルア
ミノ基としては、メチルアミン基、エチルアミノ基、ジ
メチルアミン基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。

本発明によって提供される化合物（Ｉ）はセファロスポ
リン核の７位の側鎖に１．３−ジチェタン環を有する点
で、化学構造的に全く新しいセファロスポリン誘導体で
あり、且つすぐれた抗菌活性を示すので抗菌剤として有
望である。

今、化合物（Ｉ）の抗菌活性（最少有効阻止濃度）を市
販のセファゾリン（ＣＥＺ）と対比して表示するとつぎ
の通りである。

殊にダラム陰性菌に属する幾つかの重要な病原菌に対し
てすぐれた効力が認められる。

従って、本発明の化合物〔Ｉ〕は医薬品、殊に抗菌剤、
飼料の添加剤、保存剤などとして有用である。

本発明の化合物は、そのままあるいはその塩として需要
に供される。

塩としては薬学的に許容される非毒性の塩基との塩であ
って好適なものとしては、たとえばナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩：アンモニウム塩：または
ジシクロヘキシルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エタノール
アミン塩、オルニチン塩、リジン塩などの有機塩基との
塩が挙げられる。

本発明の化合物またはその塩は、抗菌剤として経口的あ
るいは非経口的に投与される。

投与量は、症状、体重などに応じて異なるが、成人で通
常１０約２５０〜３０００ｍ２で、３〜４回に分けて行
なわれる。

投与に適した剤形は、注射剤、錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤などであるが、これらの剤形の調製には、製剤学
上用いられる賦形剤、保存剤、安定剤などを添加し、通
常の方法によって行いうる。

本発明によれば、前記化合物（Ｉ）は、つぎの方法によ
り、製造することができる。

第１方法（式中Ｒ１は前記の意味を有する。

）この方法は、７位に（４一置換−３−ヒドロキシイソ
チアゾール−５−イル）チオアセトアミド基を有するセ
ファロスポリン化合物（ｎ）を塩基で処理することによ
って行なわれる。

塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
、炭酸ナトリウムなどの弱塩基性物質が適当である。

この反応は、通常溶媒中で室温乃至冷却下で行なわれる
。

溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限は
ないが、好ましくは水または水と混和しうるメタノール
、アセトン、テトラヒドロンラン、ジメチルホルムアミ
ドなどを単独または適宜混合して使用される。

反応液から生成物り単離精製は常法に従って行なわれ、
有機溶媒による抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィ
ーによる分離精製が用いられる。

第２方法この方法はつぎの反応式で示される。

（式中、Ｒ３は水素原子またはカルボキシル基の保護基
を意味する。

また、Ｒ７およびＲ２は前記の意味を有する。

）第２方法により本発明の目的化合物〔Ｉ〕を生成せし
める反応は、７−アミノセファロスポリン誘導体〔■〕
またはその垣に４−（置換−メチレン） −１，３−ジ
チェタン−２−カルボン酸（ＩＶ）またはそのカルボン
酸の反応性誘導体を反応させて化合物〔ｖ〕を作り、該
化合物のＲ３がカルボキシル基の保護基であるときは、
ついでこれを除去することによって行なわれる。

上記化合物１）と〔ＩＶ、）との反応では、化合物（Ｉ
Ｖ）はそのカルボン酸の反応性誘導体に導いたのち反応
に供することができる。

反応性誘導体の好適なものとしては、酸ハライド、混合
酸無水物、活性エステル、活性アミド、酸無水物、酸ア
ジド等である。

化合物（ＩＶ）を遊離の状態で作用させるときは、縮合
剤を使用するとよい。

縮合剤としてはＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド等が適当であ
る。

また、化合物（ＩＶ）のＲ１がカルボキシル基であるか
、Ｒ２が水酸基であるときは、これらの活性基と化合物
（１）との副反応を回避するため、これらの活性基をあ
らかじめｔｅｒｔ−ブチル基、ベンズヒドリル基等の保
護膜で保護しておくとよい。

化合物〔■〕と化合物〔■〕またはその反応性誘導体と
の反応は加温乃至冷却下に行なわれるが、７位のメトキ
シ基が反応中にエビメリゼーションを受けることを回避
するため、低温、殊に一２０℃以下で行なうのが好まし
い。

こうして生成した７位に４〜（置換−メチレン）−１，
３−ジチェタン−２−カルボキサミド基を有するセファ
ロスポリン化合物〔ｖ〕はついで保護基を除去すること
により目的化合物ＣＩ）に導くことができる。

第３方法本発明の目的化合物ＣＩ〕は下式の反応によっても製造
される。

（式中Ｒ４はアセチル基またはカルバモイル基を示す。

またＲ１およびＲ２は前記の意味を有する。〕この方法
は７β−（４−（置換−メチレン）−５１，３−ジチェ
タン−２−イル〕カルボキサミドーセファロスポリン誘
導体〔■〕またはその塩類に１−メチル−］］］］Ｈ−
テトラゾールー５−チまたはそのメルカプト基の水素に
おけるアルカリ金属置換体を反応させるこさにより行な
われる。

反応は室温乃至加温下で、通常溶媒中で行なわれる。

溶媒は、この反応に関与しない、たとえばアセトン、ジ
メチルホルムアミド、メタノール、エタノール、水また
はリン酸緩衝液などであるが、これらは必要により混合
して使用される。

反応は中性附近で行なうとよい。

出発物質として、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−チオールを遊離の状態で用いる場合は水酸化アルカリ
金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、トリ
アルキルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の塩基
の存在下で行なうのが好適である。

反応終了後に生成物を単離するには１反応液を酸性とな
すことにより沈殿する生成物を採取するか、溶媒抽出に
よる方法が用いられる。

その他の製法として−Ｃ０−Ｒ２−のＲ２がアミノ基で
ある目的物を五塩化リン等の脱水剤を使用して−ＣＮに
変換することによって他の目的物に導くこともできる。

次に本発明を実施例によってさらに詳細に説明する。

実施例１゜７β−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾー
ル−５−イル）チオアセトアミド−７−α−メトキシ−
３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル
−△３−セフェムー４−カルボン酸６．０ｇをメタノー
ル４０ｍ１５％炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｒｌＬ
ｌにとかし、室温で５時間かきまぜる。

この溶液を酢酸エチル３００ｍ１で洗浄し、次いでこの
溶液を希塩酸で酸性にし、ｎ−ブタノール−酢酸エチル
（容量比１：１）混液各２００ｍ１で２同量１００ｍ１
で１回抽出する。

有機層を合し、塩化ナトリウム飽和水溶液各５０ｍ１で
２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧上留去する。

残留物にエーテル５０ｍ１を加え生じた沈澱を沢取し、
エーテル洗浄した後、乾燥し、粗製物を得る。

粗製物を溶離液としてクロロホルム−メタノール−ギ酸
（容量比１００；２０：１．５）混液を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。

目的物を含むフラクションを集め溶媒を減圧留去し、白
色乃至淡黄白色粉末の７β−〔４−（カルバモイルカル
ボキシメチレン） −１，３−ジチェタン−２−イル〕
カルボキサミドー７α−メトキシ−３−（１−メチルテ
トラゾール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー
４−カルボン酸３．５ｇを得る。

咳磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯｄ６） δ（ｐｐｍ）：３．４０（３Ｈ）Ｃ７のＣＨ３０−３，６１（２
Ｈ）Ｃ２の−ＣＨ２−赤外線吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ）実施例２゜イ）７β−（４−（カルバモイルカルボキシメチレン
） −１，３−ジチェタン−２−イル〕カルボキサミド
ー７α−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５
−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−カルボン酸
１．０ｇをクロロホルム５Ｑｍとアセトン１０ｍ１の混
液中に懸濁し、ジフェニルジアゾメタン約７００ｍ？を
クロロホルム５ｍｌにとかした溶液を滴下する。

室温で３０分かきまぜた後溶媒を留去する。

残留物を溶離液ととしクロロホルム−酢酸エチル（容量
比２：１）混液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し目的物を単離、精製する。

目的物を含むフラクションを集め溶媒を減圧留去し、７
β−（４−（ベンズヒドリルオキシカルボニルカルバ
モイルメチレン） −１，３−ジチェタン−２−イル〕
カルボキサミドー７α−メトキシ−３−（１−メチルテ
トラゾール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル０．８ｇを得ル
。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１５） δ（ｐｐｍ）：３．５２（５Ｈ）Ｃ２とＨとＣ７のＣＨ３０−
４，３５（２Ｈ）ＣａのＣＨ２−８−５，００，５
，０３（ＩＨ）Ｃ６のＨ口）７β−（４−（ベンズ
ヒドリルオキシカルボニルカルバモイルメチレン）−
１，３−ジチェタン−２−イル〕カルボキサミドー７α
−メト。

キシ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオ
メチル−△３−セフェムー４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル１．０ｇをクロロホルム１０ｍ１にとかし、
水冷下かきまぜながら、ピリジン０．３ｍｌ及び五塩
化リン０．４５ｇを加え、更に室温で１時間かきまぜた
後水冷し、水３ｍＡを加える。

有機層と水層に分液し、有機層は水２ｍｌで水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去する。

残留物を溶離液としてクロロ・ホルム−酢酸エチル（容
量比４：１）混液を用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し目的物を単離精製する。

目的物を含むフラクションを集め、溶媒を減圧留去し、
７β−（４−（ベンズヒドリルオキシカルボニルシアノ
メチレン） −１，３−ジチェタン−２−イル〕カルボ
キサミドー７α−メトキシ−３−（］−］］］メチルテ
トラゾールー５−イルチオメチ△３−セフェムー４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル０．５ｇを得る。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１５） δ（ｐｐｍ）３．４５（５Ｈ）Ｃ２のＨとＣ７のＣ）（３〇
−４，３２（２Ｈ）Ｃ３の−ＣＨ２−５−ハ）７β
−（４−（ベンズヒドリルオキシカルボニルシアノメ
チレン） −１，３−ジチェタン−２−イル〕カルボキ
サミドー７α−メトキシ−３−（］−］］］メチルテト
ラゾールー５−イルチオメチ△３−セフェムー４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル０．５ｇを塩化メチレン
２威にとかし、トリフルオロ酢酸−アニソール（容量比
４：１）混液５７を一１０℃で加え、更に同温度で３０
分間かきまぜる。

溶媒を低温にて減圧留去する。

残留物にエーテルを加え生ずる沈澱を沢取し、乾燥して
粉末状の７β−〔４−（カルボキシシアノメチレン）
−１，３−ジエタンー２−イル〕カルボキサミド−７
α−メトキシ−３−（］−］］］メチルテトラゾールー
５−イルチオメチ△３−セフェムー４−カルボン酸０．
２ｇを得る。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯｄｏ）δ（ｐｐｍ）
：３．４４（３Ｈ）Ｃ７のＣＨ３０３，６２（２
Ｈ）Ｃ２のＨ４，３２（２Ｈ）Ｃ３の−ＣＨ２−８５，１６（Ｉ
Ｈ）Ｃ６のＨイ）（４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチ
レン−１，３−ジチェタン−２−イル〕カルボン酸５０
０ＩＩｌｆＩをメチレンクロライド５ｍｌにとかし、
ついでピリジン２２６ｍ９を加え、さらに水冷下１時間
リン３６０〜を加えて３０分間かきまぜる。

この溶液を、７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（」
−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−△３−
セフェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル５０
０〜をメチレンクロライド］Ｑｍｌにとかし−２０〜−
３０℃に冷却した溶液に加え、その温度で１時間かきま
ぜる。

反応液を水１０ｍ１、希塩酸５ｍｌ及び水５ｍｌで順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去する。

残留物を溶離液としてクロロホルム−酢酸エチル（容量
比６：１）混液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、７β−（４−〔ビス（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）メチレン、ｌ−１，３−ジチェタン−２
−イル）カルボキサミド−７α−メトキシ−３−（１−
メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−△３−セ
フェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル３００
〜を得る。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１ａ） δ（ｐｐｍ）：１．５０（１８Ｈ）ｔ−Ｃ４Ｈ。

３．６０（５Ｈ）Ｃ７のＣＨ３０−とＣ２の−
ＣＨ２− ４，４０（２Ｈ）Ｃ３の−ＣＨ２−８−５，１０（
ＩＨ）Ｃｏの８０）７β−（４−〔ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）メチレン）−１，３−ジチェタン−２−イル）カル
ボキサミド−７α−メトキシ−３−（］−］］］メチル
テトラゾールー５−イルチオメチ△３−セフェムー４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル２００１”？をトリ
フルオロ酢酸４ｍｌとアニゾール０．５ｍｌの混液に
とかし、水冷下１時間かきまぜる。

溶媒を減圧留去し、残留物にエーテル５ｍｌを加え生じ
た沈澱を沢取する。

ついでエーテルで洗浄して７β−〔４−（ジカルボキシ
メチレン） −１，３−ジチェタン−２−イル〕カルボ
キサミドー７α−メトキシ−３−（］−］］］メチルテ
トラゾールー５−イルチオメチル３−セフェム−４−カ
ルボン酸１００ｍ２を得る。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯｄａ）δ（ｐｐｍ）
：３°４４（３Ｈ）Ｃ７のＣＨ３０−３，６４（
２Ｈ）Ｃ２の−ＣＨ２− ４，３０（２Ｈ）Ｃ３の−ＣＩ（２−８一実施例
４゜（イ）４（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＮ、Ｎ
−ジメチルカルバモイルメチレン） −１，３−ジチェ
タン−２−カルボン酸５００〜を塩化メチレン】５威に
とかし、ピリジンＯ，１９ｍ／！、ついで氷冷上五塩化
リン１６３”？を加えて約５分間かきまぜる。

この溶液を７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−
メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−△３−セ
フェムー４−カルボン酸５００〜を塩化メチレン１５ｍ
１にとかし、−３０℃に冷却してピリジン０．３ｍｌを
加えた溶液に加え、その温度で約３０分間かきまぜる。

反応液にクロロホルム約６ｒ）ｒｎｌを加え、本釣３０
ｍ１，１〜２％塩酸約３０ｍついで本釣３０ｍ１で３回
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を減圧留去して得た残留物を溶離液としてベンゼン
−酢酸エチル（容量比３：２）混液を用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、７β−（（４−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルＮ、Ｎ−ジメチルカルバモ
イルメチレン） −１，３−ジチェタン−２−イルカル
ボキサミド〕−７α−メトキシ−３−（］−］］］メチ
ルテトラゾールー５−イルチオメチルｄフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル２００ｍ１１を得る。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１２） δ（ｐｐｍ）：１、４８（９Ｈ）ｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈｇ−２，９
６（６Ｈ）（Ｃ！（３）２ＮＯＣ−秦３．６０
（５Ｈ）ＣＨ３０−とＣ２の−ＣＨ２−５，０６（
ＩＨ）Ｃ６のＨ６，９０（ＩＨ） φ２ＣＨ− （Ｏ）このものをトリフルオロ酢酸１０ｒｎｌとアニソ
ール２祠との混液に水冷下とかし、１５℃で約３０分間
かきまぜる。

溶媒を減圧留去し、残留物にエーテル３０７を加え、生
じた沈澱を沢取する。

ついてエーテルで洗浄して７β−〔（４−カルボキシ
Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチレン） −１，３−
ジチェタン−２〜イルカルボキサミド〕−７α−メトキ
シ−３−（Ｊ−メチルテトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−Δ−セフェムー４−カルボン酸１００〜ヲ得ル。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯｄｏ）δ（ｐｐｍ）
：２．８７（６Ｈ）（ＣＨ３）２Ｎ０Ｃ−３，４
３（３Ｈ）ＣＨ３０− （イ）７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（］−］
］］メチルテトラゾールー５−イルチオメチ△３−セフ
ェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル３７０〜
、ジシクロへキシル力ルボジイミド］５０ｍ９および
４−（カルバモイルシアノメチレン） −１，３−ジチ
ェタン−２＝力ルボン酸１５０ｍ（Ｉをテトラヒドロフ
ラン１２ｍ１にとかし、室温で２時間かきまぜる。

生成した沈澱物を沢去し、溶媒を減圧留去して得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−イソプロパツール（容量比９：Ｊ）混合
溶媒で溶出して７β−（４−（カルバモイルシアンエ
チレン）−１，３−ジチェタン−２−イルカルボキサミ
ド〕−７α−メトキシ−３−（」−メチルテトラゾール
−５−イル）チオメチル−へ３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル１９０ｍｇを得る。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３） δ（ｐｐｍ）：３．５５（３Ｈ，２Ｈ）ＣＨ３０とＣ２の−ＣＨ２−
４，３２（２Ｈ）Ｃａの−ＣＨ２− ６，９２（ＩＨ） φ２ＣＨ− ７，３０（ＩＯＨ）（Ｃ６Ｈ，）２−（ロ）とのも
の１６０ｍｇを塩化メチレンＪＯｍｌＦＣトかし、アニ
ソール０．５ｍｌを加えて、−２０℃に冷却する。

これにトリフルオロ酢酸２．５ｍｌを一２０°〜−１
０℃で滴下した後、−１０°〜０℃で１時間かきまぜる
。

溶媒を減圧留去して得られた残留物にエーテル１５ｍ１
を加えて２０分間かきまぜる。

ついで減圧沢過して得られた沈澱物をエーテルで充分洗
浄後、減圧乾燥して７β−（４−（カルバモイルシア
ノメチレン）−１，３−ジチェタン−２−イルカルボキ
サミド〕−７α−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−カ
ルボン酸８０ｍｇを得る。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）
：３．４４（３Ｈ）ＣＨ３０− ３，８４（２Ｈ）Ｃ２の−ＣＨ２− ４，３２（２Ｈ）Ｃａの−ＣＨ２− ５，１７（ＩＨ）Ｃ６のＨ実施例６゜（イ）７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（］−］
］］メチルテトラゾールー５−イルチオメチ△３−セフ
ェムー４−カルボン酸５００〜をテトラヒドロフラン３
５７にとかした溶液に４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルメチルカルバモイルメチレン） −１，３−ジチェ
タン−２−カルボン酸５００〜、ジシクロへキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）約４００〜を加え、室温で３時間
３０分かきまぜて反応させる。

溶媒を減圧上留去し、残留物をクロロホルム−酢酸エチ
ル（容量比４：１）を溶離液としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、７β−〔４−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルメチルカルバモイルメチレン） −
１，３−ジチェタン−２−イル〕カルボキサミドー７α
−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル
）チオメチル−△３−セフェムー４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル３００ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１ａ） δ（ｐｐｍ）：１．５２（９Ｈ、ｔＣ４Ｈ９）２．８３（３Ｈ，ｌ（３ＣＨ３ＮＯＣ−）３．６０
（５Ｈ、ＣＨ３０−とＣ２の−ＣＨ，、−）５．
０８（ＩＨ，Ｃ６のＨ）６．９３（ＩＨ，−ＣＨφ２）（Ｏ）トリフルオロ酢酸］□ｍｌとアニソール２ｒ１１
７！の混液に氷冷下７β−（４（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルメチルカルバモイルメチレン）−１，３−ジ
チェタン−２−イル〕カルボキサミドー７α−メトキシ
−３−（Ｊ−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−△３−セフェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル３００〜をとかし、１５℃で約１時間かきまぜる
。

溶媒を減圧留去した後、エーテル約５０ｍｌを加え；
かきまぜた後、生じた沈澱をＰ取、エーテル洗浄シて、
７β−（４，−（カルボキシメチルカルバモイルメチ
レン） −１，’ ３−ジチェタン−２−イル〕カルボ
キサミドー７α−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−カ
ルボン酸１７０〜を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：２．６８（３Ｈ，Ｈ′３ＣＨＮＯＣ−）３．４２
（３Ｈ，ＣＨ３０−）実施例７゜イ）２−カルバモイル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１
９ｇをテトラヒト加フラン３８０ｍＪにとかし、水冷
下に５０％水素化ナトリウム５．７ｇを加えて５分間、
次いで二硫化炭素９．２ｇを加えて１０分間、さらに５
０％水素化ナトリウム８．０ｇを加えて２０分間かきま
ぜる。

次いでジクロル酢酸１５．５ｇを加えて６０分間かきま
ぜた後、室温で９０分間かきまぜる。

反応後、反応混合物を氷水２ｔおよび濃塩酸１２ｍ１の
混液中に分散し、酢酸エチル１ｔで抽出する。

酢酸エチル層を２０％塩化ナトリウム水溶液４５０威で
２回洗浄後濃縮する。

得られた残留物にベンゼン９０ｍ１を加えて２時間かき
まぜ、析出した結晶を沢取し、ベンゼン９０膨で洗浄後
減圧乾燥して、４（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカル
バモイルメチレン） −１，３，−ジチェタン−２−カ
ルボン酸１９．９ｇを得る。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ（ｐｐ
ｍ）：（Ｏ）７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（］−］］
］メチルテトラゾールー５−イルチオメチ△３−セフェ
ムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１．００ｇ
を塩化メチレン］０ｒＩｌｌにとかして一５０℃に冷却
し、ピリジン０．６２＋７１７を加えた後、４（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルカルバモイルメチレン）−１，
３−ジチェタン−２−カルボン酸０．６７ｇを塩化メチ
レン１０ｍ１に懸濁させ、−１５℃に冷却後ピリジン０
．１８ｒｎｉと五塩化リン０．４８ｇを加えて、同温度
で３０分間、次いで水冷下で３０分間かきまぜて調整し
た酸クロリド溶液を一５０°〜−４０℃で滴下する。

同温度で２０分間かきまぜた後、塩化メチレン２０ｍ１
を加えて、ＩＮ−塩酸４０ｍ１、次いで水４０ｍ１で洗
浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。

濾過して得られた有機層にアニソール１．２４ｍ１を加
えた後、氷冷し、塩化アルミニウム０．７６ｇを加えて
３時間かきまぜる。

反応後、析出した粉末を沢取し、酢酸エチル３０ｍ１、
インプロパツール］ＱｍＪおよびＩＮ−塩酸２５ｍ１の
混液中に分散し、１０℃で３０分間かきまぜてから抽出
する。

有機層を２０％塩化ナトリウム水溶液２０ｍ１で水洗後
濃縮する。

得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトに付シ、ク
ロロホルム−メタノール−ギ酸（容量比８：２：０．２
）で溶出し、７β−〔４−（カルバモイルカルボキシ
メチレン） −１，３−ジチェタン−２−イル〕カルボ
キサミドー７α−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−△３−セフェムー４−カ
ルボン酸０．７７ｇを得る。

核磁気共鳴スペクトルは実施例１の目的物と一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中ＲＩはカルボキシル基またはシアン基を、Ｒ２
は水酸基、アミノ基またはモノ−もしくはジー低級アル
キルアミノ基を意味する。）で示される化合物またはその薬学的に許容される非毒
性の塩基との塩。２７β−（４−（カルバモイルカルボキシメチレン）
１．３−ジチェタン−２−イル〕カルボキサミドー７α
−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル
）チオメチル−△３−セラエムー４−カルボン酸である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。