JPS5829949B2

JPS5829949B2 - α−（ｐ−イソブチルフエニル）プロピオン酸チオ−ルエステル

Info

Publication number: JPS5829949B2
Application number: JP12498576A
Authority: JP
Inventors: 克之小倉; 源一土橋
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1976-10-20
Filing date: 1976-10-20
Publication date: 1983-06-25
Also published as: JPS5350137A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（式中Ｒは低級アルキル基である。

）で表わされるα−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸チオールエステルに関するものである。

前記一般式（Ｉ）においてＲがメチル基である化合物は
次の物性を有する。

沸点：■１０〜１１２℃／０．８ｍｍＨｇ。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６９０ｃｒｒＬ ’ （νｃ
＝ｏ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ０．８９ｄ（６Ｈ，Ｊ＝
６Ｈｚ）、１．５１ｄ（３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
１．８４ｍ（ＬＨ）、２．２１３（３Ｈ）、２．４３
ｄ（２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ２）、３．８４ｑ（ＩＨ１Ｊ＝
７Ｈｚ）、７．１４Ａ２Ｂ２（１（４Ｈ１Ｊ＝８Ｈｚ）
。

前記一般式（ｉ）で表わされる本発明の化合物は加水分
解することにより容易にα−（ｐ−イソブチルフェニル
）プロピオン酸に導くことが出来る（下記参考側参照）
。

この化合物はイブプロフェンと称して、消炎作用、鎮痛
作用、解熱作用を有することが知られている。

従来、イブプロフェンの製法としては多くの方法が提案
されているが、その代表的例は次の様なものである。

（１）ｐ−インブチルフェニル酢酸エステルに塩基の存
在下、炭酸アルキルを作用させて相当するマロン酸エス
テルヲ作す、次ニこのマロン酸エステルをヨウ化メチル
でメチル化したのち、加水分解、引続いて熱分解により
所望のプロピオン酸を得る方法（特公昭４０７７４９１
）。

（２）ｐ−イソブチルアセトフェノンをシアン化カリウ
ムと炭酸アンモニウムの作用により一旦相当するヒダン
トインとし、これを加水分解してα−アミノ酸としさら
にアルキル化によってジアルキルアミン化合物としたの
ちに、これを還元してα−（ｐ−インブチルフェニル）
プロピオン酸を台底する方法（特公昭４７−１８１０５
）。

（３）ｐ−イソブチルアセトフェノンとモノクロロ
酢酸エステルのＤａｒｚｅｎ反応により相当するエポ
キシカルボン酸エステルを得て、これを加水分解したの
ち脱炭酸して一旦α−（ｐ−イソブチルフェニル）プロ
ピオンアルデヒドとしたのちニコレヲ酸化して目的とす
るプロピオン酸トスる方法（特公昭４７−２４５５０）
。

しかしこれらの従来法は方法（１）および（３）では工
程数が長くまた（２）では有毒なシアン化カリウムを使
用するので工業的製法として十分なものでない。

■侶３本発明者等は従来の斬様な欠点を解決すべく
二［業的に有利にα−（ｐ−イソブチルフェニル）プロ
ピオン酸に導き得る化合物を検討し、本発明を完成した
ものである。

即ち本発明の化合物は次式に従い製造出来る６、（１）→（ＩＩＩ）この工程はｐ−イソブチルアセトフェノン（ＩＩ）にホ
ルムアルデヒドメルカプタールＳ−オキシドのりチオ塩
を反応させるものであるが、原料であるリチオ塩はホル
ムアルデヒドメルカプタールＳ−オキシドとメチルリチ
ウム、ブチルリチウム等の有機リチオ化合物とをテトラ
ヒドロフラン、トルエン等の非プロトン性溶媒中で好ま
しくは冷却下反応させることにより容易に形成出来る。

この工程の反応は前記のリチオ塩の形成条件下にｐ−イ
ソブチルアセトフェノンを添加するのみでリチオ化合物
（ＩＩＩ）を形成出来る。

（ｍ）→（ＩＶ）この工程はリチオ化合物（ｍ）を前記の工程で用いたも
のと同じ溶媒中で無水酢酸や塩化アセチルの如きアセチ
ル化試剤を反応させることにより実施される。

この際反応温度を一り００℃〜室温附近に維持するのが
好ましい。

（ＩＶ）→（Ｖ）前記の工程で形成されたアセチル化体（ＩＶ）を塩基で
処理することにより行なわれるっ塩基としては水素化ナ
トリウムカリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム
等の塩基を例示することが出来る。

反応は溶媒の使用が好ましく、用いる塩基の種類によっ
ても異なるが例えばテトラヒドロフラン、ｔ−ブタノー
ル、メタノール等を用いる事が出来る。

この工程では脱酢酸されたケテンメルカプタールＳ−オ
キシド（Ｖ）が形成される。

（Ｖ）→（Ｉ）この工程はケテンメルカプタールＳ−オキシド（Ｖ）を
酸加水分解処理に附することを必須要件にするものであ
る。

酸加水分解に用いる酸物質としては塩酸、硫酸、臭化水
素酸、リン酸等の鉱酸を用いることが出来るが、反応が
円滑に進行する点で塩酸や臭化水素酸の如きハロゲン化
水素酸が好ましい。

溶媒は必らずしも必要ではないが、所望ならばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、１・２−ジメトキシエタン
ベンゼン等の非プロトン性溶媒を使用出来る。

以下実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明す
る。

実施例１ホルムアルデヒドジメチルメルカプタールＳオキシド］
、、１５１Ｐをテトラヒドロフラン１０ｍｌにとかし、
アルゴン雰囲気下−２０℃〜−３０℃でブチルリチウム
のヘキサン溶液（２５ｆ／２５０ｍＡ）６ｍｌを滴下し
た。

温度を一７５℃としたのち、ｐ−インブチルアセトフェ
ノン１．ｔｒｒｔｌ、を加えて２０分攪拌することによ
りリチオ塩〔一般式（ＩＩＩ）においてＲがメチル基〕
を得た。

この溶液に無水酢酸のテトラヒドロフラン溶液（３，１
１７Ｐ／２５ｍＡ’）を滴下した。

室温まで反応温度を上げたのち、さらに１．５時間攪拌
した。

飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出（５０ＴｒＬｌ
×２回）したのち有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。

減圧濃縮したのち残留物をカラムクロマトグラフィー〔
シリカゲル、塩化メチレンおよび塩化メチレン−メタノ
ール（９：１））で分離して１−メチルスルフィニル−
１−メチルチオ−２−アセトキシ−２−（ｐ −イソブ
チルフェニル）フロパンの立体異性体の混合物を粘稠な
油状物質として３．０７５Ｓ’得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５０．２９２０．１７５０．
１２４０１１０４０．１０１８．７３０ｃｒｆＬ−１゜
このものは次の塩基処理によって脱酢酸し、１−メチル
スルフィニル−１−メチルチオ−２（ｐ−インブチルフ
ェニル）−１−プロペンに導いた。

上記のようにして得られた１−メチルスルフィニル−１
−メチルチオ−２−アセトキシ−２−（、ｐ−インブチ
ルフェニル）プロパンをｔ−ブタノール１０ＴＩＬｌに
とかし、カリウムｔ−ブトキシドのｔ−ブタノール溶液
（金属カリウム３．５５６Ｓ’とｔ−ブタノール１５０
１ｒＬｌから調製）１５．４ＴｒＬｌを加えて室温で
１０分間攪拌した。

水２０ｒｎｌを加えたのち塩化メチレンで抽出（５０Ｔ
Ｌｌ×２回）し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。

減圧濃縮後カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩
化メチレンとエーテル）で分離して１−メチルスルフィ
ニル−１−メチルチオ−２−（ｐ−インブチルフェニル
）−１−７”ロペン１．９１２ｆヲ得り。

このものは２種の幾何異性体の混合物で、ＮＭＲかもそ
の存在比は３：１であることが明らかとなった。

このものを単蒸留（油浴１８０℃１０．０１５ｍ１１Ｌ
Ｈｇ）することによって精製し、分析に供した。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５０．２９２０．１０４０
．１０１８ＣＴＬ ’ Ｃ１５Ｈ２２０Ｓ２として計算値：Ｃ，６３，７８；Ｈ，７，８５；８２２．
７０測定値：Ｃ１６３，４１；Ｉ（、７，８４；Ｓ、２２．
５１゜さらにエーテル−ヘキサンから再結晶すると主成分が単
離できた。

融点ニア８．２〜７８．５℃（無色針状晶）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５０．２９２０．１０４０．
９５７．８００ｃｒｒＬ−１゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）二 δ０．８９ｄ
（６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、ｉ、ｓ３ｍ（ＩＨ）、
２．４６ｓ（６Ｈ）、２．４６ｄ（２Ｈ，Ｊ＝
７１（ｚ）、２．５２ｓ（３Ｈ）、６．９６Ａ２
Ｂ２ｑ（４Ｈ）、Ｃｌ５Ｈ２□Ｏ８２として計算値：Ｃ，６３，７８；Ｈ，７，８５；Ｓ、２２．７
０゜測定値：Ｃ，６３，７８；Ｈ１７，７０；Ｓ、２２．５
６゜実施例２１−メチルスルフィニル−１−メチルチオ−２（ｐ−イ
ンブチルフェニル）−１−プロペン１１３■をジオキサ
ン１ｍｌにとかし、濃塩酸０．５ｍｌを添加したのち室
温で３時間攪拌した。

塩化メチレン５０ｒｒＬｌを加えたのち硫酸マグネシウ
ムで乾燥、減圧濃縮した。

残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−
ヘキサン−ベンゼン）で分離してα−（ｐ−インブチル
フエニ〃）゛プロピオン酸メタンチオールエステルを無
色液体として８０ｍＩ？得た。

収率８５％。沸点：１１０〜１１２℃１０．８朋Ｈｇ。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６９０ｃｍ −１゜ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３）：δ０．８９ｄ（６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ
）、１．５１ｄ（３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ ’）、１．
８４ｍ（ＬＨ）、２．２１ｓ（３Ｈ）、２．４３ｄ
（２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８４ｑ（ＩＨ１Ｊ
＝７Ｈｚ）、７．１４Ａ２Ｂ２ｑ（４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ
）、参考例 α−（ｐ−インブチルフェニル）プロピオン酸メタンチ
オールエステル１３１■を１・２−ジメトキシエタン２
ｍｌにとかし、２ＮＫＯＨ水溶液１ｍｌを加えて室温で
１５時間攪拌した。

水５０ｍ１を加え塩化メチレンで抽出（５０Ｔｎｌ×２
回）したのち水層を９Ｎ希硫酸で酸性にし、塩化メチレ
ンで抽出した（５０ｍｌＸ３回）。

この塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
濃縮することによってα−（ｐ−インブチルフェニル）
プロピオン酸１１２ｍ９を得た。

収率９８％０精製はｎヘキサンからの再結晶によったが
得られた純品は融点７５．５〜７６．５℃を有する無色
結晶であった。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中Ｒは低級アルキル基である。〕で表わされるα−（ｐ−インブチルフェニル）プロピ
オン酸チオールエステル。２Ｒがメチル基である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。