JPS5833870B2 - チアゾリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規チアゾリン誘導体に関するものであり、そ
の目的は優れた抗炎症作用、抗リウマチ作用、鎮痛作用
および解熱作用を示す医薬あるいは動物薬として有用な
新規チアゾリン誘導体を提供することにある。

本発明によるチアゾリン誘導体は下記の一般式によって
示される化合物およびそのエステル、（式中、Ｘｌ
は水素またはメチル基を表わし、ＹｌおよびＹ２ はそ
れぞれ水素、ハロゲン、炭素原子１〜３個のアルキル基
、炭素原子１〜３個のアルコキシ基またはトリフルオロ
メチル基を表わし、Ｒ１は水素、メチル基またはエチル
基を表わし、鳥は炭素数１〜３個のアルキル基または炭
素数３〜５個のアルケニル基を表わし、２は水素、カル
ボキシ基またはカルボキシエステル基を表わす。

）さらにそれらの製薬上許容される塩を包含する。

上記一般式において示されるごと（、本発明にかかるチ
アゾリン誘導体は、そのチアゾリン環の４位または５位
がメチル基で置換されていてもよく、チアゾリン環の窒
素は炭素原子１〜３個のアルキル基（例えば、メチル、
エチル、プロピル、イノプロピル基など）または炭素原
子３〜５個のアルケニル基（例えば、２−プロペニル基
、２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メ
チル−２−ブテニル基など）で置換されており、ベンゼ
ン環上には１または２個の同一または相異なった置換基
が存在してもよい。

ベンゼン環上の置換基としては、ハロゲン（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素など）、炭素原子１〜３個のアルキル
基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イノプロピル
基など）、炭素原子１〜３個のアルコキシ基（例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基な
ど）およびトリフルオロメチル基が挙げられる。

上記一般式において−ＣＲ１ＺＣＯＯＨで示される置換
基はチアゾリン環またはベンゼン環のどちらを置換して
もよい。

ただし同基の２がカルボキシ基またはカルボキシエステ
ル基である化合物は、上記化合物（Ｉ）のエステルと同
様に、薬理作用のある２が水素である化合物の中間体と
して使用される。

なお、カルボキシエステル基とは通常用いられるカルボ
ン酸エステル残渣（例えば、アルコキシカルボニル、ア
ラルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
、シクロアルキルオキシカルボニル基など）をいう。

化合物（Ｉ）のエステルとは上記一般式（Ｉ）のカルボ
キシ基がエステル残基により置換されている化合物をい
い、化合物（■）およびそのエステルの製薬上許容され
る塩とは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリ
ウム、リチウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば
、カルシウム、マグネシウム、バリウム塩など）および
アルミニウム塩などの金属塩さらに、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、チオ
シアン酸塩、炭酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハウ酸塩
、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、
サリチル酸塩およびフタル酸塩などの塩が挙げられる。

本発明化合物の一製造方法として下記の一般式で示され
る工程が挙げられる。

（式中、Ｘｌ、Ｙｌ、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２オヨび２は前記
と同意義を表わし、Ｒは水素またはエステル残基を表わ
し、Ｘは酸残基を表わす。

）本方法の原料化合物（Ｉｎ）は特許公開公報５０−６
９０７５、同昭５０−６９０７６および同昭５０−７０
３６３に記載の方法により得られる。

同化合物は四級化試薬により四級化される（工程■）。

四級化試薬としてアルキルハライド（例えば、ヨウ化メ
チル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化イソプロ
ピルおよび対応する塩化物、臭化物など）、アルケニル
ハライド（例えば、ヨウ化２−７”ロペニル、ヨウ化ｚ
−−１テニル、ヨウ化２−メチル−２−グロペニル、ヨ
ウ化３−＃ルー２−ブテニルおよび対応する塩化物、臭
化物など）、芳香族スルホン酸アルキルエステル（例え
ば、ベンゼンスルホン酸アルキルエステル、ｐ−トルエ
ンスルホン酸アルキルエステルナト）オよびジアルキル
硫酸（例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸など）が例
示される。

反応は無溶媒でも実施可能であるが、不活性中性溶媒を
用いてもよい。

例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノー
ルなど）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレンなど）、エーテル類（例えば、エーテル、テト
ラヒドロフランなど）、ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリック
トリアミドなどおよびこれらの混合物が挙げられる。

反応は室温でまたは１５０℃以下で１〜１８０時間加熱
することにより実施されるが、反応温度と反応時間は相
互の条件および他の反応条件により適宜変更しうる。

反応は加圧下に実施することにより促進しうる。

上記工程■により生じたアンモニウム塩（Ｉ［）は単離
しまたは単離することなく次工程■に付される。

本工程は脱酸反応であり、化合物（ＩＩ）よリハロゲン
化水素酸または芳香族スルホン酸を脱離する。

脱酸剤としては水酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなど）、炭酸アルカリ（例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、炭酸水素アルカ
リ（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
ど）およびアンモニアなどが挙げられる。

反応は無溶媒で、または不活性溶媒中で化合物（ｎ）と
上記脱酸剤を振盪することにより実施される。

使用される溶媒としては、水、ハロゲン化炭化水素類（
例えば、クロロホルム、塩化メチレンなど）、ヘンイン
類（例エバ、ベンゼン、トルエン、キシレンナト）およ
びエーテル類（例えば、エーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、１・２−ジメトキシエタン、エチレング
リコールジアルキルエーテル、ジエチレングリコールジ
アルキルエーテル、ジグライムなど）が例示される。

なお、上記の工程のにおいて前記四級化試薬と共に炭酸
リチウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、フッ
化カリウムなどの脱酸剤を加えて反応を行うと、化合物
（■′）を直接得ることができる。

得られた化合物（■′）はさらに必要に応じて加水分解
反応に付される。

この加水分解反応はエステルを対応するカルボン酸にす
るために通常実施される方法を用いればよく、例えば水
または含水溶媒中で酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素
酸、酢酸など）またはアルカリ（例えば、水酸化アルカ
リ、炭酸アルカリなど）を用いて室温もしくは加熱下に
行なわれる。

前記一般式（ｍ）で示される原料化合物がマロン酸誘導
体である場合、すなわち一般式において２がカルボキシ
基またはカルボキシエステル基である場合で、酢酸誘導
体すなわち２が水素である化合物を所望する場合は上記
工程で得られた化合物はさらに脱炭酸反応に付される。

脱炭酸は加熱により容易に遂行される。

ただし、脱酸反応または加水分解反応の条件を厳しくす
ると脱炭酸反応も同時に完了するため、改めて脱炭酸処
理をする必要がない場合もある。

本発明化合物は抗炎症、抗リウマチ、鎮痛および解熱作
用を有するものであり、次に２・３０代表的化合物につ
いてその薬理実験結果を示す。

１、実験方法 （１）酢酸ライジング法 ＤＳマウス（２０〜２３１、雄）に被験薬を経口投与し
６０分後に０．６％酢酸０．ＩＴ／′Ｌｌ／１０Ｓ’を
腹腔的投与し、１０分間に示した苦悶症状の回数を数え
、ＥＤ５ｏをブリス法で算出した。

（２）イースト浮腫法 ウィスターラット（１８０〜２００Ｐ、雌）に被験薬を
経口投与後直ちに後肢足鍍に２０％イースト懸濁液０．
１ ｒｒｔｌを皮下注入する。

２時間後に同後肢を狭圧し疼痛閾値をリッチフィールド
・ウイルコクノン法で算出した。

ＣＪ、 Ｐａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、９６．
９９１１３（１９４９）〕 （３）アジュバント関節炎 結核菌の死菌を皮下注入し注入後２１日を経た関節炎惹
起ウィスターラット（１４０〜１６０？、雌）に１日２
回５日間継続して被験薬を経口投与する。

最終薬物投与後５時間経過後に関節炎浮腫の容積を測定
する。

ＥＤ３ｏはブリス法により算出した。

（４）カラゲニン浮腫 被験薬をウィスターラット（１８０〜 ２００Ｐ、雌）に経口投与し３０分後に１％カラゲニン
水溶液（０，０５ｍＡ）を後肢足跳に皮下注入する。

カラゲニン投与後３時間後に浮腫容積を測定し、処理足
と非処理足の浮腫容積を比較して抗炎症作用を算出する
。

ＥＤ５ｏはブリス法により計算した。

（５）解熱作用 ウィスターラット（１８０〜２００グ、雌）の臀部に１
５％イースト懸濁液２ＴＬｌを皮下注入し１６時間後に
被験薬を経口投与する。

１時間毎５時間にわたり直腸温を測定する。

有効量はブリス法により算出された。

（６）急性毒性 ＤＳマウス（２０〜２３ｆ、雄）またはウィスターラッ
ト（１８０〜２００？、雌）１０匹を１群として一薬物
量に用いた。

被験薬を経口投与し７２時間後に５０％致死量を決定し
た。

ＬＤ５０値はプリス法により算定した。

２、実験結果 ２−〔２−フルオロ−４−（３・４−ジメチル−４−チ
アゾリン−２−イリデンアミノ）フェニル〕プロピオン
酸カルシウム塩および２−〔３−メチル−２−フェニル
イミノ−４−チアゾリン−４−イル）プロピオン酸カル
シウム塩のカラゲニン浮腫法のＥＤ３ｏ値は各々７．１
■／ｋｙおよび１６，４■／ｋｙであり、本発明により
供せられる他の化合物も同様に抗炎症作用、抗リウマチ
作用、鎮痛作用または解熱作用を示す。

本発明にかかる化合物は製薬上許容される担体、賦形剤
、補助剤、その他必要に応じて適宜他の薬物を加えて人
および動物に投与される。

使用される担体はその投与方法や投与目的により種々変
更しうるものであるが、固形担体としては乳糖、蔗糖、
澱粉、デキストリン、炭酸水素ナトリウム甘ぞう末、タ
ルク、カオリン、ベントナイト、炭酸カルシウム、パラ
フィン等が例示され、液状担体としてはゼラチン、水、
エタノール、イングロパノール、クロロホルム、グリセ
リンなどが例示される。

フレオン（商標）等もエアゾール用担体として利用しう
る。

これらを投与する場合には、錠剤、カプセル剤、粉剤な
どとして経口投与することもできるし、注射剤、塗布剤
、単剤などとして非経口投与することも可能である。

本発明化合物は一般にメフェナム酸の投与量の１／３０
〜同量程度、すなわち経口で２０〜１０００■／日で人
に投与されるが頓服薬として使用することも可能である
。

次に本発明化合物の製造方法を実施例において示すが、
これら実施例は本発明を限定するものではない。

実施例 １ エチル−２−（４−Ｎ−チアゾール−２−イルアミノ）
フェニル〕プロピオ、１−）（６，３Ｓ’）、ヨウ化メ
チル（３０ｒｒＬＯおよびエタノール（３０ｒｒＬｌ）
を窒素気流中５０〜５５℃で２０時間加熱する。

エタノールおよびヨウ化メチルを留去後残渣をエーテル
および酢酸エチルで洗滌し、ｍｐ１５０〜１５３℃の３
−メチル−２−（４−（１−エトキシカルボニルエチル
）アニリノフチアゾリウムヨーダイト（８，０？）（収
率８４％）を得る。

本品を塩化メチレンに溶解し１０％溶酸カリウム水溶液
で振盪後塩化メチレンを留去する。

残渣をエーテルに溶解し炭酸カリウムで乾燥後エーテル
を留去するとエチル２−（４−（３−メチル−４−チア
ゾリン−２−イリデンアミノ）フェニル〕プロピオネー
ト（５，５Ｐ）（収率８３％）を得る。

ＣＩ ＩＲｖ ’ｃｒｒｔ ’ １７３５．１６１５
、ａＸ １５９０ｏＮＭＲτＣＤＣｌ３２．９ （４Ｈ。

Ａｒｏｍａｔｉｃ ）、３．５ （ａ、 Ｉ Ｈ）、４
．２（ｄ、ＬＨ）、５．９ （ｑ１２Ｈ）、６．３（ｑ
、２Ｈ）、６．６ （ｓ、３Ｈ）、ｓ、５（ｄｌ １Ｈ
）、ｓ、ｓ（ｔ、３Ｈ）。

本品（５，５Ｐ）を２０％水酸化カリウム水溶液（２８
１ｒＬｌ）およびエタノール（２８ｒＩｌｌ）の混液に
溶解し、室温で１時間放置する。

エタノール留去後桟留液を塩酸で中和し炭酸水素ナトリ
ウムでアルカリ性とし次いで塩化メチレンで洗滌する。

塩酸で中和後酢酸でｐＨ５とし塩化ナトリウムで塩析し
エーテルで抽出する。

エーテル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後エーテルを
留去し残渣を得る。

エーテル抽出母液を同様に処理し、得られた残渣を先の
残渣と合せ、酢酸エチルより再結晶しｍ９１３０〜１３
２℃の２−（４−（３−メチル−４−チアゾリン−２−
イリデンアミノ）フェニル〕プロピオン酸（４，３Ｓ’
）を得る。

（縮収率７３％）。

ＩＢ 、Ｎｕｊｏｌ １ ｃｒｒｔ １７１０．１５９５゜ ａＸ 元素分析 Ｃ１３Ｈ１４０２Ｎ２Ｓとして計算値 Ｃ１
５９，５２；Ｈ，５，３６；Ｎ、 １０．６４ ；
Ｓ１１２．１８実験値 Ｃ，５９，７９；Ｈ”、５．３
６；Ｎ１１０．４１ ；Ｓｌ １２．１８ 同化合物の塩酸塩はｍｐ １５４〜１５５℃（エタノー
ルより再結晶）を示す。

工ＲνＮｕｊ０１−１１７０８、 Ｃが ａＸ ２４７０ （ｂｒｏａｄ ）。

実施例 ２ エチル２−〔３・５−ジクロロ−４−（Ｎ−チアゾール
−２−イルアミノ）フェニル〕グロピオネート（３，Ｏ
Ｓ’）および炭酸カルシウム（２，７０２）をアセトニ
トリル（２０ｍのに懸濁し、ジメチル硫酸（３，３Ｐ）
のアセトニトリル溶液（５ｍｌ）を加え６０℃の油浴上
で５時間攪拌する。

アセトニトリルを留去後２０％炭酸カリウム水溶液を加
えて過剰のジメチル硫酸を分解しエーテルで抽出する。

抽出液を２０％炭酸カリウム水溶液および水で順次洗滌
し炭酸カリウムで乾燥後エーテルを留去する。

油状残渣としてエチル２−〔３・５ジクロロ−４−（３
−メチル−４−チアゾリン−２−イリデンアミノ）フェ
ニル〕プロピオネート（２，９６Ｓ’）（収率９５％）
を得る。

本品をエタノール（１５ｍ７）および２０％水酸化カリ
ウム水溶液（１５７７１１）の混液に溶解し、室温で１
時間放置後エタノールを留去する。

残留液を塩酸で中和後酢酸でｐＨ５にすると２−〔３・
５−ジクロロ−４−（３−メチル−４−チアゾリン−２
−イリデンアミノ）フェニル〕プロピオン酸が沈澱する
。

この沈澱物を酢酸エチルより再結晶するとｍｐ１６５〜
１６７℃の結晶（２，３２ｆ）（収率８５％）が得られ
る。

工ＲνＮｕｊＯ１−１ ｃｒｎ ３１２５．３０７５、 ａＸ １７１０ １６０００ 元素分析 Ｃ１３Ｈ１２０２Ｎ２ＳＣ１２として計算値
Ｃ，４７，１３；Ｈ，３，６５；Ｎ、 ８．４６
；Ｓ、 ９．６８ ；Ｃ１，２１，４０ 実験値 Ｃ，４７，３７；Ｈ，３，６９；Ｎ、 ８．
６７ ；Ｓ、 ９．５６ ；ＣＩ、２１．１７ 本品（２，４Ｓ’）を水酸化ナトリウム（０，３Ｐ）の
水溶液（３３Ｉ７１Ｑに溶解し、この溶液をエーテルで
洗滌する。

塩化カルシウム２水和物（５３３■）の水溶液（２ｒｆ
Ｌｌ）を加え、生じた沈澱を沢取するとｍｐ ２６５〜
２７０℃（分解）の２−（３−５−ジクロロ−４−（３
−メチル−４−チアゾリン−２−イリデンアミノ）フェ
ニル〕プロピオン酸カルシウム塩（２，５Ｐ ）が得ら
れる。

実施例 ３ エチル２−〔３−クロロ−４−（Ｎ−チアゾール−２−
イルアミノ）フェニル〕プロピオネート（３，８Ｐ）、
ヨウ化メチル（１１，４ｍのおよびエタノール（１１，
４ｍＡりを封管中１００℃で６時間加熱する。

エタノールおよびヨウ化メチルを留去し残渣をベンゼン
で洗滌後塩化メチレンに溶解する。

２０％炭酸カリウム水溶液で振盪後塩化メチレンを留去
し以下実施例１と同様に処理するとエチル２−〔３−ク
ロロ−４−（３−メチル−４−チアゾリン−２−イリデ
ンアミノ）フェニル〕フロビオネート（２，４５Ｐ）（
収率６２％）を得る。

ＣＣｌ４ 。

ＩＲｖ ｃｒｒｔ １７３５．１６１５、
ａＸ １５８５゜ 本品を実施例１と同様に加水分解反応に付し、エーテル
／ヘキサンで再結晶するとｍｐ１３２〜１３３℃の２−
〔３−クロロ−４−（３−メチル−４−チアゾリン−２
−イリデンアミノ）フェニル〕プロピオン酸（２，０８
Ｐ）を得る。

Ｉ Ｒｖ Ｎｕｊｏｌ” ２５００ （ｂｒｏａｄ
）、ａＸ １９５０ （ｂｒｏａｄ ）、１７２０．１５８００元
素分析 Ｃ１３Ｈ１３０２Ｎ２ＳＣ１として計算値 Ｃ
１５２，６１；Ｈ，４，４２；Ｎ、 ９．４４ ； Ｓ
１１０．８０ ；Ｃ１，１１，９５ 実験値 Ｃ１５２，８３；Ｈ，４，６１；Ｎ、 ９．
４０ ； Ｓ、 １０．９０ ；Ｃ１，１１，８４ 実施例 ４ エチル２−（２−クロ□−４−（Ｎ−（４−メチルチア
ゾール−２−イル）アミノコフェニル）プロピオネート
（９６σｉ？）およびヨウ化メチル（５Ｑｍ０を５０℃
の油浴上攪拌下に２０時間還流する。

以下実施例１と同様に処理し、エチル２−〔２−クロロ
−４−（３・４−ジメチル−４−チアソ゛リン−２−イ
リデンアミノ）フェニル〕フ。

ロピオネート（５，６ｒ）を得る。

■ＲシＣＣ１４ＣｒｒＬ−１１７３３．１６１５゜ａｘ 本品（５，６Ｓ’）をエタノール（３０ｒＩＬ０および
２０％水酸化カリウム水溶液（３０ｍＱの混液に加え、
室温で１時間放置後エタノールを留去する。

残留液を塩酸で中和後ｐＨ５にしエーテルで抽出する。

抽出液を洗浄乾燥後エーテルを留去し残渣をアセトン／
ヘキサンより再結晶するとｍｐ１３２〜１３３℃の２−
〔２−クロロ−４−（３・４−ジメチル−４−チアゾリ
ン−２−イリデンアミノ）フェニル〕プロピオン酸（４
，４ｆ ） （収率８６％）を得る。

工ＲνＮｕｊ０１−１２４５０、 ａπ ａＸ １９００ （ｂｒｏａｄ ）、１７１８．１６０８゜元
素分析 Ｃ１４Ｈ１５０２Ｎ２ＳＣ１として計算値 Ｃ
，５４，１０；Ｈ，４，８６；Ｎ、９．０１ ；Ｓ、１
０．３２ ； Ｃ１，１１，４１ 実験値 Ｃ，５４，３８； Ｈ１４，８４；Ｎ、８．９
５ ；Ｓ、１０．３８ ； Ｃ３１１，４０ 実施例 ５ 実施例１と同様に処理しエチル２−〔３−フルオロ−４
−（３−メチル−４−チアゾリン−２−イリデンアミン
）フェニル〕プロピオネートを得る。

ＣＣｌ４ 。

ＩＲｖ ｃｔｒｔ １７３０１１６２０
、ａＸ ６０００ 本品を加水分解反応に付し１０％アセトン／酢酸エチル
より再結晶するとｍ９１５１〜１５２℃を示す２−〔３
−フルオロ−４−（３−メチル−４−チアゾリン−２−
イリデンアミノ）フェニル〕プロピオン酸を得る。

ＩＲｖＮｕｊｏ” ２５００ （ｂｒｏａｄ）、ａπ ａＸ １９００ （ｂｒｏａｄ ）、１７１０．１５８０゜元
素分析 Ｃ１３Ｈ１３０２Ｎ２ ＳＦとして計算値 Ｃ
，５５，７０；Ｈ１４，６４；Ｎ、 ９．９９ ；Ｓ
、 １１．４４ ；Ｆ、６．７８ 実験値 Ｃ，５５，６０；Ｈ１４，９３；Ｎ、９．９３
、Ｓ、１１．５７； Ｆ６．８４ 実施例 ６ ２−〔３−クロロ−４−（１−ジェトキシカルボニルエ
チル）アニリノフチアゾール（６，５Ｐ）、ヨウ化メチ
ル（４０ｍＡ’）およびエタノール（４０ＴＬｌ）を５
０’Ｃで２４時間加熱する。

以下実施例１と同様に処理し３−メチル−２−〔３−ク
ロロ−４−（１−ジェトキシカルボニルエチル）アニリ
ノ〕チアゾリウムヨーダイト（５，２Ｓ’）を得る。

エタノールより再結晶するとｍｐ１９２〜１９３℃を示
す。

本品（８，８ｆ）を塩化メチレンに懸濁し２０％炭酸カ
リウム水溶液で振盪後、反応液を水洗、乾燥し溶媒を留
去する。

残渣をアルミナカラムクロマトに付し、ベンゼン溶出部
よりジエチル２−メチル−２−〔２−クロロ−４−（３
−メチル−４−チアゾリン−２−イリデンアミノ）フェ
ニル〕マロマート（６，３Ｓ’）を得る。

本品（６，３ｆ）をエタノール（３３１ｒＬ０および２
０％水酸化カリウム水溶液（３３ＴＬ７）の混液に溶解
し、室温で１６時間放置する。

エタノールを留去後桟留液を塩酸で中和し炭酸水素ナト
リウムでｐＨ６に調整した後蒸発乾固する。

残渣をアセトンで温浸しアセトンを留去すると２−メチ
ル−２−〔２−クロロ−４−（３−メチル−４−チアゾ
リン−２−イリテンアミノ）フェニルコマロン酸（９０
℃で分解）が得られる。

本品を水浴上１０分間加熱した後希炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えクロロホルムおよびエーテルで洗滌する。

活性炭で処理後塩酸でｐＨ６に調製し蒸発乾固する。

残渣をアセトンで温浸しアセトンを留去後１０％エタノ
ール／アセトンより再結晶するとｍｐ ２１５〜２５０
’Ｃ（分解）の２−〔２−クロロ−４−（３−メチル−
４−チアゾリン−２−イリデンアミノ）フェニル〕プロ
ピオン酸（３，１’）を得る。

■ＲシＮｕｊ０１−１２７７５．２４５０゜ａｘ ２０００〜１９００ （ｂｒｏａｄ ）、１７３０゜１
７１５．１６１０゜ 元素分析 Ｃ１３Ｈ１３０２Ｎ２ＳＣ１として計算値
Ｃ１５２，６１；Ｎ１４．４２ ；Ｎ、９．４４．５１
１０．８０； Ｃ１，１１，９５ 実験値 Ｃ，５２，８３；Ｈ１４，４８；Ｎ、 ９．２
８ ； Ｓ、 １０．８４ ；ＣＬ １２．０８ 実施例 ７ 実施例１と同様に処理しエチル２−〔３−クロロ−４−
（３−メチル−４−チアゾリン−２−イリデンアミン）
フェニル〕アセテートを得る。

ＩＢ 、Ｎｕｊｏｌ １ ｃｒｆｌ、 １７４０，１６２０、 ａＸ １５９５゜ 本品を加水分解反応に付しアセトンより再結晶するとｍ
ｐ １５８〜１５９℃の２−〔３−クロロ−４−（３−
メチル−４−チアゾリン−２−イリデンアミノ〕フェニ
ル〕酢酸が得られる。

ＩＲｖＮｕｊｏ” ２５００ （ｂｒｏａｄ）、ａＸ １７００．１５７００ 元素分析 Ｃ１□Ｈ１，０２Ｎ２ＳＣ１として計算値
Ｃ，５０，９８；Ｈ，３，９２；Ｎ、 ９．９１ ；Ｓ
、 １１．３４ ；Ｃ１，１２，５４ 実験値 Ｃ，５０，９８；Ｈ，３，９７；Ｎ、 ９゜７
１；Ｓｌ １１．３１； ＣＬ １２．６６ 実施例 ８ エチル２−〔３−クロロ−４−（Ｎ−チアゾール−２−
イルアミノ）フェニル〕プロピオネート（１２Ｐ）、臭
化アリル（６，ＩＰ）およびエタノール（２５ｍＡ）を
７０〜７５℃で８日間加熱する。

以下実施例１と同様に処理しエチル２−〔３−クロロ−
４−（３−アリル−４−チアゾリン−２イリデンアミノ
）フェニル〕プロピオネート（３，ａｆ）（収率２４．
５％）を得る。

ＩＲνＣＣ１４ｃＩｎ−１１７３５，１６１０、ａＸ １５９０゜ 本化合物を実施例１と同様に加水分解反応に付すと２−
〔３−クロロ−４−（３−アリル−４チアゾリン−２−
イリデンアミノ）フェニル〕フロピオン酸（３，０Ｐ）
を得る。

エーテル／ヘキサンより再結晶するとｍｐＨ４〜１１５
℃を示す。

ＩＲｖＮｕｊｏ” ２５００（ｂｒｏａｄ）、（１ｍ ａＸ １９５０ （ｂｒｏａｄ ）、１７２０．１６００゜１
５７０．１５５００ 元素分析 Ｃ１５Ｈ１５０２Ｎ２ＳＣ１として計算値
Ｃ，５５，８１；Ｈ，４，６８；Ｎ１８．６８ ； Ｓ
、 ９．９３ ；Ｃ１，１０，９８ 実験値 Ｃ，５５，９４；Ｈ１４，６９；Ｎ、 ８．
７２ ；Ｓ、 ９．９０ ；Ｃ１、１１，０２ 実施例 ９ 実施例１と同様に処理し、エーテル／ヘキサンより再結
晶してｍｐ ８０−８１℃のエチル２（２−フェニルイ
ミノ−３−メチル−４−チアゾリン−４−イル）プロピ
オネートを得る。

Ｃｌ４−１ １Ｒｖ ｃｒｒｔ １７４０，１６１０、
ａＸ １５８０．６９０゜ 本品を実施例２と同様に加水分解反応に付し、ついで塩
化カルシウムと反応させてｍｐ １５２〜１５３℃（分
解）の２−（２−フェニルイミノ３−メチル−４−チア
ゾリン−４−イル）フロピオン酸カルシウム塩を得る。

Ｉ Ｒｖ Ｎｕｊｏ” ３３００ （ｂｒｏａｄ ）
、０ｍ ａＸ １５５０ （ｂｒｏａｄ ）。

元素分析 （Ｃ１３Ｈ１３０２Ｎ２Ｓ）２Ｃａ・３Ｈ２
０として 計算値 Ｃ１５０，６３；Ｈ２Ｓ、２３ ；Ｎ１９．０
８ ； Ｃａ １６．５０ 実験値 Ｃ，５０，６２；Ｈ２Ｓ、２１ ；Ｎ、 ８．
９５ ：Ｃａ、 ６．５４ （ただしカルボン酸は脱離している。

）実施例 １０ 実施例１と同様に処理しエチル２−（２−（４＊＊−ク
ロロフェニルイミノ）、３・４−ジメチル−４−チアゾ
リン−５−イル）アセテートを得る。

ＣＣｌ４−１ １Ｒν ｃｍ １７３８．１６４０１ａＸ １６００゜ 本品を実施例２と同様に加水分解反応に付しついで塩化
カルシウムを反応させてエーテルより再結晶するとｍｐ
１９８〜２０１℃の２−Ｃ２−（４−クロロフェニルイ
ミノ）−３・４−ジメチル−４−チアゾリン−５−イル
〕酢酸カルシウム塩を得る。

元素分析 （Ｃ１３Ｈ１□０２Ｎ２ＳＣ１）２Ｃａ・２．５Ｈ２０
として計算値 Ｃ，４６，１４；Ｈ，４，３２；Ｎ、８
．２８ ；Ｃ１１１０，４８； Ｃａ１５．９２ 実験値 Ｃ，４６，４２； Ｈ，４，４２；Ｎ、８．２
８ ；Ｃ１，１０，５１； Ｃａ、 ５．５３ 実施・例 １１−２５ 実施例１と同様に反応させて下記の化合物を得る。

実施例 ２６−２９ 実施例９と同様に反応処理し下記の化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｘｌ は水素またはメチル基を表わし、Ｙｌお
   よびＹ２ はそれぞれ水素、ハロゲン、炭素原子１〜３
   個のアルキル基、炭素原子１〜３個のアルコキシ基また
   はトリフルオロメチル基を表わし、Ｒ１は水素またはメ
   チル基を表わし、Ｒ２は炭素数１〜３個のアルキル基ま
   たは炭素数３〜５個のアルケニル基を表わし、２は水素
   、カルボキシ基またはカルボキシエステル基を表わす。 ）で表わされる化合物およびそのエステルまたはそれら
   の製薬上許容される塩。 ２ ｚが水素である特許請求の範囲１の化合物。 ３ ｚが水素であり、Ｒ１がメチル基である特許請求の
   範囲１の化合物。 ４ ｚおよびＲ１がそれぞれ水素である特許請求の範囲
   １の化合物。 ５ ｚが水素であり、川 およびＲ２がそれぞれメチル
   基である特許請求の範囲１の化合物。 ６ Ｚが水素であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチル
   基であり、−ＣＲｌＺＣＯＯＨ基がベンゼン環のパラ位
   を置換する特許請求の範囲１の化合物。 γ ２が水素であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチル
   基であり、−ＣＲ１２ＣＯＯＨ基がベンゼン環のパラ位
   を置換し、ＹｌおよびＹ２がそれぞれ水素またはハロゲ
   ンである特許請求の範囲１の化合物。 ８２−（３−クロロ−４−（３−メチル−４チアゾリン
   −２−イリデンアミン）フェニル〕プロピオン酸および
   その製薬上許容される塩である特許請求の範囲１の化合
   物。 ９２−（２−クロロ−４−（３−メチル−４チアゾリン
   −２−イリデンアミノ）フェニル〕プロピオン酸および
   その製薬上許容される塩である特許請求の範囲１の化合
   物。 １０２−〔３−フルオ□−４−（３−メチル−４−チア
   ゾリン−２−イリデンアミノ）フェニル〕フロピオン酸
   およびその製薬上許容される塩である特許請求の範囲１
   の化合物。 １１２−（２−クロロ−４−（３・４−ジメチル−４−
   チアゾリン−２−イリデンアミノ）フェニル〕プロピオ
   ン酸およびその製薬上許容される塩である特許請求の範
   囲１の化合物。 １２２−（３−フルオロ−４−（３・４−ジメチル−４
   −チアゾリン−２−イリデンアミノ）フェニル〕プロピ
   オン酸およびその製薬上許容される塩である特許請求の
   範囲１の化合物。 １３２−（３・５−ジクロロ−４−（３−メチル４−チ
   アゾリン−２−イリデンアミン）フェニル〕プロピオン
   酸およびその製薬上許容される塩である特許請求の範囲
   １の化合物。 １４２−（３・５−ジクロロ−４−（３・４−ジメチル
   −４−チアゾリン−２−インデンアミノ）フェニル〕プ
   ロピオン酸およびその製薬上許容される塩である特許請
   求の範囲１の化合物。