JPS5835982B2 - ５− オキシテトラサイクリンノ １１ａ− エンソカホウホウ - Google Patents
５− オキシテトラサイクリンノ １１ａ− エンソカホウホウInfo
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- JPS5835982B2 JPS5835982B2 JP49078645A JP7864574A JPS5835982B2 JP S5835982 B2 JPS5835982 B2 JP S5835982B2 JP 49078645 A JP49078645 A JP 49078645A JP 7864574 A JP7864574 A JP 7864574A JP S5835982 B2 JPS5835982 B2 JP S5835982B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、１１ａ−クロル−５−オキシテトラサイク
リン−６・１２−へミケタールの強鉱酸付加塩を製造す
る方法に関する。
リン−６・１２−へミケタールの強鉱酸付加塩を製造す
る方法に関する。
１１ａ−クロル−５−オキシテトラサイクリン６・１２
−へミケタールは商業上重要な抗生物質である６−シメ
チルー５−オキシテトラサイクリンおよび６α−デオキ
シ−５−オキシテトラサイクリン（米国特許２９８４６
８６および３２００１４９）の製造のための価値ある中
間体である。
−へミケタールは商業上重要な抗生物質である６−シメ
チルー５−オキシテトラサイクリンおよび６α−デオキ
シ−５−オキシテトラサイクリン（米国特許２９８４６
８６および３２００１４９）の製造のための価値ある中
間体である。
米国特許２９８４６８６および３１０９００７（各々１
９６３年５月１６日および１０月２９日に発行）には５
−オキシテトラサイクリンを反応不活性溶媒巾約−２５
℃〜５０℃の温度および５−オキシテトラサイクリンの
等電点近くのｐＨで塩素化剤と反応させて上記へミケタ
ールを製造することが述べられである。
９６３年５月１６日および１０月２９日に発行）には５
−オキシテトラサイクリンを反応不活性溶媒巾約−２５
℃〜５０℃の温度および５−オキシテトラサイクリンの
等電点近くのｐＨで塩素化剤と反応させて上記へミケタ
ールを製造することが述べられである。
反応不活性溶媒は水混和性溶媒である。
反応混合物を水で希釈し口過することによって生成物を
沈殿させる。
沈殿させる。
１９７２年４月１７日に許可されたベルギー特許７７７
３５６には５−オキシテトラサイクリンまたはその酸付
加塩を適当な溶媒中０℃以下の温度でｐＨを約３．５と
５の間に保持しながら塩素化して１１ａ−クロル−５−
オキシテトラサイクリン−６・１２−へミケタール塩基
をエノール形として自然に沈殿させることが述べである
。
３５６には５−オキシテトラサイクリンまたはその酸付
加塩を適当な溶媒中０℃以下の温度でｐＨを約３．５と
５の間に保持しながら塩素化して１１ａ−クロル−５−
オキシテトラサイクリン−６・１２−へミケタール塩基
をエノール形として自然に沈殿させることが述べである
。
上記へミケタール塩基を単離し、続いて一１０℃〜＋２
０℃で適当な酸で処理することにより塩酸塩、スルホサ
リチル酸塩またはｐ−）ルエンスルホン酸塩に転化する
。
０℃で適当な酸で処理することにより塩酸塩、スルホサ
リチル酸塩またはｐ−）ルエンスルホン酸塩に転化する
。
従来技術においては、１１ａ−クロル−５−オキシテト
ラサイクリン−６・１２−へミケタール塩酸塩または他
の酸付加塩の不満足なすなわち比較的少い収量しか得ら
れず、質もかならずしも満足のい（ものではなく、ヘミ
ケタール生成物が中量体として役立つべき次に続く各工
程においているいろな困難を生じる。
ラサイクリン−６・１２−へミケタール塩酸塩または他
の酸付加塩の不満足なすなわち比較的少い収量しか得ら
れず、質もかならずしも満足のい（ものではなく、ヘミ
ケタール生成物が中量体として役立つべき次に続く各工
程においているいろな困難を生じる。
さらに、従来技術においては酸付加塩の製造前にヘミケ
タール塩基の単離な必要とする。
タール塩基の単離な必要とする。
しかし、５−オキシテトラサイクリンを一１０℃〜−４
０°Ｃの温度でｐＨ６，５〜７．７で反応不活性溶媒中
塩素化し、続いてすぐ強鉱酸の添加によって反応混合物
のｐＨを１．０より低い値に低下させることからなる方
法によって満足し得るすぐれた質の１１ａ−クロル−５
−オキシテトラサイクリン−６・１２−へミケタール塩
酸塩および他の強鉱酸付加塩が一般に高収率で製造でき
ることがわかった。
０°Ｃの温度でｐＨ６，５〜７．７で反応不活性溶媒中
塩素化し、続いてすぐ強鉱酸の添加によって反応混合物
のｐＨを１．０より低い値に低下させることからなる方
法によって満足し得るすぐれた質の１１ａ−クロル−５
−オキシテトラサイクリン−６・１２−へミケタール塩
酸塩および他の強鉱酸付加塩が一般に高収率で製造でき
ることがわかった。
１１ａ−クロル−５−オキシテトラサイクリン−６・１
２−へミケタールは強鉱酸付加塩として回収される。
２−へミケタールは強鉱酸付加塩として回収される。
この発明によれば、５−オキシテトラサイクリンまたは
その酸付加塩を反応不活性溶媒中塩素化剤によってｌｌ
ａ−塩素化して１１ａ−クロル−５−オキシテトラサイ
クリン−６・１２−へミケタールを生成する方法が提供
され、この方法において、この塩素化は一１０°Ｃ〜−
４０℃の温度でｐＨ６，５〜７．７で水混和性反応不活
性溶媒中行い、続いて強鉱酸の添加によって反応混合物
のｐＨを１．０より低下させる。
その酸付加塩を反応不活性溶媒中塩素化剤によってｌｌ
ａ−塩素化して１１ａ−クロル−５−オキシテトラサイ
クリン−６・１２−へミケタールを生成する方法が提供
され、この方法において、この塩素化は一１０°Ｃ〜−
４０℃の温度でｐＨ６，５〜７．７で水混和性反応不活
性溶媒中行い、続いて強鉱酸の添加によって反応混合物
のｐＨを１．０より低下させる。
この方法は通常、口過または遠心によって１１ａ−クロ
ル−５−オキシテトラサイクリン＝６・１２−へミケタ
ールを安定な結晶性強鉱酸付加塩として容易に回収でき
る。
ル−５−オキシテトラサイクリン＝６・１２−へミケタ
ールを安定な結晶性強鉱酸付加塩として容易に回収でき
る。
このようにして得られた生成物をフッ化水素で脱水する
と、本質的にいつも等しい収量の１１ａ−クロル−６−
デメチル−６−ブオキシー６−メチレンー５−オキシテ
トラサイクリンを与える。
と、本質的にいつも等しい収量の１１ａ−クロル−６−
デメチル−６−ブオキシー６−メチレンー５−オキシテ
トラサイクリンを与える。
この化合物は６−デメチル−６−ブオキシー６−メチレ
ンー５−オキシテトラサイクリンおよび６α−デオキシ
−５−オキシテトラサイクリンの合成において重要な中
間体である。
ンー５−オキシテトラサイクリンおよび６α−デオキシ
−５−オキシテトラサイクリンの合成において重要な中
間体である。
この発明の方法は、５−オキシテトラサイクリンを反応
不活性溶媒中塩素化剤と反応させることからなる。
不活性溶媒中塩素化剤と反応させることからなる。
適当な塩素化剤は、塩素、Ｎ−クロル低級アルカン酸ア
ミド、たとえばＮ−クロルアセトアミド、炭化水素ジカ
ルボン酸イミド、たとえばＮ−クロルコハク酸イミド、
フタールイミドおよびＮ−低級アルカノイルアニリド、
たとえばＮ−クロルアセトアニリド、プロピオンアニリ
ド：３−クロルおよび３・５−ジクロル、５・５−ジメ
チルヒダントイン、ピリジニウムパークロリドヒドロハ
ライド、たとえばピリジニウムパークロリドヒドロクロ
リド、および低級アルキル次亜塩素酸塩、たとえば次亜
塩素酸ｔ−ブチルである。
ミド、たとえばＮ−クロルアセトアミド、炭化水素ジカ
ルボン酸イミド、たとえばＮ−クロルコハク酸イミド、
フタールイミドおよびＮ−低級アルカノイルアニリド、
たとえばＮ−クロルアセトアニリド、プロピオンアニリ
ド：３−クロルおよび３・５−ジクロル、５・５−ジメ
チルヒダントイン、ピリジニウムパークロリドヒドロハ
ライド、たとえばピリジニウムパークロリドヒドロクロ
リド、および低級アルキル次亜塩素酸塩、たとえば次亜
塩素酸ｔ−ブチルである。
一般にこの技術分野でふつう使用される塩素化剤は反応
に使用できるが、上記のものが好ましい。
に使用できるが、上記のものが好ましい。
好適塩素化剤は、Ｎ〜ジクロルバク酸イミドである。
というのはこの塩素化剤は取扱いと使用が容易であり、
５−オキシテトラサイクリンとの反応が速く、高収量の
塩素化生成物を与える。
５−オキシテトラサイクリンとの反応が速く、高収量の
塩素化生成物を与える。
「反応不活性溶媒」とは、この反応の条件下に望ましく
ない状態で出発化合物または最終生成物のどちらとも反
応しない溶媒をいう。
ない状態で出発化合物または最終生成物のどちらとも反
応しない溶媒をいう。
実験について最小の経験があればこの方法のために適当
な溶媒の選択を行うことができるであろう。
な溶媒の選択を行うことができるであろう。
好適溶媒は水混和性溶媒およびその水との混合物である
。
。
そのような溶媒の例はジオキサン、テトラヒドロフラン
、アセトン、ジエチレングリコールのジメチルエーテル
（シフリム）、エチレングリコールのジメチルエーテル
（モノグリム）、アセトニトリル、メチルエチルケトン
、エチレングリコールのモノエチルエーテル、Ｎ−Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド
、およびそのような溶媒と水との混合物である。
、アセトン、ジエチレングリコールのジメチルエーテル
（シフリム）、エチレングリコールのジメチルエーテル
（モノグリム）、アセトニトリル、メチルエチルケトン
、エチレングリコールのモノエチルエーテル、Ｎ−Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド
、およびそのような溶媒と水との混合物である。
そのような溶媒は塩素化反応のための単−相反応混合物
を提供し、所望のヘミケタール酸付加塩の回収を容易且
つ完全にする。
を提供し、所望のヘミケタール酸付加塩の回収を容易且
つ完全にする。
特に有用な溶媒はアセトンおよび水の混合物である。
塩素化は一１０℃〜−４０℃の温度、望ましくは一３０
℃〜−４０℃の温度で行われる。
℃〜−４０℃の温度で行われる。
これより高い温度、すなわち＋１０℃までの温度も使用
できるが、一般に１１ａ−クロル−６・１２−ヘミケタ
ール生成物の収量を低下させる傾向を有する副反応を最
小にするために避けられる。
できるが、一般に１１ａ−クロル−６・１２−ヘミケタ
ール生成物の収量を低下させる傾向を有する副反応を最
小にするために避けられる。
もつと低い温度も使用できるが、特別の冷却手段の必要
を除くために避ける。
を除くために避ける。
５−オキシテトラサイクリンは塩基の形または酸付加塩
として使用できる。
として使用できる。
塩酸塩は抗生物質の安定で容易に入手しやすい形である
ので好ましい塩である。
ので好ましい塩である。
少し過剰の塩素化剤、望ましくは５−オキシテトラサイ
クリ／塩基またはその酸付加塩のモル当り１．１〜１．
４モルを一般に使用する。
クリ／塩基またはその酸付加塩のモル当り１．１〜１．
４モルを一般に使用する。
反応速度はもちろん選択された塩素化剤に依存するが一
般に分の単位で完了する。
般に分の単位で完了する。
無水溶媒中で操作する場合のｐＨ１すなわち塩素化反応
混合物の見かげ上のｐＨは６．５〜７，７の範囲である
ことができるが、最適収量を得るためには７．３〜７．
５の範囲でなげればならない。
混合物の見かげ上のｐＨは６．５〜７，７の範囲である
ことができるが、最適収量を得るためには７．３〜７．
５の範囲でなげればならない。
見かげ上のｐＨを測定することが困難であることから、
５−オキシテトラサイクリン塩酸塩を反応体として使用
する場合少くとも実施上の見地からこの媒介変数を塩酸
塩を中和するのに使用された塩基の量に関して定義する
ことがより便利である。
５−オキシテトラサイクリン塩酸塩を反応体として使用
する場合少くとも実施上の見地からこの媒介変数を塩酸
塩を中和するのに使用された塩基の量に関して定義する
ことがより便利である。
このことにもとづいて、５−オキシテトラサイクリン塩
酸塩１１当り０．２０〜０．４（ｌのトリエチルアミン
（オキシテトラサイクリン塩酸塩または他の一塩基性酸
付加塩モル当り１〜２モルのトリエチルアミンと等量）
を使用して適当なｐＨ範囲にする。
酸塩１１当り０．２０〜０．４（ｌのトリエチルアミン
（オキシテトラサイクリン塩酸塩または他の一塩基性酸
付加塩モル当り１〜２モルのトリエチルアミンと等量）
を使用して適当なｐＨ範囲にする。
急速度で生じる塩素化反応直後に、反応混合物を強鉱酸
で処理してｐＨを１．０以下に低下させる。
で処理してｐＨを１．０以下に低下させる。
塩酸、硫酸、フッ酸、臭酸、過塩素酸のような鉱酸が使
用できる。
用できる。
好適鉱酸は、安定な容易に回収し得る塩酸塩、すなわち
６α−デオキシ−５−オキシテトラサイクリンの工業上
の生産に一般に使用される１１ａ−クロル−５−オキシ
テトラサイクリン−６・１２−へミケタールの塩を形成
する故に、ガス状あるいは溶液状の塩化水素である。
６α−デオキシ−５−オキシテトラサイクリンの工業上
の生産に一般に使用される１１ａ−クロル−５−オキシ
テトラサイクリン−６・１２−へミケタールの塩を形成
する故に、ガス状あるいは溶液状の塩化水素である。
１１ａ−クロル−５−オキシテトラサイクリン−６・１
２−へミケタール塩は、この塩にとっての非溶媒の添加
によって酸混合物から回収できる。
２−へミケタール塩は、この塩にとっての非溶媒の添加
によって酸混合物から回収できる。
塩酸塩のアセトンに対する不溶性は、アセトン−水がこ
の方法にとっての好適溶媒である主たる理由であり、塩
化水素がこの方法の最終段階に対する好適酸性化剤であ
る理由である。
の方法にとっての好適溶媒である主たる理由であり、塩
化水素がこの方法の最終段階に対する好適酸性化剤であ
る理由である。
最良の反応条件、温度、溶媒、塩素化剤、酸性化剤およ
び回収方法の選択は日常の実験のとおりである。
び回収方法の選択は日常の実験のとおりである。
例１
１１ａ−クロル−５−オキシテトラサイクリン６・１２
−へミケタール塩酸塩 アセトン（２４リツトル）、脱イオン水（４，５リツト
ル）および５−オキシテトラサイクリン塩酸塩（５ｋｇ
、１０．０６モル）を入れたジャケットをつげガラス質
を内張すした反応容器を攪拌し、液体窒素によって一４
０℃に冷却した。
−へミケタール塩酸塩 アセトン（２４リツトル）、脱イオン水（４，５リツト
ル）および５−オキシテトラサイクリン塩酸塩（５ｋｇ
、１０．０６モル）を入れたジャケットをつげガラス質
を内張すした反応容器を攪拌し、液体窒素によって一４
０℃に冷却した。
あらかじめ−４０℃に冷却しておいたトリエチルアミン
（１，６１７ツトル、１１．５モル）を、同時に液体窒
素を加えて温度を一４０℃に維持しながら３０秒かげて
上記混合物に加えた。
（１，６１７ツトル、１１．５モル）を、同時に液体窒
素を加えて温度を一４０℃に維持しながら３０秒かげて
上記混合物に加えた。
あらかじめ−４０℃に冷却しておいたアセトン（３，８
！Ｊツトル）中Ｎクロルコハク酸イミド（１，６９５ｋ
ｇ、１１．５モル）のスラリーを同時にかつ連続的に液
体窒素を加えて温度を一４０℃に保持しながら２分間か
げて加えた。
！Ｊツトル）中Ｎクロルコハク酸イミド（１，６９５ｋ
ｇ、１１．５モル）のスラリーを同時にかつ連続的に液
体窒素を加えて温度を一４０℃に保持しながら２分間か
げて加えた。
添加が完了したとき、液体窒素の導入を停止し、反応混
合物を３分間攪拌した。
合物を３分間攪拌した。
塩化水素ガス（１，２に９．３３モル）を加えあらかじ
め８℃に冷却しておいたアセトン（５４リツトル）の溶
液を反応混合物に２分間かげて導入した。
め８℃に冷却しておいたアセトン（５４リツトル）の溶
液を反応混合物に２分間かげて導入した。
塩酸塩の沈殿を促進させるために、約半分のアセトン塩
酸溶液を加えるときに１２５１の結晶性１１ａクロル−
５−オキシテトラサイクリン−６・１２−へミケタール
塩酸塩を反応混合物に加えた。
酸溶液を加えるときに１２５１の結晶性１１ａクロル−
５−オキシテトラサイクリン−６・１２−へミケタール
塩酸塩を反応混合物に加えた。
結晶化はすぐ始まった。
ジャケットに６０℃の水を使用して反応混合物を１５−
ｉｓ℃に加温した。
ｉｓ℃に加温した。
生成物を１時間１５°−２０℃で、次いで−５゜〜−１
０℃で１．５時間顆粒化した。
０℃で１．５時間顆粒化した。
この生成物を口過によって回収し、アセトン（３×３リ
ツトル）で洗い、真空乾燥機中で３００〜３５℃で乾燥
した（収率７４．８％）。
ツトル）で洗い、真空乾燥機中で３００〜３５℃で乾燥
した（収率７４．８％）。
塩素化を一３０°、−２０°および一１０℃の温度で行
なったときも同様の結果が得られた。
なったときも同様の結果が得られた。
例２
塩化水素の代りに等量の下記酸のアセトン溶液を使用し
た以外は例１の方法を繰返した。
た以外は例１の方法を繰返した。
臭化水素、フッ化水素、硫酸、過塩素酸、濃塩酸
各場合において、酸付加塩の沈殿は相当する酸付加塩の
種晶の添加によって促進される。
種晶の添加によって促進される。
例３
等量の下記形の５−オキシテトラサイクリンを出発材料
として使用した以外は例１の方法を繰返した： （ａ） 遊離塩基、（ｂ） フッ酸塩、（ｃ）
ヨウ酸塩、（ｄ） 過塩素酸塩、（ｅ） ナフタレ
ンスルホン酸塩、（ｆ）スルホサリチル酸塩、（ｇ）ｐ
−トルエンスルホン酸塩、（ｈ） クエン酸塩、（ｉ
） 酒石酸塩、（ｊ）安定香酸塩 上記各場合について、例１に相応する収率の１１ａ−ク
ロル−５−オキシテトラサイクリン６ １２−ヘミケタール塩酸塩が得られた。
として使用した以外は例１の方法を繰返した： （ａ） 遊離塩基、（ｂ） フッ酸塩、（ｃ）
ヨウ酸塩、（ｄ） 過塩素酸塩、（ｅ） ナフタレ
ンスルホン酸塩、（ｆ）スルホサリチル酸塩、（ｇ）ｐ
−トルエンスルホン酸塩、（ｈ） クエン酸塩、（ｉ
） 酒石酸塩、（ｊ）安定香酸塩 上記各場合について、例１に相応する収率の１１ａ−ク
ロル−５−オキシテトラサイクリン６ １２−ヘミケタール塩酸塩が得られた。
Claims (1)
- １５−オキシテトラサイクリンまたはその酸付加塩を一
１０℃ないし一４０℃の温度およびｐＨ６，５ないし７
．７において水混和性反応不活性溶媒中で塩素化剤によ
ってｌｌａ−塩素化してｌｌａクロル−５−オキシテト
ラサイクリン−６・１２−へミケタールを生成し、続い
て、この反応混合物に該反応混合物のｐＨが１．０未満
になるまで強鉱酸を添加することを特徴とする、ｌｌａ
クロル−５−オキシテトラサイクリン−６・１２ヘミケ
タールの強鉱酸付加塩を製造する方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38496973A | 1973-08-02 | 1973-08-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5041848A JPS5041848A (ja) | 1975-04-16 |
| JPS5835982B2 true JPS5835982B2 (ja) | 1983-08-05 |
Family
ID=23519498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49078645A Expired JPS5835982B2 (ja) | 1973-08-02 | 1974-07-09 | ５− オキシテトラサイクリンノ １１ａ− エンソカホウホウ |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5835982B2 (ja) |
| AR (1) | AR199626A1 (ja) |
| AT (1) | AT333426B (ja) |
| AU (1) | AU476600B2 (ja) |
| BE (1) | BE817406A (ja) |
| CA (1) | CA1008068A (ja) |
| CH (1) | CH582650A5 (ja) |
| CS (1) | CS183754B2 (ja) |
| DD (1) | DD113527A5 (ja) |
| DE (1) | DE2433608C2 (ja) |
| DK (1) | DK153400C (ja) |
| ES (1) | ES428365A1 (ja) |
| FI (1) | FI59394C (ja) |
| FR (1) | FR2239450B1 (ja) |
| GB (1) | GB1465542A (ja) |
| HK (1) | HK28479A (ja) |
| HU (1) | HU170051B (ja) |
| IE (1) | IE39803B1 (ja) |
| IL (1) | IL45119A (ja) |
| KE (1) | KE2934A (ja) |
| LU (1) | LU70504A1 (ja) |
| MY (1) | MY7900241A (ja) |
| NL (1) | NL177596C (ja) |
| PH (1) | PH10821A (ja) |
| PL (1) | PL94201B1 (ja) |
| SE (1) | SE416727B (ja) |
| YU (1) | YU39463B (ja) |
| ZA (1) | ZA744126B (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2984686A (en) * | 1960-12-19 | 1961-05-16 | Pfizer & Co C | 6-deoxy-6-demethyl-6-methylene-5-oxytetracyclines |
-
1974
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