JPS5835989B2 - 置換ジフエニルエ−テル類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアルキル−または（モノハロ）アルキルスルホ
ンアミド基によりおよびニトロ基（後文において定義さ
れる）（これらの基の結合位置については臨界性が存す
る）により置換されたジフェニルエーテル類に関する。

特にエーテル結合に関し２位（オルソ位）にアルキル−
または（モノハロ）アルキルスルホンアミド基を有する
と共にアルキルーマタは（モノハロ）アルキルスルホン
アミド基に関し４または５位にニトロ基を有する化合物
およびその塩に関する。

環およびスルホンアミド窒素は随意に置換される。

本発明による化合物は抗炎症性薬剤である。

本明細書においてこの化合物の製法および用途を記載す
る。

アルキルスルホンアミドおよびハロアルキルスルホンア
ミド置換ジフェニルエーテル類は従来諸文献にも記載が
ある。

すなわち英国特許第７３８７５８．８５４９５６および
８５６４５２号、仏国特許第１１８８５９１号および米
国特許第３２２３５８２号各明細書を参照されたい。

ただし上記の諸文献はニトロ或いはアミノ基を必ず含有
する本発明による化合物について何も開示せずまた示唆
しないと共に置換基の位置にもとづき高活性を達成する
臨界的性質について全く何も示唆しない。

さらに本発明による化合物の薬理学的活性は従前技術に
より何の教示も受けていない。

非ステロイド系抗炎症剤の多くのものが近年になって発
見されその成るものは抗炎症剤、鎮痛剤および解熱剤の
服用による種々の状態の処置のために現在市販されつつ
ある。

上記の諸薬剤は著しい副作用を呈するので患者に対する
それらの使用が阻まれている。

副作用が減少されしかも治癒率が改善された抗炎症剤の
開発研究が続けられている。

本発明による化合物は優れた治癒率を達成する有効な抗
炎症剤である。

本発明により次式Ｉ 〔ただしＲＸは１または２個の炭素原子を有するアルキ
ルまたはモノハロアルキル基であり、Ｚはハロゲン、ニ
トロまたは水素であり、２′はハロケンまたはアルコキ
シであり、ｎは０〜２（すなわちＯｌｌまたは２）の数
値であり、ただしＲＸ、Ｙおよび２部分における個々の
脂肪族基は炭素原子数１〜２の低級アルキルを包含する
〕 を有する化合物が提供される。

ＲＸは好適には１個の炭素原子を含有する。

ＲＸは好適にはメチル、クロルメチルまたはフルオルメ
チルであって最適にはメチル基である。

好ましくはｎは０または１の数値であって最適にはｎは
Ｏである。

ｎが１のときにＺ′が好適にはパラまたはオルソに位置
し、最適には２′はパラに位置するハロゲンである。

ただし配位はシフエルエーテル酸素を基準にしている。

現在のところでは２が水素である場合を好適とする。

２がハロゲンである場合のそのハロゲンとして塩素が好
適である。

最適の場合はＸが水素でＹがニトロの場合である。

その他の好適組合せとしてＸがアミノでＹが水素の場合
；ＸがエトキシカルバモイルでＹが水素の場合；Ｘがジ
メチルアミンでＹが水素の場合；およびＸがアセトアミ
ドでＹがニトロの場合である。

本発明による化合物は酸性である。

従って塩が生成される。

周囲条件下において安定な塩を形成しその塩は中間生成
物として有用である。

これらの塩は式（Ｉ＞の化合物を化学量論的当量の適宜
の塩基と穏和な条件下に処理すれば製造され得る。

本発明での好適な金属塩のうちにはアルカリ金属（たと
えばリチウム、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ
土金属（たとえばバリウム、カルシウムおよびマグネシ
ウム）および重金属（たとえば亜鉛および鉄）の塩類な
らびに他の金属たとえばアルミニウムの塩がある。

金属塩の製造に有用な適切な塩素は金属酸化物、水酸化
物、炭素塩、重炭酸塩およびアルコキシドを包含する。

或種の塩はカチオン交換反応（本発明による塩を有機塩
または無機塩と反応させることにもとづくカチオン交換
反応）によって製造される。

有機アミン塩は脂肪族（たとえばアルキル）、芳香族お
よび異部環式のアミンならびにこれらの構造型の混合型
を有するアミンを包含する。

本発明による塩の製造に有用なアミンは第一級、第二級
または第三級であり得るが好ましくは２０個以上の炭素
原子をもたない。

かようなアミンはたとえばモルホリン、メチルシクロヘ
キシルアミン、グルコサミン、およびその他を包含する
。

これらの塩類およびアンモニウム塩はその酸型化合物を
適宜の有機塩基または水酸化アンモニウムと反応させで
製造され得る。

製薬学的に受容される塩類は一般にアルカリ金属、アル
カリ土金属、アンモニウムおよびアンの塩類である。

本発明に従う塩類はその前駆体を水溶液中で反応させる
ことにより屡々得られる。

反応溶液を蒸発させると通常の場合に乾燥粉末として本
化合物の塩を得る。

成る場合に非水溶媒たとえばアルコール、アセトン等を
使用すると−そう便オＵである。

生成溶液からたとえば減圧蒸発により溶媒を除去する。

多くの塩類は水溶性であるので塩溶液は水性溶液の形で
屡々使用される。

本発明に従う塩類を経口服用のためのカプセルの形で製
剤化に使用する。

本発明による化合物（酸型）の製造のために−一般に三
方法がある。

すなわち前駆体（すなわち式（Ｉ）の定義の範囲外の化
合物）から製造する方法、および式■）の定義の範範内
の他の化合物（下式に示される）から製造する方法の三
方法がある。

さらに本発明に従う化合物は新規のニトロ化法で好適に
製造される。

方法に の方法Ｃは式■の化合物においてＺ、およびＺ′を種々
に変えた場合の諸方式を包含する。

たとえば式■の化合物はフェニル環上においてニトロ化
されまたはハロゲン化される。

ニトロ化は酢酸中７０％硝酸を使用して行われる。

一般にこの方式により式■の化合物を好収量で得る。

をの他のニトロ化法で満足され得る成績を与える方式は
硝酸と無水酢酸、溶媒不使用下の濃硝酸、不活性溶媒中
の四三酸化窒素、不活性溶媒中の塩化ニトロシルおよび
不活性溶媒中の塩化第二鉄、または酸性溶媒中の亜硝酸
塩たとえば亜硝酸ナトリウム（酸素供与体たとえば空気
または溶媒の存在を必要とする）、酸性溶媒中の硝酸塩
たとえば硝酸ナトリウム、酸性溶媒中の硝酸および類似
方式を包含する。

一般に２−フェノキシスルホンアニリドの１モル当り１
当量のニトロ化剤が反応の遂行に充分である。

出発物質の実質的総量を反応させるに必要なニトロ化剤
の最少量が使用される。

反応の完遂に必要なニトロ化剤の量の決定のために薄層
固液クロマトグラフィまたは気相クロマトグラフィを使
用し得る。

こうすることにより収量を最大にする一方において反応
時間を城少となし得る。

。反応温度は約−３０℃〜約＋１１０℃に変化し得るが
反応速度の調節のために幾分高めたり低めたりしてもよ
く、またニトロ化剤によっても変化し得る。

公知の出発物質から公知方法によって新規の中間体をつ
（ることかできる。

このニトロ化はスルホンアミド基に対しパラ位において
特に起り、このことは予測外である。

というのは親電子的芳香族置換に関するプリンシプルに
従えばオルン位でのニトロ化が実質上予見されるからで
ある。

式■の化合物の中間体を製造するための適切なアルカン
ーオヨヒ（モノハロ）アルカンスルホニルハロゲン化物
（たとえば塩化物およびフッ化物）は５業において既知
である。

中間体である式■の第一級アリールアミンは５業に既知
の化合物であるかまたは５業既知の方法（一般には対応
ニトロ化合物の還元）により製造され得る化合物である
。

常用の還元法（化学的および接触的）たとえば酢酸中、
硫化ナトリウム使用、および最も周知されるラネーニッ
ケルと水素ガス使用の方法を使用し得る。

既述のとおり本発明による化合物は活性抗炎症剤である
。

さらにそのうちの成る物は鎮痛剤および解熱剤であると
共に成る物は抗微生物活性を有することが見出されてい
る。

本発明による化合物はまた一般に除草剤としての活性を
有する。

抗炎症活性は次の諸方法により便利に表示され得る二 炎症レスポンス（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓ
ｐｏｎｓｅ ）にもとづく局所的特性的浮腫に対する化
合物の拮抗症試験（ラットの脚の浮腫試験）：および炎
症にもとづく紅斑発現の阻止能試験（モルモットの紅斑
試験）。

ラットの脚の浮腫試験に関する文献は次のとおりである
： １、アダムキビツ等の論文（Ａｄａｍｋｉｅｗｉｃｚ
ｅｔａｌ ０、（’ａｎａｄ、Ｊ、 Ｂ ｉｏｃｈｅ
ｍ、Ｐｈ５ｉｏ 、３３゜３３２．１９５５）： ２、スライの論文（５ｅｌｙｅ 、 Ｂｒ１ｔ ６Ｍｅ
ｄ、 Ｊ、、２．１１２９．１９４９）：および ３、ウィンターの論文（Ｗｉｎｔｅｒ 、 Ｐｒｏｃ
、Ｓｏｃ。

Ｅｘｐｅｒ 、Ｂ ｉｏｌ 、 Ｍｅｄ 、 １１１．
５５４．１９６２）。

モルモットの紅斑試験に関する文献は次のとおりである
。

■、タウイルへミ等の論文（Ｗｉ ｌｈｅｌｍｉ １Ｓ
ｃｈｗｅｉｚ 、 Ｍｅｄ、Ｗｓｃｈｒ、、７９．５５
７゜１９４９）；および ２、ウィンダ−等の論文（Ｗｉｎｄｅｒ ｅｊ ａ
１６、Ａ ｒｃｈ −Ｉｎｔ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄ
ｙｎ 、１１６．２６１゜１９５８）。

鎮痛活性の観察はたとえばフェニルキノン苦悶（ｐｈｅ
ｎｙｌｑｕｉｎｏｎｅ ｗｒｉｔｈｉｎｇ）およびラ
ンダルーセリト（Ｒａｎｄａｌｌ −５ｅｌｉｔｔｏ
）試験のごとき標準法による。

抗炎症活性の検査はまた５業に既知の検査法たとえば綿
ペレット肉芽腫（ｃｏｔｔｏｎｐｅｌｌｅｔ ｇｒａ
ｎｕｌｏｍａ ）試験および補薬関節炎（ａｄｊｕｖａ
ｎｔ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）試験によって行われ得る
。

本化合物を抗炎症剤として経口投与することが好適であ
るがその他の既知の投与方法たとえば上皮粘膜下（たと
えば皮下、直腸内等）投与および非経口投与たとえば皮
肉注射、筋肉内注射、血管的注射等も使用される。

眼内投与も包含される。投与量は被処理動物の体重１ｋ
ｇ当り約１〜５００■の範囲内にあることが一般的であ
るが経口投与の場合には通常１００ ｙｎ＆／４ｃｇ以
上としないしまた注射の場合には通常５０■／ｋｇ以上
としない。

経口投与のための好適形態は液（たとえばアラビアゴム
４％懸濁液）、タブレット（無水乳糖、微結晶セルロー
ス、変性殿粉、ステアリン酸カルシウムおよびタルクな
らびにその他の常用配合物ならびにその他の抗炎症活性
剤併用）およびカプセルを包含する。

局所的使用に好適な担体はクリーム。ゲル、テープ等を
包含する。

液状配合物たとえば不活性担体中の活性物質の溶液また
は懸濁物は注射による投与のために企図される。

抗炎症剤に関して本発明の実施に好適な化合物は次の錆
化合物を包含する。

４−二）ロー２−フェノキシクロルメタンスルホンアニ
リド： ４−ニトロ−２−フェノキシメタンスルホンアニリド； ２−（４−クロルフェノキシ）−４−ニトロフルオルメ
タンスルホンアニリド； ４−ニトロ−２−フェノキシフルオルメタンスルホンア
ニリド； Ｎ−メチル−４−ニトロ−２−フェノキシメタンスルホ
ンアニリド； Ｎ−エチル−４−二トロニ２−フェノキシメタンスルホ
ンアニリド； ４−ニトロ−２−フェノキシエタンスルホンアニリド； ２−（４−クロルフェノキシ）−４−ニトロクロルメタ
ンスルホンアニリド； Ｎ−メｆルー２−（４−クロルフェノキシ）−４−二ト
ロフルオルメタンースルホンアニリト；Ｎ−メチル−４
−ニトロ−２−フェノキシエタンスルホンアニリド； Ｎ−アセチル−４−ニトロ−２−フェノキシメタンスル
ホンアニリド； およびそれらの製薬学的に受容され得る塩類を包含する
。

本発明において好適化合物として挙げられたものについ
て抗炎症活性を決定するために−またはそれ以上の数の
動物試験を行った。

好適化合物のすべてについてカラゲニンによるラットの
脚の浮腫試験を（つかえし行い２５■／ｋｇまたはそれ
以下において活性を呈することを見出した。

本化合物の大部分のものは治癒率（ＥＤ３５／ＬＤ５０
＝’Ｉ’、Ｒｏ）として５またはそれ以上の数値を示し
た。

或種の化合物についてはＬＤ５０を精査したが他のもの
については概算するに止めた。

以下の諸例は本発明の操作の例示を目的とするものであ
って本発明の範囲を限定するものではない。

諸例中における融点は補正されていない。

融点および沸点は摂氏で示され圧力はＴｎｆｆｌ／Ｈｇ
で示される。

下記の例１は任意置換２−フェノキシアルカン−または
（モノハロ）アルカン−スルホンアニリドのニトロ化に
よる一般式■の化合物の製法に関する。

例１ ２−フェノキシメタン−スルホンアニリド（１７，３９
： ０．６７５モル）を１７５ｍ１の氷酢酸に加温によ
り溶解した。

その混合物を攪拌し５．９２１（０，０６７５モル）の
７０％硝酸を１５分間かげて滴下しながら添加した。

その混合物を蒸気浴上で４時間加熱し、水に注入し、そ
の沈殿物を濾過によって分けた。

生成物をエタノールから再結晶する時は４−ニトロ−２
−フェノキシメタンスルホンアニリドが淡黄色固体とし
てえられた。

融点１４３〜１４４．５℃。元素分析”Ｃ１３Ｈ１□Ｎ
２０．Ｓとして計算値： Ｃ，５０，６；Ｈ，３，９；
Ｎ、 ９．１％実測値：Ｃ，５０，６；Ｈ，３，８；Ｎ
、 ９．１％次の錆化合物は例１の方法を用いて製造さ
れた。

２−（４−クロルフェノキシ）−４−二トロフルオルメ
タンスルホンアニリド、融点１３７〜１３８．５℃ ４−＝）ロー２−フェノキシフルオルメタンスルホンア
ニリド、融点１０４〜１０５℃ ２−（４−クロルフェノキシ）−４−ニトロクロルメタ
ン−スルホンアニリド、融点１４８〜１４９．５℃ ５−クロル−２−（２・４−ジクロルフェノキシ）−４
−ニトロ−メタンスルホンアニリド、融点１６３〜１６
５℃ ５−クロル−４−ニトロ−２−フェノキシメタンスルホ
ンアニリド、融点１３７〜１３９℃４・６−シニトロー
２−フェノキシメタンスルホンアニリド、融点１４９〜
１５１℃ 例１の方法を用いて次の錆化合物を製造した：４−＝ｔ
ｔｌ−２−（フェノキシ）エタンスルホンアニリド、融
点１１３〜１１５℃ ５−メトキシ−４−ニトロ−２−フェノキシメタンスル
ホンアニリド、融点１５０〜１５２．５℃２・４−ジニ
トロ−６−（フェノキシ）エタンスルホンアニリド、融
点１０８．５〜１１０．５℃２−（４−メトキシフェノ
キシ）−４−ニトロメタンスルホンアニリド、融点１２
５〜１２７℃。

例２ トリフルオル酢酸（４０ｒｒＬｌ）に溶かした５、０１
（１９ミリモル）の２−フェノキシメタンスルホンアニ
リドの水冷溶液に対し１０−の水に溶かした１、３ｆＩ
（１９ミリモル）の亜硝酸ナトリウムの溶液を滴下しな
がら添加した。

１時間攪拌した後にその混合物を水中に注入し、ジクロ
ルメタンで抽出した。

抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し真空蒸発した。

生成された固形残分をジクロルエタン／ヘキサン混合物
から３回再結する時は４−ニトロ−２−フェノキシメタ
ンスルホンアニリドの３．５Ｓ’（６０％）かえられた
。

融点１４４〜１４７℃。

例３ ピリジン（１，６５Ｊ）に８５℃の温度で溶かした１、
６８５ｋｇ（８，９モル）の２−フェノキシアニリンの
溶液に対し１．０２ｋｇ（８，９モル）の塩化メタンス
ルホニルを３時間かげて徐々に添加した。

その混合物をさらに１時間攪拌加熱し次いで６１の氷お
よび３１の濃塩酸の混合物中に注入した。

固形生成物を１過により集め、１０％塩酸で洗浄し、次
いで水洗した。

粗生成物すなわち２−フェノキシメタンスルホンアニリ
ドの２．３３ｋｇ（８５％）（融点１１０〜１１７℃）
をエタノール−水の混合物から再結する時は一層純度の
高い生成物かえられた。

融点１１８．５〜１２０ ’Ｃ０例４ クロロホルム（５０ｍのに溶かした１、０１（０，０１
１モル）の四酸化二窒素の氷冷溶液に対し１．０Ｐ（０
，００３８モル）の２−フェノキシメタンスルホンアニ
リドを添加した。

攪拌１５分の後にその混合物を真空蒸発し乾固した。

固形の残分を水性エタノールから再結する時は４−ニト
ロ−２−フェノキシメタンスルホンアニリドの０．７７
？かえられた。

融点１４６〜１４８℃、収率６６％。

例５ 氷冷された２０ｒｒｔｌ！の濃硝酸に苅し２．０ｆ（７
，６ミリモル）の２−フェノキシ−メタンスルホンアニ
リドを添加し、この混合物を２０分間攪拌した。

混合物を１００ｍ１の水中に添加し、生成物をｔ過によ
り分離し、水洗した。

エタノールから再結すル時は４−ニトロ−２−フェノキ
シメタンスルホンアニリドの１．１’（７３％）かえら
れた。

融点１４３〜１４６℃。

例６ ２−フェノキシメタンスルホンアニリド （１３，１６Ｐ、０．０５０％／Ｌ／）および２５０１
ｒｌｌの無水酢酸を１００℃にまで加熱し、４．５２（
０，０５モル）の硝酸を０．５時間かげて滴下しながら
添加した。

その混合物を終夜約９０℃の温度に保ち、次いで冷却し
て水中に注入した。

固形の生成物をＥ過により分離し乾燥する時は２−フェ
ノキシ−４−ニトロメタンスルホンアニリドの１３．５
ｆ（８７％）かえられた。

このものは下記の例１１において得られるものと同一で
ある。

例７ トリフルオル酢酸（３０ｍｌ）に溶かした２、０１（７
，６ミリモル）の２−フェノキシメタンスルホンアニリ
ドの水冷溶液に幻し３ｍｌの水に溶かした０、 ６６
Ｐ （７、７ミリモル）の硝酸ナトリウムの溶液を滴下
しながら添加した。

その混合物を約２５℃に加温して放置し、次いで水中に
注入した。

生成物をＥ過により分離しエタノールから再結する時は
４−ニトロ−２−フェノキシメタンスルホンアニリドの
２．０！（８６％）かえられた。

融点１４４〜１４７℃。

例８ 塩化第二鉄（０，５ｆすを含有する２ｒ）ｒｎｌのジク
ロルエチレンに溶した２、０ｙ（７，６ミリモル）の２
−フェノキシメタンスルホンアニリドの溶液に則し塩化
ニトロシルを２０分間バブルさせた。

その混合物を水中に注入し、ジクロルエタンで抽出した
。

抽出物を真空蒸発する時は暗色油状固体が残った。

２回再結する時は４−ニトロ−２−フェノキシメタンス
ルホンアニリドかえられた。

収率２５％、 融点１４１〜１４５℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （ただしＲＸは１または２個の炭素原子をもつアルキル
   またはモノハロアルキルであり；２はハロゲン、ニトロ
   または水素であり；ｚ′はハロゲンまたはアルコキシで
   あり；ただしこの場合に２′部分は１個以上の炭素原子
   をそれぞれ含ます；かつｎは０、■または２の数値であ
   る） の化合物を製造するに当り、 式： の化合物を少くとも一当量のニトロ化剤で処理すること
   を特徴とする前記の一般式の化合物の製法。