JPS5840958B2 - １↓−（５↓−オキソヘキシル）テオブロミンの製法 - Google Patents
１↓−（５↓−オキソヘキシル）テオブロミンの製法Info
- Publication number
- JPS5840958B2 JPS5840958B2 JP52157482A JP15748277A JPS5840958B2 JP S5840958 B2 JPS5840958 B2 JP S5840958B2 JP 52157482 A JP52157482 A JP 52157482A JP 15748277 A JP15748277 A JP 15748277A JP S5840958 B2 JPS5840958 B2 JP S5840958B2
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- JP
- Japan
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- theobromine
- alkali metal
- metal compound
- oxohexyl
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- Prior art date
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、医薬として有用な１−（５−オキソヘキシル
）テオブロミンの新規な製法に関するものである。
）テオブロミンの新規な製法に関するものである。
１−（５−オキソヘキシル）テオブミンは、式
で表わされる化合物であるが、顕著な血管拡張作用、赤
血球変形能増進作用を示す上に、副作用が少ないという
特徴があるため、医薬品として広く市販されている。
血球変形能増進作用を示す上に、副作用が少ないという
特徴があるため、医薬品として広く市販されている。
これまで、１−（５−オキソヘキシル）テオブロミンの
製法としては、テオブロミンのアルカリ金属塩に、５−
オキソヘキシルハライドを反応させるか、あるいは、１
−（３−ハロプロピル）テオブロミンとアセト酢酸エス
テルを反応させたのち、ケトン分解する方法が知られて
いる（％公昭４５−２１３０８号公報）。
製法としては、テオブロミンのアルカリ金属塩に、５−
オキソヘキシルハライドを反応させるか、あるいは、１
−（３−ハロプロピル）テオブロミンとアセト酢酸エス
テルを反応させたのち、ケトン分解する方法が知られて
いる（％公昭４５−２１３０８号公報）。
しかしながら、前者の方法は、原料として用いる、５−
オキソヘキシルハライドが不安定な物質で保存中に着色
分解すること、又、目的とする１（５−オキソヘキシル
）テオブロミンのほかに副生物を生じ、精製その他には
ん雑な操作を必要とすること等、工業的に実施するのに
は必ずしも満足すべきものとはいえない。
オキソヘキシルハライドが不安定な物質で保存中に着色
分解すること、又、目的とする１（５−オキソヘキシル
）テオブロミンのほかに副生物を生じ、精製その他には
ん雑な操作を必要とすること等、工業的に実施するのに
は必ずしも満足すべきものとはいえない。
又、後者の方法は、１−（３−ハロプロピル）テオブロ
ミンとアセト酢酸エチルを反応させたのち、さらにケン
化工程、脱炭酸工程の２工程を必要とし、その分はん雑
な操作が必要となり、工業的に実施する方法として好ま
しくない。
ミンとアセト酢酸エチルを反応させたのち、さらにケン
化工程、脱炭酸工程の２工程を必要とし、その分はん雑
な操作が必要となり、工業的に実施する方法として好ま
しくない。
本発明者らは、これら従来法のもつ欠点を克服し、工業
的に実施するのに適した１−（５−オキソヘキシル）テ
オブロミンの製法を開発スべく種種検討を重ねた結果、 一般式 （Ｘはハロゲンを示す） で示される１−（３−ハロプロピル）チオブロンとアセ
トンをアルカリ条件下、密閉容器中８℃以上に加熱し反
応させることにより、 式 で表わされる１−（５−オキソヘキシル）テオブロミン
を簡単にかつ収率よく製造しうろことを見いだした。
的に実施するのに適した１−（５−オキソヘキシル）テ
オブロミンの製法を開発スべく種種検討を重ねた結果、 一般式 （Ｘはハロゲンを示す） で示される１−（３−ハロプロピル）チオブロンとアセ
トンをアルカリ条件下、密閉容器中８℃以上に加熱し反
応させることにより、 式 で表わされる１−（５−オキソヘキシル）テオブロミン
を簡単にかつ収率よく製造しうろことを見いだした。
本発明はこの知見に基づいてなされたものである。
一般式（ｉ）のＸは、例えば、ＣＩ、Ｂｒ等のハロゲン
である。
である。
本発明方法においては、アセトンに１−（３ハロプロピ
ル）テオブロミンを懸濁させ、アルカリ金属化合物又は
、アルカリ土類金属化合物を添加し、アルカリ条件とな
し、オートクレーブ中、８０℃以上に加熱しよく攪拌し
反応を行なう。
ル）テオブロミンを懸濁させ、アルカリ金属化合物又は
、アルカリ土類金属化合物を添加し、アルカリ条件とな
し、オートクレーブ中、８０℃以上に加熱しよく攪拌し
反応を行なう。
本発明に用いる、原料である一般式（Ｉ）の１（３−ハ
ロプロピル）テオブロミンは、公知の化合物であり、テ
オブロミンと１・３−ジハロプロパンあるいは、１＝’
（３−フェノキシプロビル）テオブロミンとハロゲン化
水素酸より・容易に合成できる。
ロプロピル）テオブロミンは、公知の化合物であり、テ
オブロミンと１・３−ジハロプロパンあるいは、１＝’
（３−フェノキシプロビル）テオブロミンとハロゲン化
水素酸より・容易に合成できる。
一般式（Ｉ）で表わされる１〜（３−ハロプロピル）テ
オブロミンの例としては、Ｘ＝Ｂｒの１（３−ブロモプ
ロピル）テオブロミン、Ｘ−Ｃ１の１．−（３−クロロ
プロピル）テオブロミンを挙げることができる。
オブロミンの例としては、Ｘ＝Ｂｒの１（３−ブロモプ
ロピル）テオブロミン、Ｘ−Ｃ１の１．−（３−クロロ
プロピル）テオブロミンを挙げることができる。
また、本発明に使用されるアルカリ金属化合物としては
、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩が挙げら
れ、例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを挙げることができ
る。
、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩が挙げら
れ、例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを挙げることができ
る。
又、アルカリ土類金属化合物としては、アルカリ土類金
属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、があげられ、例
としては、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸カ
ルシウム、炭酸バリウムなどを挙げることができる。
属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、があげられ、例
としては、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸カ
ルシウム、炭酸バリウムなどを挙げることができる。
本発明方法においては、良好な収率を得るために、アセ
トンを原料である一般式（Ｉ）の化合物に対し、大過剰
用い、密閉容器中８０℃以上に加熱し反応を行なう事が
望ましい。
トンを原料である一般式（Ｉ）の化合物に対し、大過剰
用い、密閉容器中８０℃以上に加熱し反応を行なう事が
望ましい。
アセトンは、反応試薬と溶媒の機能を兼ねて用いるが、
溶媒としてさらに、非プロトン性極性溶媒、たとえばジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニ
トリル、ニトロメタンなどを添加し反応させることもで
きる。
溶媒としてさらに、非プロトン性極性溶媒、たとえばジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニ
トリル、ニトロメタンなどを添加し反応させることもで
きる。
本発明方法における、前記アルカリ金属化合物、あるい
はアルカリ土類金属化合物の最適使用量は、一般式（Ｉ
）の化合物に対し、１．０〜５．０当量の範囲内で選ぶ
のがよい。
はアルカリ土類金属化合物の最適使用量は、一般式（Ｉ
）の化合物に対し、１．０〜５．０当量の範囲内で選ぶ
のがよい。
この量をあまり過剰に用いると目的生成物の分解をもた
らすので望ましくない。
らすので望ましくない。
本発明方法における反応温度は、８０℃から２００ ’
Ｃの範囲で選ぶことができるが、あまり低いと反応進行
に長時間を要することになるし、温度が高くなると密閉
系の反応のため、高圧になり危険性が増すため、通常は
、１２０℃ないし１７０℃の範囲内で選ぶのが有利であ
る。
Ｃの範囲で選ぶことができるが、あまり低いと反応進行
に長時間を要することになるし、温度が高くなると密閉
系の反応のため、高圧になり危険性が増すため、通常は
、１２０℃ないし１７０℃の範囲内で選ぶのが有利であ
る。
このようにして得られた反応混合物を、次に減圧下に溶
媒を留去し、残留物に水を加え、次いでメチレンクロリ
ド又はクロロホルムを加えて生成物を抽出することによ
り、粗製１−（５−オキソヘキシル）テオブロミンを得
ることができる。
媒を留去し、残留物に水を加え、次いでメチレンクロリ
ド又はクロロホルムを加えて生成物を抽出することによ
り、粗製１−（５−オキソヘキシル）テオブロミンを得
ることができる。
次にこのものを例えばイソプロパツールによる再結晶、
カラムクロマトグラフィーなどにより精製すれば、純度
の高見・目的化合物が得られる。
カラムクロマトグラフィーなどにより精製すれば、純度
の高見・目的化合物が得られる。
本発明方法によれば、極めて簡単な操作で、副生物を伴
うことなく、高い収率で高純度の１（５−オキソヘキシ
ル）テオブロミンを得ることができる。
うことなく、高い収率で高純度の１（５−オキソヘキシ
ル）テオブロミンを得ることができる。
次に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、こ
れらにより本発明は限定されるものではない。
れらにより本発明は限定されるものではない。
実施例 １
ｌ−（３−ブロモプロピル）テオブロミン９０３ｍ９を
オートクレーブに入れ、アセトン１０ｍ１を添加し、懸
濁させる。
オートクレーブに入れ、アセトン１０ｍ１を添加し、懸
濁させる。
さらに粉末にした水酸化す） ＩＪウム１２０■を加え
た後、密封し、外温１５０℃で４時間攪拌下反応させる
。
た後、密封し、外温１５０℃で４時間攪拌下反応させる
。
反応終了後、溶媒を留去し、残留物に水を加え、クロロ
ホルムで抽出し、さらに水洗した。
ホルムで抽出し、さらに水洗した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、クロロホルムを留
去し、粗製物７１ｏｍＩ？（収率はテオブロミンを基礎
として８５％）を得た。
去し、粗製物７１ｏｍＩ？（収率はテオブロミンを基礎
として８５％）を得た。
これを、インフロパノールで再結晶し、■（５−オキソ
ヘキシル）テオブロミン６６０■（収率７９％）を得た
。
ヘキシル）テオブロミン６６０■（収率７９％）を得た
。
このものの物性は以下のとおりであった。
融点；１０４〜１０５°Ｃ
ＵＶ；ｐＨ７（Ｈ２Ｏ）２．５ｆｆｌ、、、（５−１，
。
。
□λｍ ａｘ
ＸＩＯ，）
、ＫＢｒ
ＩＲ，，３１１８，１７２２，１７００゜μｍａＸ
１６６０に−１
元素分析値（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４０３として）ＨＮ
計算値（％） ５６．１０ ６．５２ ２０．１３実
測値（％） ５６．３２ ６．７３ ２０．２０実施
例 ２ 実施例１において、１−（３−ブロモプロピル）テオブ
ロミン９０３ｒｎＩｌの代わりに、１−（３−クロロプ
ロピル）テオブロミン７７０ｍｇを用いる他は、全（同
様に行ない、１−（５〜オキソヘキシル）テオブロミン
６２５■を得た。
測値（％） ５６．３２ ６．７３ ２０．２０実施
例 ２ 実施例１において、１−（３−ブロモプロピル）テオブ
ロミン９０３ｒｎＩｌの代わりに、１−（３−クロロプ
ロピル）テオブロミン７７０ｍｇを用いる他は、全（同
様に行ない、１−（５〜オキソヘキシル）テオブロミン
６２５■を得た。
収率７５％。融点１０４〜１０５℃。
実施例 ３
実施例１において、水酸化す） ＩＪウム１２０■の代
わりに水酸化ナトリウム３６０ｒＩＩｇを用いる他は、
全く同様に行ない、１−（５−オキソヘキシル）テオブ
ロミン６１５■を得た。
わりに水酸化ナトリウム３６０ｒＩＩｇを用いる他は、
全く同様に行ない、１−（５−オキソヘキシル）テオブ
ロミン６１５■を得た。
収率７８％。融点１０４〜１０５℃。
実施例 ４
実施例１において、水酸化ナトリウム１２０■の代わり
に、水酸化カリウム３３７ｒＩＩ９を用いる他は、全く
同様に行ない、１−（５−オキソヘキシル）テオブロミ
ン６３５■を得た。
に、水酸化カリウム３３７ｒＩＩ９を用いる他は、全く
同様に行ない、１−（５−オキソヘキシル）テオブロミ
ン６３５■を得た。
収率７６％。融点１０４〜１０５℃。
実施例 ５
実施例１において、水酸化ナトリウム１２０１ｎ９の代
わりに、炭酸カリウム３４６■を用いる他は、全く同様
に行ない、１−（５−オキソヘキシル）テオブロミン６
０１１ｒＩ９を得た。
わりに、炭酸カリウム３４６■を用いる他は、全く同様
に行ない、１−（５−オキソヘキシル）テオブロミン６
０１１ｒＩ９を得た。
収率７２％。融点１０４〜１０５℃。
実施例 ６
実施例１において、水酸化ナトリウム１２０１ｎ９の代
わりに、水酸化カルシウム７４■を用いる他は全く同様
に行ない、１−（５−オキソヘキシル）テオブロミン６
１０１ｎ９を得た。
わりに、水酸化カルシウム７４■を用いる他は全く同様
に行ない、１−（５−オキソヘキシル）テオブロミン６
１０１ｎ９を得た。
収率７３％。融点１０４〜１０５℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （Ｘはハロゲンを示す） で示される１−（３−ハロプロピル）テオブロミンとア
セトンをアルカリ条件下、密閉容器中８０°Ｃないし２
００℃に加熱し反応させることを特徴とする、式 で表わされる１−（５−オキソヘキシル）テオブロミン
の製法。 ２ 使用する１−（３−ハロプロピル）テオブロミンが
１−（３−ブロモプロピル）テオブロミンである特許請
求の範囲第１項記載の製法。 ３ 使用する１−（３−ハロプロピル）テオブロミン力
、１−（３−クロロプロピル）テオブロミンである特許
請求の範囲第１項記載の製法。 ４ アルカリ金属化合物またはアルカリ土類金属化合物
の添加によりアルカリ条件とする特許請求の範囲第１項
記載の製法。 ５ アルカリ金属化合物の添加によりアルカリ条件とす
る特許請求の範囲第４項記載の製法。 ６ アルカリ金属化合物が、アルカリ金属水酸化物であ
る特許請求の範囲第５項記載の製法。 ７ アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムである特許請求の範囲第６項記載の製法
。 ８ アルカリ金属化合物が、アルカリ金属炭酸塩である
特許請求の範囲第５項記載の製法。 ９ アルカリ土類金属化合物の添加によりアルカリ条件
とする特許請求の範囲第４項記載の製法。 １０ アルカリ土類金属化合物が、アルカリ土類金属
水酸化物である特許請求の範囲第９項記載の製法。 １１ アルカリ金属化合物の使用量が、一般式（Ｉ）
の化合物に対し１．０〜５．０当量である特許請求の範
囲第５項記載の製法。 １２ アルカリ土類金属化合物の使用量が、一般式（
Ｉ）の化合物に対し、１．０〜５．０当量である特許請
求の範囲第９項記載の製法。 １３ 使用する温度が１２０℃ないし１７０ ’Ｃの
間である特許請求の範囲第１項記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52157482A JPS5840958B2 (ja) | 1977-12-28 | 1977-12-28 | １↓−（５↓−オキソヘキシル）テオブロミンの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52157482A JPS5840958B2 (ja) | 1977-12-28 | 1977-12-28 | １↓−（５↓−オキソヘキシル）テオブロミンの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5492990A JPS5492990A (en) | 1979-07-23 |
| JPS5840958B2 true JPS5840958B2 (ja) | 1983-09-08 |
Family
ID=15650636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52157482A Expired JPS5840958B2 (ja) | 1977-12-28 | 1977-12-28 | １↓−（５↓−オキソヘキシル）テオブロミンの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5840958B2 (ja) |
-
1977
- 1977-12-28 JP JP52157482A patent/JPS5840958B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5492990A (en) | 1979-07-23 |
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