JPS58425B2

JPS58425B2 - エリスロマイシンフラグメント化合物及びその製造法

Info

Publication number: JPS58425B2
Application number: JP2871580A
Authority: JP
Inventors: 大石武; 中田忠
Original assignee: RIKEN
Current assignee: RIKEN
Priority date: 1980-03-07
Filing date: 1980-03-07
Publication date: 1983-01-06
Also published as: JPS56125382A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式：（たゞし、式中、Ｒは水素又は低級アルキル基を示す。

）で表わされる新規なエリスロマイシンフラグメント化
合物及びその製造法に関するものである。

本発明の目的化合物は、マクロライド系抗生物質、例え
ば、グラム陽性菌に対して強い抗菌活性を示し、且つ毒
性が少ないので、広く細菌感染症に使用されているエリ
スロマイシン（Ｅｒｙｔｈｒｏｍ−ｙｃｉｎ）Ａを合
成する際の重要な中間体として有用である。

［Ｒ１−デソサミル（ｄｅｓｏｓａｍｙｌ）基、Ｒ２
−クラジノシル（ｃｌａｄｉｎｏｓｙｌ）基］すなわ
ち、上記エリスロマイシンＡの合成において、１４頁環
上の１０個の不斉中心を立体選択的に合成することが重
要な課題である。

本発明によれば、後述の実施例の如く、上記不斉中心を
含むエリスロマイシンフラグメント化合物（■を立体選
択的に合成することができる。

以下に本発明を詳述する。

まず、本発明に用いる出発物質は、一般式：（たゞし、
式中、Ｒは水素又は低級アルキル基を示す。

）で表わされるエリスローヒドロキシエステル（Ｉ）で
あり、本発明者らは、先に、これらの化合物を立体選択
的に合成する方法を見出した（特願昭５４−１５５，３
０６号明細書参照）。

まず、相当するアルデヒド囚とα−ハロゲノエステル（
Ｂ）とをＺｎの存在下で縮合反応〔リフオルマツキー（
Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ）反応〕せしめて得られ
るβ−ヒドロキシエステル（Ｃ）Ｌスレオ（ｔｈｒｅｏ
）体とエリスロ（ｅｒｙｔｈｒｏ）体の混合物〕を、
酸化剤、例えばジョーンズ試薬、ピリジニウムクロメイ
ト−ジメチルホルムアミド、トリフルオロ酢酸−ピリジ
ン−ジメチルスルホキシド等で処理すると、β−ケトエ
ステル（０を得る。

（たゞし、式中、Ｘはハロゲン、Ｒは水素又は低級アル
キル基を示す。

）得られたβ−ケトエステル（Ｄ）をＺｎ（ＢＨ４）２
を還元剤として反応させることにより、極めて立体選択
的且つ高収率に出発物質のエリスローヒドロキシエステ
ル（Ｉ）を得ることができる。

〔たゞし、式中、Ｒは前記に同じ。

〕上記工程としては、例えば、β−ケトエステル（Ｄ）
のエーテル溶液に、氷冷下Ｚｎ（ＢＨｌ）２のエーテル
溶液を加えて攪拌する。

反応後、水及び１０％塩酸溶液を加え、エーテル抽出す
る。

エーテル層を、常法により、例えば飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液、飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４等で乾燥する。

このものを溶媒留去して粗生成物を得、さらに分取りロ
マトグラフイーに付すことにより、高収率で目的のエリ
スローヒドロキシエステル（Ｉ）を得ることができる。

この際、用いる溶媒としては、エーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類が好ましい。

又本反応は氷冷下で行うのが好ましく、約５分〜１時間
の反応時間で反応は充分進行する。

又用いるｚｎ（ＢＨ４）２の使用量としては、出
発物質の使用量に対して、約１．５〜３倍量（モル比）
が最適である。

上記反応では、還元剤としてＺｎ■Ｈ４）２を用いる点
に特徴がある。

すなわち、他の還元剤を用いた場合には、立体選択的且
つ高収率で目的のエリスローヒドロキシエステル（Ｉ）
を得ることができない。

すなわち、ＬｔＡ７Ｈ４を用いた場合は、立体選択性は
高いが、エステルが第１アルコールにまで還元されてし
まう。

又ＬｉＢＨ４を用いた場合も、エステルが第１アル
コールにまで還元されてしまう。

そしてＮａＢＨ４を用いた場合は、エリ３０体及び
スレオ体の混合物が得られ、立体選択性が低い。

以上の点から、上記反応では、還元剤きしてｚｎ（
ＢＨ４）２を用いることが必須条件である。

かくして得られたエリスローヒドロキシエステルけ）を
出発物質として、次の工程により、本発明のエリスロマ
イシンフラグメント化合物を製造する。

スナワち、エリスローヒドロキシエステル（Ｉ）ｔ−エ
ポキシ化して、エポキシ体（ｎ）を得るが、エポキシ化
剤としては、アルキルハイドロパーオキサイドを、バナ
ジウム又はモリブデン化合物触媒存在下で用いるのが最
適であり、ｔ−ＢｕｏｏＨ−ＶＯ（ＣＨ２Ｃ６ＣＨ２Ｃ
ＯＣＨ３）、ｔ−ＢｕｏｏＨ−Ｍｏ（ＣＯ）６等を用い
ることができる。

溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
が適当であり、反応温度は、氷冷下〜室温、反応時間は
、約３０分〜３時間が適当である。

次に、得られたエポキシ体（Ｉ）を接触還元すると、エ
ポキシ部分の開裂及び分子内閉環が起こり、ラクトン体
（■）が得られる。

用いる接触還元触媒としては、Ｐｄ−Ｃ，ＰｔＯ２、ラ
ネー・ニッケル等を用いることができ、溶媒としては、
メタノール、エタノール等のアルコール類が適当である
。

この反応は、水素気流中、室温にて約１〜１２時間で充
分進行する。

次に、得られたラクトン体町を、酸の存
在下でイソプロピリデン化するとイソプロピリデン−ラ
クトン体（ＩＶ）が得られる。

イソプロピリデン化剤としては、アセトン、２−メトキ
シプロペン、ジメトキシプロパン等を用いることができ
、酸さしてはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ ’ＴｓＯ
Ｈ）、カンファースルホン酸等が適当である。

この反応は、脱水剤、例えば、硫酸マグネシウムの存在
下で行うのが好ましく、室温にて約１〜１２時間で反応
は充分進行する。

かくして得られたイソプロピリデン−ラクトン体（ＩＶ
）を還元すると、本発明の目的物であるエリスロマイシ
ンフラグメント化合物（■を得るこさができる。

還元剤としては、リチウムアルミニウムハイドライド（
ＬｉＡＡＨ４）が最適であり、溶媒としては、エーテル
、テトラヒドロフラン等のエーテル類が適当である。

この反応は、室温にて約３〜１２時間で充分進行する。

本発明の工程の一例を示せば、次の如くである。

以下に、本発明を実施例によって詳述する。

実施例１エリスローヒドロキシエステル（Ｉ）（Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）
（７６０ｍ９）のトルエン溶液（２０ＴＬｌ）に少量の
■０（ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）、ついでアルゴン
気流下、７０％ｔ −ＢｕｏｏＨ（１ｙｎｌ）を加
え、氷冷下２．５時間攪拌する。

反応後、ＮａＨ８０３水溶液を加え、エーテル抽出する
。

エーテル層を飽和Ｎａ’ＨＣＯｓ水溶液、飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒留去するとエポキシ体（１）（Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）（
７５０ｍｇ）の油状物が得られる。

このものは精製することなく実施例２の反応に用いた。

（ＩＩ）（Ｒ二Ｃ２Ｈ３）の物理的性質■、Ｒ１（Ｃ
ＨＣ１３）：Ｘ／ｍａｘ３４００．１７２０ｃｍ−ＩＮ
−Ｍ−Ｒｏ（ＣＤＣｌｓ、６０ＭＨｚ）：実
施例２エポキシ体（ｎ）（Ｒ’＝Ｃ２Ｈ５）（７５０〜）
のメタノール溶液（３０ｍｇ）に１０％Ｐｄ−Ｃ（少量
）を加え、水素気流下室温３０分攪拌する。

反応後触媒を炉別し、溶媒留去すると、ラクトン体（■
）（Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）（４３２ｍｇ）が得られる。

エーテル・ヘキサンより再結晶すると無色プリズム晶と
なる。

（１）（Ｒ二Ｃ２Ｈ３）の物理的性質ｍ、ｐ、：１０２〜１０３°Ｃ１、Ｒ，（ＣＨＣ７３）： νｍａｘ３４００．１
７７０ｃ１ｒＬ−ＩＮ−Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ７ａ、６
０ＭＨｚ） ”δ１．０３（ｔ、ｊ＝７Ｈ
ｚ；３Ｈ）１．３５（ｄ、ｊ＝７Ｈｚ；３Ｈ）１．４２（ｓ：３Ｈ）２、８０（ｑｕｉｎｔｅｔ、ｊ＝７Ｈｚ：
／Ｈ）実施例３ラクトン体（ＩＩＩ）（Ｒ＝Ｃ２Ｈ３）（４３２
１ｎ９）のアセトン溶液（４０ｍＪ）に少量のｐ−Ｔｓ
ＯＨさ硫酸マグネシウムを加え一晩室温攪拌する。

反応後、硫酸マグネシウムを炉別し、溶媒留去後、エー
テルを加え、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液、飽和食塩水で
洗浄する。

溶媒留去すると、イソプロピリデン−ラクトン体（ＩＶ
）（Ｒ＝Ｃ２Ｈ５Ｘ３７７１ｎ９）が得られる。

エーテル・ヘキサンより再結晶すると無色針状晶となる
。

７（ＩＶ）（Ｒ二Ｃ２Ｈ３）の物理的性質ｍ、ｐ、：約
２００〜２２０°Ｃ（昇華）Ｉ、Ｒ，（ＣＨＣ４＋）
”νｍａｘ１７７０ｃｍ−１Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ
Ｃｌ３：１００ＭＨｚ）：δ０．９７（ｔ
、ｊ＝７Ｈｚ：３Ｈ）２．６８（ｑ、ｄ
、ｊ＝８Ｈｚ、ｊ＝ＩＨｚ：ＩＨ）３．５６
（ｄ、ｄ、ｊ＝９Ｈｚ、ｊ＝４Ｈｚ：ＬＨ）３．７７
（ａ、ｊ＝ＩＨ２；ＩＨ）実施例４イソプロピリデン−ラクトン体（■）（Ｒ＝Ｃ２Ｈ
５）（５３〜）のエーテル溶液（７ｙｄ）にＬｉＡ
１３Ｈ４（６０１ｎ９）を加え、一晩室温攪拌する
。

反応後Ｈ２０（６０μｌ）、１５％Ｎａ０Ｈ（６０μｌ
）、Ｈ２０（１８０μｌ）ついで適当量の硫酸マグネシ
ウムを加え、沈澱物を炉別する。

溶媒留去するとエリスロマイシンフラグメント（Ｖ）
（Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）（５１ｍｇ）が得られる。

ｎ−ヘキサンより再結晶すると無色プリズム晶となる。

（Ｖ）（Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）の物理的性質ｍ、ｐ、：７５〜７７°Ｃ１、Ｒ，（ＣＨＣ７３）ニジｍａｘ３４００ｃＩｎ−
１Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ３：１００ＭＨｚ）
：δ０．９７（ｔ、ｊ＝７Ｈｚ：３Ｈ）０．９８（ｄ、ｊ＝７Ｈｚ；３Ｈ）１．１２
（ｓ；３Ｈ）１．２９（ｓ；３Ｈ）１．３４（ｓ：３Ｈ）実施例５エリスローヒドロキシエステル（Ｉ）（Ｒ＝Ｈ）（１９
５〜）のトルエン溶液（８ｄ）に少量のｖＯ（ＣＨ２Ｃ
ＯＣＨ２ＣＯＣＨ３）、ついでアルゴンの気流下、７０
％ｔ −ＢｕＯＯＨ（４８０ｍｌ）を加え、氷冷下３
時間攪拌する。

反応後、ＮａＨ８０３水溶液を加え、エーテル抽出する
。

エーテル層を飽和ＮａＨＣｏ３水溶液、飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒留去すると、エポキシ体（ＩＩ）（Ｒ＝Ｈ）（２１
７ｍｇ）が粗油状物さして得られる。

（Ｉ）（Ｒ＝Ｈ）の物理的性質１、Ｒ，（ＣＨ（Ｊ！３）： ” ｍａｘ３４００
、１７２０ｃｒｒＬ−’Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌａ：
６０ＭＨｚ）：δ１．２０（ｄ、ｊ＝７
．５Ｈｚ；３Ｈ）１．３２（ｓ；３Ｈ）４．１２（ｄ、ｊ＝４Ｈｚ：ＩＨ）５．１６
（ｓ：２Ｈ）実施例６エポキシ体（Ｉ［ＸＲ＝Ｈ）（２１７ｍｇ）のメタノー
ル溶液（１３ｍｌ）に少量の１０％Ｐｄ−Ｃを加え、水
素気流下１時間室温攪拌する。

反応後触媒を炉別し、溶媒留去するとラクトン体（ＩＩ
Ｉ）（Ｒ＝Ｈ）（１２８叩）が得られる。

（１）
（Ｒ＝Ｈ）の物理的性質ｍ、ｐ、：６４〜６５°Ｃ１、Ｒ，（ＣＨＣ１３）ニジｍａｘ３４００．１７７
０ｍ−ＩＮ、Ｍ−Ｒ，（ＣＤＣＩＩｓ、６０ＭＨｚ
）：δ１．３７（ｄ、ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）１
．４３（ｓ；３Ｈ）実施例７ラクトン体（ＩＩＩ）（Ｆｔ＝Ｈ）（１２８〜）の
アセトン溶液（２０ｍｌ）に少量のｐ−ＴｓＯＨと硫酸
マグネシウムを加え室温−晩攪拌する。

反応後、硫酸マグネシウムを沢別し、溶媒留去後エーテ
ルを加え、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液、飽和食塩水で洗
浄する。

溶媒留去するとイソプロピリデン−ラクトン体（ＩＶ）
（Ｒ＝Ｈ）（８９〜）が得られる。

ヘキサンより再結晶すると無色針状晶となる。（ＩＶ）
（Ｒ＝Ｈ）の物理的性質ｍ、ｐ、ニア２〜７４°Ｃ１、Ｒ，（ＣＨ（Ｊ？３）ニジｍａｘ１７７０ｃｒ
ｎ−’Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＪ’３：１００ＭＨｚ
）：δ１．３４（ｓ；３Ｈ）１．３６（ｓ：３Ｈ）１．４０（ｄ、ｊ＝８Ｈｚ：３Ｈ）１．４６（ｓ：３Ｈ）２．７０（ｑ、ｄ、ｊ＝８Ｈｚ、ｊ＝ＩＨ２；ＩＨ）３．５８（ｄ、ｊ＝１１Ｈ２；ＩＨ）３．７９
（ｄ、ｊ＝１ｉＨｚ；ＩＨ）３．８４（ｄ、
ｊ＝ＩＨｚ：ＩＨ）実施例８イソプロピリデン−ラクトン体（ＩＶ）（Ｒ＝Ｈ）（３
５ｒｎ９）（７）エーテル溶液（６ｍｌ）にＬｉ
ＡｌＨ４（５０雫）を加え一晩室温攪拌する。

反応後、Ｈ２０（５０ｄ）、１５％Ｎａ０Ｈ（５０μｌ
）、Ｈ２０（１５０μｌ）と適当量の硫酸マグネシウム
を加え、沈澱物を戸別する。

溶媒留去するとエリスロマイシンフラグメント（Ｖ）（
Ｒ＝Ｈ）（３６η）が無色油物物して得られる。

（Ｖ）（Ｒ＝Ｈ）の物理的性質１、Ｒ，（ＣＨＣＪ’３）ニジｍａｘ３４００ｃＴＬ
−１Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＪ？３：６０Ｍ）（ｚ’
）：δ１．０６（ｄ、ｊ＝７．２Ｈｚ：３Ｈ
）１．０７（ｓ：３Ｈ）１．４６（ｓ：６Ｈ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：（たゞし、式中、Ｒは水素又は低級アルキル基を示す。）で表わされるエリスロマイシンフラグメント化合物。２Ｒが水素である特許請求の範囲第１項記載の化合物
。３Ｒがエチル基である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。４一般式：（たゞし、式中、Ｒは水素又は低級アルキル基を示す。）で表わされる化合物を還元して、一般式：（たゞし、
式中、Ｒは前記に同じ。）で表わされる化合物を得ることを特徴とするエリスロ
マイシンフラグメント化合物の製造法。５一般式：（たゞし、式中、Ｒは水素又は低級アルキル基を示す。）で表わされる化合物をイソプロピリデン化して一般式
：（たゞし、式中、Ｒは前記に同じ。）で表わされる化合物を得、該化合物を還元して一般式
、（たゞし、式中
、Ｒは前記に同じ。）で表わされる化合物を得ることを特徴とするエリスロ
マイシンフラグメント化合物の製造法。６一般式：（たゞし、式中、Ｒは水素又は低級アルキル基を示す。）で表わされる化合物を接触還元して、一般式：（たゞ
し、式中、Ｒは前記に同じ。）で表わされる化合物を得、該化合物をイソプロピリデ
ン化して、一般式：（たゞし、式中、Ｒは前記に同じ。）で表わされる化合物を得、該化合物を還元して一般式
：（たゞし、式中、Ｒは前記に同じ。）で表わされる化合物を得ることを特徴とするエリスロ
マイシンフラグメント化合物の製造法。７一般式：（たゞし、式中、Ｒは水素又は低級アルキル基を示す。）で表わされるエリスローヒドロキシエステルをエポキ
シ化して、一般式：（たゞし、式中、Ｒは前記に同じ。）で表わされる化合物を得、該化合物を接触還元して、
一般式：（たゞし、式中、Ｒは前記に同じ。）で表わされる化合物を得、該化合物をイソプロピリデ
ン化して１一般式：（たゞし、式中、Ｒは前記に同じ。）で表わされる化合物を得、該化合物を還元して、一般
式：（たゞし、式中、Ｒは前記に同じ。）で表わされる化合物を得ることを特徴とするエリスロ
マイシンフラグメント化合物の製造法。