JPS5846516B2 - 置換トリフルオロエチルアミン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、窒素原子が置換されている新規トリフルオロ
エチルアミン化合物およびその製法に関する。

本発明は特に窒素原子が窒素含有複素環で置換されたト
リフルオロエチルアミン化合物に関する。

特に本発明は新規化合物として式Ｉ （式中Ｒは低級アルキル基で置換されていてもよい、３
〜７個の炭素原子を有する低級シクロアルキル基を表わ
し、そしてｍはＯまたは１である）で示されるＮ−置換
トリフルオロエチルアミン化合物を提供するものである
。

本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物と鉱酸または有
機酸、好ましくは治療適応性酸との酸付加塩を提供する
ものである。

さらに、Ｒが非置換または置換シクロアルキル基である
場合には、その分子は少くとも１個の別の不斉炭素原子
を含み、そして得られた化合物をシスまたはトランスの
ジアステレオ異性体形に分離することができる。

そのジアステレオ異性体化合物はそれぞれその鏡像異性
体すなわち左旋性誘導体および右旋性誘導体に分割する
こともできる。

好ましい化合物としては、 ２−（（１−トリフルオロメチル−１−シクロヘキシル
）メチルアミノコオキサゾリン（右旋性異性体）、 ２−（（１−）リフルオロメチル−１−シクロヘキシル
）メチルアミノコオキサゾリン（左旋性異性体）、およ
び ｄ１２−（１−）リフルオロメチル−４−メチルシクロ
ヘキシル−１）メチルアミノコオキサゾリン をあげることができる。

本発明において、用語「低級アルキル基」とは、１〜６
個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基、
例えばメチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチル、
ｔ−ブチルまたはｎ−ヘキシル基を含む。

シクロアルキル基としては、３〜７個の環原子を有する
ものであって、低級アルキル基から選ばれた１〜３の置
換基で置換されていてもよいものと理解すべきである。

そのようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル基
、２，２−ジメチルシクロプロピル、１−１−ブチルシ
クロプロピル−１基、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、２，６ジメチルシクロヘキシル、３，
４．５−１リメトキシシクロヘキシルまたはシクロヘプ
チル基である。

式Ｉの化合物を鉱酸または有機酸に加えてもよく、かく
して容易に酸付加塩を生成する。

都合よく加えることのできる酸の例は、塩酸、臭酸、燐
酸、硫酸、硝酸、メタ燐酸、またはチオ硫酸、蟻酸、酢
酸、ジ−ｎ−プロピル酢酸、酒石酸、くえん酸、マレイ
ン酸、フマル酸、イタコン酸、安息香酸、クリコース−
１−燐酸、グルコース−１゜６−ジ燐酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、またはベンゼ
ンスルホン酸、チアゾール−５−カルボン酸、ニペコチ
ン酸である。

弐〇の化合物は興味ある薬理的性質、すなわち抗高血圧
性を有する。

それら化合物は中枢神経系に極めて僅かの作用をするの
みである。

それら化合物は鎮静、眠けまたは無痛覚の傾向の状態の
ような有害な副作用のおそれなしに高血圧症の治療薬と
して使うことができる。

本発明はまた、活性成分として少くとも１つの式Ｉの化
合物またはその酸付加塩を不活性の無毒性の製薬上許容
できる担体または賦形剤と一緒にまたは混合して含む薬
剤組成物に関する。

これらの薬剤組成物はまた類似の治療活性、補足性また
は相乗的治療活性を有する別の活性成分を含んでいても
よい。

補足性治療剤の例はチアジドまたはスルファミド、例え
ばフロセミド（Ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ ）、ヒドロクロ
ロチアジドまたはインダパミド（Ｉｎｄａｐａｍｉｄｄ
）のような利尿剤であり、カンレノン（Ｃａｎｒｅｎｏ
ｎｅ ）またはカリウムカンレノエート（ｐｏｔａｓｓ
ｉｕｍ Ｃａｎｒｅｎｏａｔｅ ）のような抗アルドス
テロン剤もまた加えてもよい。

薬剤組成物は、非経口的、経口的、舌下的、経皮的また
は直腸的投与に適したものである。

それら組成物は、被覆されたまたは非被覆の錠剤、カプ
セル、軟ゼラチンカプセル、糖衣丸、ピル、飲用エマル
ジョンまたは溶液、ド田ンプ、シラツブまたはシェリー
であってもよく、アンプル、多投４量フラスコまたは小
瓶入りの注射用溶液または懸濁液、または自動注射シラ
ツブ、経皮的投与用の極性溶媒中溶液、舌下用錠剤また
は生薬であってもよい。

有用の投与量は、患者の年令、患者の体重、投与経路お
よび病気のひどさによって大きく変りうる。

人間の治療においては、投与量は好ましくは単位投与あ
たり１ｒｎ９から２■の範囲であり、１日の投与量は人
間の場合１〜５１１１ｇの範囲である。

動物医薬においては、その投与量は体重によって決める
。

本発明の別の目的は前記のＮ−置換トリフルオロエチル
アミン化合物の製法を提供することにある。

すなわち、この方法はラセミ体または光学活性体の形の
式■ （式中Ｒおよびｍは前記意味を有する）で表わされるト
リフルオロエチルアミンを、式ｌ Ａ′＝Ｃ＝Ｎ （ＣＨ２）ｎ’ ＣＨ２Ｈａｄ
（１）（式中Ｈａｌは塩素、臭素または沃素原子であり
、ｎ′は１であり、Ａ′は酸素原子であ□る）で表わさ
れるω−ハロゲノ低級アルキルイソシアネートと反（式
中Ｒ，Ａ’、 Ｈａｌ！ ｓ ｎ’およびｍは前記意
味を有する）で表わされるω−ハロ低級アルキル尿素を
生成させ、これを加温することにより環化させて、式Ｉ （式中Ｒおよびｍｌま前記意味を有する）で表わされる
化合物を生成させ、所望により鉱酸または有機酸を加え
て塩を生成させるか、または光学活性有機酸との造塩に
よって、その光学活性異性体に分割することををむ方法
である。

本発明によれば、その方法は好ましい態様である次の態
様によって説明することができる。

（１） 式■のトリフルオロエチルアミンと式口のイ
ンシアネートとの縮合は、低級アルキルまたは低級アル
キレンエーテルのような不活性溶媒中で約０℃ないし約
１０℃の温度で行う。

（２）式■のω−ハロアルキル尿奏の環化は、５０〜１
５０℃の範囲の温度で、好ましくは水性媒質中で、加温
することによって行う。

（３）この脱ハロゲン化水素反応はアルカリ金属炭酸塩
またはトリ低級アルキルアミンのようなプロトン受容体
の存在または不在で行う。

（４）式Ｉの化合物の光学活性異性体への分割は、ｄ−
酒石酸、ジトルイルーｄ−酒石酸、ジベンゾイル−ｄ−
酒石酸、ｄ−樟脳酸、Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｄ−タルドラ
ミド酸、ｄ−グルコース−１−燐酸、ｄ−樟脳スルホン
酸またはｌ−ネルトキシ酢酸のような偏光性酸を使って
塩をつくることによって行う。

分割はまた式■の化合物から、または式■の中間体化合
物から出発して行ってもよい。

前記と同じ分割試薬を用いることができる。

式■の化合物は、式Ｘ （式中、Ｂは直接炭素−炭素結合、メチレン、−ＣＨ＝
ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、Ｒ１は
水素、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
ｍはＯまたは１であり、ｑはＯまたは１〜３の整数であ
る）で表わされる不飽和化合物をラネーニッケルのよう
な金属触媒の存在で水素添加して式■で表わされる相当
するシクロアルキル誘導体とすることによって製造する
ことができる。

また、弐■の化合物は、式■ （式中、Ｒおよびｍは前記の意味である）で表わされる
トリフルオロメチルケトンから出発して、常法によって
ヒドロキシルアミンと反応させて相当するケトオキシム
とし、そのケトオキシムを金属還元剤、アルカリ金属混
合ハイドライドまたはジボランによって還元して式■の
アミンとすることによって製造してもよい。

以下、例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本
発明はこれらの例によって限定されるものではない。

なお、本明細書において、温度は別に記載のない限り、
℃で表わされるものとする。

例 １（参考例） ｄｌｌ２−（α−トリフルオロメチル−エチルアミノ）
オキサゾリンおよびその塩酸塩 工程Ａ ｄｌｌ−（１−リフルオロメチル）エチルアミンリチウ
ムアルミノハイドライド９．１ｇを１８０−のエーテル
に溶解し、この溶液に１００ｒ／Ｌｌエーテル中α、α
、α−トリフルオロアセトンオキシム１５、！ｉ＋の溶
液を３０分間で徐々に加えた。

この混合物を不活性雰囲気中で加熱し、１時間還流させ
た。

室温に戻った後、過剰の反応剤を水酸化ナトリウム水溶
液を加えて分解させた。

そのエーテル相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した後
流過した。

次いで、ｐＨが約２に達するまで塩酸を加えた。

得られた塩酸塩沈殿を吸引沢過して分離し、エーテルで
洗浄し、そして減圧下で乾燥した。

ｄＡ？ｌ−（トリフルオロメチル）エチルアミン１０．
９を回収した。

すなわち収率５７俤である。この１−（１−リフルオロ
メチル）エチルアミンはさらに精製することなしに合成
の次の工程で使用するのに十分な純度であった。

出発物質であるα、α、α−トリフルオロアセトンオキ
シムは、Ｒ，Ａ、 ５ｈｅｐａｒｄの報文、Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、３１（１９６６）９６４−９６５に
記載の方法によって得た。

工程Ｂ Ｎ−（β−クロロエチル） −Ｎ’−（（１−トリフル
オロメチル）エチル〕尿素 工程Ａのｄ＃１−（トリフルオロメチル）エチルアミン
（塩酸塩）５ｇを２Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍＡ’中に
溶解した。

得られた遊離塩基の溶液を１０−のエーテルで３回抽出
した。

エーテル溶液を合併し、５ｒＩＬｌエーテル中β−クロ
ロエチルイソシアネー）３．１！９の溶液に加えた。

この混合物は添加が完了するまで約Ｏ°に冷却した。

次いで、その混合物を撹拌しなから１２時間保ち、この
間反応温度を１５°まで戻した。

Ｎ−（β−クロロエチル）−Ｎ’−（（１−トリフルオ
ロメチル）エチル〕尿素が徐々に沈殿した。

その結晶を分離し、冷エーテルで洗浄した後減圧下で乾
燥して、Ｎ−（β−クロロエチル）−Ｎ’−〔（１−ト
リフルオロメチル）エチル〕尿素４．７ｇを得た。

収率７７優。この生成物を分析のためにイソプロピルエ
ーテルから再結晶した。

その融点１０８〜１１３゜（昇華）であった。

分析： Ｃ６Ｈ１ｏＣＡＦ３Ｎ２０ ＝ ２１８．５７
ＣＨＮ ＣＡ！多 計多値多値算値２６４．６１１２．８１１６．２５実測
値 ３３．０４４．５７１２．８２１６．３５工程Ｃ ｄ１２−（α−トリフルオロメチル−エチルアミノ）オ
キサゾリン 工程ＢのＮ−（β−クロロエチル）−に−（（１−１リ
フルオロメチル）エチル〕尿素３ｇを水２０−およびト
リエチルアミン３．７５ｒｒＬｌ中に懸濁させた。

この反応混合物を次に３時間溶媒の還流温度に加熱し、
次いで室温に戻した。

酸性にした後その水性相をエーテルで３回抽出した。

エーテル溶液をすて、残った水性相をｐＨ値が１０に達
するまでアンモニアを加えて塩基性とし、そのアルカリ
性溶液をメチレンクロライドで３回抽出した。

その有機溶液を合併し、水で洗浄し、乾燥した後蒸発さ
せた。

かくして、ｄ７２−（α−トリフルオロメチル−エチル
アミノ）オキサゾリン１．９５＆を得た。

この化合物を減圧下５５℃で昇華させてさらに精製した
。

純化合物の融点１０２〜１０５° （昇華）であった。

分析： Ｃ６Ｈ０Ｆ３Ｎ２０＝１８２．１４ＣＨＮ％ 計算値 ３９．５６４．９７１５．３７実測値 ３
９．３１４．９６１５．２９ｄＡ？２−（α−トリフル
オロメチル−エチルアミノ）オキサゾリンは塩酸の冷水
溶液に可溶である。

例２ ｄ７２−（（１−トリフルオロメチル−１−シクロプロ
ピル）メチルアミノコオキサゾリン工程Ａ シクロプロピルトリフルオロメチルケトンマグネシウム
屑１．５．！ｌｉ’を窒素雰囲気中でエーテル５０ｍ７
１！中に懸濁させた。

この懸濁液に沃素の数結晶を加え、次いでエーテル４０
０１ｒｌｌ中シクロプロピルブロマイド６０．５ｇの溶
液を部用した。

この添加に約１時間かかった。

反応混合物を１時間溶媒の還流温度に加熱した。

トリフルオロ酢酸のリチウム誘導体の溶液を、１００−
のエーテル中に予め溶解したトリフルオロ酢酸５０．５
ｇとりチウムハイドライド４ｇとを窒素をバブリングし
ながら、かつ氷と食塩の冷却混合物中にフラスコを浸漬
させて内温を約Ｏ°に保ちながら反応させて製造した。

このリチウム誘導体の溶液を次に前記のマグネシウム誘
導体の溶液に室温で加えた。

この添加中湿度の強い上昇を避けるために反応混合物を
冷却したつ その添加が完了した後、反応混合物を２時間還流温度に
加熱した後約２０°に戻した。

マグネシウム誘導体の過剰を６Ｎ塩酸２００ｙｄを注意
深く加えることによって分解させた。

その有機相を分離し、水で洗浄した後乾燥した。

分溜によってエーテルを蒸発させたつ粘稠な残留物はト
リフルオロメチルシクロプロピルケトンおよびテトラヒ
ドロフランを含み、合成の次工程にそのまま使った。

工程Ｂ シクロプロピルトリフルオロメチルケトオキシム 工程Ａの粘稠残留物をヒドロキシルアミン３．４９．９
および無水酢酸ナトリウム４．１ｇに加えた。

全混合物を６時間還流温度に加熱した。次いでその混合
物を冷蔵庫中で１夜間冷却した。

得られた結晶を流過し、水洗し、そして減圧下で乾燥し
た。

シクロプロピルトリフルオロメチルケトオキシムは３５
ｉｍＨｇで５５〜６２°で沸騰する。

分析： Ｃ，Ｈ６Ｆ３ＮＯ＝−１ｓ ３．０９ＣＨＮ多 計算値 ３９．２２３．９５９．１５ 実測値 ３９．５７３．９３８．７９ 王程Ｃ ｄＡ （シクロプロピル−トリフルオロメチル）メチル
アミン 工程Ｂのケトオキシム９，９を例１の工程Ａの操作によ
って還元して、ｄｌ（シクロプロピル−トリフルオロメ
チル）メチルアミン７．３ｇをその塩酸塩として得た。

この化合物の融点２３５〜２４０’、収率７１俤であっ
た。

分析： Ｃ，Ｈ８Ｆ３Ｎ−ＨＣｌ ＝１７５．５８ＣＨ
Ｎ Ｃ１φ 計算値 ３４．２０５．１６７．９７２０．０１実測値
３４．３９５．３０７．９４２０．１７エ程Ｄ ｄＡＮ−（β−クロロエチル）−Ｎ’−（（シクロプロ
ピル−トリフルオロメチル）メチル〕尿素 例１の工程Ｂの操作を用い、ｄｌ（シクロプロピル−ト
リフルオロメチル）メチルアミン３．６ｇおよびβ−ク
ロロエチルイソシアネートから出発して、前記のβ−ク
ロロエチル尿素化合物４．２ｇを得た（収率８６％）。

純粋なβ−クロロエチル尿素化合物の融点は１１７〜１
２１’（昇華）であった。

分析：Ｃ３Ｈ１□Ｃ７Ｆ３ＮＯ＝２３０．６２ＣＨＮ
Ｃ１饅 計算値 ３９．２７４．９４１１．４５１４．４９実測
値 ３９．４４５．０４１１．３６１４．４１工程Ｅ ｄ１２−Ｃ（α−トリフルオロメチル−シクロプロピル
）メチルアミン〕オキサゾリン 工程りのβ−クロロエチル尿素化合物２．５ｇを、例１
の工程Ｃの操作によって環化してオキサゾリンとした。

ｄ１２−（（α−トリフルオロメチル−シクロプロピル
）メチルアミン〕オキサゾリン１．５！１１を得た。

収率７８多。得られた生成物の融点は１１３〜１２０°
（昇華）であった。

分析試料は減圧下約８０°で昇華させて得た。

純生成物の融点は１１９〜１２１° （昇華）であった
。

分析：Ｃ３Ｈ１１Ｆ３Ｎ２０−２０８．１９ＣＨＮ饅 計算値 ４６．１５５．３２１３．４５実測値 ４
６．２１５．１９１３．３９このオキサゾリン化合物は
Ｎ／１ｏ塩酸の正確に計算量の水溶液に易溶である。

その溶媒を蒸発させて、ｄｄ２−［：（シクロプロピル
−トリフルオロメチル）メチルアミン〕オキサゾリンを
塩酸塩として回収することができる。

４−メチル−１，１，１−トリフルオロペンタノンオキ
シム 例２の工程Ｂの操作によって、収率７２多で前記オキシ
ムを得た。

この化合物は沸点７４〜７８°７３０ ｍｍＨｇの液体
であった。

Ｎ２４＝１．３８２５ 工程Ｃ ｄＡ’ １−トリフルオロメチル−１−（２−メチルプ
ロピル）メチルアミン 例１の工程Ａの操作によって、工程Ｂのケトオキシム２
５Ｆを還元した。

収率７７俤。得られたアミンをその塩酸塩として回収し
た。

融点１５０〜１５７° （昇華）。

分析：Ｃ６Ｈ１２Ｆ３Ｎ−ＨＣＡ＝１９１．６４ＣＨＮ
ＣＡ条 計算値 ３７．６０６．２３７．３１１８．５０実測値
３７．５４６．４７７．３０１８．５８工程Ｄ ｄＡＮ−（β−クロロエチル）−Ｎ’−（１−トリフル
オロメチル−１−（２−メチルプロピル）メチル〕尿素 例３ ２−（（１−）リフルオロメチル−１−シクロヘキシル
）メチルアミン〕オキサゾリン（右旋性異性体） 工程Ａ α−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチルアミン
（左旋性異性体） 密封容器に、α−トリフルオロメチルベンジルアミン（
右旋性異性体）８．２ｇ、ラネーニッケル約１〜２ｇお
よび酢酸エチル１８０１ｒＬｌを入れた。

この反応混合物を１８０バールの圧力下で４時間、１１
０°で水素添加し、次いで室温に戻した。

触媒を吸引濾過によって分離し、酢酸エチル数−で洗浄
した。

その有機溶液を合併し、塩化水素ガスで飽和したエーテ
ル溶液に加えた。

α−トリフルオロメチル−シクロへキシルメチルアミノ
塩酸塩が沈殿した。

その沈殿を分離し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し
た。

かくして塩酸塩９．６９を得た。

収率９４俤。この塩酸塩を塩基溶液の添加によって遊離
の塩基に変えた。

得られたα−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチ
ルアミンを分溜によってさらに精製した。

７ｇの純粋化合物を回収した。

沸点８０°／１８關Ｈｇ、Ｎｐ＝１．４１８５ 〔α）Ｄ （エタノール、Ｃ＝１φ） λ（ｍμ） 〔α〕２４ ５７８ −１８゜ ５４６ −２０°６ ４３６ −３５°５ ３６５ −５６°８ 工程Ｂ Ｎ−（β−クロロエチル）−Ｎ’−（α−トリフルオロ
メチル−シクロヘキシルメチル）尿素（右旋性異性体） 例１の工程Ｂと同じ操作を用いて、工程Ａのα−トリフ
ルオロメチル−シクロヘキシルメチルアミン３．５ｇか
ら出発して、前記のβ−クロロエチル尿素化合物４．６
ｇを得た（収率８５φ）。

この化合物の融点は１３５〜１４０° （昇華）であっ
た。

分析：Ｃ１１Ｈ１８Ｃ４Ｆ３Ｎ２０＝２８６．７３ＣＨ
Ｎ Ｃ１多 計算値 ４６．０７６．８２９．７７１２．３６実測値
４５．８７６．０７９．６７１２．５３旋光能（エタ
ノール Ｃ＝５％） λ（ｍμ） 〔α〕２４ ５７８＋３°１ ５４６＋３°６ ４３６ ＋６’６ ３６５ ＋１１°４ 工程Ｃ ２−（（１−トリフルオロメチル−１−シクロヘキシル
）メチルアミノコオキサゾリン（右旋性異性体） 工程Ｂのβ−クロロエチル尿素化合物３．５ｇから出発
して、例１の工程Ｃの操作によって２−〔（１−トリフ
ルオロメチル−１−シクロヘキシル）メチルアミノコオ
キサゾリン２．１５．９を得た（収率７０％）。

得られた化合物の融点は１０３〜１０７° （昇華）で
あった。

この生成物を昇華して精製した。

その融点は１０４〜１０７°に上昇した。

分析”Ｃ１１ＨＩ□Ｆ３Ｎ２０＝２５０．２５ＣＨＮ多 計算値 ５２．７９６．８４１１．１９実測値 ５
２．９４６．７０１１．０４旋光能（エタノール Ｃ＝
１％） λ（ｍμ） 〔。

〕２２５７８ ＋２８°２ ５４６ ＋３２°４ ４３６ ＋５７°６ ３６５ ＋９６°２ ２−（（１−トリフルオロメチル−１−シクロヘキシル
）メチルアミノコオキサゾリンは希塩酸に溶解してその
塩酸塩を生成する。

出発物質α−トリフルオロメチルベンジルアミンはフラ
ンス特許第２，３５８，８９０号明細書（５ｃｉｅｎｃ
ｅ Ｕｎｉｏｎ社）に記載の方法によって製造した。

この出発物質はまた、シクロヘキシルブロマイドをマグ
ネシウムと反応させてシクロヘキシルマグネシウムブロ
マイドとし、これをトリフルオロ酢酸と、Ｆ、Ｅ、Ｈｏ
ｒｋｅｓの和文、Ｊ、Ｏｒｇ、、 ３２（１９６７）１
３１１−１３１８に記載の方法によって縮合してシクロ
ヘキシルトリフルオロメチルケトンを生成させる方法に
よって得ることもできる。

シクロヘキシルトリフルオロメチルケトンはさらにその
ケトオキシムに変え、それを水素添加して（ｉ−トリフ
ルオロメチル−１−シクロヘキシル）メチルアミンとす
る。

この化合物をｄ−酒石酸またはジベンゾイル−ｄ−酒石
酸で塩とすることによってその光学活性異性体に分割す
る。

例４ ２−（（１−トリフルオロメチル−１−シクロヘキシル
）メチルアミノコオキサゾリン（左旋性異性体） 例３と同じ操作を用いて、α−トリフルオロメチルベン
ジルアミン（左旋性異性体）から出発して、下記の化合
物を順次製造した。

α−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチルアミン
（右旋性異性体） 旋光能（エタノール Ｃ＝１多） λ（ｍμ） 〔α〕２２ ５７８ ＋１６°７ ５４６ ＋１９゜ ４３６ ＋３８°５ ３６５ ＋５１６５ Ｎ−＝（β−クロロエチル）−Ｎ’−（１−トリフルオ
ロメチル−１−シクロヘキシルメチル）尿素（左旋性異
性体） 旋光能（エタノール Ｃ＝５％） λ（ｍμ） 〔α〕２２ ５７８ −３°３ ５４６ −３°８ ４３６ −７°１ ３６５ −１２°３ ２−Ｃ（１−）リフルオロメチル−１−シクロヘキシル
）メチルアミノコオキサゾリン（左旋性異性体） 融点１０４〜１０７° （昇華） 旋光能（エタノール Ｃ＝１％） λ（ｍμ） 〔α〕２２ ５７８ −２８°２ ５４６ −３２°４ ４３６ −５８６１ ３６５ −９６６３ 分析：Ｃ１１Ｈ０７Ｆ３Ｎ２０＝２５０．２５ＣＨＮｔ
ｙｂ 計算値 ５２．７９６．８４１１．１９実測値 ５
２．８２６．７６１０．９５例５ ２−（（１−ペンタフルオロエチル−１−シクロヘキシ
ル）メチルアミノコオキサゾリン（右旋性異性体） 例２と同じ操作を用い、ペンタフルオロプロピオフェノ
ン（Ｋ、Ｔ、Ｄｕｈａｒｔの雑文、Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 ７８ （１９５６） ２２６８
に記載の方法によって得た〕から出発して、下記の化合
物を製造した。

ペンタフルオロプロピオフェノンオキシム、融点５３°
および７０°、収率７５俤。

ｄｌα−フェニル（ペンタフルオロプロピル）アミン、
沸点８２〜９０／１８朋Ｈｇ、収率７０多。

ｄ７α−フェニル（ペンタフルオロプロピル）アミン塩
酸塩、融点１７８〜１８６°。

ｄ＃（１−シクロヘキシル−１−（ペンタフルオロエチ
ル）〕メチルアミン。

〔１−シクロへキシル−１−（ペンタフルオロエチル）
〕メチルアミン（右旋性異性体）。

Ｎ−（１−シクロヘキシル−ｉ−（ペンタフルオロエチ
ル）メチル：） Ｎ’−（クロロエチル）尿素（右旋性
異性体）。

２−（（１−シクロヘキシル−１−ペンタフルオロエチ
ル）メチルアミノコオキサゾリン（右旋性異性体）、融
点１４１〜１４３° （イソプロパツールから再結晶）
。

例６ ｄｌ２−（（１−ペンタフルオロエチル−１−シクロヘ
キシル）メチルアミノコオキサゾリン分割工程を行わな
かったほかは例５と同じ操作を用いて、ｔｌ’２−（（
１−ペンタフルオロエチル−１−シクロヘキシル）メチ
ルアミノコオキサゾリンを得た。

融点１１５〜１１８°。この化合物はＮ／１０塩酸に可
溶である。

分析：Ｃ１□Ｈ１７Ｆ３Ｎ２０＝３０２．２６ＣＨＮ％ 計算値 ４８．１８５．８９９．０９ 実測値 ４７．９９５，７０９．３３ 例７ ｄｌ２−〔（トリフルオロメチル−１−（４’−メチル
シクロヘキシル−１）メチルアミノコオキサゾリン 例３と同じ操作を用い、ｐ−ブロモトルエンから出発し
て順次下記の化合物を製造した。

ｐ−メチル−α、α、α−トリフルオロアセトフェノン ｐ−メチル−α、α、α−トリフルオロアセトフェノン
ケトオキシム ｄ＃（ｐ−メチル−フェニル）α、α、α−トリフルオ
ロエチルアミン ｄｌ〔（４−メチルシクロヘキシル）−１−トリフルオ
ロメチルコメチルアミン（ジアステレオ異性体混合物） ｄｌＮ−（（４−メチルシクロへキシル−１）−１−ト
リフルオロメチルコメチル−Ｎ’−（２−クロロエチル
）尿素 ｄＡ？ ２−（１−（４’−メチルシクロヘキシル−１
’）−１−）リフルオロメチルコアミノオキサゾリン（
ジアステレオ異性体混合物）、融点９４〜１０２° （
昇華） 分析：Ｃ１□Ｈ１，Ｆ３Ｎ２０＝２６４．４７ＣＨＮ％ 計算値 ５４．４９７．２４１０．５９実測値 ５
４．５１７．１４１０．４６その他、本発明の化合物と
して以下の化合物があげられる。

例８ 式Ｉで表わされる化合物の薬理試験 （ａ） 急性毒性の測定 ｌバッチ１０匹の体重的２０９のマウス（スイス種）の
数バッチについて、試験化合物の増加する投与量を腹腔
内注射することによって平均致死量（ＬＤ−、ｏ’ ）
を測定した。

試験動物を８日間試験し、死んだ数を数えた。

致死量はＴａ１ｎｔｅｒおよびＭｉｌｌｅｒ の方法
によってグラフで求めた。

一般式Ｉの化合物を２０〜２００■／ｋｇの投与量で注
射した。

一般に致死量は約１００■／ｋｇであった。

試験動物における毒性の発現は鎮静および起毛のみであ
った。

（ｂ） 血圧降下活性の測定 一般式Ｉの化合物を、予め静脈内ネンブタール（Ｎｅｍ
ｂｕｔａｌ ）で麻酔された多数の犬について低血圧活
性を試験した。

試験化合物は０．００５〜０．５■／ｋｇの投与量で静
脈内注射して試験した。

最低投与量（５γおよび１０γ／ｋｇ）で平均動脈血圧
の低下は短時間のみであるが、６搏は約３０分間顕著に
低下する。

より多い投与量では、はじめに動脈血圧がわずかに増大
し、次いで顕著に減小する。

６搏は低下し、この低下は対照におい観測される通常の
６搏の５０１％位の高さである。

ＣＣ）神経的効果の観察 マウス（ＣＤ種）においては、腹腔内注射による１０お
よび２０■／に９の投与は運動性の低下、体温の低下、
食物および飲料の摂取量の低下をもたらすのみである。

ラット（ＬＦ種）においては、少投与量が興奮および起
毛状態をもたらす。

より多量の投与は運動性および筋緊張力の低下をもたら
す。

猫においては、一般式Ｉの化合物の投与ははじめに興奮
をもたらし、次いで弱い抑うつ状態をもたらす。

従って、一般式Ｉの化合物は中枢ノルアドレナリン性受
体（ｃｅｎｔｒａｌ ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅ
ｃｅｐｔｏｒ ）の刺激剤であると思われ、そしてそれ
らは交感神経緊張力の抑制、血圧降下および徐脈を生起
させる。

それらは非経口的でも経口的投与でも活性である。

例９ 活性成分ｌ■を含む錠剤の例を示す。

２−（１−１−リフルオロメチル−１−シクロヘキシル
）メチルアミン〕オキサゾリン （左旋性異性体）１ｇ 小麦粉殿粉 ４０ ｇとおも
ろこし殿粉 １５．９ステアリン酸
マグネシウム ２０．９珪酸マグネシウム
１５ Ｆコロイドシリカ
７．５．！９エチルセルロース
０．２．９ポリビニルピロリド
ン ４ｇこれを１０００錠とした。

１錠は約ｏ、ｉｏｏ！ｊである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式Ｉ （式中Ｒは低級アルキル基で置換されていてもよい、３
   〜７個の炭素原子を有する低級シクロアルキル基を表わ
   し、そしてｍはＯまたは１である）で示されるＮ−置換
   トリフルオロエチルアミン化合物。 ２ 鉱酸または有機酸の酸付加塩である特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。 ３ 光学活性異性体およびジアステレオ異性体である特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ 右旋性２−（（１−）リフルオロメチル−１−シク
   ロヘキシル）−メチルアミノコオキサゾリンである、特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ 左旋性２−（（１−トリフルオロメチル−１−シク
   ロヘキシル）メチルアミノコオキサゾリンである、特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６２−（（１−トリフルオロメチル）（４′−メチル−
   シクロヘキシル−１′）メチルアミノコオキサゾリンで
   ある、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７式Ｉ （式中Ｒは低級アルキル基で置換されていてもよい、３
   〜７個の炭素原子を有する低級シクロアルキル基を表わ
   し、そしてｍはＯまたはｌである）で示されるＮ−置換
   トリフルオロエチルアミン化合物の製造方法であって、
   弐■ （式中、Ｒおよびｍは前記の意味である）で表わされる
   トリフルオロエチルアミン化合物を、式ｌＡ′＝Ｃ＝Ｎ
   −（ＣＩ（□）ｎＬＣＨ２−Ｈａ、ｅ （璽）（式
   中、Ｈａｄは塩素、臭素または沃素でありｎ′は１であ
   り、Ａ′は酸素原子である）で表わされる（ω−ハロゲ
   ノ低級アルキル）イソシアネートと反応させて式■ （式中、Ｒ，Ａ’、 ｍ％ ｎ’およびＨａｌは前記の
   意味である）で表わされるω−ハロ低級アルキル尿素を
   生成させ、この化合物を加温して、環化し、所望により
   鉱酸または有機酸を加えることによってその塩に変換す
   るか、または光学活性有機酸によって、その光学活性異
   性体に分割することを特徴とする上記式〇の化合物の製
   造方法。