JPS5850997B2

JPS5850997B2 - 新規ベンズイミダゾ−ル化合物

Info

Publication number: JPS5850997B2
Application number: JP51148495A
Authority: JP
Inventors: 敬三伊藤; 元加賀谷; 公一郎吉野; 敏彦高野; 悟郎塚本; 尚志能勢
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1976-12-07
Filing date: 1976-12-07
Publication date: 1983-11-14
Also published as: BE861521A; ZA777168B; JPS5371080A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式ＣＩ）（式中Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
、または低級アルキシ基であり、Ｒ２は低級アルキル基
である。

但しＲ１が水素原子の場合（こは、Ｒ２はメチル基でな
い。

）で示される新規かつ有用なベンズイミダゾール化合物
およびその酸付加塩に関するものである。

本発明の新規ベンズイミダゾール化合物としては、例え
ば次のものを挙げることができる。

２−（５−エチルピリジン−２−イル）ベンズイミダゾ
ール２−（６−エチルピリジン−２−イル）ベンズイミダゾ
ール２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５メチルベン
ズイミダゾール２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−クロロベ
ンズイミダゾール２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−・メトキ
シベンズイミダゾールまた、これらベンズイミダゾール化合物（１）の酸付加
塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等
の無機酸との塩、またはクエン酸、酒石酸等の有機酸と
の塩が挙げられる。

本発明の化合物ＣＩ）はいずれも優れた抗炎症作用、鎮
痛作用を示す。

一例として本発明化合物（１）のカラゲニン郡腫に対す
る抑御作用を示す。

実験方法はＷｉｎｔｅｒ等の方法（プロシーディング
オブザ゛ソサイエテイフォアイクスペノメンタ
ルバイオロジーアンドメデイスン１９６２Ｉ
ＩＩ５４４）に従って、Ｗｉｓｔａｒ系雌性ラット
（体重１１０〜１３０，９，１群５匹）に０．５％カル
ボキシメチルセルロース水溶液（こ懸瀕させた試験薬を
体重１００ｇあたり０．５ｍｌ（１００ｍ９／に９相当
量）経口投与した。

１時間後−側後肢足随に１％カラゲニン溶液を０．１
ｒｕｌ皮下投与して浮腫を惹起させた。

起炎剤皮下投与前および膜力３時間後の足前体積をそれ
ぞれ測定し、浮腫率を求め、対照群の浮腫率と比較し、
次式により浮腫抑制率を算出した。

試験群平均浮腫率浮腫抑制率（％）−（１−カニ群平均浮腫率）×１００尚、比率の為にフェニルブタシンを対照薬として用いた
。

得られた結果を表−１に示す。表−１から明らかな様に
本発明化合物ＣＩ）は、極めて強い抗カラゲニン浮腫抑
制作用を有し、抗炎症鎮痛薬として非常（こ有用な化合
物である。

本発明化合物（Ｉ）の合成方法は、いくつか考えられる
が、原料入手の難易、収率、後処理の難易、反応条件の
優劣等を考慮すると、次の３つの方法（Ａ法、Ｂ法、Ｃ
法）が特に有オリな方法である。

Ａ法一般式〔■〕（式中Ｒ１は前記と同じ）で示される化合物または、その酸付加塩を一般式（）（式中Ｒ２は前記と同じ）で表わされる化合物と溶媒中、望ましくは窒素気流中で
縮合させて目的とするベンズイミダゾール化合物ＣＩ）
を合成する。

溶媒としては例えばボッリン酸、ポリリン酸エステル、
塩酸あるいは臭化水素酸等の酸性溶媒またはホウ酸を添
加した不活性溶媒（例えばＯ−ジクロルベンゼン、三ト
ロベンゼン、グライム類等）が用いられ、特にポリリン
酸、ポリリン酸エステルが収率の面から好ましく、更に
これらを用いた際は、反応混合物（こ水を投入した後常
法により中和するという極めて簡単な後処理で目的物を
単離することが可能である。

また一般に、一般式（ｎ）で示される芳香族ジアミン類
、特に環上に電子供与性基を有するものは、不安定な化
合物が多く、取扱いが困難な例が多いが、軍法によれば
、ジアミン類を安定な酸付加塩の型で用いる事が可能で
、分解副生物も殆んど無く、特にベンゼン環上に電子供
与性基を有するベンズイミダゾール化合物の合成に工業
上極めて有利な方法といえる。

Ｂ法前記一般式〔■〕で示される芳香族ジアミン類を硫黄存
在下に、一般式（ＩＶ）（式中Ｒ２は前記と同じ）で示される化合物と縮合させて目的とするベンズイミダ
ゾール化合物ＣＩ）を合成する。

軍法は、出発原料として人手容易なアルキルピリジン類
を使用しうるという利点を有する。

本反応は通常無溶媒で行われるが、場合によっては０−
ジ、クロルベンゼンやグライム類等の不活性溶媒中で反
応を行っても良い。

通常化合物〔■〕。〔■〕、硫黄の使用モル比は、それ
ぞれ１：１〜１．５：１．５〜３が好ましい。

Ｃ法前記一般式（ｎ）で示される芳香族ジアミン類を次の一般式〔■〕（式中Ｒ２は前記と同じ）で示される化合物と反応させて目的とするベンズイミダ
ゾール化合物ＣＩ）を合成する。

すなわち化合物（ＩＩ）および化合物〔■〕を極性溶媒
中、塩基の存在下に室温から溶媒の沸点で、１５分から
数時間反応した後酸を加え弱酸性とし、６０℃から溶媒
の沸点で脱アンモニアする事により目的とするベンズイ
ミダゾール化合物〔Ｉ〕を合成する。

本反応に用い得る極性溶媒としてはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘ
キサメチルホスホルトルアミド等のアミド系溶媒、ジメ
チルスルホキシド、あるいはメタノール、エタノール等
のアルコール類を用いる事ができる。

塩基としてはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコラ
ード、あるいは水酸化す１−リウム、水酸化カリウム等
を用いる事が好ましい。

又弱酸としては酢酸、クエン酸、シュウ酸等の有機酸、
あるいは炭酸を用いる事が好ましい。

以上の如くして得られるベンズイミダゾール化合物ＣＩ
）は、必要に応じて常法（こよりその酸付加塩となす事
ができる。

次に本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する
。

実施例１２−（５−エチルピリジン−２−イル）ベンズイミダゾ
ール（Ａ法）０−フェニレンジアミン１１．３，９，５−エチルピコ
リン酸１５．１９およびポリリン酸８１を窒素気流中１
８０から１９０℃で３時間攪拌した抜水１，０００ｍ１
を加え、濃炭酸す）ＩＪウム水溶液で中和した。

析出物をろ取し、乾燥後酢酸エチルから再結晶し、無色
針状晶の標記２−（５−エチルピリジン−２−イル）ベ
ンズイミダゾール１７１ｇ（収率７８％）を得た。

融点１７２．５−１７３．００Ｇ元素分析値（Ｃ１４Ｎ１３Ｎ３として）理論値（％）
：Ｃ７５，３１１１５８７Ｎ１８．８２実験値（％）：
Ｃ７５，５１Ｎ５．７５Ｎ１８．６８第１図に赤外
吸収スペクトルを示す。

実施例２２−（５−エチルピリジン−２−イル）ベンズイミダゾ
ール（Ｂ法）Ｏ−フェニレンジアミン１３０．ｇ、５−エチル２−メ
チルピリジン１２１ｇおよび硫黄９６ｇを混合し、１６
０から１７０℃で２０時間反応した。

反応液にクロロホルム２０００ｍ１を加え、水洗し、６
Ｎ塩酸で洗浄し、更【こ水洗した。

クロロホルムを減圧下（こ留去して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（こ付し、硫黄を除い
た後酢酸エチルから再結晶し、無色針状晶の標記２−（
５−エチルピリジン−２−イル）ベンズイミダゾール１
３７ｇ（収率６１％）を得た。

本島は実施例１の標準品と混融して融点降下を示さず、
赤外吸収スペクトルも完全に一致した。

実施例３２−（６−エチルピリジン−２−イル）ベンズイミダゾ
ール（Ａ法）Ｏ−フェニレンジアミン２．２ｇ、６−エチルピコリン
酸３ｇおよびポＩＪＩＪン酸１５．９を窒素気流１６
．０から１８０℃で２時間攪拌した抜水２００ｍ１を加
え、濃炭酸ナトリウム水溶液で中和した。

析出物をろ取し、乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ベンゼン：酢酸エチル−５０：５０ｖ／Ｖで
展開）Ｏこ付した後、ベンゼンから再結晶し、無色針状
晶の標記２−（６−エチルピリジン２−イル）ベンズイ
ミダゾール３．３ｇ（収率７４％）を得た。

融点１６１．０−１６１．５°Ｃ元素分析値（Ｃ１４Ｃ１ｓＮｓとして）理論値（％）
：Ｃ７５，３１Ｎ５．８７Ｎ１８．８２実験値（％
）：Ｃ７５，５２Ｎ５．８１Ｎ１８．７２実施例
４２−（５−ｎ−ブチルピリジン−２−イル）ベンズイミ
ダゾール（Ａ法）Ｏ−フェニレンジアミン０６ｇ１フザリン酸（５−ｎ−
ブチルピコリン酸）１ｇおよびポリリン酸１１を窒素気
流中２００から２５０℃で１時間３０分攪拌した抜水２
００ｍ１を加え、濃炭酸ナトリウム水溶液で中和した。

析出物をろ取し、乾燥後酢酸エチルから再結晶し、無色
針状晶の標記２（５−ｎ−ブチルピリジン−２−イル）
ベンズイミダゾール１．２，９’（収率８６％）を得た
。

融点１３８．０．−１３９．０．。

Ｃ実施例５２−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−メチルベ
ンゾイミダゾール（Ａ法）トリレン−３，４−ジアミン２．１．９１５−メチルピ
コリン酸２．３ｇおよびポリリン酸１５．９を窒素気流
中２００℃で２時間攪拌した抜水２００ｍ１を加え、濃
炭酸すトリウム水溶液で中和した。

析出物をろ取し、乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ベンゼンで展開）に付した後、シクロヘキサン
から再結晶し、無色針状晶の標記２（５−メチルピリジ
ン−２−イル）−５−メチルベンズイミダゾール１．３
ｇ（収率３５％）を得た。

融点１６６．５−１６７．０°Ｃ実施例６２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−メチルベ
ンズイミダゾール（Ｂ法）トリレン３，４−ジアミン７．０り、２，６−ルチジン
５．４ｇおよび硫黄４．８ｇを混合し、１６０から１７
０℃で５時間反応した。

反応液にクロロホルム５００ｍ１を加え水洗した。

乾燥後クロロホルム減圧下に留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（こ付しベンゼン・
ｎヘキサン混合溶媒（５０；５０■／ｖ）から再結晶し
、無色針状晶の標記２−（６−メチルピリジン２−イル
）−５−メチルベンズイミダゾール７、１ｇ（収率６
８％）を得た。

融点２０８．０−２０９．５８Ｃ元素分析値（Ｃ１４Ｎ１３Ｎ３として）理論値（％）
：Ｃ７５，３１Ｎ５．８７Ｎ１８．８２実験値（％
）：Ｃ７５，５８Ｎ５．８５Ｎ１８．８９実施例
７２−（５−エチルピリジン−２−イル）−５−メチルベ
ンズイミダゾール（Ａ法）トリレン−３，４−ジアミン１゜２ｇ１５−エチルピコ
リン酸１．５ｇおよびポリリン酸１０！！を窒素気流中
１６０から１８０°Ｃで２時間攪拌した抜水１００ｍ１
を加え、濃炭酸すｌ−ＩＪウム水溶液で中和した。

析出物をろ取し、乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ベンゼンで展開）ニ付シ、シクロヘキサンから
再結晶し、無色針状晶の標記２−（５−エチルピリジン
−２−イル）−５−メチルベンズイミダゾール１．８．
９（収率７７％）を得た。

融点１１４．０−１１５．０°Ｃ実施例８２−（５−エチルピリジン−２−イル）−５−メトキシ
ベンズイミダゾール（Ａ法）４−メトキシ−０−フェニレンジアミン塩酸塩１０．６
ｇ、５−エチルピコリン酸７．６ｇおよびポＪＩＪン
酸４０ｇを窒素気流中１８０から１９００Ｃで１時間攪
拌した抜水５００ＴＩｌｌを加え、濃炭酸ナトリウム水
溶液で中和した。

析出物をろ取し、乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ベンゼンで展開）に付し、リグ爾インから再結
晶し、無色針状晶の標記２−（５−エチルピリジン−２
イル）−５−メトキシベンズイミダブール８．６ｇ（収
率６８％）を得た。

融点１４１．５−１４２．００Ｇ実施例９２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−メトキシ
ベンズイミダゾール（Ｂ法）４−メトキシ−Ｏ−フェニレンジアミン６．４ｇ２．６
−ルチジン５ｇおよび硫黄４．５ｇを混合し、１５０か
ら１６０℃で１時間３０分反応した。

反応液に１００ｍ１のメタノールを加え、析出した硫黄
をろ別し、メタノールを減圧下に留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ンから再結晶し無色針状晶の標記２−（６−メチルピリ
ジン−２−イル）−５−メトキシベンズイミダゾール９
．２．９（収率８２％）を得た。

融点１．８９．０−１９１．０’Ｃ実施例１０２−（６−エチルピリジン−２−イル）−５−メトキシ
ベンズイミダゾール（Ａ法）４−メトキシ−０−フェニレンジアミン塩酸塩２８ｇ、
６−エチルピコリン酸２．０ｇおよびポリノン酸１１を
窒素気流中１６０から１８０℃で２時間攪拌した後、水
１００ｍ１を加え、濃炭酸すトリウム水溶液で中和した
。

析出物をろ取し、乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ベンゼン：酢酸エチル−８：２Ｖ／Ｖで展
開）に付し、ｎ−ヘキサンより再結晶し、無色針状晶の
標記２（６−エチルピリジン−２−イル）−５−メトキ
シベンズイミダゾール２．４ｇ（収率７３％）を得た。

融点１４７．５−１４８．５°Ｃ実施例１１２−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−クロロベ
ンズイミダゾール（Ａ法）４−クロロ−Ｏ−フェニレンジアミン７．８ｆ！１５−
メチルピコリン酸６．９ｇおよびポリリン酸４０ｇを窒
素気流中１７０から１８０℃で２時間攪拌した抜水２０
０ｍ１を加え、濃炭酸すｌ−ＩＪウム水溶液で中和した
。

析出物をろ取し、乾燥後ベンゼンより再結晶し、無色針
状晶の標記２−（５−メチルピリジン−２−イル）−５
−クロロベンズイミダゾール８．２ｇ（収率６７％）を
得た。

融点１７１．０−１７２．０°Ｃ実施例１２２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−クロロベ
ンズイミダゾール（Ｂ法）４−クロロ−Ｏ−フェニレンジアミン７、２ｇ、２．
６−ルチジン５．４ｇおよび硫黄４８ｇを混合し、１５
０から１６０℃で６時間攪拌した。

反応液にメタノール１００ｍ１を加え、析出した硫黄を
ろ別し、メタノールを減圧下Ｅこ留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ンより再結晶し、無色針状晶の標記２−（６−メチルピ
リジン−２−イル）−５−クロロベンズイミダゾール８
．９ｇ（収率７２％）を得た。

融点１７３．５−１７４．５°Ｃ元素分析値（Ｃ１３ＨＩＯＮ５Ｃ１ｊとして）理論値（
％）：Ｃ６４，０７Ｈ４，１４Ｎ１７．２４（Ｊ’１４．５５実験値（％）：Ｃ６４，２８Ｈ４，０９Ｎ１７．３０（Ｊ’１４．３６実施例１３２−（５−エチルピリジン−２−イル）−５−クロロベ
ンズイミダゾール（Ａ法）４−クロロ−Ｏ−フェニレンジアミン７、２．９５−エ
チルピコリン酸７．６ｇおよびポリリン酸４０ｇを窒素
気流中１７０から１８０℃で２時間攪拌した後、水５０
０ｍ１を加え１濃炭酸す）ＩＪウム水溶液で中和した
。

析出物をろ取し、乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、シクロヘキサンから再結晶し、無色針状
晶の標記２−（５−エチルピリジン−２−イル） −５
−りｏｏへ’７ズイミダゾール８．１ｉｌ（収率７０
％）を得た。

融点１６９．５−１７０．５°Ｃ実施例１４２−（６−エチルピリジン−２−イル）ベンズイミダゾ
ール（Ｃ法）０−フェニレンジアミン１．１，９，６−シアノ２−エ
チルピリジン（蒸留品）１．３．９をジメチルホルムア
ミド５ｍｌに溶解し、これに金属ナトリウム０．０５ｇ
をメタノール１１１１１ニ溶解して加えた。

６０℃で３０分攪拌した後酢酸を加え反応液を弱酸性と
し、１００℃で１時間攪拌した。

反応液を水１００ｍ１に加え、析出物をろ取し、乾燥後
ベンゼンより再結晶し、無色針状晶の標記２−（６−エ
チルピリジン−２−イル）ベンズイミダゾール１．７Ｅ
ｌ（収率７８％）を得た。

本品は実施例３の標準品と混触して融点降下を示さず赤
外吸収スペクトルも完全に一致した。

実施例１５２−（５−エチルピリジン−２−イル）ベンズイミダゾ
ール（Ｃ法）０−フェニレンジアミン１．１ｐ１２−シアノ−５−エ
チルピリジン１．３９をメタノール５７７１１に溶解し
、これに金属ナトリウム０．０５ｐをメタノール１ｍｌ
に溶解して加えた。

２時間還流した後に酢酸を加え反応液を弱酸性とし、更
に４時間還流した。

メタノールを減圧下に留去して得られた残渣を水で洗い
、乾燥後酢酸エチルから再結晶し、無色針状晶の標記２
−（５−エチルピリジン−２−イル）ベンズイミダゾー
ル１．５ｇ（収率７２％）を得た。

本品は実施例１の標準品と混融して融点降下を示さず赤
外吸収スペクトルも完全に一致し・た。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１で合成した２−（５−エチルピリジン
−２−イル）ベンズイミダブールの赤外吸収スペクトル
である。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式ＣＩ）（式中Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、または低級アルコキシ基であり、Ｒ２は低級アルキ
ル基である。但しＲ１が水素原子の場合（こは、Ｒ２はメチル基でな
い。）で示されるベンズイミダゾール化合物またはその酸付
加塩。２、特許請求の範囲第１項記載の２−（５−エチルピリ
ジン−２−イル）ベンズイミダゾール。３特許請求の範囲第１項記載の２−（６−メチルピリ
ジン−２−イル）−５−クロロベンズイミダゾール。４特許請求の範囲第１項記載の２−（６−メチルピリ
ジン−２−イル）−５〜メチルベンズイミダゾール。５特許請求の範囲第１項記載の２−（６−エチルピリ
ジン−２−イル）ベンズイミダゾール。