JPS5910799B2 - プレグナン系ステロイド １７−エステル類の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプレグナン系ステロイドｌ７−エステル類の製
法に関し、更に詳しくは副腎皮質ホルモン剤として極め
て有用なプレグナン系ステロイド１７−エステル類を容
易に得ることができる新規な製法に関するものである。

本発明者等は種々研究の結果、１７α，２１一ジヒドロ
キシ−２０−ケトープレグナン系ステロイド１７−エス
テル類だけを選択的に製造することに成功し、本発明を
完成した。

本発明について以下詳細に説明する。

本発明は 部分構造式 （式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基またはアリ
ール基を示し、Ｒ′は低級アルキル基を示す。

）を有する１７α，２１−ジヒドロキシ−２０−ケトー
プレグナン系ステロイドの１７α，２１一環状オルトエ
ステル類（以下化合物σ）と略称する）に酸性領域で活
性を有する加水分解酵素を作用せしめることを特徴とす
る。

部分構造式 （式中、Ｒは前記と同意義である。

）を有する２１−ヒドロキシ−２０−ケトープレグナン
系ステロイド１７−エステル類（以下化合物Ｍ）と略称
する）の製法である。

その実施にあたっては、化合物（Ｉ）をエタノール等の
アルコールまたは水とアルコールとの混合物に溶解し、
これに酸性領域で活性を有する市販の加水分解酵素を化
合物（Ｉ）の１重量部に対して１〜８０重量部、望まし
くは１０〜５０重量部加えて懸濁させる。

この際、この反応液は酸を加えて殊更に酸性とする必要
はない。

これを室温で３〜４日ｇは３０〜４５℃で１０〜５０時
間、望ましくは３５〜３８℃で２０〜４０時間攪拌する
か、または振盪して反応せしめる。

反応終了後反応液を沢別し、そのＰ液をクロロホルムま
たは塩化メチレン等の適当な有機溶媒で抽出し、その抽
出液を常法に従って洗浄、乾燥後、減圧下で濃縮して粗
生成物を得る。

この粗生成物を酢酸エチル、アセトン等の有機溶媒かア
セトンーヘキサン、アセトンーエーテル、アセトンー石
油エーテル等の有機混合溶媒より再結晶して、化合物（
ＩＩ）を得ることができる。

化合物（［）の精製は適当な有機溶媒による再結晶で充
分であるが必要に応じて分取薄層クロマトグラフイーや
カラムクロマトグラフイー等の手段も利用できる。

本発明において用いられる加水分解酵素はアスペルギル
ス属、リゾープス属、トリコデルマ属等に属する各種菌
類の培養によって得られ、ビオジアスターゼ（天野製薬
（株）、Ａｓｐｅｒｇｉｌ ｌｕｓｏｒｉｚａｅ起源）
、タカジア．：ｘ． タ−セ（ 三共（株）、Ａｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｉｚａｅ起源）、ベルナーゼ（大
正製薬（株）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｉｚａｅ
起源）、モルシン（盛進製薬（株）、Ａｓｐｅｒｇｉｌ
ｌｕｓ ｓａｉｔｏｉ起源）、サナクターゼ（明治製薬
（株）、Ａ ｓｐｅｒｇｉ ｌ ｌｕｓｎｉｇｅｒ 起
源）、バンプロシン（ヤクル｝ （株）、Ａｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ起源）、デナプシン１０ｐ（長
瀬産業（株）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ起
源）、リパーゼＡＰ（天野製薬（株） 、Ａ ｓｐｅｒ
ｇｉ ｌ ｌｕｓｎｉｇｅｒ起源）、セルラーゼＡＰ
（天野製薬（株）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅ
ｒ 起源）、セノレロシンＡＰ（上田化学工業（株）、
Ａ ｓｐｅｒｇｉ １ １ｕｓ ｎｉｇｅｒ 起源）、
リパーゼＭＹ（名糖産業（株）、Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙ
ｌｉｎ −ｄｒａｃｅａ起源）、サンクローゼＦ（阪急
共栄物産（株）、Ｒｈｉ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ起
源）、パンセラーｚｏｐｕｓ ゼ（ヤクルト（株）、Ｔ ｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｖｉ
ｄｅｒ起源）等の商品名で知られている加水分解酵素や
豚または牛の胃粘膜より得られるベプシン等の加水分解
酵素であって市販品として容易に入手できるものの中か
ら酸性領域で活性を有するものを適宜選択すればよい。

本発明において、これらの加水分解酵素を作用せしめる
のに適当な反応液のｐＨは４〜６であるが、とのｐＨは
精製水を空気中に保存した場合のｐＨと殆ど同程度のｐ
Ｈであるから、これらの加水分解酵素を作用せしめる際
は反応液に酸を加えて反応液を殊更に酸性にする必要は
全くない。

むしろ酸を加えることは、１７位以外にもヒドロキシ基
が存在する場合には、これらのヒドロキシ基もエステル
化されて、１７−エステルにこれらの望ましくないエス
テルを混在させることになりその後の精製を困難にする
から、簡易な処置によって１７−エステルだけを生成し
たいとする本発明の目的に反する結果となってしまう。

本発明によって得られる１７−エステル類は出発原料で
ある１７α，２１−環状オルトエステル類によって決ま
る。

従来、プレグナン系ステロイド１７−エステル類を得る
には、酸を用いてプレグナン系ステロイド１７α−ヒド
ロキシ類を直接エステル化する方法があるが、１１位と
２１位にヒドロキシ基がある場合には、エステル化に先
立ってこれらのヒドロキシ基を保護しなければならず、
また１７位のヒドロキシ基をエステル化した後、１１位
と２１位の保護基をはずさなければならない。

しかも酸に強酸を用いるために好ましくない副反応をお
こしやすく、目的物である１７−エステル類だけを選択
的に得ることはできなかった。

殊に１６位にメチル基などの置換基が存在する場合、反
応がうまく進行しないという欠点があった。

また、プレグナン系ステロイド１７α，２１一ジヒドロ
キシ類を１７α，２１−＠状オルトエステル類となし、
これを酸加水分解により１７−エステル類となす方法が
ある。

酸としては無機酸または有機酸のいずれも使用できるが
、シュウ酸またはプロピオン酸等の概して弱い酸が適当
とされている。

しかし、この場合力日水分解により１７−エステル類の
他に２１−エステル類が副生じ、この不要な２１−エス
テル類を取り除く工程が必要となる欠点があった。

塩酸−クエン酸ソーダ、塩酸一フタル酸水素カリウム、
塩酸一グリシン等の酸の緩衝された水一有機性媒質を用
いることにより２１−エステル類の生成はある程度減少
せしめ得るが、２１−エステル類の副生を完全に抑制す
ることはできなかった。

本発明は、これらの欠点を取り除いたものであって、化
合物（Ｉ）に前記のような酸性領域で活性を有する加水
分解酵素をきわめて穏和な条件で作用せしめることによ
り、僅か＝工程で好ましくない。

２１−エステル類を生成することなしに目的物の１７−
エステル類だけをきわめて容易に定量的且つ高収率で得
ることを可能にし、従来法では不可欠の２１−エステル
類を除去する工程を全く必要としなくなった。

例えば、本発明によるデキサメサゾン１７α，２１−メ
チルオルトプ口ピオネートの加水分解による結果と、従
来方法（シュウ酸を用いた場合および塩酸−クエン酸ソ
ーダ緩衝液を用いた場合）によるものとを比較してみる
。

プレコーティングされた螢光試薬入りシリカゲル薄層板
（メルク・エンド・カンパニー製）およびヘキサンーク
ロロホルムーアセトン（４：３：３）混液からなる展開
剤を用いて、加水分解により得られた粗生成物を常法通
り分取薄層クロマトグラフイーにかけ、ｕｖランプで生
成物を検出した結果、従来方法によるものは、画法とも
、デキサメサゾン１７α一プロピオネートの標準品とデ
キサメサゾン２１−グロピオネートの標準品がそれぞれ
示すＲｆ値０．２１と０．５６の二箇所にスポットがあ
らわれ、１７−エステル類と２１−エステル類とが生成
することを示したが、本発明の方法によるものはデキサ
メサゾン１７α−プロピオネートの標準品が示すＲｆ値
０．２１の一箇所にのみスポットがあらわれ、１７−エ
ステル類だけが生成することを明白に示しだ。

また、本発明の方法において、加水分解酵素を作用せし
めることなく他は同一の条件で加水分解せしめた後、同
様にして分取薄層クロマトグラフイーにかけた結果、デ
キサメサゾン１７α，２１−メチルオルトプロピオネー
トの標準品が示すＲｆ値０．６２の一箇所にのみスポッ
トがあらわれただけであった。

この現象は、反応液に酸を加えることなく、大気中の二
酸化炭素を吸収した程度のｐＨでは、本発明で使用した
加水分解酵素を使用することなくしては１７α，２１−
オルトエステル類の加水分解は全く進行しないことを示
すものである。

まだ本発明では、１７位以外にもヒドロキシ基を有する
ものであっても、これらのヒドロキシ基を保護し、１７
位をエステル化した後、再び保護基をはずすという煩雑
な工程は全く必要としない。

寞にまた、ステロイド環の各種置換基および二重結合は
、本発明の反応に全く関与することがないばかりでなく
、出発原料の１７α，２１一環状オルトエステル類は相
当する１７α，２１−ジヒドロキシ類から製造した粗生
成物のまま、精製することなく使用することができる。

本発明に使用する出発原料である化合物（Ｉ）は、部分
構ｔ告式 を有する対応する１７α，２１−ジヒドロキシ類と、 一般式 Ｒ−Ｃ（ＯＲ’）３ （ＩＶ）（式中、Ｒ
およびＲ′は前記と同意義である。

）で表わされるオルトエステル類とをトルエンスルホン
酸、ナフタリンスルホン酸等め酸性触媒の存在下、ジメ
チルホルムアマイド等の適当な有機溶媒中で６０〜１３
０℃で加熱する等公知の方法で容易に製造することがで
きる。

この反応に使用できるオルトエステルとしてはオルト酢
酸、オルトプロピオン酸、オルト酪酸、オルトイソ酪酸
、オルト吉草酸、オルトイソ吉草酸、オルトカプロン酸
オルトイソカプロン酸、オルトエナント酸、オルトカプ
リル酸、オルトシクロブタンカルボン酸、オルトシクロ
ペンタンカルボン酸、オルトヘキサヒドロ安息香酸、オ
ルト安息香酸、オルトβ−７エニルプロピオン酸等の各
エステルがアリ、この中望ましいものはメチルエステル
またはエチルエステルである。

これらのオルトエステルを用いて製造されだ１７α，２
１−環状オルトエステル類はすべて本発明の適当な出発
原料として用いることができる。

従って、本発明の実施にあたって使用される化合物（Ｉ
）はいかなる種類のステロイト゛構造を有していても差
し支えないが、抗炎症作用などの生理活性を有するステ
ロイド構造、 例えば、 一般式 （式中、ＲおよびＲ′は前記と同意義である。

Ｒ“は水素原子、α位もしくはβ位のメチル基またはヒ
ドロキシ基を示す。

Ｙ１はケトン状の酸素原子、ヒドロキシ基もしくはハロ
ゲン原子を示し、またＹ２は水素原子もしくはハロゲン
原子を示し、またはＹ１ とＹ２は相互に結合してエポ
キシ基を示す。

Ｙ３は水素原子、ハロゲン原子またはメチル基を示す。

ｗ１ とｗ２はそれぞれ水素原子もしくはメチル基を示
すか、または相互に結合して１位および２位の炭素原子
とともにシクロプロパンもしくは二重結合を形成する。

）などで表わされるコルチコステロイド構造を有するこ
とが望ましい。

一般式■で表わされる化合物においては、１位と２位の
伺、６位と７位の間あるいは９位と１１位の間に二重結
合があってもよく、１８−ノル体もしくは１９−ノル体
であってもよい。

本発明の実施にあたっては、ステロイド構造が環ノル体
もしくは環ホモ休であっても、まだは各ケトン基のエノ
ール体であっても差し支えない。

本発明で得られる化合物ＩＩ）は、そのままでも著効を
有する副腎皮質ホルモン剤であり、リューマチの治療や
アレルギーの治療に有効である。

就中、局所抗泳症剤として各種の皮膚疾患に対して著効
を有するばかりでなく、更に重要な医薬品の中間体とし
て利用することもできる。

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例 １ ヒドロコーチゾン１７−アセテート〔１７α一アセトキ
シープレグナー４−エンー１１β，２１−ジオール−２
，２０−ジオン〕の製造。

ヒドロコーチゾン１７，２１−メチルオルトアセテート
〔１７α，２１−（１仁メトキシ−１′−メチルーメチ
レンジオキシ）一プレグナー４−エンー１１β−オール
−３，２０−ジオン）（ｍ．，ｐ．２２３〜２２５℃）
１ ０ ０ｍｇをエチルアルコール３５７７１ｌに溶
解し、これにペプシン５Ｉを精製水６５ｍｌに溶解した
ものを加えた後、３７℃で１８時間振盪して反応せしめ
た。

反応液から減圧下にエチルアルコールを留去し、クロロ
ホルムで抽出した。

この抽出液を水で洗い、芒硝で乾燥後溶媒を減圧で留去
し、得られた粗生成物を酢酸エチルより再結晶し、目的
物を得た。

収量 ９ ５ｍｇ， ｍ．ｐ， ２ ３ ４〜２３７℃
。

実施例 ２ ヒドロコーチゾン １７−プロピオネート〔１７α−プ
ロピオニルオキシープレグ力−４ーエンー１１β，２１
−ジオール−３，２０−ジオン〕の製造。

（ａ） ヒドロコーチゾン １７．２１−エチルオル
トプロピオネート〔１７α，２１−（１’エトキシ−１
７一エチルーメチレンジオキシ）一フレグナー４−エン
ー１１β−オール−３，２０−ジオン） （ ｍ．ｐ．
１ ８ ２．５〜１ ８ ３．５°Ｃ）１００１Ｉ１ｇ
を実施例１と同様に処理し、得られた粗生成物をアセト
ンーヘキサン混液より再結晶して目的物を得た。

収量 ９６ｍｇ，ｍ．ｐ．１８８〜１９１℃。

（ｂ）前記（ａ）において、原料は５０■、ペプシンの
代りにベルナーゼ２．５ｇを用いて同様に処理しだ。

収量 ４４■。

（Ｃ） 前記（ｂ）において、ベルナーゼの代りにタ
カジアスターゼを用いて同様に処理した。

収量 ４４■。

実施例 ３ ヒドロコーチソン １７−７’チレート〔１７α一プチ
リルオキシープレグナ−４−エンー１１β２１−ジオー
ル３，２０−ジオン〕の製造。

（ａ） ヒドロコーチゾン １７．２１−メｆルオル
トブチレート〔１７α，２１−（１’−メトキシー１′
−プロピルーメチレンジオキシ）一プレグナー４−エン
ー１１β−オール−３，２０−ジオン） （ｍ．ｐ，
１ ８ ５．５〜１ ８ ７．５°Ｃ）１００■を用い
、実施例１と同様に処理し、得られた粗生成物を酢酸エ
チルーヘキサン混液より再結晶し、目的物を得た。

収量 ９ ４［Ｑｇ， ｍ， ｐ．２ ０ ５〜２０７
℃。

（ｂ）前記（ａ）において、ペプシンの代りにバンプロ
シンを用いて同様に処理した。

収量 ９１ｔｌｌｇ０ 実施例 ４ ヒドロコーチゾン １７−バレレート〔１７αｙ＜ Ｌ
／ ＩＪルオキシープレグナ−４−エンー１１β，２１
−ジオール−３，２０−ジオン〕の製造。

ヒトロコーチゾン １７．２１−メチルオルトバレレー
ト〔１７α，２１−（１’−ブチルー１′一メトキシー
メチレンジオキシ）一プレグナー４−エンー１１β−オ
ール−３，２０−ジオン〕（ｍ．ｐ．２００〜２０４°
Ｃ）は１００ｔＩｌｇ，ペプシンの代りにモルシン５ｇ
を用い、実施例１と同様に処理し、得られた粗生成物を
アセトンーヘキサン混液より再結晶して、目的物を得た
。

収量 ９ ４ｔｌｌｇ， ｍ．ｐ， １ ５ ８ 〜１
６ ２°ｃｏ実施例 ５ ヒドロコーチゾン １７一カプロエー｝（１７α一カグ
ロイルオキシープレグナ−４−エンー１１β，２１−ジ
オール−３，２０−ジオン〕の製造。

ヒドロコーチゾン １７．２１−メチルオルトカプロエ
ート〔１７α，２１−（１’−メトキシー１′＝ペンチ
ルーメチレンジオキシ）一フレクナー４−エンー１１β
−オール−３，２０−ジオン〕（ｍ．ｐ．１１９〜１２
０°Ｃ）５０■をエチルアルコール２０ｍｌに溶解し、
これにバンプロシン２．５ｇを精製水３０ｄに溶解した
ものを加えた後、室温で３日間攪拌して反応せしめ、反
応液を実施例１と同様に処理した。

得られた粗生成物は、ヘキサンークロロホルムーアセト
ン（４：３：３）混液を展開剤とする分取薄層クロマト
グラフイーによって分離し、アセトンーヘキサン混液よ
り再結晶して目的物を得た。

収量 ３５■，ｍ，ｐ，１５６〜１５９℃。

実施例 ６ ヒドロコーチゾン １７−シクロペンタンカルボキシレ
ート〔１７α−シクロペンタンカルボニルオキシープレ
グナ−４−エンー１１β，２１−ジオール−３，２０−
ジオン〕の製造。

ヒドロコーチゾン １７．２１−メチルオルトシク口ペ
ンタンカルボキシレート〔１７α，２１−（１′−シク
ロペンチルー１′−メトキシーメチレンジオキシ）一フ
レグナ−４−エンー１１β，２１−ジオール−３，２０
−ジオンＥｍ．ｐ．１９７〜２０１°Ｃ）を１００［１
］ｇ，ベルナーゼ５ｇを用いて実施例１と同様に処理し
た。

得られた粗生成物をアセトンーヘキサン混液より再結晶
して目的物を得た。

収量 ９ ２ｔＱｇ， ｍ．ｐ， ２ ３ ０〜２ ３
２℃。

実施例 ７ ヒドロコーチゾン １７−ペンゾエート〔１７αーペン
ゾイルオキシープレグｆ−４− 工ｙ−１１β，２１−
ジオール−３，２０−ジオン〕の製造。

（ａ） ヒドロコーチゾン １７．２１−メチルオル
トベンゾエート〔１７α，２１−（１’−メトキシ−１
′−フエニルーメチレンジオキシ）一プレグナー４−エ
ンー１１β−オール−３．２０−ジオン）（ｍ．ｐ．２
ｏｓ〜２１０℃）を１００■、ペプシンを５ｇ用いて、
実施例１と同様に処理した。

得られた粗生成物をアセトンーヘキサン混液より再結晶
して目的物を得た。

収量 ９ ０ｔＱｇ ， ｍ．ｐ， ２ ２ ０〜２
２ ２℃。

（ｂ）前記（ａ）において、ペプシンの代リにベルナー
ゼを用いて同様に処理した。

収量 ８８［Ｉｌｇｏ （Ｃ） 前記（ａ）において、原料は５０ｍｇ、ペプ
シンの代りにデナプシン１０ｐを用いて同様に処理した
。

収量 ４０ｔＩｌｇ０ （ｄ） 前記（ａ）において、原料は２０■、ペプシン
の代りにリパーゼＡＰｌ＆を用い、反応時間は３６時間
とし、実施例１と同様に処理した。

得られた粗生成物は、ヘキサンークロロホルムーアセト
ン（４：３：３）混液を展開剤とする分取薄層クロマト
グラフイーによって分離し、アセトンーヘキサン混液よ
り再結晶して目的物を得た。

収量 １７■。

実施例 ８ プレドニソロン １７−アセテート〔１７αーアセトキ
シープレグナー１，４−ジエンー１１β，２１−ジオー
ル−３，２０−ジオン〕の製造。

プレドニソロン １７，２１−メチルオルトアセテート
〔１７α，２１−（１’−メトキシ−１′ーメチルーメ
チレンジオキシ）一プレグナー１，４一ジエンー１１β
−オール−３，２０−ジオン〕（ｍ．ｐ．１８５〜１８
８°Ｃ）を１００■用いて実施例１と同様に処理した。

得られた粗生成物をアセトイーヘキサン混液より再結晶
して目的物を得た。

収量 ９２■，ｍ．ｐ．２４０〜２４２℃。

実施例 ９ プレドニソロン １７−プロピオネート〔１７αープロ
ピオニルオキシープレグナ−１，４−ジエンー１１β，
２１−ジオール−３，２０−ジオン〕の製造。

プレドニソロン １７．２１−エチルオルトフロピオネ
ート〔１７α，２１−（１’一エトキシ−１′一エチル
ーメチレンジオキシ）一プレグナー１，４−ジエンー１
１β−オール−３，２０−ジオン〕（ｍ．ｐ．１８０〜
１８４℃）を１００１Ｉ１ｇ用いて、実施例１と同様に
処理した。

得られた粗生成物をアセトン一一・キサン混液より再結
晶して目的物を得た。

収量 ９６■，ｍ．ｐ．２０７〜２１２℃。

実施例 １０ プレドニソロン １７−ブチレー｝（１７α−プチリル
オキシープレグナ−１，４−ジエンー１１β，２１−ジ
オールー３，２０−ジオン〕の製造。

プレドニソロン １７．２１−メチルオルトブチレート
〔１７α，２１−（１’−メトキシ−１′−プロピルー
メチレンジオキシ）一プレグナー１，４−ジエンー１１
β−オール−３，２０−ジオン〕（ｍ．ｐ， １ ６
５〜１ ６ ８°Ｃ）を１００ｍｇ、ベルナーゼを５ｇ
用いて、実施例１と同様に処理した。

得られた粗生成物をアセトンーヘキサン混液より再結晶
して目的物を得た。

収量 ９２ｍｇ，ｍ．ｐ．２０３〜２０７°ｃｏ実施例
１１ プレドニソロン １７−バレレート〔１７α−バレリル
オキシープレグナ−１．４−ジエンー１１β，２１−ジ
オール−３，２０−ジオン〕の製造。

プレドニソロン １７．２１−メチルオルトバレレート
〔１７α，２１−（１’−ブチルー１′−メトキシーメ
チレンジオキシ）一プレグナー１，４一ジエンー１１β
−オール−３，２０−ジオン〕（ｍ， ｐ， １ ５
７ 〜１ ５ ９°Ｃ）を１００ｍｇ，バンプロシンを
５ｇ用いて、実施例１と同様に処理した。

得られた粗生成物をアセトンーヘキサン混液より再結晶
して目的物を得た。

収量 ９ ６［Ｉ１ｇ， ｍ， ｐ， ２ １ ０〜２
１ ３℃。

実施例 １２ ベータメサゾン １７−アセテート〔１７α一アセトキ
シー９α−フルオロー１６β−メチルプレグナー１，４
−ジエンー１１β，２１−ジオール−３，２０−ジオン
〕の製造。

（ａ） ベータメサゾン １７，２１−エチルオルト
アセテート〔９α−フルオロ−１６β−メチル−１７α
，２１−（１仁エトキシ−１′−メチルーメチレンジオ
キシ）一プレグナー１，４−ジエンー１１β−オール−
３，２０−ジオン〕（ｍ．ｐ．１５６〜１５７°Ｃ）を
１ ０ ０１Ｉ１ｇ，ペプシンを５ｇ用いて、実施例１
と同様に処理した。

得られた粗生成物をアセトンーヘキサン混液から再結晶
して目的物を得た。

収量 ９ ４ｆＱｇＸｍ， ｐ．２ ４ ０〜２ ４
２°Ｃ（分解）。

（ｂ） 前記（ａ）において、ペプシンの代リニベル
ナーゼを用いて同様に処理して目的物を得た。

収量 ９５１１１ｇｏ （Ｃ） 前記（ａ）において、ペプシンの代リニセル
ラーゼＡＰを用いて実施例６（ｄ）と同様に処理し、得
られた粗生成物をアセトンーヘキサン混液より再結晶し
、目的物を得た。

収量 ９３［Ｉ！ｇｏ 実施例 １３ ベータメサゾン １７−プロピオネート〔９α一フルオ
ロー１６β−メチル−１７α−プロピオニルオキシープ
レグナ−１，４−ジエンー１１β，２１−ジオール−３
，２０−ジオン〕の製造。

（ａ） ベータメサゾン １７．２１−エチルオルト
プロピオネート〔９α−フルオロー１６β−メチル−１
７α，２１−（１’一エトキシ−１′一エチルーメチレ
ンジオキシ）一プレグナー１，４〜ジエンー１１β−オ
ール−３，２０−ジオン：（ｍ．ｐ．２０８〜２１１°
Ｃ）１００ｔｌｌｇとペプシン５ｇを用いて実施例２と
同様に処理した。

得られた粗生成物をアセトンから再結晶して目的物を得
た。

収量 ９５［ｎｇ，ｍ．ｐ．２３１〜２３５°ｃｏ（ｂ
） 前記（ａ）において、ペプシンの代リニベルナー
ゼを用い、同様に処理して目的物を得た。

収量 ９５Ｉｎｇ０ （Ｃ） 前記（ａ）において、ペプシンの代りにビオ
ジアスターゼを用いて同様に処理し、目的物を得た収量
９２［ｎｇ０ （ｄ） 前記（ａ）において、ペプシンの代りにサンプ
ローゼＦを用いて同様に処理し、目的物を得た。

収量 ９２ｔＩｌｇ０ （ｅ） 前記（ａ）においてペプシンの代クにパンプ
ロシンを用いて同様に処理し、目的物を得た。

収量 ９６［ｏｇ０ ０）前記（ａ）において、原料は５０ｍｇ，ペプシンの
代りにバンセラーゼ２．５ｇを用い、反応時間は３６時
間として同様に処理した。

得られた粗生成物を実施例５と同様に分取薄層クロマト
グラフイーによって分離し、アセトンより再結晶して目
的物を得た。

収量 ４５ｍｇｏ 実施例 １４ ベータメサゾン １７−プチレート〔１７α一プチリル
オキシー９α−フルオロー１６β−メチループレグナー
１，４−ジエンー１１β，２１−ジオール−３，２０−
ジオン〕の製造。

艶 ベータメサゾン １７．２１−メチルオルトブチレ
ート〔９α−フルオロー１６β−メチル一１７α，２１
−（１’−メトキシー１′−プロピルーメチレンジオキ
シ）一プレグナー１，４−ジエンー１１β−オール−３
，２０−ジオン〕（ｍ．ｐ．１４８゜Ｃ）１００ｍｇを
用いて実施例１と同様に処理し、得られた粗生成物をア
セトンーヘキサン混液より再結晶して目的物を得た。

収量 ９ ６＋１ｔｇｏｍ．ｐ， １ ９ ３〜１ ９
５℃。

ラ）前記（ａ）において、ペプシンの代リニベルナーゼ
を用いて同様に処理して目的物を得た。

（Ｃ）前記ら）において、ペプシンの代りにタカジアス
ターゼを用いて同様に処理し、得られた粗生成物をアセ
トンより再結晶して目的物を得だ。

収量 ９ ４［Ｉ１ｇ０ 実施例 １５ ベータメサゾン １７−インブチレート〔９α一フルオ
ロー１７α−イソブチリルオキシー１６β−メチループ
レグナー１，４−ジエンー１１β，２１−ジオール−３
，２０−ジオン〕の製造。

（Ｐ） ベータメサゾン １７，２１−メチルオルト
イソプチレート〔９α−７ルオロー１６β〜メチル−１
７α，２１−（１’−イソプロビル−１′一メトキシー
メチレンジオキシ）一プレグナー１，４−ジエンー１１
β−オール−３．２０−ジオン） （ｍ，ｐ， １ ７
３°Ｃ ） １ ０ ０［Ｉ１ｇとバンプロシン５Ｉを
用いて実施例１と同様に処理し、得られた粗生成物をア
セトンーエーテル混液よシ再結晶して目的物を得た。

収量 ９５ｍｇ，ｍ．ｐ．２４５〜２４８°Ｃ（分解）
。

（ｂ） 前記（ａ）において、バンプロシンの代リニベ
ルナーゼを用いて同様に処理して目的物を得た。

収量 ９０ｍｇ０ 実施例 １６ ベータメサゾン １７−バレレート〔９α−フ＃：）ｒ
Ｏ−１ ６β〜メチル−１７α−バレリルオキシープ
レグナ−１，４−ジエンー１１β，２１−ジオール−３
，２０−ジオン〕の製造。

（ａ）ベータメサゾン １７．２１−メチルオルトバレ
レート〔９α−フルオロー１６β−メチル−１７α，２
１−（１’−ブチルー１′−メトキシーメチレンジオキ
シ）一プレグナー１，４−ジエンー１１β−オール−３
，２０−ジオン〕（ｍ．ｐ．１５２〜１５４°Ｃ）１０
０■を用いて実施例１と同様に処理し、得られた粗生成
物をアセトンーヘキサン混液から再結晶して目的物を得
た。

収量 ９ ６ｍｇ， ｍ， ｐ． １ ８ ２ 〜１
８ ４°ｃｏ（ｂ） 前記（ａ）において、ペプシン
の代りにベルナーゼを用いて同様に処理し、目的物を得
た。

収量 ９７［Ｉ１ｇ０ （Ｃ） 前記（ａ）において、ペプシンの代りにモル
シンを用いて同様に処理して目的物を得た。

収量 ９５ｔｎｇ。

（ｄ） 前記（ａ）において、ペプシンの代リニバンプ
ロシンを用いて同様に処理して目的物を得た。

収量 ９７Ｉ１１ｇｏ 実施例 １７ ベータメサゾン １７−イソバレレート〔９αーフルオ
ロー１７α−インバレリルオキシ−１６β−メチループ
レグナー１，４−ジエンー１１β，２１−ジオール−３
，２０−ジオン〕の製造。

ベータメサゾン １７．２１−メチルオルトイソバレレ
ート〔９α−フルオロー１６β−メチル＝１７α，２１
−（１’−イソブチルー１′−メトキシーメチレンジオ
キシ）一プレグナー１，４−ジエンー１１β−オール−
３，２０−ジオン〕（ｍ．ｐ，１７５ 〜１７６°Ｃ）
１００ｍｇとべルナーゼ５Ｉを用いて、実施例１と同様
に処理し、得られた粗生成物をアセトンーヘキサン混液
より再結晶して目的物を得た。

収量 ９ ５ｍｇ， ｍ， ｐ．２ １ ９〜２２１℃
。

実施例 １８ ベータメサゾン １７−カブロエート〔９α一フルオロ
ー１７α一カプロイルオキシ−１６β−メチループレグ
ナー１，４−ジエンー１１β，２１−ジオール−３，２
０−ジオン〕の製造。

ベータメサゾン １７．２１−メチルオルトカプロエー
ト〔９α−フルオロー１６β−メチル−１７α，２１−
（１’−メトキシー１′−ペンチルーメチレンジオキシ
）一プレグナンー１，４−ジエンー１１β−オール−３
，２０−ジオン）（ｍ．ｐ．１４８〜１５１℃）１００
■を用いて実施例１と同様に処理し、得られた粗生成物
をアセトンーヘキサン混液より再結晶して目的物を得た
。

収量 ９ ４［Ｑｇ， ｍ．ｐ， １ ４ ８〜１５０
°ｃｏ実施例 １９ ベータメサゾン １７−シクロペンタンカルボ−１１’
−シレート〔１７α−シクロペンタンカルボニルオキシ
−９α−フルオロー１６β−メチループレグナー１，４
−ジエンー１１β，２１−ジオール−３，２０−ジオン
〕の製造。

ベータメサゾン １７．２１−メチルオルトシクロペン
タンカルボキシレート〔９α−７ルオロー１６β−メチ
ル−１７α，２１−（１’−シクロペンチルー１７−メ
トキシーメチレンジオキシ）一プレグナー１，４−ジエ
ンー１１β−オール−３，２０−ジオン〕５０［Ｉ１ｇ
とペプシン２．５９を用いて、実施例１と同様に処理し
、得られた粗生成物をアセトンーヘキサン混液より再結
晶して目的物を得た。

収量 ４ ４ｍｇ， ｍ．ｐ．２ ２ ７〜２３０℃。

実施例 ２０ ベータメサゾン １７−ベンゾエー｝（１７α一ペンソ
イルオキシー９α−フルオロー１６β一メチループレグ
ナー１，４−ジエンー１１β，２１−ジオール−３，２
０−ジオン〕の製造。

（ａ） ベータメサゾン １７．２１−メチルオルト
ベンゾエート〔９α−フルオロー１６β−メチル−１７
α，２１−（１’−メトキシ−１仁フエニルーメチレン
ジオキシ）一プレグナー１，４一ジエンー１１β−オー
ル−３，２０−ジオン〕（ｍ．ｐ．１６９〜１７２°Ｇ
）５０ｍｇとペプシン２．５ｇを用いて、実施例１と同
様に処理し、得られた粗生成物をアセトンーエーテル混
液より再結晶して目的物を得た。

収量 ４５［ｎｇ，ｍ．ｐ．２２７〜２３０°ｃｏ（ｂ
） 前記（ａ）において、ペプシンの代りにベルナーゼ
を用い、同様に処理して目的物を得た。

収量 ４ ３ｍｇ， ｍ．ｐ， ２ ２ ５ 〜２ ３
０°ｃｏ（Ｃ）前記（ａ）において、ベプシンの代リ
にリパーゼＡＰを用い、反応時間は４０時間とし、同様
に処理した。

得られた粗生成物を実施例５と同様に分取薄層クロマト
グラフイーによって分離しアセトンーエーテルより再結
晶して目的物を得た。

収量 ３８［ＩＩｇ，ｍ．ｐ．２２４〜２２９℃。

実施例 ２１ ９α−クロロ−１６β−メチル−１７α−フロピオニル
オキシープレグナ−１，４−ジエンー１１β，２１−ジ
オール−３，２０−ジオンの製造。

９α−クロロー１６β−メチル−１７α，２１−（１′
一エチル−１７−メトキシーメチレンジオキシ）一プレ
グナ−１，４−ジエンー１１β−オール−３，２０−ジ
オン（ｍ，ｐ．１７４〜１７８’Ｃ）１００ｔｌｌｇ、
ベルナーゼ５ｇを用い、反応時間は２４時間とし、実施
例１と同様に処理した。

得られた粗生成物をアセトンーヘキサン混液より再結晶
して目的物を得た。

収量 ９６■，ｍ．ｐ，１９７〜１９９℃（分解）Ｃ実
施例 ２２ １７α−アセトキシー９β，１１β一エポキシープレグ
ナ−４−エンー１１β−オール−３，２０−ジオンの製
造。

９β，１１β一エポキシ−１７α，２１−（１’一メト
キシ−１′−メチルーメチレンジオキシ）一プレグナー
４−エンー３，２０−ジオン（ｍ．ｐ．１５７〜１６１
°Ｃ）５０［ｎｇとべルナーゼ２．５ｇを用い、反応時
間は２４時間として、実施例１と同様に処理した。

得られた粗生成物をアセトンーエーテル混液から再結晶
して目的物を得た。

収量 ４ ６ｍｇ， ｍ．ｐ．１ ９ ３〜１９５℃。

実施例 ２３ １７α−ペンゾイルオキシ−９β，１１β一エポキシー
１６β−メチループレグナー１，４−ジエンー２１−オ
ール−３，２０−ジオンの製造。

９β，１１β一エポキシ−１６β−メチルー１７α，２
１−（１’−メトキシ−１′−７エニルーメチレンジオ
キシ）一プレグナー１，４−ジエン−３．２０−ジオン
（ｍ．ｐ．１４８〜１５０°Ｃ）１００ｍｇとペプシン
５ｇとを用いて、実施例１と同様に処理した。

得られた粗生成物をアセトンーヘキサン混液より再結晶
して目的物を得た。

収量 ９４Ｉｎｇ，ｍ．ｐ．１３５〜１３８℃。

実施例 ２４ デキサメサゾン １７−アセテート〔１７α−アセトキ
シー９α−フルオロー１６α−メチループレグナー１，
４−ジエンー１１β，２１−ジオール−３，２０−ジオ
ン〕の製造。

デキサメサゾン １７．２１−メチルオルトアセテート
〔９α−フルオロ−１６α−メチル−１７α，２１−（
１’−メトキシ−１′−メチルーメチレンジオキシ）一
プレグナー１，４−ジエンー１１β−オール−３，２０
−ジオン〕（ｍ．ｐ．２００〜２０２°Ｃ ）５ ０［
１］ｇとべルナーゼ２．５ｇを用い、反応時間は２２時
間として実施例１と同様に処理した。

得られた粗生成物をアセトンーヘキサン混液より再結晶
して目的物を得た。

収量 ９７［Ｉ］ｇ，ｍ．ｐ．２０６〜２１１℃。

実施例 ２５ デキサメサソツ １７−プロピオネート〔９α−フルオ
ロー１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシープ
レグナ−１，４−ジエンー１１β，２１−ジオール−３
，２０−ジオン〕の製造。

（ａ） デキサメサゾン １７．２１−エチルオルト
プロピオネート〔９α−フルオロー１６α−メチル−１
７α，２１−（１’一エトキシ−１′一エチルーメチレ
ンジオキシ）一グレグナー１，４−ジエンー１１β−オ
ール−３，２０−ジオン〕（ｍ．ｐ．２１９〜２２１°
Ｃ）１００Ｉｎｇを用いて、実施例１と同様に処理した
。

得られた粗生成物をアセトンーヘキサン混液より再結晶
して目的物を得た。

収量９ ’７１１１ｇｙ ｍ．ｌ）． ２ １ ８〜２
２ １°Ｃ（ｂ） 前記（ａ）において、ペプシンの
代りにベルナーゼを用いて同様に処理して目的物を得た
。

収量 ９５ｔｎｇ０ （Ｃ） 前記（ａ）において、ペプシンの代りにタカジ
アスターゼを用いて同様に処理し、目的物を得だ。

収量 ９６［Ｉ１ｇｏ 実施例 ２６ デキサメサゾン １７−ブチレート〔１７α−プチリル
オキシ−９α−フルオロー１６α−メチループレグナー
１，４−ジエンー１１β，２１−ジオール−３，２０−
ジオン〕の製造。

（ａ） デキサメサゾン １７．２１−メチルオルト
ブチレート〔９α−フルオロー１６α−メチル−１７α
，２１−（１’−メトキシー１′−プロピルーメチレン
ジオキシ）一プレグナー１，４−ジエンー１１β−オー
ル−３，２０−ジオン〕（ｍ． ｐ， １ ８ ０〜１
８６℃）５０ｍｇとペプシン２．５ｇを用いて、実施例
１と同様に処理した。

得られた粗生成物をアセトンー石油エーテル混液より再
結晶し、目的物を得た。

収量 ４ ６１Ｑｇ， ｍ， ｐ， １ ９ ０〜１９
３℃。

（ｂ） 前記（ａ）において、ペプシンの代リニベルナ
ーゼを用いて同様に処理し、目的物を得た。

収量 ４５ｍｇ０ 実施例 ２７ デキサメサゾン １７−バレレート〔９α−７ルオロー
１６α−メチル−１７α〜バレリルオキシープレグナ−
１，４−ジエンー１１β，２１−ジオール−３，２０−
ジオン〕の製造。

デキサメサゾン １７．２１−メチルオルトバレレート
〔９α−フルオロー１６α−メチル−１７α，２１−（
１’−プチルー１′−メトキシーメチレンジオキシ）一
フレグナー１，４−ジエンー１１β−オール−３，２０
−ジオン）（ｍ．ｐ．１８４〜１８５゜Ｃ）１００１１
１ｇを用いて実施例１と同様に処理した。

得られた粗生成物をアセトンーヘキサン混液より再結晶
し、目的物を得た。

収量 ９ ６ｍｇ， ｍ．ｐ， １ ７ ９〜１８１℃
。

実施例 ２８ デキサメサゾン １７−インブチレート〔９α一フルオ
ローｌ７α−イソブチリルオキシー１６α−メチループ
レグナー１，４−ジエンー１１β，２１−ジオール−３
，２０−ジオン〕の製造。

デキサメサゾン １７．２１−メチルオルトイソプチレ
ート〔９α−フルオロー１６α−メチル１７α，２１−
（１’−イソプロビル−１′−メトキシーメチレンジオ
キシ）一プレグナー１，４−ジエンー１１β−オール−
３，２０−ジオン〕（ｍ．ｐ．２１２〜２１９℃） １
０ ０ｔｌｌｇを用いて実施例１と同様に処理した。

得られた粗生成物をアセトンーヘキサン混液より再結晶
して目的物を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 部分構造式 （式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、またはア
   リール基を示し、Ｒ′は低級アルキル基を示す。 ）を有する１７α，２１−ジヒドロキシ−２０−ケトー
   プレグナン系ステロイドの１７α，２１一環状オルトエ
   ステル類に酸性領域で活性を有する加水分解酵素を作用
   せしめることを特徴とする 部分構造式 （式中、Ｒは前記と同意義である。 ）を有する２１−ヒドロキシ−２０−ケトープレグナン
   系ステロイド１７−エステル類の製法。