JPS5923300B2 - Ｄ−（スレオ）−１−アリ−ル−２−アシルアミド−３−フルオル−１−プロパノ−ル化合物，その製造方法および該化合物を含有する抗菌性医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１−アリール−２−アシルアミド−３−
フルオル−１−プロパノール類、それらの製造方法およ
び該化合物を含有する薬学的組成物に関する。

Ｃ Ｄ−（スレオ）−１−ｐ一置換フエニル一２−＝ジハロ
アセトアミド一１，３−プロパンジオール類と分類され
る特定の広範囲スペクトル抗生物質が当業界で知られて
いる。

この様な種類の抗生物質としては例えばクロラムフエニ
コール（Ｄ一（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニル一２
−ジクロルアセトアミド−１，３−プロパンジオール）
、チアムフエニコール（Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−メチ
ルスルホニルーフエニル一２−ジクロルアセトアミド−
１，３−プロパンジオール）、およびフルオルチアムフ
エニコール（Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニ
ルフエニル一２−ジフルオルアセトアミド−１，３−プ
ロパンジオール）などがある。同様に、前記抗生物質類
の各種エステル類も知られている。例えば、パルミチン
酸エステルおよびヘミコハク酸エスーテルなどがあげら
れる。一般的に、生物活性をほとんど損うことなく、前
記抗生物質の２−ハロアセトアミド鎖およびクロラムフ
エニコール基本分子のフエニル部分で構造的変更を為し
得ることが知られている。

しかしながら、例えば、塩素または臭素によつて置換す
るなどの様に、プロパンジオール部分の第３位における
第１級ヒドロキシ基の位置で構造的変更を行なおうとす
ると従来生物活性が全く、あるいは著しく損われてしま
うことが認められてきた。これらの事実は、例えば、Ｅ
Ｅ．Ｈａｎｎによつて―晶ＴｉｂｉＯｔｉｃｓｌ，Ｅｄ
．ＧＯｔｔｌｉｅｂａｎｄＳｈａｗ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ
−Ｖｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹＯｒｋ，（１９６７），３０
８頁に；Ｆ．Ｅ．Ｈａｎｎ等によつて―品Ｔｉｂｉ一０
ｔｉｃｓａｎｄＣｈ０ｍ０ｔｈｅｒａｐｙ″，６》／Ｆ
６９，５３ｌ（１９５６）に；Ｌ．ＣｉｍａおよびＡ．
ＩｌｅｃｔＯによつて”１１Ｆａｒｍａｃ０１，Ｅｄ．
Ｓｃ．１２，．／Ｆ６６，５３５（１９５７）に；Ｓ．
Ｍｉｔｓｕｈａｓｉ等によつて６Ｊａｐ．Ｊ．Ｍｉｃｒ
０ｂｉ０ビ，１３，准２，１７７〜８０（１９６９）に
；およびＭ．ＫＯｎＯ等によつて、６Ｊａｐ．Ｊ．Ｍｉ
ｃｒ０ｂ１０１００ｎ，１５（３），２１９〜２７（１
９７１）などにそれぞれ報告されている。驚ろくべきこ
とにも、抗生物質の生物活性を何ら損うことなく、クロ
ラムフエニコール基本分子のプロパンジオール部分の３
−ヒドロキシをフツ素で置換できることを発見した。

実際、本発明の方法を用いることによつて、グラム陰性
菌、−グラム陽性菌およびリケツチア属菌感染症の治療
に有用な広範囲スペクトル抗生物質クロラムフエニコー
ルならびにこれと同類の公知抗生物質に耐性を有する細
菌に対して殺菌性を有する新規な３−フルオル−誘導体
を得ることができる。従つて、本発明の目的は次の一般
式１で示される新規なＤ−（スレオ）−１−アリール−
２−アシルアミド−３−フルオル−１−プロパノール化
合物類を提供することである。

｛式中、Ｒは炭素原子を１個または２個有するアルキル
基であり、該アルキル基は１個以上のハロゲン原子で置
換されていてもよく、あるいはＲ？はメチルスルホニル
メチル基若しくは式Ｈａｌ−Ｃ一で示されるハロジユウ
テリオアルキル基（ここで、Ｙは−ＣＨ３，−ＣＨ２Ｈ
ａｌまたはＨａｌであり；Ｈａｌはハロゲン原子を示す
。

）であり；Ｘは水素原子、ニトロ基または式Ｒ１（Ａ）
。

で示される基（ここで、ｎはＯまたは１であり；Ａは酸
素、硫黄、カルボニル、スルフイニルまたはスルホニル
であり；Ｒ１は低級アルキルである。）であり；Ｚは水
素原子または炭素原子を１６個まで含有するカルボン酸
のアシル基であり：前記低級アルキル基は炭素原子を１
個〜３個有するものである。

｝また、本発明の範囲内には式中のＺがジカルボン酸ま
たはアミノ酸から誘導されるアシル基である式１の化合
物の薬理学的に許容される塩類も含まれる。

置換基Ｒとしては例えば、メチル、エチル、メチルスル
ホニルメチルなどがあげられる。

一層好ましい基は１個以上のハロゲン原子で置換された
メチルまたはエチル基である。また、置換基ＲはＩ前記
の式 Ｈａｌ−Ｃ−（ここで、ＹおよびＴＨａｌは式１
で定義したとおりのものである。

）で示される基である。ハロ一置換アルキル基のうち、
好ましい基はハロ一置換メチル基（ここで、ハロゲン置
換基は好ましくはフツ素または塩素基である。

）である。特に、（ＨａＩ）２Ｃ卜基（ここで、Ｈａｌ
は同＝であるか若しくは異なり、フツ素原子または塩素
原子である。）が好ましい。例えば、Ｆ２ＣＨ−Ｃｌ２
ＣＨ−およびＦＣｔＣＨ−などである。ハロ一置換メチ
ル基のその他の例としてはモノ一およびトリフルオルメ
チル、モノ一およびトリクロルメチル、モノ一およびジ
ブロモメチルおよびモノ一およびショートメチルなどが
ある。混合ハロ一置換メチル基の例としてはブロモクロ
ルメチル、ブロモフルオルメチル、ジクロルフルオルメ
チルおよびジフルオルクロルメチルなどがあげられる。
好ましいハロ一置換エチル基はα−およびβ−モノハロ
一置換エチルおよびα，α一およびα，β−ジハロ一置
換エチル基である。

また、多数のハロゲンで置換された基では、ハロ一置換
基は同一であつても、異なつていても、どちらでもよい
。該ハロ一置換基は好ましくはフツ素または塩素である
。― 置換基Ｒの定義の中に含まれる式、Ｈａｌ−Ｃ−島で示
されるジユウテロアルキル基（ここで、ＨａｌおよびＹ
は式１で定義したとおりのものであ１ｔる。

）として例えばＣＨ３−Ｃ−，Ｈａｌ−Ｃ鴇−Ｃ一ｌ
覇および（Ｈａ
ｌ）２ＣＤ−などがあげられる。これらのうちでも（Ｈ
ａｌ）２ＣＤ−が好ましい。同一であへ′）、若しくは
異なつたハロ一置換基としてはフツ素または塩素が好ま
しい。式１におけるＸの定義において、式Ｒ１（Ａ）ｎ
で示される基としては特に−ＳＯ２Ｒｌ，−ＳＯＲｌ，
一ＳＲｌ，−ＣＯＲｌ，−０Ｒ１およびＲ，などが含ま
れる。

ここで、Ｒ１は式１で定義したとおりのものであり、イ
ソプロピル、ｎ−プロピル、エチルまた ！は好ましく
はメチルなどである。Ｘの厳密な性質は本発明の目的に
とつて絶対要件になるとは思われないが、好ましい化合
物はＸが−ＳＯＣＨ３である様なもの、特にＸが−ＳＯ
！ＣＨ３およびニトロである様なものである。

式１の化合物は二個の不斉炭素原子を有するので４種の
立体異性体がもたらされる。

従つて、本発明の化合物類は、図示した様に、″Ｄ゛で
示される絶対配置と６スレオ１で示される相対配置を有
する。即ち、本発明の化合物類は従来技術の抗生物質ク
ロラムフエニコール、そのジフルオルアセチル類似体チ
アムフエニコール、フルオルチアムフエニコールおよび
テベネールと同じ配置を有する。式１の化合物にとつて
、Ｚは水素原子か、または、前記の様に、炭素原子を１
６個まで有するカルボン酸のアシル基である。

炭素原子を１６個まで有するカルボン酸のアシル基は飽
和または不飽和、直鎖若しくは分枝鎖、脂肪族、脂環式
一脂肪族、芳香族、アリール一脂肪族、アルキル一芳香
族または複素環式基であることができる。該アシル基は
アミノ酸およびヒドロキシ酸から誘導された様なアシル
基も含む。更に、該アシル基は１個以上のハロゲン原子
または炭素原子数１〜５のアルコキシ基で置換されてい
てもよい。代表的なアシル基は例えば、蟻酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピ
バル酸、ヘキサン酸、ｔ−ブチル酢酸、へプタン酸、オ
クタン酸、デカン酸、ウンデシル酸、ラウリル酸および
パルミチン酸の様な脂肪酸で例証されるアルカン酸；例
えば、フエノキシ酢酸、トリフルオル酢酸、β−クロル
プロピオン酸およびパントテン酸の様な置換脂肪酸；例
えばシクロペンチルプロピオン酸およびアダマンタンカ
ルボン酸の様な脂環式酸および脂環式一脂肪族酸；例え
ば、安息香酸、トルイル酸、ｐ−クロル安息香酸、ｐ−
フルオル安息香酸、ｐ−メトキシ安息香酸および３′，
５′−ジメチル安息香酸の様な芳香族酸および置換芳香
族酸；フエニル酢酸、フエニルプロピオン酸およびβ−
ベンゾイルアミノーイソ酪酸の様なアリール脂肪酸；ア
クリル酸、桂皮酸およびゾルピン酸の様な不飽和酸およ
び好ましくはフタル酸およびコハク酸の様な二塩酸およ
び酒石酸の様な二塩基性ヒドロキシ酸などの炭化水素カ
ルボン酸から誘導されるものである。

Ｚで示されるアシル基を誘導することのできるアミノ酸
は炭素原子を１２個まで含有するアミノ酸である。

例えば、トリプトフアン、スレオニン、セリン、ヒドロ
キシプロリン、プロリン、チロシン、フエニルアラニン
、イソロイシン、バリン、アラニン、グリシン、オルチ
ニン、リジンおよびジアミノ酪酸などである。一般式１
の好ましいエステルは薬理学的に許容される塩類、特に
薬理学的に許容される水溶性塩類を形成できるものであ
る。

該エステル類は一般式１のＺがジカルボン酸またはアミ
ノ酸から誘導されたアシル基である様なものである。酸
エステル類の場合、即ち、Ｚがコハク酸の様なジカルボ
ン酸から誘導された１価のアシル基である場合、好適な
塩類は例えば、ナトリウム、カリウムおよびカルシウム
塩の様なアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩類お
よび同様にアルミニウム塩類の様なカチオン塩類である
。

その他の好適な塩類はトリアルキルアミン類、プロカイ
ン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル一β−フエネチル
アミン、Ｎ，マージベンジルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ
′−ビスーテヒドロアビエチルエチレンジアミン、Ｎ−
（低級）アルキルピペリジン類（例えば、Ｎ−エチルピ
ペリジン）およびＮ−メチルーグルカミンの様なアミン
類で形成されたカチオン塩類である。これらのカチオン
塩類は公知の方法で製造できる。

例えば、酸エステル（例えば、ヘミコハク酸エステル）
を水溶液中で等モル量の所望塩基（例えば、水酸化ナト
リウムまたはトリメチルアミン）で処理し、次いで得ら
れた溶液を凍結乾燥することによつて製造できる。Ｚが
アミノ酸から誘導されたアシル基である場合、適当な塩
類は塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸、酢酸、プ
ロピオン酸、マレイン酸、アスコルビン酸、クエン酸ま
たはコハク酸の様な鉱酸または有機酸で形成される酸付
加塩である。

アシル基Ｚが誘導されるアミノ酸はグリシンの様なα−
アミノ酸が好ましい。好ましいエステル酸付加塩類はグ
リシン酸エステル塩酸塩および硫酸エステル塩である。
酸付加塩は公知の方法で製造できる。即ち、塩基性アミ
ノ酸エステル（例えば、グリシン酸エステル）を適当な
量の所望酸（例えば、塩酸）で中和し、…値を約４．５
〜５とすることによつて製造できる。本発明の化合物の
うち好ましいものは次のとおりである。

Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニル一２−ジクロ
ルアセトアミド−３−フルオル−１−プロノマノール；
Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニル一２＝−ジフ
ルオルアセトアミド−３−フルオル−１−プロパノール
；Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−メタンスルホニルフ＝エニ
ル一２−ジクロルアセトアミド−３−フルオル−１−プ
ロパノール；およびＤ−（スレオ）−１−ｐ−メチルス
ルホニルフ＝エニル一２−ジフルオルアセトアミド−３
−フルオル−１−プロパノール。

本発明の化合物のうち好ましいエステル誘導体はヘミコ
ハク酸エステル類、特にナトリウムおよびトリメチルア
ミンカチオン塩の形のヘミコハク酸エステル類およびグ
リシン酸エステル、特に塩酸塩または硫酸付加塩の形の
グリシン酸エステルなどである。

特に好ましいエステル誘導体としてはＰ：（スレオ）−
１−Ｐ−ニトロフエニル一２−ジクロルアセトアミド−
３−フルオル−１−プロピルヘミコハク酸エステルのナ
トリウムおよびトリメチルアミン塩類ならびにＤ−（ス
レオ）−１−ｐ−ニトロフエニル一２−ジクロルアセト
アミド−３−フルオル−１−プロピルグリシン酸エステ
ルの塩酸塩および硫酸付加塩などをあげることができる
。前記の塩類の様な、一般式１の特定化合物の薬理学的
に許容される塩類は通常、白色ないしは灰白色の固体で
ある。該固体塩類は一般的に水には可溶性であり、極性
溶剤にはやや溶けにくく、非極性溶剤には不溶性である
。本発明の別の目的は一般式１の化合物類の製造方法を
提供することである。

一般式１の化合物を製造するための第一の一般的方法は
、次の一般式フ （式中、ＸおよびＺは一般式１で定義したとおりであり
；最も好ましいＺは水素である。

）で示されるアミンを式ＲＣＯＯＨ（ここで、Ｒは式１
で定義したとおりである。）で示される酸の反応性誘導
体でＮ−アシル化することから成る。Ｎ−アシル化はそ
れ自体公知の方法で行なうことができる。

式ＲＣＯＯＨの酸の反応性誘導体は酸無水物、酸ハロゲ
ン化物（例えば、酸塩化物）または、特にＲがハロ一置
換メチル若しくはエチル基である場合、低級アルキルエ
ステル誘導体（例えば、メチルエステル）などが好適で
ある。−般式の２−アミノ−３−フルオル−１−プロパ
ノール化合物類は次の一般式、（式中、Ｘ、およびＺは
式１で定義したとおりのものであり；最も好ましいＺは
水素であり；Ｒ２およびＲ３は各々別個に、または一緒
になつてアミノ保護基を示す。

）で示される対応する２−Ｎ一保護アミノ−１，３−プ
ロパンジオール化合物の第３位のヒドロキシ基をフツ素
原子で置換し、斯くして、第３位の第１級ヒドロキシ基
をフツ素原子でおきかえる工程を含む方法によつて製造
できる。適当な保護基であればどの様なものであつても
使用できるが、好ましい保護基はフタル酸およびコハク
酸の様なジカルボン酸から誘導されたものであり、これ
によつて、Ｒ２Ｒ３Ｎ一基はフタルイミド基およびスク
シンイミド基をそれぞれを示す。式の化合物に対応する
遊離アミノ化合物は公知化合物であり、該化合物のアミ
ノ基は常法によつて保護することができる。フツ素化工
程はフツ素化剤として三フツ化硫黄モルホリン、三フツ
化硫黄一ピペリジンの様な三フツ化硫黄一第２級アミン
付加物または、好ましくはジエチルアミン−三フツ化硫
黄の様なジアルキルアミン−三フツ化硫黄を使用するこ
とによつて行なうことができる。

例えば、フツ素化は約−１０℃〜＋５０℃、好ましくは
約０℃〜室温以下の範囲内に維持された温度の不活性溶
剤中で等モル量の三フツ化硫黄一第２級アミン付加物と
一般式の出発物質を使用することによつて実施できる。

Ｒ２およびＲ３がＮ一アミノ保護基を示すこと以外は一
般式Ｈの化合物に対応する生成化合物をその後、公知の
技術を用いて処理することによつて該保護基を除去し、
斯くして、所望の一般式で示される遊離アミノ化合物を
得ることができる。例えば、基Ｒ２Ｒ３Ｎ一がフタルイ
ミドである場合、エタノール中でヒドラジン水和物また
はヒドロキシルアミンを用いて処理することによつて対
応する保護基を都合よく除去できる。一般式１の化合物
の別の一般的製造方法は次の一般式、（式中、Ｒ，Ｘ，
およびＺは式１で定義したとおりのものであり；最も好
まＬ）ｌ）Ｚは水素である。

）で示されるオキサゾリジンを、プロパン部分の第３位
のフツ素化と同時に、開環させることから成る。この開
環はオキサゾリジンをフツ化物イオン（例えば、フツ化
リチウム）の存在下で、かつ、好ましくは酸触媒、特に
三フツ化ホウ素ジエーテル錯化合物の存在下で、フツ化
水素で処理することによつて都合よく実施できる。この
反応は反応溶剤として液状のフツ化水素を使用し、かつ
、反応容器としてテフロン内張りボンベを使用するとい
つた様な適当な注意を払うことによつて実施できる。オ
キサゾリジン出発物質は公知の方法で製造できる。

３−フルオル置換基のかわりに３−ヒドロキシ基を有す
る以外は一般式１の所望最終生成物である化合物に対応
する出発物質（例えば、クロラムフエニコールそれ自体
）は対応するスルホン酸トリフルオルメチルまたは３−
ｐ−トルエン−スルホン酸エステルに変換し、次いで塩
基で処理することによつて環化させることができる。

所望のスルホン酸エスチル−の変換は塩化トリフルオル
メチルスルホニルのピリジン溶液または塩化ｐ−トルエ
ンスルホニルのピリジン溶液を使用することによつて容
易に実施できる。一般式１の化合物の更に別の一般式製
造方法は、フエニル部分のパラ位の位置に置換基Ｘ″（
Ｘまたは〜の先，駆体である。

）を有する点で所望生成物と異なる出発物質を選び出し
、次いで、この出発物質の〜５を所望のＸまたはＫに変
換することから成る。この方法は式中のＸが−ＳＯＲ，
または−ＳＯ２Ｒｌである様な一般式１の化合物の製造
に適用できる。

従つて、該化合物はＸ′２がそれぞれ−ＳＲｌおよび一
ＳＯＲｌである対応する出発物質を、アリールチオ−エ
ーテル基をスルフイニル基に変換し、かつ、アリールス
ルフイニル基をスルホニル基に変換するのに通常使用さ
れる酸化剤および条件を用いて酸化することによつて得
られる。式中のＲが Ｈａｌ−Ｃ−（ここで、Ｙは式１
でＩ定義したとおりのものである。

）である一般式の化合物を製造する更に別の方法は式中
のＲがＨａｌＣ−である一般式１の対応する出発物質を
ジユウテリウム置換することから成る。

ジユウテリウム置換は常用のジユウテリウム置換反応、
例えばメチルアルコール−ｄ（即ち、ＣＨ３ＯＤ）を使
用することによつて実施できる。前記の方法によつて得
られた化合物に様々な仕上工程を適用できる。

例えば、第２位のヒドロキシ基をエステル化するか、ま
たは、加水分解したり、また、薬理学的に許容される塩
類を生成したりすることができる。これらの仕上工程は
公知の技術を使用することによつて実施できる。式中の
Ｚがアシル基である一般式１の化合物は式中のＺが水素
である一般式１の対応する化合物を適当にエステル化す
ることによつて生成するのが好ましい。

斯くして得られたエステルをそのまま、または薬理学的
に許容される塩の形で単離する。以下、実施例をあげて
一般式１の化合物の製造を例証する。

実施例 １ Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニル一２−ジクロ
ルアセトアミド−３−フルオル−１−プロパノールＡ．
Ｔ）−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニル一２−フタ
ルイミド−１，３−プロパンジオール塔頂攪拌器および
デイーン・スターク（Ｄｅ−ＡｎＳｔａｒｋ）水捕集器
を装備したフラスコ中のトルエン（６００ｍ０にＤ−（
スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニル一２−アミノ−１，
３−プロパンジオール（２１．２９，０．１モル）、ト
リエチルアミン（１５ｍ１）およびフタル酸無水物（１
４．８９，０．１モル）を添加した。

この反応混合物を還流温度で４時間にわたつて攪拌し、
攪拌しながら約５０℃にまで冷却し、次いでエタノール
（３００ｍ１）を添加した。室温で１時間にわたつて攪
拌し、次いでこの反応混合物を室温で１８時間にわたつ
て静置した。生成した白色の沈殿を沖別し、残留物をエ
タノールで洗浄し、乾燥させＰ−（スレオ）−１−ｐ−
ニトロフエニル一２−フタルイミド−１，３−プロパン
ジオールを２８．４９（収率８３％）を得た。Ｍ．ｐ．
２２８−２２９℃（分解）；Ｍａｓｓスペ． ＋ク
トル：（Ｍ ＋１）３４３；ＰＭＲ（ＤｍｓＯ一Ｄ６）
：δ６．９３−８．３３（芳香族水素）５．９３（Ｄ，
Ｊ＝４．０Ｈｚ１ベンジル性０Ｈ）、５．２７（Ｍ，Ｈ
−１），４．８３（広ｔ１一級０Ｈ），３．７７−４．
６２（Ｍ，ＣＨ２），３．５（Ｍ，Ｈ−２）。

Ｂ．Ｉ）−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニル一２−
フタルイミド−３−フルオル−１−プロパノーノレ乾燥
テトラヒドロフラン（８００ｍ１）にＤ一（スレオ）−
１−ｐ−ニトロフエニル一２−フタルイミド−１，３−
プロパンジオール（４２．７６９，０．１２５モル）を
とかして作つた溶液をＯ℃に維持しながら、この溶液に
撹拌しながらジエチルアミノ三フツ化硫黄（１７．５ｍ
０を滴下して加えた。

この反応混合物を０℃で３０分間にわたつて攪拌し、次
いで、この反応混合物を室温にまであたため、室温で更
に５時間攪拌した。真空中でテトラヒドロフランを蒸発
させ、得られた残留物をシリカゲル（２Ｋ９）の充てん
されたカラムに入れクロロホルム／エタノール（９９対
１、容量基準）混液で溶離することによつてクロマトグ
ラフした。薄層クロマトグラフ（以下、「ＴＬＣ」と略
す。）分析によつて所望生成物の存在が確認された同質
な溶出液をあわせ、真空中で蒸発させ、Ｄ−（スレオ）
−１−ｐ−ニトロフエニル一２−フタルイミド−３−フ
ルオル−１−プロパノールから成る残留物を３２９（収
率７４．４％）得た。酢酸エチル／石油エーテル混液か
ら晶出させて更に精製した。Ｍ．ｐ．ｌ８８−１９０℃
；〔α考＝−５５．６．（１％ジメチルホルムアミド中
）；Ｍａｓｓスペクトル：（Ｍ＋＋１）３４５，Ｍ＋３
４４；ＰＭＲ（ＤｍｓＯ−Ｄ６）：δ７．７０−８．４
２（芳香族水素）、６．２０（Ｄ，Ｊ＝４．０ＨＺ１ベ
ンジル性０Ｈ）５．３（Ｍ，Ｈ−１），４．１−４．９
５（Ｍ，ＣＵ２Ｆ，Ｈ−２）。元素分析値：Ｃ，７Ｈｌ
３Ｎ２Ｏ５Ｆとして理論値（イ）：Ｃ，５９．２９；Ｈ
，３．８Ｏ；Ｎ，８．ｌ３；Ｆ５．５２゛分析値（イ）
：Ｃ，５９．ｌ７；Ｈ，３．９３；Ｎ，７．８Ｏ；Ｆ，
５．４Ｏ二．Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニル
一２−アミノ−３−フルオル−１−プロパノールＤ−（
スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニル一２−フタルイミド
−３−フルオル−１−プロパノール（２５．８９，５ミ
リモル）、ヒドラジン水和物（９９％，４ｇ，８０ミリ
モル）およびエタノール（４６０７！１０から成る混合
物を還流温度で４時間にわたつて加熱し、次いで、この
反応混合物を室温で１８時間放置した。

固形物を淵別し、少量のエタノールで洗浄した。沖液と
エタノール洗浄液をあわせ、真空中で蒸発させ、得られ
た残留物をクロロホルム／エタノール（９０対１０、容
量基準）混液（７００ｍ１）で抽出した。クロロホルム
／エタノール抽出物をあわせ、真空中で蒸発させ、Ｄ−
（スレオ）一１−ｐ−ニトロフエニル一２−アミノ−３
−フルオル−１−プロパノールから成る残留物を１８．
１９得た。この残留物は更に精製することなく次の実施
例に述べる方法で使用できる。分析用試料を調製するた
め、前記の残留物をシリカゲルを用いクロロホルム／メ
タノール／水酸化アンモニウム（３０対５対０．１、容
量基準）混液でクロマトグラフし、ＴＬＣ分析によつて
所望生成物の含有が確認された同様な画分をあわせ、合
わせた溶出液を蒸発させ、純粋なＤ−（スレオ）−１−
ｐ−ニトロフエニル一２アミノ−３−フルオル−１−プ
ロパノールを含有する残留物を得た。Ｍ．ｐ．ｌ４５−
１４７℃；〔α〕も６＝−５９Ｍ（０．３％ジメチルホ
ルムアミド中）；Ｍａｓｓスペクトル：（Ｍ＋＋ｌ）２
１５；ＰＭＢ（ＤｍｓＯ−Ｄ６）：δ７．４２８．３０
（芳香族水素）、４、７８（Ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｈ−
１），３．８−４．７８（Ｍ，ＣＵ２），２．８−３．
３（Ｍ，Ｈ−２）。元素分析置：Ｃ９Ｈ，ｌＮ２Ｏ３Ｆ
として理論値（イ）：Ｃ，５Ｏ．４７；Ｈ，５．ｌ８；
Ｎ，ｌ３．Ｏ８分析値（至）：Ｃ，５Ｏ．８６；Ｈ，５
．５３；Ｎ，ｌ２．７ＯＤ．Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−
ニトロフエニル２−ジクロルアセトアミド−３−フルオ
ル−１−プロパノール １実施例１−Ｃで述べた様
にして製造したＤ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニ
ル一２−アミノ−３−フルオル−１−プロパノール（１
８．１ｆ！）にジクロル酢酸メチル（７３ｍ０およびメ
タノール（７ｍ１）から成る混合溶液８０ｍ１を添加し
た。

この反応混合物を１００℃で４時間にわたつて加熱した
。ＴＬＣ分析によつて反応の進行状況をモニターし、反
応の進行につれてトリエチルアミン約１ｍ１をめつくり
と添加した。真空中で溶剤を除去し、得られた残留物を
石油エーテル（２００ｍ１）で洗浄した。洗浄のすんだ
残留物をクロロホルム（約７００ｍ０に溶解し、真空中
で濃縮し、そして、得られた残留物をシリカゲル（２Ｋ
９）の充てんされたカラムに入れ、クロロホルム／エタ
ノール（９８対２、容量基準）混液で溶離することによ
つてクロマトグラフした。ＴＬＣ分析によつて所望生成
物の含有が確認された同様な画分をあわせ、この合わせ
た画分を真空中で蒸発させ、Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−
ニトロフエニル一２ジクロルアセトアミド−３−フルオ
ル−１−プロパノールから成る残留物を１９．９９（収
率８１．５％）得た。この残留物をクロロホルム（２０
０ｍ１）に溶解させ、約１００ｍ１にまで濃縮し、石油
エーテル（約３００ｍ０を添加することによつて更に精
製した。生成した沈殿を淵別し純粋なＤ−（スレオ）−
１−ｐ−ニトロフニニル一２−ジクロルアセトアミド−
３−フルオル−１−プロパノールを１６．６９得た。ｍ
．ｐ．１０３−１０４５℃；〔α〕Ｄ−２３．４１（０
．３％ジメチルホルムアミド中）；Ｍａｓｓスペクトル
：Ｍ＋３２５；ＰＭＲ（ＤｍｓＯ−Ｄ６）：δ８．６２
（Ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＮＨ），７。

５４−８．３０（芳香族水素）、６．５（Ｓ，ＣＨｃｅ
２），６．２（Ｄ，Ｊ＝ベンジル性０Ｈ），４．０−５
。

２（Ｍ，ＣＨ２Ｆ，Ｈ−１およびＨ２）。

元素分析値：ＣｌｌＨｌｌＮ２Ｏ４Ｆｃｅ２として理論
値（ト）：Ｃ，４Ｏ．６４：Ｈ，３．４ｌ；Ｎ，８．６
２，ｃｅ，２ｌ．８ｌ；Ｆ，５．８４分析値（ト）：Ｃ
，４ｌ．２７；Ｈ，３．７４；Ｎ，８．５ｌ；Ｃｅ，２
ｌ．Ｏ６；Ｆ，６．Ｏ７実施例 ２Ｄ−（スレオ）−１
−ｐ−ニトロフエニル一２−ジフルオルアセトアミド−
３−フルオループロノ）０ノール実施例１−Ｃで述べた
様にして調製したＤ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエ
ニル一２−アミノ−３−フルオル−１−プロパノール（
０．４２８ｆ！，２ミリモノリにエタノール（５ｍ０お
よびジフルオル酢酸エチル（０．５ｇ）を添加した。

この反応混合物を還流温度で２時間にわたつて加熱し、
次いで、真空中で溶剤を除去し、得られた残留物をシリ
カゲル（５０９）を用いクロロホルム／工タノール（９
５対５、容量基準）混液で溶離することによつてクロマ
トグラフした。ＴＬＣ分析によつて所望生成物の含有が
確認された同様な画分をあわせ、これを真空中で蒸発さ
せ、Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニル一２−ジ
フルオルアセトアミド−３−フルオル−１−プロパノー
ルから成る残留物を０．４７９（収率８０％）得た。Ｍ
．ｐ．９７−９８℃；Ｍａｓｓスペクトル：（Ｍ＋＋１
）２９３；ＰＭＲ（ＤｍＯｓ−Ｄ６）：δ８．８（Ｄ，
Ｊ＝８．０，Ｈｚ，ＮＨ），７．４９−８．３２（芳香
族水素）、６．１２（ｔ＝５４．０Ｈｚ，Ｃ旦Ｆ２），
６．１０（Ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ１ベンジル性０Ｈ），４
．０５−５．０５（Ｍ，Ｃ旦，Ｆ，Ｈ−１およびＨ−２
）。実施例 ３ Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニル一２−トリフ
ルオルアセトアミド−３−フルオル−１−プロパノール
実施例２に述べた方法と同様な方法で、Ｄ一（スレオ）
−１−ｐ−ニトロフエニル一２−アミノ−３−フルオル
−１−プロパノールのエタノール溶液をトリフルオル酢
酸エチルで処理した。

得られた生成物を実施例２に述べた方法と同様な方法で
単離し、そして精製し、Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−ニト
ロフエニル一２−トリフルオルアセトアミド−３−フル
オル−１−プロパノールを得た。Ｍ．ｐ．ｌ２３−１２
４℃；Ｍａｓｓスペクトル；＋（Ｆ３ＣＣＯＮＨ＝ＣＨ
ＣＨ２Ｆ）；ＰＭＲ（ＤｍｓＯ．一Ｄ６）：δ９．５（
Ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＮＨ），７．５−８．３（芳香族
水素）、６．１（Ｄ，Ｊ＝４．０ＨＺ１ベンジル性０Ｈ
），４．１−５．３（Ｍ，ＣＵ２，Ｈ−１およびＨ−２
）。

実施例 ４ Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニル一２−（Ｒ，
Ｓ−クロルフルオルアセトアミド）−３−フルオル−１
−プロパノールエタノール（１４Ｔｎ０に実施例１−Ｃ
に述べた様にして調製したＰ−（スレオ）−１−Ｐ−ニ
トロフエニル一２−アミノ−３−フルオル−１−プロパ
ノール（１．１９）およびクロルフルオル酢酸エチル（
０．５ｍ１）を溶解させて作つた溶液にトリエチルアミ
ン（０．２ｍ０を添加した。

チツ素雰囲気下で室温で２時間にわたつて加熱した。ク
ロルフルオル酢酸エチル（０．５７７１／）を追加し、
展開溶剤としてクロロホルム／メタノール（９対１、容
量基準）混液を使用することによつてＴＬＣ分析し出発
化合物の不存在が確認され、所期の反応が完全に終結す
るまで加熱をつづけた。真空中で溶剤を蒸発させ、得ら
れた残留物をシリカゲル（４０９）を用いてクロロホル
ムで溶離することによつてクロマトグラフした。所望生
成物の含有がＴＬＣ分析によつて確認された同様な画分
を集め、真空中で乾固するまで蒸発させ、Ｄ−（スレオ
）−１−ｐ−ニトロフエニル一２−（Ｒ，Ｓ−クロルフ
ルオルアセトアミド）−３−フルオル−１−プロパノー
ルを０．９７ｙ得た。Ｍａｓｓスペクトル：Ｍ＋３０９
，ｍ／Ｅｌ５７，ｌ５６，ｌ５３，ｌ５２，ｌ３９，ｌ
３７，ｌ３６，ｌ２２，ｌＯ６，ｌＯ５，ｌＯ２，９４
，７８，７７，７６，７Ｏ，６７，６２，６０，５２，
５１および５００実施例 ５ Ａ：Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニル一２−ク
ロロジフルオロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロ
パノール実施例２に述べた方法と同様な方法で、Ｄ一（
スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニル一２−アミノ−３−
フルオル−１−プロパノールをクロルジフルオル酢酸メ
チルで処理した。

得られた生成物を実施例２に述べた方法と同様な方法で
単離し、そして、精製し、Ｄ−（スレオ）−１一ｐ−ニ
トロフエニル一２−クロルジフルオルアセトアミド−３
−フルオル−１−プロパノールを得た。Ｍａｓｓスペク
トル：Ｍ＋＋１＝３２７Ｂ．Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−
ニトロフエニル一２−メチルスルホニルアセトアミド−
３−フルオロ−１−プロパノール実施例２に述べた方法
と同様な方法でＤ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニ
ル一２−アミノ−３−フルオル−１−プロパノールのメ
タノールまたはエタノール溶液をメチルスルホニル酢醸
エチルで処理し、Ｐ−（スレオ）−１一ｐ−ニトロフエ
ニル一２−メチルスルホニルアセトアミド−３−フルオ
ル−１−プロパノールを得た。

ＰＭＲ（ＤｍｓＯ−Ｄ６）：δ２、９１（３Ｈ，ｓ，Ｃ
旦。ＳＯ２ＣＨ２），４，０４（２Ｈ，Ｓ，ＣＨ３ＳＯ
２Ｃ旦，），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ１ベ
ンジル性０Ｈ），７．８６（４Ｈ，ＡＡ′の中心、ＢＢ
′４重、芳香族水素）。実施例 ６Ｄ−（スレオ）−１
−ｐ−ニトロフエニル一２ジクロルジユウテリオアセト
アミド一３−フルオル−１−プロパノールトリエチルア
ミン（０．７ｄ）をＤ−（スレオ）一１−ｐ−ニトロフ
エニル一２−ジクロルアセトアミド−３−フルオル−１
−プロパノール（０．７５ｆ１）のメチルアルコール−
ｄ（即ち、ＣＨ３ＯＤ）（７ｍ１）溶液に攪拌しながら
添加し、この溶液を室温で１８時間にわたつて攪拌した
。

真空中で濃縮し、得られた残留物を真空中で五酸化燐を
用いて一晩乾燥させた。残留物をメタノール（５ｍ０に
溶解させ、乾固するまで蒸発させた。この方法を更に一
度くりかえした。得られた生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン混液から晶出させＤ−（スレオ）−１−ｐ−ニト
ロフエニル一２−ジクロルジユウテリオアセトアミド一
３−フルオル−１プロバノールを０．５９９得た。Ｍａ
ｓｓスペクトル：（Ｍ＋＋１）３２６；ＰＭＲ（Ｄｍｓ
Ｏ−Ｄ６）：δ８．６（Ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨ），７．
９６（ＡＢ，，Ｊ＝１０Ｈｚ１芳香族水素）、６．１５
（Ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ１ベンジル性０Ｈ）。実施例 ７ Ｐ−（スレオ）−１−Ｐ−ニトロフエニル一２−ジクロ
ルアセトアミド−３−フルオル−１−プロピルヘミコハ
ク酸ナトリウムＰ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニ
ル一２−ジクロルアセトアミド−３−フルオル−１−プ
ロパノール（１．３９，４ミリモル）のジオキサン（１
２ｍ０溶液にコハク酸無水物（０．９２ｇ，８ミリモル
）およびトリエチルアミン（２．４ｍ１）を添加した。

この反応溶液を室温で６時間放置し、その後、少容量に
なるまで蒸発させ、得られた残留物をクロロホルム（２
００ｍ０に溶解させた。このクロロホルム溶液を希塩酸
で洗浄し、次いで水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥させ、済過し、そして、蒸発させた。得られた残留物
をジエチルエーテルから再結晶させ、Ｄ−（スレオ）１
−Ｐ−ニトロフエニル一２−ジクロルアセトアミド−３
−フルオル−１−プロピル−コハク酸エステルを９５０
ｍ７（収率５６％）得た。Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−ニ
トロフエニル一２−ジクロルアセトアミド−３−フルオ
ル−１−プロパノールコハク酸エステル（８５０７！１
ｆ，２ミリモル）を水に溶解させ、重炭酸ナトリウム（
１６８ｍ７，２ミリモノりを添加し、１５分間撹拌し、
淵過し、得られた淵液に水を添加し、次いで蒸発させ、
Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフェニル−２−ジクロ
ルアセトアミド−３−フルオル−１−プロピルヘミコハ
ク酸ナトリウムを８００ｍ（ｉｌ得た。ＰＭＲ（Ｄ２Ｏ
）：δ２．６８（４Ｈ，ｍ１ヘミコハク酸塩のＣ旦，）
，６．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ１ベンジル性Ｈ）
６．２８（１Ｈ，ｓ，Ｃ旦Ｃｌ２），７．８（４Ｈ，Ａ
Ａの中心、ＢＢ４重、芳香族水素）実施例 ８Ｐ−（ス
レオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエニル一２−ジク
ロルアセトアミド−３−フルオル−１−プロパノールＡ
．Ｔ）一（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエニ
ル一２−フタルイミド−１，３−プロパンジオール濃塩
酸（２５ｍ１）を含有する水（３００ｍ０にチアムフエ
ニコール（７１９，２００ミリモル）を懸濁させた。

反応混合物を還流温度で６時間にわたつて撹拌し次いで
真空中で乾固するまで蒸発させた。得られた残留物にト
ルエン（１００ｍ１）を添加し、蒸発させた。この方法
を再びくりかえし、１−ｐ−メチルスルホニルフエニル
一２−アミノ−１，３−プロパンジオール塩酸塩を含有
する残留物を乾燥させた。前記の乾燥残留物をトルエン
（１４００ｍｉ）中で攪拌し、次いで攪拌しながらトリ
エチルアミン（２９．９ｇ）およびフタル酸無水物（４
４ｇ）を添加した。反応混合物をデイーン・スターク水
捕集器を装備したフラスコ中で還流温度で６時間にわた
つて加熱した。反応混合物を冷却し、次いで得られた残
留物を酢酸エチル（１．５ｅ）に溶解させ、この酢酸エ
チル溶液を１Ｎ塩酸（８００ｍ１）で洗浄し、酸洗浄液
を酢酸エチル（５００ｍ０で２回抽出し、そして、この
エーテル抽出物を元の酢酸エチル溶液とあわせた。合わ
せた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
乾固するまで蒸発させた。得られた残留物をエタノール
（３００ｍ０と共に攪拌し、その後、２時間静置した。
生成した固形物を沢別し、残留物を少量のエタノールで
洗浄し、Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフ
エニル一２−フタルイミド−１，３−プロパンジオール
を３５ｆ！得た。更に生成物を得るために、エタノール
淵液をあわせ、これを真空中で蒸発させ、得られた残留
物を酢酸エチルに溶解させ、得られた酢酸エチル溶液を
５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチル溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で蒸発
させた。

得られた残留物をエタノールで研和し、済過し、追加分
のＰ−（スレオ）−１−ｐ−メチルースルホニルフエニ
ル一２−フタルイミド−１，３−プロパンジオールを７
．３ｙ得た。Ｍ．ｐ．２Ｏ９〜２１１干；Ｍａｓｓスペ
クトルｍ／Ｅｌ９Ｏ（ＰｈｔＮ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ），１
８６（ＣＨ３ＳＯ２Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＯＨ） Ｂ．Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエニ
ル一２−フタルイミド−３−フルオル１−プロパノール
Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエニル一
２−フタルイミド−１，３−プロパンジオール（６６９
，０．１７６ミリモル）のテトラヒドロフラン（７５０
ｍ０懸濁液を外部から冷却しながら０℃に維持し、これ
に攪拌しな 冫がら三フツ化硫黄ジエチルアミン（２５
ｍ０を滴下しながら添加した。

添加完了後、０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で６時
間攪拌した。冷蔵庫の中で一晩静置した。真空中で蒸発
させることによつて溶剤を除去し、得られた残留物をシ
リカゲル（４Ｋ０の充てんされたカラムに入れクロロホ
ルム／エタノール（９９対１、容量基準）混液で溶離す
ることによつてクロマトグラフした。ＴＬＣ分析によつ
て所望生成物の含有が確認された同様な画分をあわせ、
この合わせた画分を真空中で蒸発させ、Ｄ−（スレオ）
一１−ｐ−メチルスルホニルーフエニル一２−フタルイ
ミド−３−フルオル−１−プロパノールから成る残留物
を２４ｆ！得た。Ｍ．ｐ．ｌ．６６−１６８℃；Ｍａｓ
ｓスペクトル：ｍ／Ｅｌ９２＋（ＰｈｔＮ＝ＣＨＣＨ２
Ｆ） １８６ （ＣＨ３ＳＯ２Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＯＨ）；ＰＭＲ（Ｄｍｓ
Ｏ−Ｄ６）：δ７．６−８．３（芳香族水素）、６．１
（Ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ１ベンジル０Ｈ），３．９５−５
．４（Ｍ，Ｈ−１，Ｈ−２およびＣ旦，Ｆ），３．２３
（Ｓ，ＳＯ２ＣＵ３）。

Ｃ．Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエニ
ル一２−アミノ−３−フルオル−１−プロノマノールＰ
−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエニル一２
−フタルイミド−３−フルオル−１−プロパノール（１
．１４９，３ミリモル）の工タノール（２０ｍ０溶液に
ヒドラジン水和物（９９％，０．１６９）を添加した。

還流温度で４時間加熱し、室温にまで冷却し、生成した
固形物を淵別した。Ｐ液を蒸発させ、Ｄ−（スレオ）−
１−ｐ−メチルスルホニルフエニル一２アミノ−３−フ
ルオル−１−プロパノールを含有する残留物を得た。Ｄ
．Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエニル
一２−ジクロルアセトアミド−３−フルオル−１−プロ
パノール実施例８−Ｃで生成したＤ−（スレオ）−１一
ｐ−メチルスルホニルフエニル一２−アミノ−３−フル
オル−１−プロパノールをメタノール（５ｍ０に溶解さ
せ、ジクロル酢酸メチル（１ｇ）を添加した。

この反応混合物を還流温度で２時間加熱し、真空中で蒸
発させることによつて溶剤を除去し、得られた残留物を
クロロホルム／エタノール（７５対２５、容量基準）混
液（１００ｍ０で抽出した。真空中で有機溶剤抽出物を
蒸発させ、得られた残留物をシリカゲル（９０９）の充
てんされたカラムに入れ、クロロホルム／エタノール（
９３対７、容量基準）混液で溶離することによつてクロ
マトグラフした。ＴＬＣ分析によつて所望生成物の含有
が確認された同様な溶出液をあわせ、真空中で蒸発させ
、Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエニル
一２−ジクロルアセトアミド−３−フルオル−１−プロ
パノールから成る残留物を０．５９得た。Ｍ．ｐ．ｌ４
６−１４７℃；Ｍａｓｓスペクトル：Ｍ＋３５８：ＰＭ
Ｒ（ＤｍｓＯ一Ｄ６）：δ８．３（Ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，ＮＨ），７．１８−７．７５（芳香族水素）、６．４
３（Ｓ，ＣＯＣＵＣ２２），６．０７（Ｄ，Ｊ＝４．０
Ｈｚ１ベンジル性０Ｈ），３．９−５．１（Ｍ，Ｈ−１
，Ｈ−２および−Ｃ旦，Ｆ），３．１４（Ｓ，ＳＯ２Ｃ
旦３）０実施例 ９ Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエニル一
２−ジフルオルアセトアミド−３−フルオル−１−プロ
パノール実施例８−Ｃで調製したＤ−（スレオ）−１−
ｐ−メチルスルホニルフエニル一２−アミノ−３フルオ
ル−１−プロパノールをエタノール（５ｍ１，）に溶解
させ、ジフルオル酢酸エチル（１９）を添加した。

この反応混合物を還流温度で２時間加熱し、真空中で蒸
発させることによつて溶剤を除去し、得られた残留物を
クロロホルム／エタノール（７５対２５、容量基準）混
液（１００ｍ０で抽出した。抽出物をあわせ、これを真
空中で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲル（９０９
）を用いクロロホルム／エタノール（９３対７）混液で
溶離することによつてクロマトグラフした。ＴＬＣ分析
によつて所望生成物の含有が確認された同様な画分を合
わせ、真空中で蒸発させ、Ｄ（スレオ）−１−ｐ−メチ
ルスルホニルフエニル２−ジフルオルアセトアミド−３
−フルオル１−プロパノールを得た。Ｍ．ｐ．ｌ４ｌ−
１４２℃；Ｍａ８８スペクトル：（Ｍ＋＋１）３２６；
ＰＭＲ（ＤｍｓＯ−Ｄ６）：δ８．８８（Ｄ，Ｊ８．Ｏ
Ｈｚ，ＮＨ），７．５−８．１（芳香族水素）、６．２
（Ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，Ｃ０Ｃ旦Ｆ２），６，０７（Ｄ，
Ｊ＝４．０Ｈｚ１ベンジル性０Ｈ），３．７一５，１（
Ｍ，Ｈ−１，Ｈ−２およびＣＨ２Ｆ），３．２（Ｓ，Ｓ
Ｏ２ＣＵ３）。実施例 １０ その他のＰ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフ
エニル一２−クロロジフルオアセトアミド一３−フルオ
ル−１−プロパノール実施例８−Ｄに述べた方法と同様
な方法で、Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニル
フエニル一２−アミノ−３−フルオル−１−プロパノー
ルのメタノール溶液をクロロジフルオ酢酸メチルで処理
し、次いで実施例６−Ａの置換酢酸および置換プロピオ
ン酸エステル出発化合物の各々で処理した。

得られた生成物を前記の方法と同様な方法で単離し、か
つ、精製し、Ｄ−（スレオ）−１一ｐ−メチルスルホニ
ルフエニル一２−クロルジフルオルアセトアミド−３−
フルオル−１−プロパノールを得た。Ｍａｓｓスペクト
ル：Ｍ＋＝３６００実施例 １１フタルイミド−３−フ
ルオル−１−プロパノールを６．２９得た。

１９．７ミリモル、収率６２％；Ｍ．ｐ．ｌ４５．５〜
１４７℃；Ｍａｓｓスペクトル：Ｍ＋３１４０元素分析
値：Ｃｌ７Ｈｌ５Ｏ３Ｎ２Ｆとして理論値（イ）：Ｃ，
６４．９７；Ｈ，４．８ｌ；Ｎ，８．９ｌ；Ｆ，６．Ｏ
５分析値（イ）：Ｃ，６５．２３；Ｈ，４．９６；Ｎ，
８．７９；Ｆ，５．７５Ｂ．Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−
メチルチオフエニル一２−フタルイミド−３−フルオル
−１−プロノマノールＤ−（スレオ）−１−ｐ−アミノ
フエニル一２−フタルイミド−３−フルオル−１−プロ
パノール（３９，９．６ミリモル）の塩化メチレン（６
０ｍ０溶液を０℃にまで冷却し、これに塩化二トロシル
の塩化メチレン溶液（１１ｍ１，７０Ｗ１ｆ／ＭＯを添
加した。

０℃で２０分間攪拌し、ナトリウムチオメチル錯化合物
（０．８ｇ）とエタノール（１０７ｎ０を添加し、室温
で１８時間攪拌した。

追加物のナトリウムチオメチル錯化合物（０．２ｆ！）
を添加し、１時間にわたつて攪拌した。反応混合物を済
過し、淵液を蒸発させ、Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−メチ
ルチオフエニル一２−フタルイミド−３−フルオル−１
−プロパノールを含有する残留物を得た。この残留物は
更に精製することなく、次の工程でそのまま使用した。
Ｃ．Ｉ！−（スレオ）−１−Ｐ−メチルチオフエニル一
２−アミノ−３−フルオル−１−プロパノーノレ前工程
（実施例１１−Ｂ）で製造したＤ一（スレオ）−１−ｐ
−メチルチオフエニル一２ーフタルイミド−３−フルオ
ル−１−プロパノールを無水エタノール（２０ＴｆＬ／
，）に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．５５ｍ０を添
加した。

還流温度で３時間にわたつて加熱し、涙過した。Ｐ−（
スレオ）−１−ｐ−メチルチオフエニル一２−アミノ−
３−フルオル−１−プロパノールを含有する済液は更に
精製することなく、次の工程でそのまま使用した。Ｄ．
Ｆ）−（スレオ）−１−ｐ−メチルチオフエニル一２−
ジクロルアセトアミド−３−フルオル−１−プロパノー
ル実施例１１−Ｃで製造したＤ−（スレオ）１−ｐ−メ
チルチオフエニル一２−アミノ−３−フルオル−１−プ
ロパノールを含有する淵液にジクロル酢酸メチル（１．
４ｍ１）を添加した。

この反応混合物を還流温度で２時間加熱し、真空中で蒸
発させ、得られた残留物をシリカゲル（９０９）の充て
んされたカラムに人れ塩化メチレン／２−プロパノール
／２８％濃水酸化アンモニウム（９０対６対０．１、容
量基準）混液で溶離することによつてクロマトグラフし
た。ＴＬＣ分析によつて所望生成物の含有が確認された
同様な画分をあわせ、このあわせた画分を蒸発させ、Ｄ
−（スレオ）−１−ｐ−メチルチオフエニル一２−ジク
ロルアセトアミド−３−フルオル−１−プロパノールか
ら成る残留物を１．１ｇ得た。Ｍａｓｓスペクトル：Ｍ
＋３２５，＋１５３（ＣＨ３ＳＣ６Ｈ４ＣＨ２ＯＨ） 実施例 １２ Ｄ−（スレオ）−１−フエニル一２−ジクロル−アセト
アミド−３−フルオル−１−プロパノーノレＡ．Ｄ−（
スレオ）−１−フエニル一２−フタルイミド−３−フル
オル−１−プロパノール実施例１１−Ａで製造したＤ−
（スレオ）−１−ｐ−アミノフエニル一２−フタルイミ
ド−３−フルオル−１−プロパノール（８００即）の塩
化メチレン（４０７！ＬＯ溶液を０℃にまで冷却し、こ
れに塩化二トロシルの塩化メチレン（３ｍ１，７０ワ／
ＭＯ溶液を添加した。

０℃で２０分間攪拌し、次いで、生成した沈殿を戸別し
、塩化メチレンで洗浄し、Ｄ−（スレオ）一１−ｐ−ア
ミノフエニル一２−フタルイミド−３−フルオル−１−
プロパノールから塩化ジアゾニウム塩を得た。

前記の塩化ジアゾニウム塩を冷水（６ｄ）に溶解させ、
あらかじめ水浴中で冷却しておいた５０％次亜リン酸水
溶液（１．６９）をすばやく添加した。

この反応混合物を２５℃にまであたため、次いで２５℃
で３時間にわたつて攪拌した。この反応混合物を塩化メ
チレン（全量７５７１Ｌ０で抽出し、塩化メチレン抽出
物をあわせ、これを希重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し
、塩化メチレン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
、蒸発させて、Ｄ−（スレオ）−１−フエニル一２−フ
タルイミド−３−フルオル−１一プロパノールから成る
残留物を０．７ｆ！得た。この残留物は更に精製するこ
となく次の工程（実施例１２−Ｂ）でそのまま使用した
。１．Ｄ−（スレオ）−１−フエニル一２−アミノ−３
−フルオル−１−プロパノール実施例１２−Ａで製造し
たＤ−（スレオ）一１−フエニル一２−フタルイミド−
３−フルオル−１−プロパノールを無水エタノール（１
０７７Ｚ０に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．１２鴫
を添加し、還流温度で３時間加熱した。

次いで沢過し、淵液を蒸発させ、Ｄ−（スレオ）−１一
フエニル一２−アミノ−３−フルオル−１−プロパノー
ルから成る残留物を得た。この残留物は更に精製するこ
となく次の工程（実施例１２−Ｃ）でそのまま使用した
。Ｃ．Ｄ．−（スレオ）−１−フエニル一２−ジクロル
アセトアミド−３−フルオル−１−プロパノーノレ実施
例１２−Ｂで製造したＤ−（スレオ）−１−フエニル一
２−アミノ−３−フルオル−１−プロパノールをメタノ
ール（６ｍ１）に溶解させ、ジクロル酢酸メチル（１．
４ＷＬ０を添加し、還流温度で加熱し、トリエチルアミ
ンを添加することによつて反応混合物のＰＨ値を８に維
持した。

出発物質が完全に消粍しつくされるまで還流をつづけた
。出発物質の完全消耗はシリカゲルの薄層クロマトグラ
フ板でクロロホルム／エタノール（９７対３、容量基準
）混液を展開溶剤として用いＴＬＣ分析することによつ
て確認した。その後、反応混合物を濃縮した。得られた
残留物をシリカゲルの充てんされた直径２．８？、長さ
３０ＣＴＬのカラム入れクロロホルム／エタノール（９
９対１、容量基準）混液で溶離し、４ｍ１ごとに画分を
取り、溶出液を１バイアル捕集するのに２分間かけてク
ロマトグラフした。ＴＬＣ分析によつて所望生成物の含
有が確認された同様な画分を集め、蒸発させ、Ｄ−（ス
レオ）−１−フエニル一２−ジクロルアセトアミド−３
−フルオル−１−プロパノールを０．４９（１．４３ミ
リモル、収率５６％）得た。Ｍａｓｓスペクトル：２８
０（Ｍ＋＋１），２８２＋ （Ｍ＋＋３），１０７（ＨＯ＝ＣＨ−フエニル）；ＰＭ
Ｒ（ＤｍｓＯ−Ｄ６）：δ５．８６（ベンジル性０Ｈ）
，６．５１ｃｅ２ｃ旦一，７．３１（フエニノリ。

実施例 １３Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルフイ
ニルフエニル一２−ジクロル−アセトアミド−３フルオ
ル−１−プロパノール実施例１１で製造したＤ−（スレ
オ）−１−ｐ−メチルチオフエニル一２−ジクロルアセ
トアミド−３−フルオル−１−プロパノール９１０ｍＩ
！，２．８ミリモル）を９５％ジオキサン（１０ｍ０に
とかして作つた溶液をＯ℃に冷却し、これにメタ過ヨウ
素酸ナトリウム（６００ｍ７）を添加し、３０分間攪拌
した。

反応混合物がヨウ素−デン粉試験紙に対して陰性を示す
までエチレングリコールを添加することによつて過剰量
のメタ過沃素酸ナトリウムを分解した。反応混合物の２
倍量のジオキサンを添加し、生成した沈殿塩類を淵過し
た。ジオキサン淵液を蒸発させ、得られた残留物にクロ
ロホルム／エタノール（３対１、容量基準）混液（５０
ｍ０を添加し、次いで生成した固形物を淵過し、クロロ
ホルム／エタノール（３対１）混液で洗浄した。済液と
洗浄液をあわせ、蒸発させ、得られた残留物をシリカゲ
ル１５９の充てんされた直径１．８ｃＴｒＬ１長さ３０
ＣＴＩＬのカラムに入れ、クロロホルム／エタノール（
９９対１、容量基準）混液で溶離することによつてクロ
マトグラフした。ＴＬＣ分析によつて所望生成物の含有
が確認された同様な画分をあわせ、蒸発させ、Ｄ−（ス
レオ）−１−ｐ−メチルスルフイニルフエニル一２−ジ
クロルアセトアミド−３−フルオル−１−プロパノール
から成る残留物を２４７ｍ（ｉ得た。Ｍａｓｓスペクト
ル：３４２（Ｍ＋＋１），３４４（Ｍ＋＋３），１６９
（ＨＯ−ＣＨＣ６Ｈ４ＳＯＣＨ３）；ＰＭＲ（ＤｍｓＯ
−Ｄ６）：δ５．９８（Ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ１ベンジル
性０Ｈ），６．４５（Ｓ，Ｃｅ２ｃＨｃＯ−），７．５
８（Ｓ１芳香族）２．６７（Ｓ，Ｃ旦．ＳＯ２）。実施
例 １４ Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニル一２ジクロル
アセトアミド−３−フルオル−１−プロパノールＤ−（
スレオ）−２−ジクロルメチル−４−パラニトロフエニ
ルーヒドロキシメチル一Δ２−オキサゾリン（１ｆ！）
、フツ化リチウム（０．５ｇ）、三フツ化ホウ素エーテ
ル錯化合物（０．１ｇ）および液体フツ化水素から成る
混合物をテフロン内張りボンベ中で２４時間にわたつて
攪拌した。

気体状フツ化水素を適当なトラツプ中に蒸散させ、得ら
れた残留物をクロロホルムに溶解させ、このクロロホル
ム溶液を水で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾
燥させ、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルを用
いて溶離剤としてクロロホルルムを使用してクロマトグ
ラフした。ＴＬＣ分析によつて所望生成物の含有が確認
された同様な画分を集め、真空中で蒸発させ、Ｐ−（ス
レオ）−１−ｐ−ニトロフエニル一２−ジクロルアセト
アミド−３−フルオル−１−プロパノールから成る残留
物を得た。実施例 １５ Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエニル一
２−ジフルオルアセトアミド−３−フルオル−１−プロ
パノールグリジネートトリフルオロ酢酸塩実施例９で製
造したＤ−（スレオ）−１−ｐーメチルスルホニルフエ
ニル一２−ジフルオルアセトアミド−３−フルオル−１
−プロパノール（１．２９９），Ｎ−ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニルグリシン（１．１ｙ），Ｎ，Ｎ−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１９）およびピ
リジン（０．５ｍ０をアセトニトリル（５０ｍ０に溶解
させた。

４時間攪拌し、５０℃の真空中で蒸発させ、得られた残
留物をシリカゲル（２００ｍ（！）を用いクロロホルム
／エタノール（９９対１、容量基準）混液で溶離するこ
とによつてクロマトグラフした。

ＴＬＣ分析によつて純粋なＤ−（スレオ）−１−ｐ−メ
チルスルホニルフエニル一２−ジフルオルアセトアミド
−３−フルオル−１−プロパノールＮ−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルグリシネートを含有することが
確認された同様な画分をあつめた。得られた残留物を無
水条件下でトリフルオル酢酸（２０ｍ０に溶解させた。
この溶液にジエチルエーテル（１００ｍ０を添加し、生
成した沈殿を済別した。この沈殿を水に溶解させ、淵過
し、水溶液を凍結乾燥させＰ−（スレオ）−１−ｐ−メ
チルスルホニルフエニル一２−ジフルオルアセトアミド
−３−フルオル−１ープロパノールグリシネートトリフ
ルオル酢酸塩を１．２３９得た。ＰＭＲ（ＤｍｓＯ−Ｄ
６）：δ７．８４（ＡＢｑ，Ｊ＝８Ｈｚ１芳香族水素）
、６．２５（Ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｈ−１），６．０５（Ｔ
，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＣＨ２ｙ），４。０７（ｓ１グリシ
ルＣ旦，），３．１７（Ｓ，ＳＯ２ＣＵ３）。

実施例 １６ Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエニル、
２−ジフルオルアセトアミド−３−フルオル−１−プロ
パノールオルニセツトトリフルオル酢酸塩実施例１５に
述べた方法と同様な方法でＤ一（スレオ）−１−ｐ−メ
チルスルホニルフエニルー２−ジフルオルアセトアミド
−３−フルオル−１−プロパノールを処理した。

しかし、本例ではｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルグリシンのかわりにジ一Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニルオルニチン（２．３ｆ１）を使用し、Ｄ
−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエニル一２
−ジフルオルアセトアミド−３−フルオル−１−プロパ
ノールオルニセートトリフルオル酢酸塩を０．８４ｇ得
た。ＰＭＲ（ＤｍｓＯ−Ｄ６）：δ＝７．８７（ＡＢｑ
，Ｊ＝８Ｈｚ１芳香族水素）、６．１９（Ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ，Ｈ−１），６．０７（Ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＣＨ２ｒ）
，３．２（Ｓ，ＳＯ２ｃ旦．），１．９２（広、オルニ
チン、Ｃ旦，−ＣＨ２），３．０（負、オルニチンＣＵ
）。実施例 １７ Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエニル一
２−ジフルオルアセトアミド−３−フルオル−１−プロ
パノールグリシネートの硫酸塩およびＰ−（スレオ）−
１−ｐ−メチルスルホニル−２−ジフルオルアセトアミ
ド−３−フルオループロパノールオルニセートの硫酸塩
（１）実施例１５の生成物であるトリフルオル酢酸塩を
テトラヒドロフランに溶解させ、０．５モル当量の硫酸
を添加した。

真空中でテトラヒドロフランを蒸発させ、得られた残留
物を再びテトラヒドロフランに溶解させ、そして、再び
蒸発させた。トリフルオル酢酸が硫酸によつて完全に置
換されたことがＮＭＲ分析によつて確認されるまでこの
方法をくりかえし、Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−メチルス
ルホニルフエニル一２−ジフルオルアセトアミド−３−
フルオル−１−プロパノールグリシネートの硫酸塩を得
た。（２）実施例１６のトリフルオル酢酸塩と前記の方
法と同様な方法で処理し、Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−メ
チルスルホニルフエニル一２−ジフルオルアセトアミド
−３−フルオル−１−プロパノールオルニセートの硫酸
塩を得た。

実施例 １８ Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエニル一
２−ジフルオルアセトアミド−３−フルオル−１−プロ
パノールリジネートのトリフルオル酢酸塩Ｐ−（スレオ
）−１−Ｐ−メチルスルホニルフエニル一２−ジフルオ
ルアセトアミド−３−フルオル−１−プロパノールを実
施例１５に述べた方法と同様な方法で処理した。

ただし、本例ではｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルグリシンのかわりにジ一Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニルリジン（３．０６９）を使用した。斯く
して、Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエ
ニル一２−ジフルオルアセトアミド−３−フルオル−１
−プロパノールリジネートのトリフリフルオル酢酸塩を
３．１９得た。ＰＭＲ（ＤｍｓＯｄ６）：δ−７．８１
（ＡＢｑ，Ｊ＝８Ｈｚ１芳香族水素）、６．１９（Ｄ，
Ｊ＝３Ｈｚ，Ｈ−１），６．０８（Ｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ，
ＣＨ２Ｆ），３．２３（Ｓ，ＳＯ２ＣＨ３）２．９０（
広、リジンＣＵ），１．９０（広、リジン（ＣＵ２）。
前記の様に、一般式１の化合物類は抗菌作用を示し、一
般的に、グラム陰性菌、グラム陽性菌およびリケツチア
属菌感染症の治療に有用な広範囲スペクトル抗生物質で
あり、また、対応する３ヒドロキシ類似体、例えばクロ
ラムフエニコールに対して耐性を有する細菌に対し殺菌
的に作用する。

この点に関連して、第１級ヒドロキシ基のＯ−アシル化
を含む機序によつて当該微生物を不活化する場合、第３
位の第１級ヒドロキシを欠いた．化合物を使用すること
は特に有用である。本発明の化合物類の抗菌作用および
毒性を下記の化合物について得たデータによつて例証す
る。化合物Ａ：Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニ
ル一２−ジクロルアセトアミド−３−フルオル−１−プ
ロパノール；化合物Ｂ： Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエニル一
２−ジクロルアセトアミド−３−フルオル−１−プロパ
ノール；化合物Ｃ： Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエニル一
２−ジフルオルアセトアミド−３−フルオル−１−プロ
パノール。

標準的な希釈試験において、化合物Ａ−Ｃは試験管内で
黄色ブドウ球菌（ＳｔａｐｈｇｌＯｃＯｃｃｕｓａｕｒ
ｅｕｓ）の様なグラム陽性菌、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉ
−ＣｈｉａｃＯｌｉ）、インフルエンザ菌（ＨｅｍＯｐ
ｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、クレブシエラ属菌（
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、サルモネラ属菌（ＳａｌｍＯ
ｎｅｌＩａ）、赤痢属菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、プロテ
ウス属菌（ＰｒＯｔｅｕｓ）、腸内菌属（ＥｎｔｅｒＯ
ｂａｃｔｅｒ）およびセラシア属菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ
）の様なグラム陰性菌に対して活性を示した。

前掲の菌の中には３−ヒドロキシ同類抗生物質に対して
耐性を有する細菌も若干含まれている。化合物Ａ−Ｃの
生体内活性はマウス保護試験法を用いマウスで測定した
。

即ち、感染後約１時間してから化合物を経口投与し、次
いで７日間にわたつてマウスの生存数を観察した。結果
はＰＤ５Ｏ値として下記の表Ａに示した。比較のために
、クロラムフエニコール（化合物Ｄ）およびチアムフエ
ニコール（化合物Ｅ）によつて得られた結果も表Ａに示
した。表Ａに示した結果から明らかな様に、化合物Ａ１
即ち、クロラムフエニコールの３−デソキシ一３フルオ
ル誘導体はクロラムフエニコール（化合物Ｄ）それ自体
よりも著しく抗菌活性が高い。

同様に、化合物Ｂ１即ち、チアムフエニコールの３デソ
キシ一３−フルオル誘導体は化合物Ｃ１即ち、化合物Ｂ
の２−ジフルオルアセトアミド類似体と同じく、チアム
フエニコール（化合物Ｅ）それ自体よりも著しく抗菌活
性が高い。化合物Ａ−Ｃの急性毒性に関するデータを下
記の表Ｂに示した。

急性毒性の測定は１群５匹〜７匹の雄ＣＦ−１マウスを
用いて行なつた。ＬＤ５Ｏ値は投与してから１８〜４８
時間経過後に生きのこつているマウスの数に基づいて計
算した。これらの化合物を抗菌剤として使用する場合、
一般式１の化合物類は単独でまたは他の抗生物質と共に
いずれの態様でも使用できる。また、本発明の化合物は
実験用ガラス器具、歯科用および医科用器具を含む様々
な環境の細菌数を減少させるのにも使用できる。しかし
ながら、一般式１の化合物類の主な用途は細菌感染症を
わずらつた温血動物に抗菌反応を誘発させることである
。

従つて、一般式１の化合物類は経口投与または注射投与
によつて上部気道疾患（例えば、肺炎）、細菌性敗血症
、性尿器系および胃腸管感染症などの感染性疾患の治療
処置および眼、耳および皮膚感染などの局所治療するの
に有用であることが示される。一般式１の化合物類はど
の様な剤型によつても投与することができる。

例えば、耳科および眼科用途には溶液または懸濁液の剤
型で投与することができ、また、筋肉内注射によつて非
経口的に投与することもできる。注射用溶液または懸濁
液は通常、約２回〜約４回投与量に分割して１日あたり
体重１ＫＰごとに本発明化合物約１〜１５ηの投与量で
投与される。

正確な投与量は感染症の段階および程度、感染微生物の
抗生物質に対する感受性および治療をうける動物種の個
々の特性に依存する。経口投与の場合、一般式１の化合
物類は錠剤、カプセル剤、エリキシル剤などの剤型に製
剤化でき、あるいは、動物飼料と共に混合することがで
きる。

この様な投与剤型に製剤化した場合、本発明の化合物類
は下痢を起こす胃腸管の細菌感染を治療するのに最も効
果的であると思料される。一般式１の化合物類はまた、
親水性軟膏および疎水性軟膏、水性ローシヨン剤、非水
性ローシヨン剤、エマルジヨン型ローシヨン剤、クリー
ム剤などの剤型で局所に塗布することができる。これら
の製剤を調製するのに有用な製剤用担体としては水、油
類、脂肪類、ポリオール類等の様な物質がある。一般に
、局所用製剤は軟膏、クリームまたはローシヨン１００
９あたり一般式１の化合物を約０．１〜約３ｆ１含有す
る。

局所用製剤は通常１田こ約２〜５回患部に塗布される。
活性成分として一般式１の化合物を含有する代表的な薬
学的組成物は次の処方剤によつて例証される。

処方例 下記の処方例は次の化合物類のうちの１つを活性成分と
して含有している。

Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニル一２−ジクロ
ルアセトアミド−３−フルオル−１−プロパ▼−ル０ヲ Ｐ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエニル一
２−ジクロルアセトアミド−３−フルオル−１−プロパ
ノール；またはＰ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホ
ニルフエニル一２−ジフルオル−アセトアミド−３−フ
ルオル−１−プロパノール。

しかしながら、一般式１のその他の化合物類も等量で使
用できる。

以下の処方例において、〃ＵＳＰ″は米国薬局方を示す
〇処方例 １ 調製方法 コロイド性ケイ酸マグネシウムアルミニウムおよびカル
ボキシメチルセルロースナトリウムを温水（８０℃）に
分散させた。

攪拌しながらソルビトール溶液を添加し、続いて超微粉
砕した活性成分を添加した。温水（８０℃）の一部にあ
らかじめ溶解させておいた界面活性剤を添加した。これ
らの混合物を３０℃にまで冷却した。メチルパラベンお
よびプロピルパラベンをプロピレングリコールに溶解さ
せた。この溶液を前記混合物に添加した。着香料を該混
合物に添加した。均質になるまで混合した。処方例 ２ 調製方法 鉱油を一部とり、これに活性成分を分散させ、次いで微
粉砕した。

白色ワセリンと残りの鉱油を６５℃にまで加熱し、均質
になるまで混合した。この混合物を攪拌しながら５０〜
５５℃にまで冷却した。活性成分の鉱油分散物を攪拌し
ながら添加し、得られた軟膏を室温にまで放冷させた。
処方例 ３クリーム せ、これに活性成分をスラリー化させ、微粉砕した。

攪拌しながら、活性成分含有スラリーを他の成分の混合
物に添加し、得られたクリームを室温にまで放冷させた
。処方例 ４ ０ーシヨン 調製方法 活性成分を５０〜６０℃にまで加熱したプロピレングリ
コールに溶解させた。

３０〜３５℃にまで冷却した。

アルコールおよび精製水を攪拌しながら添加した。ヒド
ロキシプロピルセルロースを攪拌しながら分散させた。
室温にまで冷却した。処方例 ５注射用溶液 ） 調製方法 注射用水を一部とり、これに酒石酸ナトリウムおよび酒
石酸を溶解させた。

活性成分をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させた
。これらの溶液を混合し、注射用水を適量加え、所望の
最終容量にした。０．２２ミクロンの孔径を有する滅菌
ミリボア膜を通して該溶液を無菌的に淵過した。

処方例 ６滅菌粉末 滅菌粉末は注射用水または生理食塩水で再構成させ非経
口投与用に適した溶液を調製するものである。

再構成溶液は溶液１ｍ１あたり活性成分を１００ｍｙ含
有する様な濃度を有する。凍結乾燥活性成分
１０ｆ！ 調製方法 注射用水で活性成分の適当なスラ 次いで凍結乾燥する。

処方例 ７ カブセル剤 （１カプセルあたり活性成分を２ は２５０ワ含有するもの） リ一を作り、 ，５０また 調製方法 成分（１），（２）および（３）を適当な混合機中で混
合した。

この混合物を米国標準篩▲４０を篩過させて整粒した。
成分（４）を添加し、３〜５分間混合した。得られた混
合物を適当なカプセル製造機を使用し、二片型硬質ゼラ
チンカプセルに充てんしてカプセル剤とした。処方例
８ 錠剤 （１錠あたり活性成分を２ ２５０巧含有するもの） ５０または 調製方法 成分（１），（２）および（３）を適当な混合機中で混
合した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）｛式中、Ｒ
   は炭素原子を１個または２個有するアルキル基であり、
   該アルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されてい
   てもよく、あるいはＲはメチルスルホニルメチル基若し
   くは式▲数式、化学式、表等があります▼で示されるハ
   ロジユウテリオアルキル基（ここで、Ｙは−ＣＨ＿３，
   −ＣＨ＿２ＨａｌまたはＨａｌであり；Ｈａｌハロゲン
   原子を示す。 ）であり；Ｘは水素原子、ニトロ基、または式Ｒ＿１（
   Ａ）＿ｎで示される基（ここで、ｎは０または１であり
   ；Ａは酸素、硫黄、カルボニル、スルフィニルまたはス
   ルホニルであり；Ｒ＿１は炭素原子を１個〜３個有する
   低級アルキル基であり；Ｚは水素原子または炭素原子を
   １６個まで含有するカルボン酸のアシル基である。 ｝で示される■＝（スレオ）−１−アリール−２−アシ
   ルアミド−３−フルオル−１−プロパノール化合物また
   は前記式中のＺがジカルボン酸またはアミノ酸から誘導
   されたアシル基である場合、その薬理学的に許容される
   塩類。２ 式中、Ｚが水素である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３ 式中、Ｚがアミノ酸から誘導されたアシル基である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 前記アミノ酸がグリシンである特許請求の範囲第３
   項記載の化合物。 ５ 式中、Ｒが（Ｈａｌ）＿２ＣＨ−または（Ｈａｌ）
   ＿２ＣＤ−（ここで、Ｈａｌはそれぞれ別個に塩素また
   はフッ素原子を示す。 ）を示す特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の
   化合物。６ 式中、Ｘがニトロまたは式Ｒ＿１Ａの基（
   ここで、Ａはスルフィニルまたはスルホニルであり；Ｒ
   ＿１は低級アルキルである。 ）である特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の
   化合物。７ 式中、Ｒ＿１がメチルである特許請求の範
   囲第６項記載の化合物。 ８ ■−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフェニル−２−ジ
   クロルアセトアミド−３−フルオル−１−プロパノール
   ；■−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニル−２−ジク
   ロルジユウテリオアセトアミド−３−フオル−１−プロ
   パノール；■−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフエニル−
   ２−ジフルオルアセトアミド−３−フルオル−１−プロ
   パノール；■−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニル
   フエニル−２−ジクロルアセトアミド−３−フルオル−
   １−プロパノール；■−（スレオ）−１−ｐ−メチルス
   ルホニルフエニル−２−ジフルオルアセトアミド−３−
   フルオル−１−プロパノール；■−（スレオ）−１−ｐ
   −メチルスルフイニルフエニル−２−ジクロルアセトア
   ミド−３−フルオル−１−プロパノール；■−（スレオ
   ）−１−ｐ−ニトロフエニル−２−（Ｒ，Ｓ−クロルフ
   ルオルアセトアミド）−３−フルオル−１−プロパノー
   ル；■−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフエニ
   ル−２−ジフルオルアセトアミド−３−フルオル−１−
   プロパノールーグリシネート；■−（スレオ）−１−ｐ
   −メチルスルホニルフエニル−２−ジフルオルアセトア
   ミド−３−フルオル−１−プロパノール−オルニセート
   ；および■−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフ
   エニル−２−ジフルオルアセトアミド−３−フルオル−
   １−プロパノールーリジネート；から成る群から選択さ
   れる特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９ 次の一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）｛式中、Ｒ
   は炭素原子を１個または２個有するアルキル基であり、
   該アルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されてい
   てもよく、あるいはＲはメチルスルホニルメチル基若し
   くは式▲数式、化学式、表等があります▼で示されるハ
   ロジユウテリオアルキル基（ここで、Ｙは−ＣＨ＿３，
   −ＣＨ＿２ＨａｌまたはＨａｌであり、Ｈａｌはハロゲ
   ン原子を示す。 ）であり；Ｘは水素原子、ニトロ基、または式Ｒ＿１（
   Ａ）＿ｎで示される基（ここで、ｎは０または１であり
   ；Ａは酸素、硫黄、カルボニル、スルフィニルまたはス
   ルホニルであり；Ｒ＿１は炭素原子を１個〜３個有する
   低級アルキル基であり；Ｚは水素原子または炭素原子を
   １６個まで含有するカルボン酸のアシル基である。 ｝で示される■−（スレオ）−１−アリール−２−アシ
   ルアミド−３−フルオル−１−プロパノール化合物また
   は前記式中のＺがジカルボン酸またはアミノ酸から誘導
   されたアシル基である場合、その薬理学的に許容される
   塩類の製造方法であつて、該方法は次の一般式II▲数式
   、化学式、表等があります▼（II）（式中、ＸおよびＺ
   は前記の式 I で定義したとうりのものである。 ）のアミンを式Ｒ−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒは式 I で定
   義したとうりのものである。）の酸の反応性誘導体でＮ
   −アシル化し、続いて、所望により、（ｉ）第２位のヒ
   ドロキシ基をエステル化または加水分解する；および／
   または（ｉｉ）式中のＺがジカルボン酸またはアミノ酸
   から誘導されたアシル基である場合、薬理学的に許容さ
   れる塩を生成する、ことからなることを特徴とする。 １０ 該反応性誘導体が低級アルキルエステルである特
   許請求の範囲第９項記載の方法。 １１ 該反応性誘導体が酸ハロゲン化物である特許請求
   の範囲第９項の方法。 １２ 次の一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）｛式中、Ｒ
   は炭素原子を１個または２個有するアルキル基であり、
   該アルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されてい
   てもよく、あるいはＲはメチルスルホニルメチル基若し
   くは式▲数式、化学式、表等があります▼で示されるハ
   ロジユウテリオアルキル基（ここで、Ｙは−ＣＨ＿３，
   −ＣＨ＿２ＨａｌまたはＨａｌであり；Ｈａｌはハロゲ
   ン原子を示す。 ）であり；Ｘは水素原子、ニトロ基または式Ｒ＿１（Ａ
   ）＿ｎで示される基（ここで、ｎは０または１であり；
   Ａは酸素、硫黄、カルボニル、スルフィニルまたはスル
   ホニルであり；Ｒ＿１は炭素原子を１個〜３個有する低
   級アルキル基であり；Ｚは水素原子または炭素原子を１
   ６個まで含有するカルボン酸のアシル基である。 ｝で示される■−（スレオ）−１−アリール−２−アシ
   ルアミド−３−フルオル−１−プロパノール化合物また
   は前記式中のＺがジカルボン酸またはアミノ酸から誘導
   されたアシル基である場合、その薬理学的に許容される
   塩類の製造方法であつて、該方法は、次の一般式IV▲数
   式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ，Ｘお
   よびＺは前記の式 I で定義したとうりのものである。 ）のオキサゾリジンを、プロパン部分の第３位をフッ素
   化すると同時に、開環させる；続いて、所望により、 （ｉ）第２位のヒドロキシ基をエステル化または加水分
   解する；および／または（ｉｉ）式中のＺがジカルボン
   酸またはアミノ酸から誘導されたアシル基である場合、
   薬理学的に許容される塩を生成する、ことからなること
   を特徴とする。 １３ プロパン部分の第３位をフッ素化するのと同時に
   行なわれるオキサゾリジンの開環はフッ素化物イオンの
   存在下でフッ素化水素を使用することによつて実施する
   特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １４ 前記フッ素化物イオン源はアルカリ金属フッ素化
   物である特許請求の範囲第１３項記載の方法。 １５ 次の一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）｛式中、Ｒ
   は炭素原子を１個または２個有するアルキル基であり、
   該アルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換されてい
   てもよく、あるいはＲはメチルスルホニルメチル基若し
   くは式▲数式、化学式、表等があります▼で示されるハ
   ロジユウテリオアルキル基（ここで、Ｙは−ＣＨ＿３，
   −ＣＨ＿２ＨａｌまたはＨａｌであり；Ｈａｌはハロゲ
   ン原子を示す。 ）であり；ＸはＲ＿１ＳＯ−またはＲ＿１ＳＯ＿２−基
   （ここでＲ＿１は炭素原子を１個〜３個有する低級アル
   キル基である）であり；Ｚは水素原子または炭素原子を
   １６個まで含有するカルボン酸のアシル基である。 ｝で示される■−（スレオ）−１−アリール−２−アシ
   ルアミド−３−フルオル−１−プロパノール化合物また
   は前記式中のＺがジカルボン酸またはアミノ酸から誘導
   されたアシル基である場合、その薬理学的に許容される
   塩類の製造方法であつて、該方法は、一般式II＿Ａ▲数
   式、化学式、表等があります▼II＿Ａ（式中、Ｒは前記
   の式 I で定義したとうりのものであり；Ｘ′は所望の
   Ｒ＿１ＳＯ−またはＲ＿１ＳＯ＿２−基にそれぞれ変換
   できる対応するＲ＿１Ｓ−またはＲ＿１ＳＯ−基である
   ）の出発物質を酸化して一般式 I の目的化合物を生成
   する；続いて、所望により、 （ｉ）第２位のヒドロキシ基をエステル化または加水分
   解する；および／または（ｉｉ）式中のＺがジカルボン
   酸またはアミノ酸から誘導されたアシル基である場合、
   薬理学的に許容される塩を生成する、ことからなること
   を特徴とする。 １６ 次の一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）｛式中、Ｒ
   は式▲数式、化学式、表等があります▼で示されるハロ
   ジユウテリオアルキル基（ここで、Ｙは−ＣＨ＿３，−
   ＣＨ＿２ＨａｌまたはＨａｌであり；Ｈａｌはハロゲン
   原子を示す。 ）であり；Ｘは水素原子、ニトロ基または式Ｒ＿１（Ａ
   ）＿ｎで示される基（ここで、ｎは０または１であり；
   Ａは酸素、硫黄、カルボニル、スルフィニルまたはスル
   ホニルであり；Ｒ＿１は炭素原子を１個〜３個有する低
   級アルキル基であり；Ｚは水素原子または炭素原子を１
   ６個まで含有するカルボン酸のアシル基である。 ｝で示される■−（スレオ）−１−アリール−２−アシ
   ルアミド−３−フルオル−１−プロパノール化合物また
   は前記式中のＺがジカルボン酸またはアミノ酸から誘導
   されたアシル基である場合、その薬理学的に許容される
   塩類の製造方法であつて、該方法は、次の一般式、▲数
   式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｈａｌ，ＸおよびＹは前記の式 I で定義した
   とうりのものである）の出発物質をジユウテリウム置換
   し、一般式 I の目的化合物を生成する；続いて所望に
   より、 （ｉ）第２位のヒドロキシ基をエステル化または加水分
   解する；および／または（ｉｉ）式中のＺがジカルボン
   酸またはアミノ酸から誘導されたアシル基である場合、
   薬理学的に許容される塩を生成する、ことからなること
   を特徴とする。 １７ 該ジユウテリウム置換はＣＨ＿３ＯＤを用いて実
   施する特許請求の範囲第１６項記載の方法。 １８ 適当な製剤用担体と共に、活性成分として、次の
   一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）｛
   式中、Ｒは炭素原子を１個または２個有するアルキル基
   であり、該アルキル基は１個以上のハロゲン原子で置換
   されていてもよく、あるいはＲはメチルスルホニルメチ
   ル基若しくは式▲数式、化学式、表等があります▼で示
   されるハロジユウテリオアルキル基（ここで、Ｙは−Ｃ
   Ｈ＿３，−ＣＨ＿２ＨａｌまたはＨａｌであり；Ｈａｌ
   はハロゲン原子を示す。 ）であり；Ｘは水素原子、ニトロ基、または式Ｒ＿１（
   Ａ）＿ｎで示される基（ここで、ｎは０または１であり
   ；Ａは酸素、硫黄、カルボニル、スルフィニルまたはス
   ルホニルであり；Ｒ＿１は炭素原子を１個〜３個有する
   低級アルキル基であり；Ｚは水素原子または炭素原子を
   １６個まで含有するカルボン酸のアシル基である。 ｝で示される■−（スレオ）−１−アリール−２−アシ
   ルアミド−３−フルオル−１−プロパノール化合物また
   は前記式中のＺがジカルボン酸またはアミノ酸から誘導
   されたアシル基である場合、その薬理学的に許容される
   塩類を含有する抗菌性医薬組成物。１９ 活性成分であ
   る一般式 I の化合物は、■−（スレオ）−１−ｐ−ニ
   トロフエニル−２−ジクロルアセトアミド−３−フルオ
   ル−１−プロパノール；■−（スレオ）−１−ｐ−メチ
   ルスルホニルフエニル−２−ジクロルアセトアミド−３
   −フルオル−１−プロパノール；および■−（スレオ）
   −１−ｐ−メチルスルホニルフエニル−２−ジフルオル
   アセトアミド−３−フルオル−１−プロパノール；から
   なる群から選択される特許請求の範囲第１８項記載の組
   成物。 ２０ 造形投与剤形をした特許請求の範囲第１８項また
   は１９項記載の組成物。