JPS5929077B2 - プロスタグランジン−ブロツキング活性を有するフエニル−およびベンジルホスホネ−トエステル - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般に新規化合物に関する。

さらに詳しくは、本発明はプロスタグランジンープロツ
キング活性を有する新規化合物に関する。フランス特許
公報第２１５０７９１号および同第２１５０７９２号に
は本発明のフエニル一およびベンジルホスホネートエス
テルに類似のフエニルホスフエートエステルがプロスタ
グランジンおよび徐反応性物質、すなわち平滑筋刺激活
性を有するプロスタグランジン類似物質の選択的抑制剤
として開示されている。

本発明によれば、従来知られている前記のフエニルホス
フエートエステルよりも実質的により活性であつてそし
て（または）より毒性の低いプロスタグランジンープロ
ツキング化合物であるフエニル一およびベンジルホスホ
ネートエステル群が見出された。

本発明は構造式 一（ＣＨ２）。

ＣＨ−Ｃであり、 ｎは１ないし３であり、 Ｙは−ＣＨ２−〈、○》−Ｂｒ、 または 一ＣＨ２−〈○〉−Ｃｌ．またはベンジルである）を有
するフエニルおよびベンジルホスホネートエステル、お
よびその製薬上許容され得る塩に関する。

Ｔは０または１のいずれかであり、一方のエステル系に
おいてはりん原子は直接ベンゼン環に結合し（Ｔ−０の
場合）そして他の場合にはメチレン基を介してベンゼン
環に結合（Ｔ−１の場合）する。

前記化合物は製薬上許容し得る塩の形であつてもよい。

本発明のフエニル一およびベンジルホスホネートエステ
ルは式の出発フエノール化合物を適当なベンジルまたは
フエニル置換ホスホリル化剤で処理することによつて製
造され得る。

好適なホスホリル化剤はフエニル一およびベンジルホス
ホン酸ジクロリドである。しかしながら、これはＰ−Ｐ
１−ジフエニル一およびＰ−Ｐ１−ジベンジル−ピロホ
スホネートまたはフエニル一およびベンジルホスホン酸
ならびに縮合剤の使用を制限するものではない。これに
使用される縮合剤はカルボニルジイミダゾール、シンク
ロヘキシルカルボジイミドおよびその他のホーベンヴア
イル、メトーデン・デル・オルガニツシエン・ヘミ一第
１２巻パート１．Ｋ．ザツセ［ホスホン酸および誘導体
」に記載されたものである。特に、反応中にハロゲン化
水素が発生する場合には前述のホスホリル化反応におい
て第３級塩基を使用し得る。

好適な塩基はピリジンおよびジイソプロピルエチルアミ
ンである。前述のフエノール化合物は適当なアセトフエ
ノンを適当なベンズアルデヒドと縮合させることによつ
て有利に合成される。

このクライゼンーシユミツト縮合は反応体の性質に応じ
て酸または塩基触媒の存在下において有利に実施される
。Ｘｆ）Ｙを除く部分が３個の炭素原子を包含する場合
には、アセトフエノンまたはベンズアルデヒド上のメト
キシ置換基はどのカルボニル基で縮合が起るかを決める
。

この概略を示せば次のとおりである。（上の式中、Ｒ′
はＨ．Ｃｌ、又はＢｒである。

）上記の概略は１・３−ジフエニル一２−プロペン−１
−オン誘導体がＰｄ−Ｈ２によつて接触的に還元されて
相当する１・３−ジフエニル一１−プロパノン誘導体を
形成し、次にこれは適当に置換されたアラルキルハライ
ドによつてアルキル化されて上記の最終化合物を生成す
ることを示す。カリウム一ｔ−ブトキシドおよびＤＭＳ
Ｏがそれぞれ塩基および溶媒として使用され得る。最終
化合物は２００℃においてピリジン塩酸塩で脱メチル化
されて所望のフエノール誘導体を生成する。

無水塩化アルミニウムまたは三臭化ほうつ 素もまた脱
メチル化剤として使用され得る。前記フエノール化合物
を製造するさらに他の方法は核ヒドロキシ置換された１
・２−ジフエニルエタノンをピペリジンの存在下ベンズ
アルデヒドで処理することによる。この生成物を次に還
流氷τ 酢酸中で開裂させることにより炭素鎖中の２一
位で置換された１・３−ジーフエニル一２−プロペン−
１−オンのアリール置換誘導体が得られる。次に接触的
（Ｐｄ／Ｈ２）または化学的（Ｚｎ／酢酸）に還元され
ることにより１・３−ジフエニル一１−プロパノン誘導
体が得られる。以上の反応の概略を示せば次のとおりで
ある。（上の式中、Ｒ′はＨ．Ｃｌ、又はＢｒである。

）１−（ヒドロキシフエニル）−１−アラルカノン（Ｙ
に相当する部分がＨのもの）は各種の方法によつて製造
することができる。そのうちの一つの方法は適当なフエ
ニルエーテル例えばメトキシまたはエトキシベンゼンと
フエニルアルカノイルハライドとの金属性ハロゲン化物
の存在下におけるフリーデル・クラフツ反応および続い
て行なわれる１−（アルコキシフエニル）−１−アラル
カノン中間体生成物の加水分解からなり、こうして所望
の１−（ヒドロキシフエニル）−１−アラルカノンが生
成される。この際適当な金属性ハロゲン化物が使用され
得る。前記のフリーデル・クラフツ反応においてはフエ
ノールエーテル反応成分の４位で特異的に反応するが、
もし２−および４一異性体の混合物が得られてもこの異
性体アルコキシフエニルアラルカノンを互いに分離する
必要はなく、その代り、前記の混合物を加水分解して相
当するヒドロキシフエニルアラルカノンを生成させ得る
。こうして得られた異性体混合物は次に蒸留によつて容
易に分離される。アルコキシーフエニルアラルカノンの
炭素鎖中の置換基Ｙは前に述べたごとく、ＤＭＳＯ中カ
リウム一ｔ−ブトキシドにより、次いでアルキルエーテ
ルの加水分解により形成される。

この反応は一般に次の概略により示される。前記アルキ
ル化中、フエノール性０Ｈ基をエーテルとして保護する
ことが必須である。

この際、２−および４−アルコキシ異性体が得られ→合
には、これらをフエノールにかえ、分離しそしてアルキ
ルエーテルとして再保護し、次にアルキル化そして脱保
護を行なつてＹ置換基の導入を行なう。しかしながら、
通常核未置換メトキシベンゼンのフリーデル・クラフツ
アシル化は選択的に４一置換フエニルエーテルを与える
。１・３−ジフエニル一４−プロパノン誘導体を製造す
るさらにその他の方法は式（式中Ｘ，はハロゲン原子例
えば、塩素、臭素等であり、ｍ−１〜４である）あるい
は式 （式中Ｘ，はハロゲン原子例えば塩素、臭素等であり、
ｎは１〜３である）のグリニヤール試薬と式 （式中Ｒ２はメチル、エチル等の低級アルキルである。

）の適当な核置換フエノールエーテルとを反応させるこ
とからなる。

こうして得られるアルコキシ置換ベンジルアルコール中
間体生成物は次に酸化されて相当するケトン誘導体が得
られる。

エーテル残基は必要に応じて慣用の方法により開裂され
てフエノールが得られる。この方法において使用するの
に適当な酸化剤としては例えばニクロム酸ナトリウムニ
水和物等が包含される。アルコキシ化合物は次にアルキ
ル化されそしてエーテルの加水分解によりフエノールが
生成される。すべてのフエノール中のカルボニル基はＺ
ｎ／酢酸（クレメンソン還元）あるいはヒドラジン水和
物およびＫＯＨ（ウオルフーキシユナー還元）のいずれ
かによつて化学的に還元されて本発明の完全に飽和され
た誘導体を生成し、これは前述の方法によりホスホリル
化される。

飽和ジフエニルアルカン誘導体は式 のグリニヤール試薬を式 の化合物に付加させることによつても得られ、上記の式
中Ｘ１は塩素または臭素のようなハロゲンであり、Ｒ５
は低級アルコキシ基である。

以上のようにして得られた第３級アルコールは脱水され
そして次に接触的に還元されて飽和化合物を生成し、こ
の化合物は脱メチル化（アルコキシ基の加水分解）され
前述のようにしてホスホリン化される。

フエノール化合物のさらにその他の合成法は以下に示さ
れるごとく、ブロモ置換フエノールエーテルを芳香脂肪
族アルデヒドとエーテル中のマグネシウム金属の存在下
で反応させることである。

こうして得られた化合物は前述のようにしてアルキル化
するか、脱メチル化およびホスホリル化され得る。この
明細書において用いられる「製薬上許容され得る塩」と
いう表現はナトリウム、カリウム、アンモニウムおよび
トリエチルアンモニウム塩のような慣用の製薬上許容さ
れ得る塩を意味する。

さらｋ、この明細書において用いられる「動桝とは一般
的に咄乳動物をあられし、飼養動物および人間を包含す
る。製薬的組成物は経口用に適した形態、例えば錠剤、
水性または油性懸濁液、可分散性粉末または顆粒、乳液
、硬質または軟質カプセル、シロツプ剤あるいはエリキ
シル剤であり得る。

経口用に意図された組成物は製薬的組成物の製造に際し
て当業界において既知の任意の方法によつて製造され、
そのような組成物は甘味剤、香味剤、着色剤および保存
剤からなる群から選択される１種またはそれ以上の剤を
製薬学上に優美でかつ美味な製品を提供するために含有
していてもよい。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適す
る非毒性の製薬上許容され得る賦形剤と混和して含有す
る。賦形剤は例えば、不活性希釈剤例えば炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、乳糖、りん酸カルシウムまたはり
ん酸ナトリウム、顆粒化剤および崩壊剤例えばとうもろ
こし殿粉またはアルギン酸、結合剤例えば殿粉、ゼラチ
ンまたはアラビアゴムならびに潤滑剤例えばステアリン
酸マグネシウムまたはスデアリン酸であり得る。錠剤は
未被覆であつてもよく、あるいは胃腸管における崩壊お
よび吸収を遅延させてより長時間にわたつて持続作用を
与えるために既知の技術的手段によつて被覆されていて
もよい。経口用の処方はさらに活性成分が不活性固体希
釈剤例えば炭酸カルシウム、りん酸カルシウムまたはカ
オリンと混合される硬質ゼラチンカブセル、あるいは活
性成分が油性媒質例えば落花生油、液体パラフインまた
はオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして
も与えられ得る。

水性懸濁剤は活性成分と、水性懸濁剤の製造に適した賦
形剤とを混私含有する。

このような賦形剤は懸濁化剤例えばナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴム
であり、分散または湿潤剤は天然に産出する燐脂質例え
ばレシチン、あるいはアルキレンオキサイドと脂肪酸と
の縮合生成物例えばポリオキシエチレンステアレートま
たはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮
合生成物例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールあ
るいはエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール
から誘導される部分エステルとの縮合生成物例えばポリ
オキシエチレンソルビツトモノオレエート、あるいはエ
チレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物か
ら導かれる部分エステルとの縮合生成物例えばポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。前記
の水性懸濁剤はさらに１種またはそれ以上の防腐剤、例
えば工＼チルまたはｎ−プロピルＰ−ヒドロキシベンゾ
エート、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ
以上の香昧剤および１種またはそれ以上の甘昧剤例えば
しよ糖、サツカリンあるいはサイクラミン酸ナトリウム
またはカルシウムを含有し得る。水の添加による水性懸
濁剤の調製に適した可分散性粉末および顆粒は活性成分
を分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以
上の防腐剤と混和して提供する。適当な分散剤または湿
潤剤および懸濁剤は前に例示したものである。さらに賦
形剤例えば甘昧剤、香味剤および着色剤が存在していて
もよい。シロツプ剤およびエリキシル剤は甘昧剤例えば
グリセロール、ゾルピットまたはしよ糖と共に処方され
る。

この処方はさらに保護剤、防腐剤ならびに香昧着色剤を
含有し得る。製薬的組成物は例えば滅菌注射用水性懸濁
剤のような滅菌注射用製剤の形態であり得る。この懸濁
剤は前述の適当な分散または湿潤剤および懸濁剤を用い
て既知の方法に従つて処方され得る。滅菌注射用製剤は
例えば１・３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒
性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌
注射用溶液または懸濁液であり得る。局所用担体として
は軟膏、水溶液、エーロゾル、懸濁液または油性懸濁液
のような慣用の局所用担体が包含される。以上の製薬的
組成物は錠剤にされるか、あるいはそうでない場合には
組成物の各１００重量部あたり５〜９５重量部の活性成
分好ましくは２５〜８５重量部の活性成分が含まれるよ
うに処方され得る。

用量単位形態は一般に約１０〜ないし約５００Ｗ１９の
前記の式であられされる活性成分を含有する。以上の処
方に関する記述から本発明の組成物は局所的、経口的ま
たは非経口的に投与され得ることが明らかである。

この明細書において、非経口的という表現は皮下注射、
静脈内注射、筋肉内注射または胸骨内注射あるいは注入
法を包含する。本発明をさらに次の実施例により例示す
るが、以下の例において部はすべて重量部である。実施
例構造式 を有する１−（４−ヒドロキシフエニル）−２一（４−
クロロベンジル）−３−フエニル一１−プロパノンのベ
ンジルホスホネートモノナトリウム塩の製法４−メトキ
シアセトフエノン５０．１７（０．３３３ｍ）およびベ
ンズアルデヒド３５．４７（０．３３３ｍ）を容量５０
０ｍ１のエルレンマイヤーコラスコ中で混合するが、゛
４−メトキシアセトフエノンはあらかじめ融解させる。

次に、この混合物に５Ｎ一ＮａＯＨ溶液（Ａｐｐｒ．）
８０ｍ１（１．２×０．３３３ｍ）を加えた。無水エタ
ノール約４０ｍ１を攪拌下に前記の混合物に少量ずつ加
えて該混合物を均質に保持する。室温において一夜攪拌
した。固形の白色ケーキが生成した。この固体をろ過、
水洗しメタノール／水から再結晶させると１−（４メト
キシフエニル）−３−フエニル一２−プロペン−１−オ
ン７２．３７（９１％）が得られた。この化合物１０ｆ
（０．０４２ｍ）およびＣ上のＰｄ（１０％）１６０Ｗ
１９を酢酸エテル約２００ｍ１と混合し水素１ａｔｍ下
においた。攪拌すると、前記混合物は９５０ｍ１ｆ）Ｈ
２（理論値９４０ｍ０を吸収しそして吸収を中止した。
以上の反応混合物をろ過し、透明溶液を濃縮すると１−
（４−メトキシフエニル）−３−フエニル一１−プロパ
ノンが得られた。上記の化合物４．２３ｙ（０．０１７
６０モル）をＤＳＯ２ＯＴｌｌに溶かした溶液を窒素の
存在下、容量１００ｄの三頚フラスコ中のカリウムｔ−
ブトキシド２．１１７（０．０１８８モル）にその全部
を一度に添加した。

この混合物を固体物質が溶解するまで撹拌した。α・４
−ジクロロトルエン３．０２ｆ（０．０１８８モル）を
ＤＭＳＯ５７ｍｌ中に溶かした溶液を滴下▲斗により前
記反応フラスコに窒素下滴下した。この溶液を一夜攪拌
し、次フに水５００ＴＩＬＩおよびクロロホルム３００
ｍ１を加えた。

クロロホルム層を分離し、水性層を２×１００ｍ１のク
ロロホルムで抽出した。このクロロホルム層およびクロ
ロホルム抽出物を合して、２×２００ｍ１の水で洗い無
水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次で濃縮した。残留物を真
空乾燥し、ピリジン塩酸塩６７（０．０５２モル）によ
り２１０℃において６時間処理した。以上の混合物を冷
却し、クロロホルム４００ｍ１および水４００ｍ１を添
加した。クロロホルム層を分離し、水性層をクロロホル
ム２×１００ｍ１で抽出した。クロロホルム層およびク
ロロホルム抽出液を合し、水２×２００ｍ１で洗い、無
水ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮させた。残留物を２２５〜
２３５℃／０．２０〜０．２５ｍｍＨＧにおいて蒸留さ
せた。ピリジン２０ｍ１中の、以上のようにして得られ
た１−（４−ヒドロキシフエニル）−２−（４一クロロ
ベンジル）−３−フエニル一１−プロパノン１．５ｙ（
０．００４２７５モル）の溶液を−１０℃においてベン
ジルホスホン酸ジクロリド５．３６７（０．０２５６５
モル）に加え、次に室温において一夜攪拌した。

未反応ベンジルホスホン酸ジクロリドは、反応フラスコ
をドライアイス／アセトン浴中に浸し、反応混合物に水
を滴下することにより分解された。ピリジンおよび水を
回転蒸発器上５０℃においてできるだけ多く除去した。
クロロホルム２００ｍ１および５Ｍ−ＨＣｌ２ＯＯｍｌ
を残留物に加えて懸濁化させた。固体物質をろ去した。
クロロホルム層を分離し、１Ｎ−ＨＣｌ、水で洗浄し無
水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。クロロホルムを減圧下除
去した。

残留物をメタノール中に溶解させ、ＰＨ値を１Ｎ／Ｎａ
ＯＨ／メタノールを用いて７に調整した。メタノールを
除き、残留物を水に溶解させ凍結乾燥させた。収量１．
７ｙ（ ７５．８％）。紫外線 （水）λＭａｘ２６９ｎｍ ε＝１１９０１．４ｃ ＝ ５．６８ｘ１０−５モル／ｌ クロマトグラフイー ＴＬＣ：クロロホルム中のシリカゲル上１個の主要スポ
ツト。

赤外線（ヌジヨール）λＭａｘ（Ｖ７ｌ−”２９３０）
１６６５、１５９５、１４９５、１４５５、１４１０
）１３８０、１２３５、Ｒｌｌ９Ｏ） １１７０） １
１３０） １０７０）１０１５、９００、８６０、８１
０） ７９０）核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３ＴＭＳ）２．７
〜 ３．３５δ 多重線 ３．７〜 ４．１δ 多重線 ７．９〜 ７．７δ 多重線 １１．５単重線 実施例 構造式 を有する１−（４−ヒドロキシフエニル）−２−（４−
クロロベンジル）− ３ −フエニル一１−プロパノン
のフェニルホスホネートモノナトリウム塩の製法ピリジ
ン２０ｍ１中の１−（ ４ −ヒドロキシフエニル）−
２ −（ ４ −クロロベンジル）− ３ −フエニ
ル一１−プロパノン２Ｖ（ ０．００５７モル）の溶液
をフエニルホスホン酸ジクロリド６．６７ｔ（ ０．０
３４２モル）に−１０℃において滴下した。

この混合物を室温において一夜撹拌しそして実施例Ｉの
ごとく処理した。油が得られた。これをメタノールに溶
解させ、ＩＮ−ＮａＯＨ／ＭｅＯＨによりＰＨ７に調整
した。メタノール溶液を３ｍ１に濃縮し、エーテル５０
０ｍ１を添加すると生成物が析出した。エーテルを傾瀉
し固体物質を乾燥させた。収量２．ＩＶ（ ７１．９％
）クロマトグラフイー ＴＬＣ：クロロホルム中のシリカゲル上１個の単一スポ
ツト。

紫外線 λＭａｘ（水）２６６ｎｍ ε＝１４６２３．２ｃ ＝４．８８ｘ１０−５モル／ｌ 赤外線（ヌジヨール）Ｍａｘ儂−１ ２９３０） ２８６０） １６７８、１６００）１５０
５、１４９５、１４６５、１４４０、１４１５、１４１
０、１３７８、１３６８、１３００） １２３２、１２
２５、１１７０，１１４５、１０７５、１０３０、１０
１８、９５５、９１０） ８９０） ８６０） ８４０
）８００） ７６５、７５０） ７２５、７００，６６
０、６３５核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３ＴＭＳ） 多重線 ２．５〜 ３．２δ 多重線 ３、３ 〜 ４．１δ 多重線 ６．８〜 ８．１δ 単重線 １１．５δ 実施例 構造式 を有する１−（４−ヒドロキシフエニル）−２一（４−
ブロモベンジル）−３−フエニル一１−プコパノンのフ
エニルホスホネートモノナトリウム塩の製法ＤＭＳＯ５
Ｏｍｌ中１−（４−メトキシフエニル）３−フエニル一
１−プロパノン４ｙ（０．０１６６５モル）の溶液の全
部を窒素の存在下において三頚フラスコ中のカリウムｔ
−ブトキシド１．９６ｙ（０．０１７４８モル）に一度
に加えた。

この混合物を均一になるまで撹拌した。［ＭＳＯｌＯｍ
ｌ中α・４−ジブロモトルエン４．３５ｙ（０．０１７
４８モル）の溶液を滴下沢斗により前記の反応フラスコ
に窒素下において滴下した。この混合物を室温において
週末にわたつて放置した。次に前記混合物にクロロホル
ム３００ｍ１および水２００ｍ１を添加した。有機層を
分離し、水性層をクロロホルム１００ｍ１で３回抽出し
た。有機層およびクロロホルム抽出物を合し、水２００
ｍ１で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ク
ロロホルムを回転蒸発器上で除去した。淡黄色油４．４
７が得られた。収率６４．７％ｏこの生成物は、ＳＥ３
Ｏカラム上のガスクロマトグラフイ一分析によつて立証
されるごとく、８％の１（４−メトキシフエニル）−３
−フエニル一１一プロパノンを含有する。１−（４−メ
トキシフエニル）−２−（４−グロモベンジル）−３−
フエニル一１−プロパノン４，４７（０．０１０７５モ
ル）およびピリジン塩酸塩６７（０．０５２モル）の混
合物を２００゜Ｃに６時間加熱した。

次にこの混合物を冷却し、クロロホルム２００ｍ１およ
びＨ２Ｏ３ＯＯｍｌを加えた。有機層を分離し水性層を
クロロホルム１００ｍ１で２回抽出した。有機層および
クロロホルム抽出物を合し、３×１０５ｍ１の水で洗浄
し無水ＭｇＳＯ４ノ上で乾燥させた。

クロロホルムを減圧下除去し、残留物を２３８℃／０．
２ｍ１ＬＨｇにおいて蒸留させた。この生成物はオレン
ジ色のガラス様固体であつた。ピリジン３０ｍ１中１−
（４−ヒドロキシフエニル）−２−（４−ブロモベンジ
ル）−３−フエニル一１−プロパノン２．８７（０．０
０７１モル）の溶液を−１０℃においてフエニルホスホ
ン酸ジクロリド８．２９７（０．０４２６モル）に滴下
した。

次でこの混合物を一夜放置し、実施例１のようにして処
理した。クロロホルム溶液を濃縮し、残留物をメタノー
ル１００ｍ１に溶かしＰＨを１Ｎ−ＮａＯＨ／メタノー
ルを用いて７に調整した。メタノール溶液を５ｍ１に濃
縮しエーテルを加えて生成物を析出させた。エーテルを
傾瀉し固体物質を乾燥させた。収量２．１ｆ（５３．２
％）。クロマトグラフイ一ＴＬＣ：クロロホルム中のシ
リカゲル上１個のスポツト。

紫外線 λＭａｘ（水）２６５．６ｎｍ ε−１５００９．８ ｃ−５．０８ｘ１０−５モル／１ 赤外線（ヌジヨール）ＭａｘＣＴｒＬ−１３９２０、２
８６０、１６７５、１６００１１５０５、１４９０１１
４５０、１３８０、１２３５、１１７０１１１４５、１
０７０、１０１０、９５０、９００、７７０１７５０１
７核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３ＴＭＳ）多重線 ２．４〜３
．２δ 多重線 ４．１〜４．５δ 多重線 ６．８〜７，９δ 単重線 １３．１５δ 実施例 構造式 を有する１−（４−ヒドロキシフエニル）−２一（４−
クロロベンジル）− ５ −フエニル一１−ペンタノン
のベンジルホスホネートモノナトリウム塩の製法５−フ
エニル一 ５ −オキソペンタノン酸１３．６Ｖ（ ０
．０７１モル）、ヒドラジン水和物（８５％）１０ｍ１
（ ０．１７５モル）、水酸化ナトリウム１０．５ｔ（
０．２６３モル）および２ ・２’−オキシジエタノ
ール１００ｍ１の混合物を１８０℃に加熱して水および
過剰のヒドラジンを除去した。

温度を２１０℃に上げ、その温度に４時間保持した。こ
の反応混合物を冷却し、クロロホルムを添加し、この混
合物を５Ｎ−塩酸と混合した。有機層を分離し、（１）
５Ｎ−ＨＣＩ溶液３×１５０ｍ１、（２）水３×１５０
ゴで洗浄した。次に有機層を除去し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ
４）させ溶媒を除去すると固体物質が得られた。この粗
生成物を温ヘキサンから再結晶させることによりＭ．ｐ
．５５〜５７゜を有する生成物９．１’Ｆ７（ ７２％
）が得られた。５−フエニルペンタノン酸９．１ｆ（
０．０５１モル）および塩化チオニル５ｍ１（０．０６
９モル）の混合物を均質になるまで加熱した。

加熱を１時間継続し、次に過剰の塩化チオニルを減圧蒸
留させた。最後に生成物を蒸留させた。Ｂ．ｐ．ｌ５８
℃＠２０ｗ１ｍ０前記の酸クロリド９．６Ｖ（ ９６％
）が得られた。５−フエニルペンタノイルクロリド９．
６ｔ（ ０．０４９モル）、メトキシベンゼン２８ｍ１
（ ０．２５７モル）および乾燥ジクロロメタン１００
ｍ１の混合物を０℃に冷却した。

無水塩化アルミニウム８．５ｔ（ ０．０６３モル）を
無水条件を保持しながら撹拌下徐々に一部分ずつ添加し
た。以上の反応混合物を次に室温において一夜攪拌した
。次に５Ｎ−ＨＣＩ溶液約７０ｍ１を徐々に添加した。
有機相を分離し、ＩＮ−ＨＣＩｌＯＯゴ、水２×１００
ゴで洗浄し乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。

溶媒を蒸発させ過剰のアニソールを減圧下留去した。生
成する結晶性残留物を温メタノールから再結晶させるこ
とにより１−（ ４ −メトキシフエニル）−５−フエ
ニル一１−ペンタノン１０．８ｙ（８２％）が得られた
。窒素雰囲気下、ＤＭＳＯ６Ｏｍｌ中１−（ ４ −メ
トキシフエニル）− ５ −フエニル一１−ペンタノン
８ｔ（０．０３Ｍ）の溶液をカリウムｔ−ブトキサイド
３．７１（ ０．０３３Ｍ）に、その全部を一度に加え
た。

この溶液をすべての塩基が溶解するまで攪拌し、次にＤ
ＭＳＯ２Ｏｍｌ中α・４−ジクロロトルエン５．３１１
（ ０．０３３Ｍ）の溶液を滴下した。これを一夜攪拌
した。生成物の一部をとつて仕土げ処理した後ガスクロ
マトグラフイ一による分析によれば約１０％の出発物質
が残留していることが示された。従つて、塩基およびα
・４−ジクロロトルエンの一部を出発物質の存在が５％
以下となるまで添加した。（この際、カリウムｔ−ブト
キサイドは９００Ｔｆ！Ｆ７（ ０．００８０２Ｍ）、
α・４−ジクロロトルエンはＩＶ（０．００６２１Ｍ）
に達した。）以上の混合物を次に水６００ｍ１で希釈し
混合物をクロロホルムで抽出した。有機相を２回水洗し
、乾燥濃縮すると黄色油約１７Ｖが得られた。この油に
ピリジン塩酸塩１４ｔ（ ０．１２１Ｍ）を添加し、こ
の混合物を撹拌冷却下４時間２００〜２０５℃に加熱し
た。冷却後、反応塊は固化した。残留物をＩＮ−ＨＣＩ
およびクロロホルムと共に振温した。その際、褐色粉末
が溶液から生成した。これをろ別しクロロホルムで洗浄
した。ろ液から有機相を分離し、約Ｈ容量に濃縮すると
さらに固体物質が溶液から出現した。これをろ過し、ろ
液を極めて少量の油状残留物が残るまで以上の処理に付
した。前記固体物質を冷却、乾燥することにより７．９
Ｖ（ ６９％）の収量が達成された。１−（ ４ −ヒ
ドロキシフエニル）− ２ −（ ４ −クロロベンジ
ル）− ５ −フエニル一１−ペンタノン１．６４Ｖ（
０．００４３３Ｍ）をピリジン３０ｍ１に溶かし、ベン
ジルホスホン酸ジクロリド５．５ｔ（０．０２６３Ｍ）
に添加した。

この添加を（１時間）そしてその後２時間継続しながら
混合物を−１０゜ないし−２０゜に保持した。次に室温
に昇温させ一夜撹拌した。攪拌混合物を冷却下、水５ゴ
を徐々に加えた。１０分間攪拌後、大部分のピリジンを
減圧下除去し残留物をクロロホルム中にとつた。

これをＩＮ−ＨＣＩ．次に５Ｎ−ＨＣＩで洗浄した。大
量のベンジルホスホン酸が析出した。これをろ別し、有
機相を分離した。５Ｎ一ＨＣＩ３×１００ｍ１部分そし
て水１×１００ｍ１で洗浄後、有機溶液を乾燥濃縮する
と淡褐色油が得られた。

これをメタノール中にとり、メタノール性ＮａＯＨ’１
’ＰＨ６．９に調整した。濃縮により泡）物質が生成し
、これを水に溶解させ、凍結乾燥させることにより淡黄
褐色粉末２．１ｙ（ ９１％）が得られた。クロマトグ
ラフイ一 ＴＬＣ：（シリカゲルＧ、酢酸エチル）１個の主要スポ
ツト。

紫外線−ナトリウム塩 λＭａｘ＝ ２６６ｎｍ ε＝１４０００ ｃ− ５．４ｘ１０−５モル／ｌ（水） 赤外線（Ｎｅａｔ．Ｃ７ｒＬ−１ ）遊離酸３０６５、
３０３６、２９４０、２８６２、１６８０、１６００）
１４９５、１４５５、１４１０）１３７３、１２２０
） １１６５、１０９１、１０６９、１０１５、９９０
）９２８、８３５、８０９、７９３、７５２、６９８、
６６０） ６４２、５８８核磁気共鳴、遊離酸（ＣＤＣ
ｌ３） １１．５δにおいて広ピーク ６．９− ８．２δから多重線 ２．４− ４．０δから広多重線 １．４− ２．０δから広ピーク 実施例 Ｖ 構造式 を有する１−（４−ヒドロキシフエニル）− ２ −（
４−クロロベンジル）− ５ −フエニル一１−ペンタ
ノンのフエニルホスホネートモノナトリウム塩の製法１
−（ ４ −ヒドロキシフエニル）− ２ −（ ４
−クロロベンジル）− ５ −フエニル一１−ペンタノ
ン１．６４１（ ０．００４３３Ｍ）をピリジン３０ｍ
１に溶かし、フエニルホスホン酸ジクロリド５．ＩＶ（
０．０２６２Ｍ）およびピリジン２ｍ１の−１０℃ない
し−２０℃の攪拌混合物に滴下した。

この添加を１時間続け、その後２時間温度を−６℃ない
し−２０℃に保持した。一夜攪拌しながら室温にまで昇
温させた。次に、混合物を、水５ｍ１を徐々に添加しな
がら冷却した。１０分間撹拌した後、ピリジンの大部分
を減圧下除去した。

残留物をクロロホルム中により、ＩＮ−ＨＣＩ（１×７
５ｍ１）、５Ｎ− ＨＣＩ（３．７５ｍ１）そして水（
１．７５ｍ０で洗つた。有機溶液を分離し、乾燥濃縮
すると淡褐色の油が得られた。これをメタノールに溶か
し、メタノール性ＮａＯＨによりＰＨ６．９にした。濃
縮することにより泡物質が生成した。これをエーテルで
洗浄した。エーテルを傾瀉、乾燥した後、白色粉末１．
７５Ｖ（ ７６％）が得られた。クロマトグラフイ一Ｔ
ＬＣ：（シリカゲルＧ、酢酸エチル）１個の主要スポツ
ト。

紫外線 λＭａｘ−２６４ｎｍ ε＝１６４００ ｃ− ５．８４ｘ１０ 赤外線（ＮｅａｔｃＴｎ−” ） ゞ ３０６５、３０３３、２９４０） ２８６１、１６８０
、１５９８、１５０１、１４９３、１４５２、１４４０
） １４１０） １３７２、１２９８、１２２０） １
１６８、１１３７、１０９２、１０７１、１０３０）
９７９、９２１、８５０） ８０９、７７８、７５０）
７２２、６９２、６３３、６０２核磁気共鳴（ＣＤＣｌ
３） １２．１δにおける広ピーク ７．０ − ８．３δから多重線 ２．３５− ４．０δから広多重線 １．３− ２．０δから広ピーク 実施例 構造式 を有する１−（ ４ −ヒドロキシフエニル）− ２
−（４−クロロベンジル）− ３ −フエニループロパ
ンのベンジルホスホネートナトリウム塩の製法水５０ｍ
１中塩化第二水銀０．１９５ｔ（ ０．０００７２２モ
ル）の溶液を２０分間苔状亜鉛９．３２ｔ（ ０．１４
３モル）と共に撹拌した。

水性層を捨て、亜鉛アマルガムを水２×２００ｍ１で洗
浄した。過剰の水をデカンテーシヨンした後３７％塩酸
９７ｍ１および水９７ｍ１を急速に添加した。最後に、
エタノール５０ｍ１中１−（ ４ −ヒドロキシフエニ
ル）− ２ −（ ４ −クロロベンジル）−３−フエ
ニル一１−プロパノン５ｙ（ ０．０１４３モル）の溶
液を加え、この混合物を激しく攪拌し１６時間還流加熱
した。以上の反応混合物を放冷し、クロロホルム２×２
００ｍｉで抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、クロロホルム溶液を濃縮すると油が得られた。これ
を６００×２４ｍｍシリカゲルカラム上でクロマトグラ
フイ一にかけた。収量４．４１（ ９１．６６％）。ピ
リジン２０ｍ１中１−（ ４ −ヒドロキシフエニル）
− ２ −（ ４ −クロロベンジル）− ３ −フエ
ニルプロパン３１（０．００８９モル）の溶液を−１０
℃においてベンジルホスホン酸ジクロリド９．３１（
０．０４４５モル）に添加した。この溶液を一夜室温に
放置し、前記実施例で述べたように処理した。収量４．
０Ｖ（ ８７．５％）。実施例構造式 を有する１−（４−ヒドロキシフエニル）−２ベンジル
−３−フエニルプロパンのベンジルホスホネートナトリ
ウム塩の製法Ｍｇくず２，１５７（５×０．０２４７ａ
ｔ０ｍ）およびＭｇ粉末２．１５７（５×０．０２４ｆ
ａｔ０ｍ）の混合物をＴＨＦｌＯＯｍｌに加えて還流さ
せた。

α−クロロ−４−メトキシトルエン５．６５７（１．５
×０．０２４モル）を前記還流ＴＨＦ溶液に１％時間か
けて滴下した。ＴＨＦ′ ２０ｍ１中１・３−ジフエニ
ル一２−プロパノン５９（０．０２４モル）の溶液を前
記反応混合物に滴下した。添加完了後、混合物を２時間
還流し、次に２０％Ｈ２ＳＯ２３ＯＯｍｌおよび氷２０
０ｙ上に注加した。

ＴＨＦ層を分離し、水溶液をＴＨＦ２×１０５ｍ１で抽
出し、ＴＨＦ層およびＴＨＦ′抽出物を合し、無水Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥させた。Ｔ゛を減圧下除去し残留物を１
９５〜１９８℃／０．２ｍｍにおいて蒸留させた。収量
３．２７（４２．４４％）。上記のようにして得られた
混合物４，３７（０．９１３７モル）を酢酸エチル２０
０ｍ１中に溶かした溶液を１気圧Ｈ２においてＰｄ／Ｃ
２ＯＯワの存在下で水素添加した。

水素の吸収は３５０ＴＬＩの水素が吸収されたとき止ま
つた。触媒をろ去し酢酸エチルを減圧下除去することに
より無色油４．３ｆ（９９．３％）が得られた。１−（
４−メトキシフエニル）−２−ベンジル−３−フエニル
プロパン４．３７（０．０１３６モル）をピリジン塩酸
塩４７（０．０３４６モル）に加え、２１０℃に５時間
加熱した。

この混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ３ＯＯｍｌおよびクロロホ
ルム３００ｄを添加した。クロロホルム層を分離し、Ｈ
２Ｏ４×２５０ｍ１で洗い無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ
た。クロロホルムを減圧下除去した。残留物を２１０〜
２１５℃／０．３ｍｍにおいて蒸留させた。収量３．５
ｙ（８５．１６％）。この物質は１−フエニル一３一（
４−メトキシフエニル）−１−プロパノンまたは１−（
４−メトキシフエニル）−３−フエニル一１−プロパノ
ンを実施例１で行なわれたようにα−クロロトルエンで
アルキル化し、次でピリジン塩酸塩により脱メチル化し
カルボニル官能基を還元することによつても得ることが
できる。ピリジン１０ｍ１中１−（４−ヒドロキシフエ
ニル）−２−ベンジル−３−フエニルプロパン０．９７
（０．００２９７モル）の溶液をピリジン５ｍ１中のベ
ンジルホスホン酸ジクロリド３．１７（０．０１４８５
モル）に−１０℃において添加した。

この反応混合物を一夜室温に保持し、実施例のごとく仕
上げ処理した。収量１．１７（７７．３％）。核磁気共
鳴 （遊離酸）ＣＤＣｌ３ δ１０．３広ピーク δ７．２−７．５多重線 δ７．１単重線 δ３．４単重線 δ３．０単重線 δ２．５広ピーク 赤外線（ナトリウム塩）ヌジヨール ２９２０１２８８５、１６２０、１５２０、１４９５、
１４７０１１４５０、１３６０１１３２０１１２６０１
１２３５、１１９０、１１７５、１１５０１１１２０１
１０８０１１０６５、１０３５、１０２０１９１２、９
０４、８９７、８４１、８３６、７９６、７８２、７５
１、７２０および６９７ｃｍｓ−１実施例囚 単離され
た平滑筋標本に対する効果 次の化合物についてその単離平滑筋標本に対する効果を
試験した。

化合物１：Ｙ＝−０一 化合物２：Ｙ−（含まない） 化合物３：Ｙ＝−ＣＨ２− 単離モルモツト回腸（ＧＰＩ）および単離ラツト基底部
（ＲＦ）のセツトアツプの方法はフアーマコロジカル・
イクスペリメンツ・オン・アイソレイテツド・プリパレ
イシヨンズ（Ｅ．Ｓ．ＬｉｖｉｎｇｓｔＯｎＬｔｄ．、
Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に記載の方法である。

組織をクレブス溶液中で洗浄し、等張性収縮を記録した
。初期平衡期間後の最大収縮を誘発するために、組織（
ＧＰＩまたはＲＦ）を２０ｎｙ／１１１アセチルコリン
（ＡＣｈ）に露出した。ＡＣｈによる用量依存パターン
が確立された後、最大プロスタグランジン一誘発収縮を
誘発するために前記の組織をＰＧＥ２２Ｏｎ７／ｍｌに
露出した。最大収縮の５０％を起こすＰＧＥ２およびＡ
Ｃｈの試験用量を測定した。ある化合物の抗プロスタグ
ランジン活性を試験するために、前記組織を化合物と所
定の期間（試験薬剤に対する初期露出に対して１５分間
そして各連続濃度増加に対して５分間）インキユベート
し次に組織収縮を誘発するためにＰＧＥ２またはＡＣｈ
の試験用量とインキユベートした。

収縮抑制はＰＧＥ２の試験用量に対する応答の大きさの
パーセント低下として測定された。ＰＧＥ２の試験濃度
を５０％抑制する薬剤の濃度（１．Ｃ．５０）を、濃度
対パーセント抑制をプロツトすることによつて得られる
用量一応答曲線から決定した。ＡＣｈによる試験収縮は
任意の収縮振幅における減少がプロスタグランジンによ
つて誘発された収縮に特有のものであるかあるいは組織
機能の一般的な低下であるかを決定した。結果は表１に
示されるとおりである。表中、選択性とはＰＧＥ２一誘
発収縮を表記のパーセンテージで抑制する化合物用量に
おけるＡＣｈ一誘発収縮の％抑制をあられす。表１から
明らかなように、化合物３は構造的に類似した他のいず
れの化合物よりも著しく有効である。

すなわち、化合物３は化合物２よりも約３０倍有効であ
り、化合物１よりも約８倍有効である。勺 全身系効果
一毒性 化合物１〜３について全身系毒性を試験した。

雄のスイス・ウエブスターマウスに食塩水（０．２ｍ０
中に溶解した前記の試験化合物を注射し（腹腔内または
Ｐ．Ｏ．）。

マウスを、処理後最初の２時間は３０分毎そして次の４
時間は１時間毎に観察した。その後は不規則に観察し最
終の観察は４８時間後に行なつた。局所毒性は２匹の無
毛マウスに対して単一用量レベルにおいて測定された。

試験動物を首輪で押えた。試験化合物は９０％ＰＥＧ（
１０％Ｈ２Ｏ）０．１ｍ１を全量として適用され、Ｑ−
チツプにより背中に均等にのばした。毒性試験に関する
結果は表２に示される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｔは０または１であり、 Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
   化学式、表等があります▼であり、ｎは１ないし３であ
   り、 Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式
   、化学式、表等があります▼、またはベンジルである）
   を有するフェニルおよびベンジルホスホネートエステル
   、およびその製薬上許容され得る塩。 ２ 特許請求の範囲１において、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼または
   ▲数式、化学式、表等があります▼であり、ｎは１ない
   し３であり、 Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
   化学式、表等があります▼またはベンジルである）を有
   するベンジルホスホネートエステル、およびその製薬上
   許容され得る塩。 ３ 特許請求の範囲２において、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＢｒ及びＣｌから成る群から選択される）
   を有するベンジンホスホネートエステル、およびその製
   薬上許容され得る塩。