JPS5930714B2 - セフアロスポリン誘導体の製造法 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体の製造法Info
- Publication number
- JPS5930714B2 JPS5930714B2 JP12927479A JP12927479A JPS5930714B2 JP S5930714 B2 JPS5930714 B2 JP S5930714B2 JP 12927479 A JP12927479 A JP 12927479A JP 12927479 A JP12927479 A JP 12927479A JP S5930714 B2 JPS5930714 B2 JP S5930714B2
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- Japan
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- formulas
- chemical
- acetic acid
- tables
- acid
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- Expired
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、化学式（）
で示される、７一（１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセ
トアミド）−３−（ベンズイミダゾール２−イル）チオ
メチル−３−セフエム一４−カルボン酸又はその塩の製
造法に関する。
トアミド）−３−（ベンズイミダゾール２−イル）チオ
メチル−３−セフエム一４−カルボン酸又はその塩の製
造法に関する。
化学式（）で示される化合物（化合物（）という、以下
同じ）は、セフアロスポリン誘導体の一っで、極めて重
要な医薬品合成の中間体として有用なものである。
同じ）は、セフアロスポリン誘導体の一っで、極めて重
要な医薬品合成の中間体として有用なものである。
例えば、一般式（Ｖ）
（式中Ｒは、水素又はメチル基を示す）で表わされる化
合物と反応させることにより、極めて安全に、かつ効率
よく、一般式（） （式中Ｒは、水素又はメチル基を示す）で表わされる化
合物を製造することができる。
合物と反応させることにより、極めて安全に、かつ効率
よく、一般式（） （式中Ｒは、水素又はメチル基を示す）で表わされる化
合物を製造することができる。
そして、この化合物（）は極めて強力な殺菌作用を有す
る優れた抗生物質として、既に市販されているものであ
る。本発明は、このように有用な中間体である化合物（
）の新規製法を与えるものである。
る優れた抗生物質として、既に市販されているものであ
る。本発明は、このように有用な中間体である化合物（
）の新規製法を与えるものである。
即ち、本発明は、化学式（Ｔ）
で示される化合物である、７ーアミノ一３−（ベンズイ
ミダゾール−２−イル）チオメチル−３セフエム一４−
カルボン酸、又はその塩と、化学式（）で示される１Ｈ
−テトラゾール酢酸、又はそのカルボキシル基における
反応性誘導体を作用させることを特徴とする化学式（）
で示されるセフアロスポリン誘導体、又はその塩の製造
法に関するものである。
ミダゾール−２−イル）チオメチル−３セフエム一４−
カルボン酸、又はその塩と、化学式（）で示される１Ｈ
−テトラゾール酢酸、又はそのカルボキシル基における
反応性誘導体を作用させることを特徴とする化学式（）
で示されるセフアロスポリン誘導体、又はその塩の製造
法に関するものである。
テトラゾール酢酸のカルボキシル基における反応性誘導
体としては、酢ハライド、酸無水物、酸アジド、酸アミ
ド、エステル等が挙げられるが、特に繁用されるものは
、酸クロライド、酸アジド、酸無水物、アルキル炭酸混
合無水物、一般式 で示されるチオールエステルが挙げられるが、特に反応
率、経済性の点で、チオールエステル、例えば２−メチ
ル−１・３・４−チアジアゾール５−イルチオールエス
テルが好ましい。
体としては、酢ハライド、酸無水物、酸アジド、酸アミ
ド、エステル等が挙げられるが、特に繁用されるものは
、酸クロライド、酸アジド、酸無水物、アルキル炭酸混
合無水物、一般式 で示されるチオールエステルが挙げられるが、特に反応
率、経済性の点で、チオールエステル、例えば２−メチ
ル−１・３・４−チアジアゾール５−イルチオールエス
テルが好ましい。
原料化合物の人手について述べると、化合物（１）は、
例えば、７ーアミノセフアロスポラン酸と、２−メルカ
プトベンズイミダゾールを反応することにより容易に製
造できる（特公昭３９１７９３６）。
例えば、７ーアミノセフアロスポラン酸と、２−メルカ
プトベンズイミダゾールを反応することにより容易に製
造できる（特公昭３９１７９３６）。
又、化合物（）の１Ｈ−テトラゾール酢酸は、グリシン
エチルエステル塩酸塩から公知方法により、一旦１Ｈ−
テトラゾール酢酸エチルエステルとし、更に加水分解す
ることにより得ることができる。又、一般式（）で示さ
れる活性エステルは、文献上未記載の化合物であり、１
Ｈ−テトラゾール酢酸と、チアジアゾールチオールを常
法の脱水条件でエステル化することにより、簡単かつ収
率よく製造することができる（特願昭５３−２５９７５
）。本発明の方法において、１Ｈ−テトラゾール酢酸を
遊離後、又はその塩の状態で使用する際は、例えば、Ｎ
−Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の
存在下に行う。
エチルエステル塩酸塩から公知方法により、一旦１Ｈ−
テトラゾール酢酸エチルエステルとし、更に加水分解す
ることにより得ることができる。又、一般式（）で示さ
れる活性エステルは、文献上未記載の化合物であり、１
Ｈ−テトラゾール酢酸と、チアジアゾールチオールを常
法の脱水条件でエステル化することにより、簡単かつ収
率よく製造することができる（特願昭５３−２５９７５
）。本発明の方法において、１Ｈ−テトラゾール酢酸を
遊離後、又はその塩の状態で使用する際は、例えば、Ｎ
−Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の
存在下に行う。
本発明の反応は、通常、溶媒中で行われる。
溶媒としては、アセトン、酢酸エチルエステル、ジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、
又はその他の反応に関与しない一般有機溶媒が挙げられ
、これらの中、親水性の溶媒は水と混合して使用するこ
ともできる。溶液のＰＨは中性が好ましく、ＰＨ６．Ｏ
〜７．５の範囲がもつとも良い。
サン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、
又はその他の反応に関与しない一般有機溶媒が挙げられ
、これらの中、親水性の溶媒は水と混合して使用するこ
ともできる。溶液のＰＨは中性が好ましく、ＰＨ６．Ｏ
〜７．５の範囲がもつとも良い。
反応温度は、特に限定されないが、通常冷却下ないしは
常温で行われることが多い。
常温で行われることが多い。
本発明の反応生成物は、常法によつて反応終了液から抽
出するか、又は合成吸着剤によつて粉末として単離でき
る。
出するか、又は合成吸着剤によつて粉末として単離でき
る。
このようにして得た化学式（）で示されるセフアロスポ
リン誘導体は、所望に応じ医薬上優れた抗生物質である
一般式（）へ高収率、かつ安全に導くことができる。
リン誘導体は、所望に応じ医薬上優れた抗生物質である
一般式（）へ高収率、かつ安全に導くことができる。
次に実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発
明はこれらによつて限定されるものではない。
明はこれらによつて限定されるものではない。
実施例 １
２１のナス型フラスコに、７ーアミノ一３（ベンズイミ
ダゾール−２−イル）チオメチル一３セフエム一４−カ
ルボン酸３６．２７、１Ｈ−テトラゾール酢酸の２−メ
チル−１・３・４−チアジアゾール一５−イルチオール
エステル２９．０７、Ｎ−Ｎ／−ジメチルホルムアミド
２００ｍ１とＰＨ７．Ｏ、１Ｍ−リン酸バツフア一８０
０ｍ１を投入し、２５℃下３０分間攪拌し、反応を完結
させた。
ダゾール−２−イル）チオメチル一３セフエム一４−カ
ルボン酸３６．２７、１Ｈ−テトラゾール酢酸の２−メ
チル−１・３・４−チアジアゾール一５−イルチオール
エステル２９．０７、Ｎ−Ｎ／−ジメチルホルムアミド
２００ｍ１とＰＨ７．Ｏ、１Ｍ−リン酸バツフア一８０
０ｍ１を投入し、２５℃下３０分間攪拌し、反応を完結
させた。
反応液を高速液体クロマトグラフイ一にて定量すると、
反応率９２．５％であつた。この反応液を常法により合
成吸着剤カラムにて分離精製すると、７（１Ｈ−テトラ
ゾール−１−イルアセトアミド）３−（ベンズイミダゾ
ール−２−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸４０．３１の黄色粉末を得た（純度９７．８％）
。λＭａｘｌλＭａｘ（Ｈ２Ｏ）２８３ｎｍ、２９０ｎ
ｍＮＭＲスペクトル（重水一重メタノール）δＰｐｍ３
．７Ｏ（Ｓ２Ｈ）４．６０（ＤｌＨ） ４．８０（Ｓ２Ｈ） ５．００（ＤｌＨ） ５．５０（Ｓ２Ｈ） ７．３０（Ｍ４Ｈ） ９．５０（ＳｌＨ） 元素分析値 実施例 ２ 塩化カルシウム管を付した２ｅのナス型フラスコに、７
ーアミノ一３−（ベンズイミダゾール２−イル）チオメ
チル−３−セフエム一４−カルボン酸３．６２７、１Ｈ
−テトラゾール酢酸１．５４７、乾燥酢酸エチルエステ
ル１．５１を投入した後、Ｎ−Ｎ′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド２．０６７を添加し、２０℃下、１０時
間攪拌し、反応を完結させた。
反応率９２．５％であつた。この反応液を常法により合
成吸着剤カラムにて分離精製すると、７（１Ｈ−テトラ
ゾール−１−イルアセトアミド）３−（ベンズイミダゾ
ール−２−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸４０．３１の黄色粉末を得た（純度９７．８％）
。λＭａｘｌλＭａｘ（Ｈ２Ｏ）２８３ｎｍ、２９０ｎ
ｍＮＭＲスペクトル（重水一重メタノール）δＰｐｍ３
．７Ｏ（Ｓ２Ｈ）４．６０（ＤｌＨ） ４．８０（Ｓ２Ｈ） ５．００（ＤｌＨ） ５．５０（Ｓ２Ｈ） ７．３０（Ｍ４Ｈ） ９．５０（ＳｌＨ） 元素分析値 実施例 ２ 塩化カルシウム管を付した２ｅのナス型フラスコに、７
ーアミノ一３−（ベンズイミダゾール２−イル）チオメ
チル−３−セフエム一４−カルボン酸３．６２７、１Ｈ
−テトラゾール酢酸１．５４７、乾燥酢酸エチルエステ
ル１．５１を投入した後、Ｎ−Ｎ′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド２．０６７を添加し、２０℃下、１０時
間攪拌し、反応を完結させた。
反応液を高速液体クロマトグラフイ一にて定量すると、
反応率８７．２％であつた。この反応液を常法により沢
過する。▲過残渣物は酢酸エチルエステル５０ＴＬＩで
３回洗浄した後、▲液を減圧下に留去すると、黄色粉末
の７一（１Ｈ一テトラゾール一１−イルアセトアミド）
−３（ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチル一３
−セフエム一４−カルボン酸３．２７を得た（純度９８
．２％）。実施例 ３ 塩化カルシウム管を付した５０ｄの３頚フラスコに、７
ーアミノ一３−（ベンズイミダゾール一２−イル）チオ
メチル−３−セフエム一４−カルボン酸３６２Ｗ！９、
水２０ｍ１とアセトン５ｍ１を投入した後、氷冷する。
反応率８７．２％であつた。この反応液を常法により沢
過する。▲過残渣物は酢酸エチルエステル５０ＴＬＩで
３回洗浄した後、▲液を減圧下に留去すると、黄色粉末
の７一（１Ｈ一テトラゾール一１−イルアセトアミド）
−３（ベンズイミダゾール−２−イル）チオメチル一３
−セフエム一４−カルボン酸３．２７を得た（純度９８
．２％）。実施例 ３ 塩化カルシウム管を付した５０ｄの３頚フラスコに、７
ーアミノ一３−（ベンズイミダゾール一２−イル）チオ
メチル−３−セフエム一４−カルボン酸３６２Ｗ！９、
水２０ｍ１とアセトン５ｍ１を投入した後、氷冷する。
次に１Ｈ−テトラゾール酢酸の酸クロライド１７６ηを
アセトン１０ｍ１に溶解した液を、滴下ロードにて徐々
に滴下投入し、１Ｎ一水酸化ナトリウムにてＰＨを７．
０にコントロールした後、１０分間攪拌し反応を完結さ
せた。この反応液を高速液体クロマトグラフイ一にて定
量すると、反応率６．５％であつた。この反応液を常法
により中和した後、酢酸エチルエステル３０ｍ１で３回
抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に
溶媒を留去すると、７一（１Ｈ一テトラゾール一１−イ
ルアセトアミド）−３（ベンズイミダゾール−２−イル
）チオメチル一３−セフエム一４−カルボン酸１８０Ｗ
ＩＩ！の黄色粉末を得た（純度９７．３％）。参考例
１ 温度計を付した５００ｍ１の３つロフラスコに、実施例
１で取得した７一（１Ｈテトラゾール−１イルアセトア
ミド）−３−（ベンズイミダゾール−２−イル）チオメ
チル−３−セフエム一４〜カルボン酸２．３２７、１・
３・４チアジアゾール５−チオール０．７９ｙ．Ｎ−Ｎ
′−ジメチルホルムアミド１１０Ｔｆ１１と、水９０ｍ
１を投入し、６０℃に加熱する。
アセトン１０ｍ１に溶解した液を、滴下ロードにて徐々
に滴下投入し、１Ｎ一水酸化ナトリウムにてＰＨを７．
０にコントロールした後、１０分間攪拌し反応を完結さ
せた。この反応液を高速液体クロマトグラフイ一にて定
量すると、反応率６．５％であつた。この反応液を常法
により中和した後、酢酸エチルエステル３０ｍ１で３回
抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に
溶媒を留去すると、７一（１Ｈ一テトラゾール一１−イ
ルアセトアミド）−３（ベンズイミダゾール−２−イル
）チオメチル一３−セフエム一４−カルボン酸１８０Ｗ
ＩＩ！の黄色粉末を得た（純度９７．３％）。参考例
１ 温度計を付した５００ｍ１の３つロフラスコに、実施例
１で取得した７一（１Ｈテトラゾール−１イルアセトア
ミド）−３−（ベンズイミダゾール−２−イル）チオメ
チル−３−セフエム一４〜カルボン酸２．３２７、１・
３・４チアジアゾール５−チオール０．７９ｙ．Ｎ−Ｎ
′−ジメチルホルムアミド１１０Ｔｆ１１と、水９０ｍ
１を投入し、６０℃に加熱する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ７−アミノ−３−（ベンズイミダゾール−２−イル
）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸又はその
塩（ I ）と▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）
化学式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示される１
Ｈ−テトラゾール酢酸又は、そのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体を作用させる化学式（III）▲数式、化
学式、表等があります▼（III）で示されるセファロス
ポリン誘導体又は、その塩の製造法。 ２ 化学式（II）で示される１Ｈ−テトラゾール酢酸又
は、そのカルボキシル基における反応性誘導体が、一般
式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中のＲは
、水素又はメチル基である）で示されるチオールエステ
ルである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 反応を溶媒中で行う特許請求の範囲第１項記載の方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12927479A JPS5930714B2 (ja) | 1979-10-06 | 1979-10-06 | セフアロスポリン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12927479A JPS5930714B2 (ja) | 1979-10-06 | 1979-10-06 | セフアロスポリン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5653685A JPS5653685A (en) | 1981-05-13 |
| JPS5930714B2 true JPS5930714B2 (ja) | 1984-07-28 |
Family
ID=15005529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12927479A Expired JPS5930714B2 (ja) | 1979-10-06 | 1979-10-06 | セフアロスポリン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5930714B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60158909U (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-22 | いすゞ自動車株式会社 | 窓枠のモ−ル構造 |
-
1979
- 1979-10-06 JP JP12927479A patent/JPS5930714B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60158909U (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-22 | いすゞ自動車株式会社 | 窓枠のモ−ル構造 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5653685A (en) | 1981-05-13 |
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