JPS5933597B2 - ゴウセイペニシリンノセイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６−アシルアミドペニシラン酸の製造方法に関
するものである。

さらに詳しくいえば、本発明は比較的安価に入手しうる
ペニシリン類を医薬品としてよりすぐれた価値あるペニ
シリン類に変換する合成ペニシリンの製造方法を提供す
るものである。

通常、合成ペニシリンは、カルボキシル基を適当な保護
基で保護した天然ペニシリンを脱アシル化して６−アミ
ノペニシラン酸を得、次いでこれに種々のアシル化剤を
反応させる方法によつて製造されている（特公昭３６−
１６２７７号公報、特公昭４０−２４７８０号公報、特
公昭４１一１０１０７号公報、特公昭４２−１５９４７
号公報、特公昭４３−１７１９３号公報、特公昭４４−
１２１５２号公報、特公昭４６−４１５５７号公報、特
公昭４７−１０３９６号公報など）。

例えば、天然ペニシリンのカルボキシル基を亜リン酸又
は酢酸との混合酸無水物の形として保護し、無水溶媒中
で・・ロゲン化リンと反応させ、次いでその生成物に低
級アルコールを反応させて対応するイミノエーテルとし
、これを加水分解して６一アミノペニシラン酸を製造す
る。このようにして得られる６−アミノペニシラン酸は
両性イオン構造を有し普通の有機溶媒に難溶であるため
、ナトリウム塩又はトリエチルアミン塩として水溶液中
又は含水溶媒中でアシル化反応させることにより、合成
ペニシリンを得ることができる。しかしながら、このよ
うな方法はアシル化反応において水を用いるのでβ−ラ
クタムの開裂を伴い収率が低下し、さらにβ−ラクタム
の開裂したものと目的物との分離が困難であるという欠
点をもつている。

そこでβ−ラクタムの開裂を防ぐため非水溶媒中でアシ
ル化反応を行う方法が提案された〔｛ユスタス・リービ
ツヒ・アンナーレン・デア・ヘミ一（Ａｒｌｒｌ）６７
３巻１６６〜１７０ページ（１９６４年）｝、｛特公昭
４０−４０６４号公報、同４０−８３５３号公報｝〕ｏ
この方法はアシル化反応中にβ−ラクタムが開裂するこ
とを防ぐ意味においてはすぐれたものであるが、人体に
対して有毒であるシラン誘導体、例えばトリアルキルシ
リルクロライドあるいはヘキサメチルジシラザンなどを
大過剰に用いなければならず取り扱い上好ましくないし
、収率においても必ずしも満足できるものではない。

さらに天然ペニシリンの脱アシル化反応において、カル
ボキシル基の保護基としてこのシリルエステルを用いる
とイミノクロリド化合物に低級アルコールを作用させる
際に容易に分解されるので、結局天然ペニシリンより合
成ペニシリンを製造するには２回のシリルエステル化が
必要となる。そのため、製造工程がはん雑となる欠点が
ある。本発明者らは、ペニシリンの脱アシル化反応に対
して安定で、さらにアシル化反応溶媒に溶解し、なおか
つβ−ラクタムの開裂を起こすことなくエステルを加水
分解できるペニシリンのカルボン酸のエステルを見い出
したならば合成ペニシリンを容易に製造できると考え種
々検討した結果、ペニシラン酸・２−シアノエチルエス
テルが上記の条件を満足するものであることを見い出し
た。

すなわち、６−アシルアミドペニシラン酸・２一シアノ
エチルエステルをハロゲン化リンと反応させ次いで低級
アルコールと反応させたのち加水分解すると収率よく６
−アミノペニシラン酸・２シアノエチルエステルを得る
ことができる。この６−アミノペニシラン酸・２−シア
ノエチルエステルは通常の有機溶媒によく溶解するので
収率よく容易にアシル化反応を行うことができる。さら
にアシル化された６−アシルアミドベニシラン酸・２−
シアノエチルエステルは予想以上の緩和な条件により、
β−ラクタムの開裂を起こすことなく加水分解しペニシ
リンとすることができる。本発明はこれらの知見に基い
てなされたものである。すなわち、本発明は一般式 （式中のＲはベンジル基またはフエノキシメチル基であ
る）で表わされる６−アシルアミドペニシラン酸・２シ
アノエチルエステルをハロゲン化リンと反応させ、イミ
ノハライド化合物とし、次いでこれに低級アルコールを
作用させイミノエーテル化合物としたのち、加水分解し
、式で表わされる６−アミノペニシラン酸・２ノエチル
エステルとし、これに一般式 シア 〔式中のＲ１は基ｘ−イ●》−ＣＨまたは基〈○Ｘ入（
ただしＸは水素原子または 水酸基であり、Ｙは水素原子またはアミノ基の保護基で
ある）を示す〕で表わされるカルボン酸の反応性官能的
誘導体を反応させ一般式（式中のＲ１は前記と同じ意味
をもつ） で表わされる６−アシルアミドペニシラン酸・２一シア
ノエチルエステルを得、次いで塩基で処理することを特
徴とする、一般式（式中のＲ２はＲ１と同じかまたはＲ
１の加水分解により誘導される基である）で表わされる
６−アシルアミドペニシラン酸の製造方法を提供するも
のである。

本発明によつて得られる６−アシルアミドペニシラン酸
は原料として用いるペニシリン類より強い抗菌作用をも
つ合成ペニシリン類で、医薬品として有用である。

本発明で用いることのできる一般式（１）の化合物とし
てはペニシリンＧ又はペニシリンＶの２シアノエチルエ
ステルをあげることができる。

これらの化合物は新規な化合物であり、ペニシリンＧ又
はペニシリンＶを塩化メチレン中Ｎ−Ｎ−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドの存在下２−シアノエタノールと反
応させることにより製造できる。また、ハロゲン化リン
化合物としては三塩化リン、五塩化リンなどを用いるこ
とができる。

さらに、一般式（）の化合物としてはＤ又はＤＬ−α−
アミノフエニル酢酸Ｄ又はＤＬ−〔αーアミノ−α一（
Ｐ−ヒドロキシフエニル）〕酢酸、５−メチル−３−フ
エニルイソキサゾール一４−カルボン酸などをあげるこ
とができる。これらは公知の化合物であり公知方法によ
り容易に製造することができる。本発明においてはこれ
らのカルボン酸の反応性官能的誘導体を用いるが、反応
性官能的誘導体としては酸塩化物、混合酸無水物をあげ
ることができる。これらの反応性官能的誘導体は例えば
酸塩化物はカルボン酸を塩化チオニルと反応させること
により得ることができる。また混合酸無水物はクロル炭
酸エチルと反応させることにより得ることができる。上
記カルボン酸でアシル化反応に対して不都合な反応を起
こす可能性のある基をもつ場合はこれを適当な基で保護
する方が好ましい。本発明を好適に実施するにはペニシ
リンＧ又はペニシリンの２−シアノエチルエステルを有
機第三級アミンの存在下に当モルないしやや過剰モルの
ハロゲン化リンと−２０〜０℃で反応させイミノハライ
ド化合物とし、これに過剰の低級アルコールを−５０〜
−３０℃で反応させ次いで緩和な条件で加水分解し、６
−アミノペニシラン酸・２−シアノエチルエステルを得
る。

これを一般式（）のカルボン酸の反応性官能的誘導体と
塩化メチレンまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中冷
却下に反応させたのち反応液を減圧下で濃縮し、６−ア
シルアミドペニシラン酸・２−シアノエチルエステルを
得る。これを含水溶媒に溶解し、室温または冷却下に塩
基で加水分解し目的とする合成ペニシリンを得る。この
場合有機第三級アミンとしてはピリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、キノリン、Ｎ−マージメチルアニリンなどを
用いることができる。

また、低級アルコールとしてはメチルアルコール、エチ
ルアルコール、ｎ−プロピルアルコールなどを用いるこ
とができる。また塩基として炭酸ナトリウムをあげるこ
とができる。本発明により得られる合成ペニシリンは巾
広い抗菌スペクトルを有し医薬品として有用である。

本発明をさらに詳述するために以下に参考例、および実
施例を示す。なお参考例および実施例中の化合物の融点
はいずれも未補正である。

参考例 １ 水洗した後塩化カルシウムで乾燥した塩化メチレン１５
０ｍ１にペニシリンＶｌＯ．５ｆ７及びピリジン２．４
ｙを加え、次に２−シアノエチルアルコール２．４クを
加えた。

氷冷下にかきまぜながらＮ・Ｎ−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド７．４７の塩化メチレン溶液５０ｍｅを滴下
した。滴下後さらに１時間氷冷下にかきまぜたのち、Ｎ
−マージシクロヘキシル尿素をろ去し、ろ液を希塩酸、
炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗゛い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し残留物をベ
ンゼンより再結晶し、ペニシリンＶ・２−シアノエチル
エステル８．４７（７０％）を得た。融点１４０〜１４
２℃ｏ赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） ２２５０１１７８０１１７５０１１７０５丁１核磁気共
鳴スペクトル（９０ＭＨｚ．ＣＤＣ１３）δ１．５４（
Ｓｌ３Ｈ）、１．６２（Ｓｌ３Ｈ）、２．７７（Ｔ．Ｊ
＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ１２Ｈ）
、４．５０（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、５．
５８（Ｄ，．Ｊ＝４Ｈｚ１１Ｈ）、５．７５（Ｄ．ｄ．
Ｊ＝４Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８〜７．４（Ｍｌ５
Ｈ）参考例 ２ 水洗した後、塩化カルシウムで乾燥した塩化メチレン１
５０ｍ１にペニシリンＧ・カリウム塩１１．０７を懸濁
させ、氷冷下にかきまぜながらピリジン塩酸塩３．６ｙ
を加えた。

続いて２−シアノエチルアルコール２．２クを加え、氷
冷下にかきまぜながらＮ−マージシクロヘキシルカルボ
ジイミド６．０クの塩化メチレン溶液５０ｍ１を滴下し
た。滴下後さらに１時間氷冷下にかきまぜたのち、Ｎ−
Ｎ−ジシクロヘキシル尿素をろ去し、ろ液を希塩酸、炭
酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、無晶形物として
ペニシリンＧ・２−シアノエチルエステル９．８ｙ（８
５，６％）を得た。赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）２
２５０、１７９０、１７６０、１６７５ａ「１核磁気共
鳴スペクトル（９０ＭＨｚ．ＣＤＣ１３）δ１．４７（
ｓ、６Ｈ）、２．７３（Ｔ，．Ｊ＝６Ｈｚ１２Ｈ）、３
．６３（Ｓｌ２Ｈ）、４．３４（Ｔ，．Ｊ＝６Ｈｚ１２
Ｈ）、４．４１（ＳｌｌＨ）、５．４８（Ｄ，．Ｊ＝４
Ｈｚ１１Ｈ）、５，６３（Ｄ．ｄ，．Ｊ−４Ｈｚ１８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．１３（Ｄ．Ｊ−８Ｈｚ、１Ｈ）、７，
２〜７．４（Ｍｌ５Ｈ）実施例 １ （１）塩化メチレン２００ｍ１に五塩化リン９．３１と
ピリジン４ｍ１を加え−２０℃に冷却し、かきまぜなが
ら参考例１で得たペニシリンＶ・２−シアノエチルエス
テル１２．０７を少しずつ加えた。

２００〜０℃で２時間かきまぜたのち−５０℃に冷却し
、メチルアルコール１００ｍ１を加え、５００〜−３０
℃で２時間かきまぜた。

反応液に水２００ｍ１を加え炭酸水素ナトリウム水溶液
でＰＨを２とし、Ｏ℃で１時間かきまぜ、再び炭酸水素
ナトリウム水溶液でＰＨを７とし塩化メチレン層を分液
し、水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
塩化メチレンを約１００ｍ１まで濃縮し、パラトルエン
スルホン酸４．０？を加えて溶解させ、エーテルを加え
放置し、６−アミノペニシラン酸・２−シアノエチルエ
ステル・パラトルエンスルホン酸塩１０．３ク（収率７
８．４％）を得た。

融点１４３〜１４６℃（分解）赤外線吸収スペクトル（
ＫＢｒ） ２２５０、１７８５、１７４５ｃｒＬ−１核磁気共鳴ス
ペクトル（９０ＭＨｚ．ｄ６−ＤｌＶＳＯ）δ１．５０
（Ｓｌ３）、１．６７（Ｓｌ３Ｈ）、２．３０（Ｓｌ３
Ｈ）、２．９８（Ｔ，．Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４
（Ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、５
．１１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ１１Ｈ）、５．５５（Ｄ，．Ｊ
＝４Ｈｚ１１Ｈ）、７．１１、７．４８（ＡＢ−ｑ１Ｊ
＝８Ｈｚ、４Ｈ）塩化メチレン−エーテルより再結晶し
て元素分析試料に供した。

融色１４８〜１４９℃（分解）（２） ６−アミノペニ
シラン酸・２−シアノエチルエステル●パラトルエンス
ルホン酸塩１．０Ｖに塩化メチレン２０ｍ１と炭酸水素
ナトリウム水溶液２０ｍ１とを加え振りまぜ塩化メチレ
ン層を分離し、水洗した後無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。

減圧下に溶媒を留去し、粘ちよう油状物として６−アミ
ノペニシラン酸・２−シアノエチルエステル０．５５７
（収率９０％）を得た。赤外線吸収スペクトル（液膜）
２２５０１１７８０、１７４０ＣＴＩＬ−１核磁気共鳴
スペクトル（９０ＭＨｚ，．ＣＤＣ１３）δ１．５６（
Ｓｌ３Ｈ）、１．６９（Ｓｌ３Ｈ）、１．８６（Ｓｌ２
Ｈ）、２．８０（Ｔ，．Ｊ一６Ｈｚ１２Ｈ）、４．３８
（Ｔ，．Ｊ−６Ｈｚ１２Ｈ）、４．４３（ＳｌｌＨ）、
４．６０（ＤｌＪ＝４Ｈｚ１１Ｈ）、５．５１（Ｄ．．
Ｊ一４Ｈｚ、１Ｈ）（３）アセトニトリル５０ｄを−２
０℃に冷却した溶液にクロル炭酸エチル０．２４７、Ｎ
−メチルモルホリン２滴、Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカル
ボニルプロペン−２−イル）−α−アミノフエニル酢酸
ナトリウム０．６０ｙの順に加え、一２０℃〜−１５℃
で３０分間かきまぜた。

アセトニトリル５０１１１に（２）で得た６−アミノペ
ニシラン酸・２−シアノエチルエステル０．５４クを溶
解させ、−２０℃で上記の混合酸無水物の溶液を滴下し
、その後−２０℃〜０℃で２時間かきまぜた。アセトニ
トリルを濃縮し、塩化メチレン５０ｄを加え炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水で洗い無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、無晶形物として６〔Ｄ
−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロペン−２−イル）
−α−アミノ−α−フエニルアセタミド〕ペニシラン酸
・２−シアノエチルエステル０．８２７（収率８２％）
を得た。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） ２２５０、１７８０、１７５０、１６９０、１６５０（
１７７１−１核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ，．Ｃ
ＤＣ１３）δ１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、３
Ｈ）、１．８９（Ｓｌ３Ｈ）、２．７５（Ｔ，．Ｊ＝６
Ｈｚ１２Ｈ）、３。

６６（Ｓｌ３Ｈ）、 ４．３６（Ｔ．Ｊ−６Ｈｚ、２Ｈ）、 ４．４５（ＳｌｌＨ）、４．６５（ＳｌｌＨ）、５．１
０（Ｄ，．Ｊ−８Ｈｚ１１Ｈ）、５．５０（Ｄ．Ｊ−４
Ｈｚ１１Ｈ）、 ５，６２（Ｄ．ｄ．Ｊ−４Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．
７４（Ｄｌ９ＨｚｌｌＨ）、７．３６（Ｓｌ５Ｈ）、９
．３０（Ｄ，．Ｊ−８Ｈｚ１１Ｈ）ｉ） （３）で得ら
れた６−〔Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロペン
−２−イル）−α−アミノ−α−フエニルアセタミド〕
ペニシラン酸・２一シアノエチルエステル０．８クを塩
化メチレン２０ｍ１とエーテル２０ｍ１との混合液に溶
解し、０℃でバラトルエンスルホン酸・１水和物０．３
０７を加え１時間かきまぜた。

次いで反応液に水２０ｍ１を加え水層を分液し、水層に
塩化メチレン２０ｍ１を加え炭酸水素ナトリウム水溶液
でＰＨを８として塩化メチレン層を分液し、水洗後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、
無晶形物として６−（Ｄα−アミノ−α−フエニルアセ
タミド）ペニシラン酸・２−シアノエチルエステル０．
５１７（８０％）を得た。赤外線吸収スペクトル（ＫＢ
ｒ） ２２５０、１７９０、１７４０、１６９０ｃｍ 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ，．ＣＤＣ１３）δ
１．５２（Ｓｌ３Ｈ）、１．６４（Ｓｌ３Ｈ）、２．０
０〜２．２３（ＢｒＯａｄｓ、２Ｈ）、２．７３（Ｔ．
Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（Ｔ，．Ｊ−６Ｈｚ１２
Ｈ）、 ４．４８（ＢｌｌＨ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、５．５
２（Ｄ．Ｊ＝４Ｈｚ１１Ｈ）、５．６５（Ｄ．ｄ．Ｊ＝
４Ｈｚ，９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、５Ｈ）、８．
０２（Ｄ，．Ｊ＝９Ｈｚ１１Ｈ）｝） （４）で得た６
−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセタミド）ペニシ
ラン酸・２−シアノエチルエステル０．５７をアセトン
１０ｍ１に溶解し、炭酸ナトリウム０．１３クを含む水
溶液１０ｍ１を加え室温で１０分間かきまぜたのち、反
応液を低温で減圧下に約５ｍ１まで濃縮し、希塩酸を加
えてＰＨを５とし冷蔵庫に放置すると６−（Ｄ−α−ア
ミノ−α−フエニルアセタミド）ペニシラン酸０．２８
１が得られた。

実施例 ２ （１）塩化メチレン２００ｍ１に五塩化リン９．３７と
ピリジン４ｍ１を加え−２０℃に冷却しかきまぜながら
参考例２で得たペニシリンＧ・２−シアノエチルエステ
ル１１．５クを少しずつ加えた。

以下実施例１の（１）と同様に反応させ、同様に処理し
て、６−アミノペニシラン酸・２−シアノエチルエステ
ル・パラトルエンスルホン酸塩９．８７（収率７５％）
を得た。融点１４３〜１４６℃（分解）本品の赤外線吸
収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルは、実施例１
の（１）で得られるものと一致した。（２）実施例１の
（２）と同様にして６−アミノペニシラン酸・２−シア
ノエチルエステル・パラトルエンスルホン酸塩から６−
アミノペニシラン酸・２−シアノエチルエステルを調製
した。

（３）（２）で得た６−アミノペニシラン酸・２−シア
ノエチルエステル０．２４？を塩化メチレン５０ｍ１に
溶解させ、−２０℃に冷却し、トリエチルアミン８０η
を加え、５−メチル−３−フエニルイソキサゾール一４
−カルボニルクロライド０．１８クの塩化メチレン溶液
を滴下し、その後一２０℃〜０℃で１時間かきまぜた。

反応液を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗
い無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
し、無晶形物として６−（５−メチル−３−フエニル一
４−イソオキサゾールカルボキサミド）ペニシラン酸・
２−シアノエチルエエステル０．３１７（収率８５％）
を得た。赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）２２５０１１
７９０、１７５０、１６７０ｃｍ 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ．ＣＤＣ１３）δ１
．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３９（Ｓｌ３Ｈ）、２．６８
（Ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２，６９（Ｓｌ３Ｈ）、４
．２８（Ｔ．Ｊ一６Ｈｚ１２Ｈ）、４．３０（ＳｌｌＨ
）、５．４４（Ｄ，．Ｊ−４Ｈｚ１１Ｈ）、 ５．７４（Ｄ，．ｄ．Ｊ＝４Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、６
．１６（Ｄ，．Ｊ＝９Ｈｚ１１Ｈ）、７．３３〜７．５
５（Ｍｌ５Ｈ）（４）（３）で得た６−（５−メチル−
３−フエニル一４−イソオキサゾールカルボキサミド）
ペニシラン酸・２−シアノエチルエステル０．３１７を
アセトン１０ｍｅに溶解し、炭酸ナトリウム０．１０７
を含む水溶液１０ｍ１を加え室温で１０分間かきまぜた
のち、水と塩化メチレンを１０ｍ１加え分液し、水層を
塩酸でＰＨを２とし塩化メチレン２０ｍ１で抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し６
−（５−メチル−３−フエニル一４−イソオキサゾール
カルボンアミド）ペニシラン酸０．２３ｙを得た。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）１７８５、１６９０ｃ
Ｔｎ−１ 融点１０５℃〜１０６℃（分解） 実施例 ３ アセトニトリル５０ｍ１を−２０℃に冷却した溶液にク
ロル炭酸エチル０．２４７、Ｎ−メチルモルホリン２滴
、〔Ｄ−Ｎ−（１−メトキシカルボニルプロペン−２−
イル）−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）
〕酢酸ナトリウム０．６３ｙの順に加え、−２０℃〜−
１５℃で３０分間かきまぜた。

アセトニトリル５０ｍ１に６−アミノペニシラン酸・２
−シアノエチルエステル０．５４７を溶解させ、−２０
℃で上記の混合酸無水物の溶液を滴下し、その後−２０
℃〜０℃で２時間かきまぜた。以下実施例１の（３）と
同様に処理して無晶形物として６−〔Ｄ−Ｎ−（１−メ
トキシカルボニルプロペン−２−イル）一α−アミノ−
α一（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセタミド〕ペニシラ
ン酸・２−シアノエチルエステル０．８２ｙ（収率８０
％）を得た。赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） ２′２５０１１７９０１１７６０、１６９０、１６６０
（Ｖ７ｌ−１核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ．ＣＤ
Ｃ１３）δ１．５４（Ｓｌ３Ｈ）１．５９（Ｓｌ３Ｈ）
、１．９６（Ｓｌ３Ｈ）、２．７８（Ｔ，．Ｊ＝６Ｈｚ
１２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．３８（Ｔ，．Ｊ
＝ ６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｓ） ＩＨ）、４．６
７（ ｓ、ＩＨ）、５．０８（Ｄ，．Ｊ＝７Ｈｚ）ＩＨ
）、５．４５〜 ５．７２（ｍ） ２Ｈ）、６．７７、
７．１８（ ＡＢ− Ｑ，Ｊ＝ ８Ｈｚ、４Ｈ）、７．
４５（Ｄ，．Ｊ＝ ８Ｈｚ） ＩＨ）、９．１３（ｄ）
Ｊ＝７Ｈｚ） ＩＨ）前記の６−〔Ｄ−Ｎ−（１−メト
キシカルボニルプロペン−２−イル）一α−アミノ−α
−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセタミド〕ペニシラン
酸・２−シアノエチルエステル０．８１ｙを塩化メチレ
ン２０ｍ１とエーテル２０ｍ１との混合液に溶解し、０
℃でパラトルエンスルホン酸・１水和物０．３０ｙを加
え１時間かきまぜた。

以下実施例１の（４）と同様に処理して無晶形の６−〔
Ｄ−α−アミノ−α−（ ｐ −ヒドロキシフエニル）
アセタミド〕ペニシラン酸・２−シアノエチルエステル
０．５０ｙ（収率８０％）を得た。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） ２２５０、１７８０、１７５０、１６７０Ｔ１核磁気共
鳴スペクトル（９０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．４
９（ｓ） ３Ｈ）、１．６７（ｓ）３Ｈ）、２．９８（
Ｔ．Ｊ＝ ６Ｈｚ）２Ｈ）、４．２２〜４．６２（
ｍ、４Ｈ）、５．４２〜５．６６（ｍ、２Ｈ）、６．７
０、７．１６（ＡＢ− Ｑ．Ｊ＝ ９Ｈｚ、４Ｈ）前記
の６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ ｐ −ヒドロキシフ
エニル）アセタアミド〕ペニシラン酸・２−シアノエチ
ルエステル０．５ｙをアセトン１０ｍ１に溶解し、炭酸
ナトリウム０．１２ｙを含む水溶液１０ゴを加え室温で
１０分間かきまぜたのち、反応液を低温で減圧下に約５
ｍ１まで濃縮し、希塩酸を加えＰＨを５．２とし、冷蔵
庫に放置することにより６−〔Ｄ−ーα−アミノ−α一
（ ｐ −ヒドロキシフエニル）アセタミド〕ペニシラ
ン酸０．２６クが得られた。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） ３４５０、１７７５、１６９０ｃ７ｎ−１融点１９５℃
〜１９６℃（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲはベンジル基又はフェノキシメチル基である
   ）で表わされる６−アシルアミドペニシラン酸・２−シ
   アノエチルエステルを、ハロゲン化リンと反応させイミ
   ノハライド化合物とし、次いでこれに低級アルコールを
   作用させイミノエーテル化合物としたのち、加水分解し
   て式▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる６−アミノペニシラン酸・２−シアノエチ
   ルエステルを形成させ、これに一般式〔式中のＲ＿１は
   基▲数式、化学式、表等があります▼または基▲数式、
   化学式、表等があります▼（ただしＸは水素原子または
   水酸基であり、Ｙは水素原子またはアミノ基の保護基で
   ある）を示す〕で表わされるカルボン酸の反応性官能的
   誘導体を反応させ、一般式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （式中のＲ＿１は前記と同じ意味をもつ）で表わされる
   ６−アシルアミドペニシラン酸・２−シアノエチルエス
   テルを得、次いで塩基で処理することを特徴とする一般
   式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿２はＲ＿１と同じかまたはＲ＿１の加水分
   解により誘導される基である）で表わされる６−アシル
   アミドペニシラン酸の製造方法。