JPS5935920B2 - ２−ケトグロネ−トの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は２、５−ジケトグルコン酸；そのアルキルエ
ステルまたはその塩の選択的還元によつて２−ケトクロ
ン酸、そのアルキルエステルおよび塩の製造方法に関す
る。

２−ケトクロン酸はアスコルビン酸の製造のための中間
体である。

２、５−ジケトグルコン酸の過剰の水素化ほう素ナトリ
ウムによる完全な還元はこの酸の構造決定の一部として
報告されている。

Ａｇに、Ｂｉｏｌ。Ｃｈｅｍ２８、８１９（１９６４）
、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ。２０４、３４（１９５３）
およびＡｎｔｏｎｉｅＶａｎＬｅｅｕｗｅｎｈｏｅｃに
３７、１８５（１９７１）参照。

ラネーニツケル触媒および水素を使用して２、５−ジケ
トグルコン酸を接触還元すると２−ケトグルコン酸と２
−ケトクロン酸の混合物を低収量で得る。この場合２−
ケトグルコン酸が主生成物でＪ ある。（Ａｇｒ、Ｂｉ
ｏｌ、Ｃｈｅｍ、２８、８１９（１９６４）参照。本出
願入の米国特許第４、１５９、９９０号は２、５−ジケ
トグルコネートを１等量の水素化ほう素アルカリ金属で
還元して２−ケトクロン酸および２−ケトグルコン酸の
混合物を形成した。５２、５−ジケトグルコネートは大
きな位置選択性および立体選択性を以つて還元でき、高
収量の所望の２−ケトクロン酸を生成し、続いてｐＨ約
２〜７でアミン−ボラン還元剤を使用してアルコルビン
酸に転化できる。

このように、たとえばこの方法によつて２−ケトクロン
酸および２−ケトグルコン酸の収量が９４％以上で、こ
の生成物混合物の約９６％は所望の２−ケトクロン酸で
あるものが得られる。このような高収率は、アルカリ金
属ボロハイドライドによる還元の最適収率に必要とされ
るようなボロンー錯化剤の存在下で還元反応を行なわず
に、得ることができる。

また、この方法によりつくられた２−ケトクロン酸は、
過剰のアミン−ボラン還元剤の存在下、釣合いの取れた
合理的な速度で、さらに還元（すなわち２−ケト基の還
元）をうけないことがわかつた。しかしながら、２−ケ
トクロン酸の２−ケト基はアルカリ金属ボロハイドライ
ドによりすぐに還元され、２，５−ジケトグルコネート
のアルカリ金属ボロハイドライド還元によりつくられる
ばあいよりも、２−ケトクロン酸の最適収率が低く、ま
た過剰のアルカリ金属ボロハイドライドを用いて２，５
−ージケトグルコネート出発物質の還元速度や転換を増
加させることができない。さらに、この２，５−ジケト
グルコネートは本発明のアミン−ボラン還元で用いられ
る酸性の条件下で最も安定である。本発明は、２−ケト
グロネートの製造法に関するもので、この製造法は２，
５−ジケトグルコネートを一般式ＲｔＲ２ＨＮ−ＢＨ，
のアミン−ボランがピリジン−ボランを用い、ＰＨが約
２〜７の溶液中、約− ２０〜 ７０℃の温度で還元す
ることからなる。

なお、上記一般式中のＲ，とＲ２は、各々、１〜４の炭
素原子のアルキルから選ばれ、また上記２，５−ジケト
グルコネートは２，５−ジケトグルコン酸およびそのア
ルカリ金属塩から選ばれる対イオンを有するものから選
ばれる。一般式Ｒ，Ｒ２ＨＮ−ＢＨ，のアミン−ボラン
還元剤の好ましいはジメチルアミン−ボランである。

ピリジン−ボランもまた好ましいアミン−ボランである
。反応は、０〜２５℃の温度で、好ましくは４〜６の範
囲のＰＨで行なうのが好ましい。

好ましい２，５−ジケトグルコネート出発物質には、２
，５−ジケトグルコン酸、２，５−ジケトグルコン酸ナ
トリウムが包含される。本発明の方法はアミン−ボラン
による２，５−ジケトグルコネートの部位選択還元（Ｒ
ｅｇｉＯｓｅｌｅｃｔｉｖｅｒｅｄｕｃｔｉＯｎ）と立
体選択還元（ＳｔｅｒｅＯｓｅｌｅｃｔｉｖｅｒｅｄｕ
ｃｔｉＯｎ）を提供するものである。

反応生成物は、主として２−ケトグロネートであわ、ま
たごく少量（すなわち約２〜１２％）の２−ケトグルコ
ネートが形成される。この反応生成物は、従つて、従来
法、例えば２−ケトクロン酸の低級アルキルエステル類
の塩基性触媒によるラクトン化によるアスコルビン酸の
製造に適している。もし必要ならば、反応生成物中に存
在している少量の２−ケトクロン酸を同様の方法により
エリソルビツク酸に転換させてもよい。この転換は２−
ケトグロネートをアスコルビン酸に変えるのと別個にま
たは同時におこなうことができる。本発明で出発物質と
して用いられる２，５−ジヶトグルコネートは２，５−
ジケトグルコン酸かこの酸の塩のどちらでもかまわない
。

この明細書と特許請求の範囲に用いられている２，５−
ジケトグルコネート、２−ケトグロネートおよび２−ケ
トグルコネートには前に記載したような遊離酸と適当な
アルキルエステル類およびこれらの塩が包含される。２
，５−ジケトグルコン酸とその塩は当該分野では公知の
任意の手段によりつくられる。

一般に、２，５−ジケトグルコネートは発酵工業ではよ
く知られている方法を用い発酵により水溶液中にカルシ
ウム塩として生成さ江本発明の出発物質としてこの形で
直接に用いられうる。この２，５−ジケトグルコネート
は、またナトリウムのような他のイオン類を存在させて
発酵によりつくることもでき、このようにして得られた
２，５−ジケトグルコン酸ナトリウムも同様に本発明の
方法に直接に用いられうる。２，５−ジケトグルコネー
トの還元は、この２，５−ジケトグルコネートの溶液を
、一般式ＲｌＲ２ＨＮ−ＢＨ，（ただし、Ｒ、とＲ２は
前に定義したものと同じである）のアミン−ボランまた
はピリジン−ボランの有効量と接触させて行なわれる。

好ましくは、この反応は有機共溶剤、例えば１〜４個の
炭素原子を有するアルカノール類２〜４個の炭素原子を
有するアルカンジオール類等を任意に含む水溶液でおこ
なわれる。共溶剤としてはメタノールが好ましい。２，
５−ジケトグルコネートの濃度は制限がないが、約５〜
２０重量パ−セントの範囲が好ましい。

発酵により生産される２，５−ジケトグルコネートの濃
度は、一般にこの範囲にあり、これにより、本発明の方
法に用いられる出発物質の適当な水溶液を与える。出発
物質としてアルキルエステルを利用するときは、反応は
無水溶液、例えばアルカノール、特にメタノール中でお
こなわれる。すべてのばあい、２，５−ジケトグルコネ
ートをすべて溶剤に溶す必要がなく、出発物質の実質的
な部分が溶液であればよい。本発明の方法の還元剤とし
て有用なアミン−ボランは当該分野ではよく知られてお
り、一般に市場で入手しうる。

例えばシ一・エフ・レーン（Ｃ．Ｆ．Ｌａｎｅ）、アル
ドリツヒミカ（Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ）６；５１（
１９７３）を参照。もし必要ならば、これらは公知の方
法、例えば、ジボランを一般式ＲｌＲ２ＮＨの適当なア
ミンと反応させてアミン−ボランＲｌＲ２ＨＮ−ＢＨ３
をつくることによりつくることができる。この反応は一
般に約０℃またはそれ以下の温度でおこなわれる。還元
反応に用いられるアミン−ボランの量は所定の反応生成
物に転換されうるこの反応混合物に存在している２，５
−ジケトグルコネート出発物質の量を決定することにな
る。

好ましくは、反応混合に存在している２，５−ジケトグ
ルコネート出発物質の全部を転換するために十分なアミ
ン−ボランが用いられる。なぜならばこのものは引続き
アスコルビル酸に転換するのに適する所定の２−ケトグ
ルコネートの最適収率を与えるからである。しかしなが
ら、もし必要ならば、より少ない量のアミン−ボラン還
元剤を用いて低度の転換すなわち反応混合物に存在して
いる２，５−ジヶトグルコネートの１部のみを還元させ
てもよい。未反応の２，５−ジケトグルコネートは、次
いで、これを循環させてさらに還元反応に用いることが
できる。この明細書と特許請求の範囲は、本発明の上記
の実施法と同様に当該分野に属する者に容易にわかる還
元を実施する他の方法を含むことは言うまでもない。ま
たこの還元はバツチ方式か連続方式でおこなうことがで
き、しかしこれに制限されるものではない。１モルのア
ミン−ボランには３当量の水素化物イオンを含むことが
理解されよう。

このため、反応混合物に存在している２，５−ジケトグ
ルコネート出発物質１モル当ク、約０．３０から約０．
４０モル、好ましくは約０．３３モルのアミン−ボラン
を用いて高収率の所定の２−ケトグロネートがつくられ
る。しかしながら、生成物２−ケトグロネートの２−ケ
ト基は過剰のアミン−ボラン還元剤により非常にゆつく
クと還元される。特にＲ１とＲ，が両方とも水素以外の
ものであるときは、５−ケト基の還元速度は、必要なら
ば、比較的多量の還元剤、例えば２，５−ジケトグルコ
ネート１モル当ク約２〜３モルのアミン−ボランをつか
つて速くすることができる。このように過剰につかうと
反応混合物にある２，５−ジケトグルコネート出発物質
の完全な転換が確実となる。アミン−ボラン還元剤は反
応の出発時点で、または反応が進行している途中の過程
でパツチ内の２，５−ジケトグルコネートの溶液に加え
ることができる。また固体として、または溶液として加
えることができる。２，５−ジケトグルコネートを、ア
ミン−ボランを用いて還元させる間は、この溶液のＰＨ
を約２と７の間好ましくは約４と６との間、に保たなけ
ればならない。

上記の範囲にＰＨを保つために、鉱酸、例えば塩化水素
酸、硫酸、リン酸等または有機酸例えば低級アルキルカ
ルボン酸、例えば炭素数１〜６のアルキルカルボン酸を
この反応混合物に加えることができる。発酵により生成
された２，５−ジケトグルコン酸ナトリウムまたはカル
シウムの水溶液のＰＨは普通は５以下であり、このため
、このような溶液は本発明の還元法に用いるのに適して
いる。還元を完成するのに必要な時間は用いられる温度
や試薬の量に依存する。

しかしながら、一般に反応時間は、比較的短く、約１５
分から約３時間の間に反応が実質的に完了する。この選
択還元が完了した際に残つている未反応の２，５−ジケ
トグルコネートはさらに反応を行なわせるために循環さ
せるか、または酸か塩基と一緒に加熱し、次いで濾過し
て効果的に取り除くことができる。上記の方法でできた
２−ケトグロネートは反応混合物を濾過し、濃硫酸のよ
うな酸を加えて濾液を約１．５と２の間のＰＨに調整し
、形成した沈澱物を濾別し拾てて、より少量の２−ケト
グルコネートと共に分離することができる。水または水
一有機共溶剤を、例えば冷凍乾燥または減圧下で加熱し
て除去して所定の生成物を集めることができる。混合物
中の２−ケトクロン酸対２−ケトグルコン酸の割合は１
５０ｃｍ（５フイート）の０ｖ−２１０〔オハイオ バ
レイ スペシヤリテイ社（０ｈｉ０Ｖａ１１ｅｙＳｐｅ
ｃｉａ１ｔｙＣ０．）〕カラムを用い１３５℃でベルト
リメチルシリレート化メチルエステルの気一液クロマト
グラフイ一により求めた。しかしながら、その他の分析
、例えば、液クロマトグラフイ一または薄層クロマトグ
ラフイ一も用いることができる。本発明の還元法で形成
された２−ケトクロン酸は、当該分野において公知の方
法によりアスコルビン酸に容易に転換することができる
。反応混合物に存在する少量の２−ケトグルコネートは
、例えば、クロマトグラフイ一によつて分離することが
でき、また２ーケトグロネートはアスコルビン酸に変え
られる。しかしながら、少量の２−ケトグルコネートを
含有する２−ケトグロネートの混合物を次の反応に直接
に用いることができ、２−ケトグルコネートはエリソル
ピン酸に転換される。このエルソルピン酸は形成された
アスコルピン酸から分離することができる。このため、
例えば２−ケト酸類の混合物は、酸性触媒（例えば塩化
水素酸）またはスルホン酸イオン交換樹脂の存在下メタ
ノール中で約３〜２４時間還流してメチルエステル類に
転換することができる。適当なアルコールを用いこの方
法で他のエステル類をつくることができる。２，５−ジ
ケトグルコン酸のアルキルエステル選択還元の出発物質
のときはエステルが直接に形成される。

メチルエステルの混合物を分離し、次いで、不活性雰囲
気中重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下メタノール
中で還流することができる。冷却すると、アスコルビン
酸ナトリウムとエリソルピン酸ナトリウムが析出する。
濾過して粗塩を集め、これを水と混ぜ、ダウエツクス（
ＤＯｗｅｘ）５０〔タウケミカル社（ＤＯｗｃｈｅｍｉ
ｃａｌＣＯ．）〕のようなカチオン系交換樹脂で脱イオ
ン化する。水を除き、アスコルビン酸とエルソルピン酸
がメタノール−水から再結晶Ｌ少量のエルソルピン酸を
含んでいるアスコルピン酸が得られる。必要ならば、例
えば４：１メタノールー水の溶液から再結晶によつてア
スコルビン酸を得てもよい。もし必要ならば、その他の
適当な溶剤または共溶剤を用いることができる。必要な
らば、２−ケトクロン酸と２−ケトグルコン酸のメチル
エステルを分離し、エステルの混合物について上述した
と同じ条件を用いそれぞれアスコルビン酸とエリソルピ
ン酸に転換させることができる。アスコルビン酸は、ま
た、本発明の方法により得られた少量の２−ケトグルコ
ネートを適当な有機溶剤（例えばベンゼン、トルエン、
キシレン等）中、約５０℃から１３０℃（好ましくは６
０℃から９０℃）で、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸お
よびスルホン酸イオン交換樹脂から選ばれた酸（ただし
、他の類似の酸も用いることができる）の存在下で加熱
してつくることもできる。

用いられる反応にもよるが約３から１２時間加熱したの
ち、２−ヶトグロネートからアスコルビン酸へのラクト
ン化が実質的に完了する。この方法で、エリソルピン酸
は存在する少量の２−ケトグルコネートから生じないし
、これによつてこの方法は本発明のアミン−ボラン還元
の反応生成物からアスコルビン酸を選択的に形成する単
純な方法を与えることになる。次に実施例により本発明
を説明する。

しカルながら、本発明はこれらの実施例の特定の詳細な
説明に制限されるものではないことを理解すべきである
。実施例 １ ２，５−ジケトグルコン酸の１５％（ｗ／ｖ）水溶液（
温度６−８℃，ＰＨ３．Ｏ）１００−に、４．６ν（
１．０７モル）のボラン−ジメチルアミン錯体を加えた
。

１時間後、高圧液体クロマトグラフイ一による分析〔ホ
ルメート形のアミネツクス（Ａｍｉｎｅｘ）Ａ− ２１
樹脂、蟻酸アンモニウム緩．衝液ＰＨ５．Ｏ〕は完全な
還元が生じたことを示した。

この時点で３０−のアセトンを加え、溶液をゆつくクと
１５０−のダウエツクス（ＤＯｗｅｘ）５０イオン交換
樹脂（水素形）のスラリーにゆつくクと注いだ。水素が
出てしまつたのちに、濾過して樹脂を除き、回転エパポ
レータ一を用いて溶剤を除き、残渣を２００−の無水メ
タノールに入れた。アッパーリスト（Ａｍｅｒｌｙｓｔ
） １５イオン交換樹脂触媒（２０−、水素形）を加え
、メタノールとトリメチルボレートとの共沸混合物を常
圧で蒸留して除いた。この蒸留は２−ケトグルコン酸の
エステル化を伴つた。メタノール溶液を濾過し３０−に
減らすと、結晶化が進行し分離して６．９ｔの２−ケト
クロン酸メチル（融点１５２−１５４℃、文献上は１５
３−１５４℃）を得た。母液を真空中で蒸発させて２−
ケトクロン酸メチルと２−ケトグルコン酸メチルの比が
７JメF２３（１５０ＣＴｒＬ（５フイート）の０Ｖ−２
１０カラムを用い１３５℃でベルーシリレート化メチル
エステルの気液分配クロマトグラフイ一（Ｇｌｐｃ）分
析による）（全体の還元立体的選択率が９２：８の２−
ケトクロン酸：２−ケトグルコン酸に相当する）の固体
にした。実施例 ２ 実施例１の方法をＰＨを３．５に保ち６ＮＨＣ１を用い
てくｂかえした。

Ｏ℃で３時間後の高圧液体クロマトグラフイ一（Ｈｌｐ
ｃ）による分析〔カルシウム形のダウエツクス（ＤＯｗ
ｅｘ）５０イオン交換脂、０．０１ＭＣａＣ１２バツフ
ア一ＰＨ８〕は２−ヶトグロネートと２−ケトグルコネ
ートの比が９４：６であることを示した。反応物を実施
例１に記載したように処理し、エステル化後に９６：４
混合物（７／Ｐｃ分析による）のメチル２−ケトグロネ
ートとメチル２−ケトグルコネートを与えた。実施例３
−２３ ２，５−ジケトグルコン酸ナトリウムの還元を、多数の
アミン−ボランを用い、種々異つた温度とＰＨ条件で卦
こなつた。

すなわち、特定の温度とＰＨを有する１０．５％（ｗ／
ｖ）の２，５−ジケトグルコン酸ナトリウムの攪拌溶液
に１部の固体アミン−ボランを加えた。反応の完全を期
すためＨｐ／ｃ分析〔ホルメート形のアミネツクス（Ａ
ｍｉｎｅｘ）−２５樹脂、ＰＨ５．３で蟻酸アンモニウ
ム緩衝液〕によつて監視し、使用した水素化物当量にも
とづいた内部基準によるＨｐｌｃ分析によつて収率を求
めた。実施例３〜２０の２−ケトクロン酸と２−ケトグ
ルコン酸の比を、実施例１に記載したように対応するメ
チルエステルに転換しこれらの対応するベルトリメチル
シリレート化メチルエステル類のＧｌｐｃ分析（１５０
ＣＴｒＬ（５フイート）０Ｖ−２１０カラム、１３５℃
）により求めた。実施例２１−２３の２−ケトクロン酸
と２−ケトグルコン酸の比はアルコルピン酸とエリソル
ピン酸に転換し、これらの対応するベルトリメチルシリ
レート化メチルエステルを上述のＧｌｐｃ分析により求
めた。得られた結果は次の通りであつた：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２，５−ジケトグルコン酸および該酸のアルカリ金
   属塩からなる群から選択された２，５−ジケトグルコネ
   ートを溶液中ｐＨ約２〜７および約−２０℃ないし７０
   ℃の温度で式Ｒ＿１Ｒ＿２ＨＮ・ＢＨ＿３（式中Ｒ＿１
   およびＲ＿２は各々炭素数１〜４のアルキルからなる群
   より選択される）およびピリジン−ボランからなる群か
   ら選択されたアミン−ボランで還元することからなる２
   −ケトグロネートの製造方法。 ２ 上記アミン−ボランが式Ｒ＿１Ｒ＿２ＨＮ・ＢＨ＿
   ３のアミン−ボランである特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ３ Ｒ＿１およびＲ＿２が各々メチルである特許請求の
   範囲第２項記載の方法。 ４ アミン−ボランがピリジン−ボランである特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ５ 還元が水溶液中でｐＨ４〜６で０℃ないし２５℃の
   温度で行なわれる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６ ２，５−ジケトグルコネートが２，５−ジケトグル
   コン酸ナトリウムであつて上記溶液の５ないし２０重量
   ％で使用される特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ ０．３０〜０．４モルのアミン−ボランが使用され
   る特許請求の範囲第６項記載の方法。