JPS5940387B2 - シス−イミダゾリル−オキシムエ−テル誘導体を立体特異的に製造する方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は化学式 （式中Ａは４−クロルフエニル基又は２・４−ジクロル
フエニル基を意味し、Ｂは４−クロルベンジル基又は２
・４−ジクロルベンジル基を意味し、そしてＩｍは未置
換の１Ｈ−イミダゾール−１イル一基を意味する）で示
されるシスーイミダゾリルーオキシムエーテル誘導体を
、化学式（式中１ｍ及びＡは前記の意味をもつ） で示される相当する置換されたオキシムをその金属オキ
シメートの形で化学式Ｘ−Ｂ （） （式中Ｂは前記の意味をもち、Ｘは・・ロゲン原子であ
る）で示されるエーテル生成能力のある物質と反応させ
ることにより、立体特異的に製造する方法に関する。

［シス」という概念は、明細書で述べた本発明の範囲内
で、前記の化学式（ｃ）の意味に定義されている。

Ｅ／Ｚ−方式（Ｃ．Ａ．Ｓｅｒｖｉｃｅｌｌ９６８、Ｂ
ｌａｃｋｗＯＯｄ等、ＩＵＰＡＣＴｅｎｔａｔｉｖｅＲ
ｕｌｅｓｆＯｒｔｈｅＮＯｍｅｎｃｌａｔｕｒｅＯｆＯ
ｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）では式〔式中Ａ．Ｂ
及びＩｍは式（Ｉｃ）におけると同じ意味をもつ〕（式
中Ａ及びＩｍは前記の意味をもつ） により定義された［トランス形」は、Ｅ一異性体に相当
し、前記の式（Ｉｃ）で示される「シス形」又は式（式
中Ａ及びＩｍは前記の意味をもつ） で示される「シス形」はこの条件でＺ一異性体に相当す
る。

化学式（）で示されるイミダゾリル−オキシム誘導体及
びこれから製造されたイミダゾリルーオキシムエーテル
誘導体は特開昭５２１０２２７６号明細書から既に知ら
れている。

該明細書には、２・４−ジクロルフエナシルイミダゾー
ルをエタノール中でピリジンの存在下で塩化ヒドロキシ
ルアンモニウムによりオキシム化すると雨虫点が２１８
〜２２０℃の１−（２・４−ジクロルフエニル）−２−
（１Ｈ−イミダゾール−１イル）一エタノンオキシルが
得られるということが記載されている。化合物を立体化
学により帰属させることは行われなかつた。後に発明者
が行なつた分析から、この既知のオキシムは７０：３０
のＺ−オキシムとＥ−オキシムとから成る混合物である
ということが明らかになつた。しかるに、この方向にむ
かう他の研究は、この反応が工業的規模で十分に再現で
きず、あらゆる予想にも反して、類似の反応に転用でき
ないということを明らかにした。

似せて転用し、工業学校の規模又は生産の規模で立体特
異に合成する試験では、異性体の混合物が得られたが純
粋な異性体は得られなかつた。又、ドイツ特許出願公開
第２６５７５７８号明細書に記載されている１−（２・
４−ジクロルフエニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）エタノンオキシムは、そこに記載されている
ようにＤＭＦ中で水素化ナトリウムの存在下で室温から
８０℃まで徐々に高めた反応温度で２・４−ジクロルベ
ンジルクロリドによりエーテル化される。

更にこのエーテル化では立体化学的に同様に帰属されて
いない立体異性体の１−（２・４−ジクロルフエニル）
−２−（１Ｈ−イミダゾール１−イル）−エタノンオキ
シム一（２・４−ジクロルベンジル）一エーテルが得ら
れることになる。しかるにこの方向にむかう他の研究か
らそのようなオキシムのエーテル化は、生産の目的で大
規模に行うと、立体特異に行われないということが明ら
かになつた。このエーテルのＮＭＲスペクトルから、た
とえば小規模で精製によつて立体的に純粋な異性体のエ
ーテルが得られるとしても、そのような条件では常にか
なりの分量のそれぞれの他の異性体も目的生成物中に含
まれているということがはつきりわかる。しかしながら
、概して高い抗真菌活性のために評価される価値の高い
イミダゾリルオキシムエーテル誘導体を、純粋な立体異
性体の形でも、多量生産でも確実に製造するのが工業的
に全く望ましい。

このことは実験室の規模では直ちに、例えばクロマトグ
ラフイ一により分離しても、可能であるが、このように
クロマトグラフイ一で分離するのは、該有効物質の工業
生産には経済的に見ても好ましくないやり方である。こ
の技術水準にかんがみて、生産の規模に無関係に確実に
且つ再現可能に純粋な立体異性体に導くしかも話題にな
つているイミダゾリルオキシムエーテル誘導体の中のす
べての特定の化合物のために同一の結果を収めるように
適用できる、始めに挙げた式（ｃ）で示されるイミダゾ
リルーオキシムエーテル誘導体の立体選択的な製造方法
を供給するという課題が本発明の基礎になつている。

この課題は本発明により、式（）で示されるオキシム誘
導体をシス一立体異性体の形で、室温で極性有機溶剤に
懸濁又は溶解させ、次に、室温で金属オキシメート生成
能力のある金属化合物を加えること並びに、次に、この
ようにして製造した溶液で式（）で示されるハロゲン誘
導体を加えた後、４０℃よりも高くない温度でエーテル
化を行うことにより解決される。

式（ｃ）で示される立体異性体のイミダゾリルーオキシ
ム誘導体（該誘導体はそのものとしても抗真菌及び殺菌
作用を及ぼすので価値の多い物質である）は次のように
して製造する：シスーオキシムを製造するために一般式
Ａ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｈａｌ（） （式中Ａは前記の意味をもち、Ｈａｌはハロゲン原子で
ある）で示される相当する２−ハロゲンエタノンから出
発するがその際式（）で示されるエタノンを先ずイミダ
ゾールと反応させて相当する２−（イミダゾール−１−
イル）一誘導体にし、次にヒドロキシルアミン又は、反
応条件でヒドロキシルアミンを遊離するヒドロキシルア
ミン誘導体とアルコール溶液中で熱時反応させて式（ｃ
）で示されるシスーオキシムにする。

一般式（ｔ）及び（ｃ）で示される立体異性体のオキシ
ムは、相違するクロマトグラフイ一上の挙動を示し、特
に薄層クロマトグラムで明らかに相違するＲＦ値を示し
、ＮＭＲ−分光学的データに基づいて疑点なく両方の立
体異性体の形のおのおのに帰属させることができる。

式（Ｉｔ）及び（ｅ）で示される立体異性体のイミダゾ
リルーオキシムエーテル誘導体も、明らかに相違するク
ロマトグラフイ一上の挙動を示し、同様に特に薄層クロ
マトグラムで明らかに相違するＲＦ値を示す。

生成物は各場合にＮＭＲスペクトルによつてシス形もし
くはトランス形に又は（Ｅ）−形もしくは（Ｚ）一形に
間違いのないように帰属させることができる。又、特に
ＣＨ２−プロトンのシフトから、このように帰属させる
ことができる（δＣｉｓ〉δＴｒａｎｓ）。本発明を更
に発展させた形では、式（Ｉｃ）で示されるシス一異性
体を製造するために、立体特異的なエーテル化を殊にＫ
ＯＨと一緒のアセトン中で、特にＫＯＨを等モル量より
もわずかに少なく、殊に約５〜１５ｍ０１％少なく存在
させて行う。そのようにして製造した立体異性体のイミ
ダゾリルーオキシムエーテル誘導体を殊に硝酸水で硝酸
塩として沈殿させることにより反応混合物から遊離させ
る。その場合中間体として必要な立体異性体の純粋な式
（ｅ）で示されるイミダゾリルーエタノンオキシム誘導
体は前記のようにして製造する。

現在の知識によれば本発明の方法の最も大きな意味は、
式１ｃの基Ａが４−クロルフエニル一又は２・４−ジク
ロルフエニル基であり且つ基Ｂが４−クロルベンジル−
又は２・４−ジクロルベンジル基である一方これらのす
べての場合に基１ｍが末置換の１Ｈ−イミダゾール−１
−イル一基であるような化合物を、生産技術的な規模で
も立体化学的に純粋な形で得ることができるということ
にある。以下、例を挙げて本発明を更に詳しく説明する
。

例１（Ｚ）−１−（２・４−ジクロルフエニル）２−（
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−０（２・４−ジクロ
ルベンジル）一エタノンオキシム硝酸塩２１６〜２１８
℃の融点を示す２０６４ｆ（７．６４ｍ０１）の（Ｚ）
−１−（２・４−ジクロルフエニル）−２−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１イル）一エタノンオキシムを五倍量（１
０．３，ｅ）のアセトンに懸濁させ、激しく攪拌し、（
９０％の）ＫＯＨ４５Ｏ７を、微粉砕した形で加える。

その際、懸濁したエタノンオキシムを次第に溶解させる
。大体１時間後に、溶液に１５５４７（７．９ｍ０１）
の２・４−ジクロルベンジルクロリドを少しずつ加える
。その際起る反応は弱い発熱反応なので、反応混合物は
３５ないし精々４０℃にあたたまる。反応が終るまで更
に４時間攪拌する、その際必要な場合には緩かに冷却し
て反応混合物の温度が４０℃よりも高くならないように
注意する。反応が終つた後、反応混合物を１５１の水に
そそぐ。次に反応生成物を２ｎｆ）ＨＮＯ３水６１で硝
酸塩として沈殿させる。

硝酸塩を沈殿させてから数時間後に、吸引濾取し、十分
に水で洗う。次に、このようにして分離した粗製の硝酸
塩を９４％のエタノール１１．３１で再結晶する。次に
、三倍量のエタノールで二度目の再結晶を行うと、９９
．９５％の純度の目的生成物が無水の結晶の形で生じる
。このようにして得られた生成物の純度は熱分析で監視
する。得られた結晶の融点は１３９．５〜１４０．５℃
である。収率は６２．５％である。Ｃｌ８Ｈｌ３Ｃｌ４
Ｎ３Ｏ−ＨＮＯ３（分子量４９２．１７の元素分析） ＮＭＲ−スペクトルからＣＨ２−プロトンのシフトのδ
値が、他の異性体の場合には５．０８ｐｐｍと５．３５
ｐｐｍであるのに対し、５．３４ｐｐｍと５．６４ｐｐ
ｍであることがわかる。

この結果から、得られた生成物を（Ｚ）一形に帰属させ
ることが可能になる、なぜならこの得られた生成物の方
に、より大きいプロトンシフトを予想することができる
からである。例２ （Ｅ）−１−（２・４−ジクロルフエニル）２−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−０（２・４−ジクロルベ
ンジル）一エタノンオキシ硝酸塩２７７（０．１ｍ０１
）の（Ｅ）−１−（２・４ジクロルフエニル）−２−（
１Ｈ−イミダゾール１−イル）一エタノンオキシムを１
００ｍ１のＤＭＦに溶かす。

この溶液に２，４７（０．１ｍ０１）のＮａＨを加え、
１時間室温で攪拌する。次に攪拌しながらＤＭＦｌＯＯ
ｍｌ中の２０Ｖ（〉０．１ｍ０１）の２・４−ジクロル
ベンジルクロリドを滴加する。１時間後、溶剤をロータ
リーエバポレータで除く。

残渣を水と攪拌してまぜ、２ｎのＨＮＯ３水で結晶させ
る。このようにして得られた粗製の硝酸塩を、吸引濾取
し乾燥させた後、アルコールで再結晶させる。それによ
り１６４〜１６５℃の融点を示す無色の結晶の形の純粋
な目的生成物１０．５ｆが得られる。Ｃｌ８Ｈｌ４Ｃｌ
４Ｎ３Ｃ−ＨＮＯ３（分子量４９２．１７）の元素分析
ＮＭＲスペクトルでＣＨ２−プロトンのδ値が５．０８
ｐｐｍと５．３５ｐｐｍであることがわかる。

これらの値は、他の異性体のために見いだしたシフトの
値よりも小さいので、これらの値からこの例２で製造し
た異性体を（Ｅ）一形に帰属させることができる。例３ （Ｅ）−１−（４−クロルフエニル）−２−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−０−（４クロルベンジル）一
エタノンオキシム硝酸塩例２に記載した方法を、２・４
−ジクロルベンジルクロリドの代りに当量のｐ−クロル
ベンジルクロリドを使用するように変更して、繰返す。

エタノールで再結晶すると、無色の結晶質の反応生成物
は１７２℃の融点を示す。例４ （Ｚ）−１−（４−クロルフエニル）−２一（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−０−（４クロルベンジル）一
エタノンオキシム硝酸塩 例１に記載した方法を、２・４−ジクロルベンジルクロ
リドの代りに当量のｐ−クロルベンジルクロリドを使用
するように変更して、繰返す。

硝酸水で沈殿させ、エタノールで再結晶して１６１℃の
融点を示す無色の結晶の形の純粋な目的生成物を得る。
例５ Ｅ−１−（４−クロルフエニル）−２−（１Ｈイミダゾ
ール−１−イル）−エタノンオキシム２３．４７（０．
１ｍ０１）のｐ−クロルフエナシルプロミドを３００ｍ
１のメタノールに溶かし、２０．９７（０．３ｍ０１）
のヒドロキシルアンモニウムクロリドを加える。

次に短時間攪拌し、約１４〜１６時間室温で放置する。
次に水で希釈すると反応生成物が沈殿する。沈殿を吸収
濾取し、水で洗い、乾燥させる。２０７の既に非常に純
粋な粗生成物が得られる。

次にこれをベンジンで再結晶する。得られたＺ−１−（
４−クロルフエニル）２−プロムエタノンオキシムは、
１０６℃の融点を示す無色の結晶を成す。５７（０．０
２ｍ０１）の得られたハロゲン−Ｚオキシムを、イミダ
ゾール４７（０．０６ｍ０１）のクロロホルム４０ｍ１
による供給した溶液中へ加える。

その際氷浴で反応温度をＯ℃と５℃の間の領域に保つ。
ハロゲンーオキシムは、絶えず攪拌しながらイミダゾー
ル溶液に加える。加え終つてから更に３時間撹拌する。
次に沈殿を吸引濾取し、水で洗う。３７の粗生成物が得
られる。

これをアルコールで再結晶する。このようにして製造し
た立体化学的に純粋なＥ−１−（４−クロルフエニル）
−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノンオキ
シムは１８５〜１８６℃の融点を示す無色の結晶を成す
。ＣｌｌＨｌＯＣｌＮ３Ｏ（２３５．７）の元素分析Ｃ
（％） Ｈ（％）Ｎ（％） ＣＩ（％）計算値 ５６，
０６４．２８１７．８３１５．０４実測値 ５６．２１
４．３０１７．２２１５．１８例６Ｚ−１−（４−クロ
ルフエニル）−２−（１Ｈイミダゾール−１−イル）一
エタノンオキシム８９．２７の４−クロルフエナシルプ
ロミドを１７０ｍ１のクロロホルム（又は塩化メチレン
）に溶かし、イミダゾール１５６７のクロロホルム（又
は塩化メチレン）６００ＷＬＩによる溶液にＯ〜５℃で
滴加する。

次に４時間この温度で攪拌し続け、溶剤をロータリーエ
バポレータで留出させ、残渣を水で処理する。吸引濾取
し、乾燥させた後、トルエンで６５ｙｆ）ｐ−クロルフ
エナシルーイミダゾール又は１−（４−クロルフエニル
）−２（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−エタノ
ンを１５８〜１６０℃の融点を示す無色の結晶として得
る。１１７（０．０５ｍ０１）のこのようにして得られ
たｐ−クロルフエナシルを５．２７（０．０７５ｍ０１
）のヒドロキシルアンモニウムクロリドと一緒に１１０
ｍ１のエタノールに溶かす。

攪拌しながらこの溶液に１０７（０．２５ｍ０１）の固
体の水酸化ナトリウムを加えた。次に１時間還流下で沸
騰温度に加熱する。冷却後、反応混合物を１７５ｍ１の
１ｎｆ）ＨＣｌ水にそそぐとオキシムが沈殿する。この
ようにしてはほとんど定量的な収率で得られる粗製物を
アルコールで再結晶する。それによりＺ−１−（４−ク
ロルフエニル）−２−（１Ｈイミダゾール−１−イル）
一エタノンオキシムが１９４〜１９５℃の融点を示す無
色の結晶の形で得られる。ＣｌｌＨｌＯＣｌＮ３Ｏ（２
３５．７）の元素分析Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）
Ｃｌ（％）計算値 ５６．０６４．２８１７．８３１５
．０４実測値 ５６．２２４．３１１７．４５１５．１
２例５に記載したようにして更に次の化合物が製造され
る：Ｅ−１−（２・４−ジクロルフエニル）−２一（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）一エタノンオキシム（融
点２０５〜２０６℃）。

例６に記載したようにして更に次の化合物が製造される
：Ｚ−１−（２・４−ジクロルフエニル）−２一（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）一エタノンオキシム（融点
２１８〜２２０℃）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ）シス形 （式中Ａは４−クロルフェニル基又は２・４−ジクロル
   フェニル基を意味し、Ｂは４−クロルベンジル基又は２
   ・４−ジクロルベンジル基を意味し、そしてＩｍは未置
   換の１Ｈ−イミダゾール−１−イル−基を意味する）で
   示されるシス−イミダゾリル−オキシムエーテル誘導体
   を、化学式▲数式、化学式、表等があります▼（II）（
   式中Ｉｍ及びＡは前記の意味をもつ） で示される相当する置換されたオキシム誘導体をその金
   属オキシメートの形で化学式Ｘ−Ｂ（III） （式中Ｂは前記の意味をもち、Ｘはハロゲン原子である
   ）で示されるエーテル生成能力のある物質と反応させる
   ことにより、立体特異的に製造する方法にして、式（I
   I）で示されるオキシム誘導体をシス−立体異性体▲数
   式、化学式、表等があります▼（IIｃ）シス形 の形で、室温で極性有機溶剤に懸濁又は溶解させ、次に
   、室温で金属オキシメート生成能力のある金属化合物を
   加えること並びに、次に、このようにして製造した溶液
   で式（III）で示されるハロゲン誘導体を加えた後、４
   ０℃よりも高くない温度でエーテル化を行うことを特徴
   とする方法。 ２ 一般式 Ａ−ＣＯ−ＣＨ＿２−Ｈａｌ（IV） （式中Ａは前記の意味をもち、Ｈａｌはハロゲン原子で
   ある）で示される相当する２−ハロエタノンから出発し
   、該ハロエタノンを先ずイミダゾールと反応させて相当
   する２−（イミダゾール−１−イル）−誘導体にし、次
   にヒドロキシルアミン又は、反応条件でヒドロキシルア
   ミンを遊離するヒドロキシルアミン誘導体とアルコール
   溶液中で熱時反応させて式（IIｃ）で示されるシス−オ
   キシムにし、次にこのシス−オキシムを室温で極性有機
   溶剤に懸濁又は溶解させ、次に、室温で金属オキシメー
   ト生成能力のある金属化合物を加えそして次に、このよ
   うにして製造した溶液で式（III）で示されるハロゲン
   誘導体を加えた後、４０℃よりも高くない温度でエーテ
   ル化を行う、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 金属オキシメート生成能力のある金属化合物として
   ＫＯＨを使用する、特許請求の範囲第１項又は第２項記
   載の方法。 ４ 金属オキシメート生成能力のある金属化合物をそれ
   ぞれ式（IIｃ）で示されるオキシム誘導体から計算して
   、等モル量よりもいくらか少ない、しかも殊に等モル量
   よりも約５ないし１５ｍｏｌ％少ない量で添加する特許
   請求の範囲第１項から第３項までのいずれかに記載の方
   法。 ５ 溶剤のアセトン中でエーテル化を行う特許請求の範
   囲第１項から第４項までのいずれかに記載の方法。 ６ 式（ I ｃ）で示されるオキシムエーテル誘導体を
   、無機若しくは有機酸殊に水性硝酸によつて、各場合に
   もくろまれる生成物の使用目的に対して危険のない酸付
   加塩の形で沈殿させることにより反応混合物から単離さ
   せる特許請求の範囲第１項から第５項までのいずれかに
   記載の方法。 ７ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される（Ｚ）−１−（２・４−ジクロルフェニル）
   −２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｏ−（２・
   ４−ジクロルベンジル）−エタノンオキシム（シス−異
   性体）並びに式▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるその硝酸塩を製造すべく、 （Ｚ）−１−（２・４−ジクロルフェニル）−２−（１
   Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エタノンオキシムを、
   オキシムの重量から計算して大体５倍量のアセトンに懸
   濁させ、はげしく攪拌しながら固体の細かく粉砕したＫ
   ＯＨ（精々等モル量、殊に大体１５ｍｏｌ％までの比較
   的に少ない量）を加え、その際オキシムが完全に溶解す
   るまでに攪拌し；大体１時間後に溶液に少しずつ大体等
   モル量の２・４−ジクロルベンジルクロリドを加え、次
   に大体もう４時間攪拌し、その際、必要な場合には補足
   的に冷却して、反応混合物の温度が４０℃よりも高くな
   らないように注意し；次に反応混合物を水にそそぎ、普
   通の方法で後処理してオキシムエーテルにする；又は水
   性の反応混合物に２Ｎの水性ＨＮＯ＿３を加えて硝酸塩
   を沈殿させて遊離させ、沈殿した硝酸塩を濾過して分離
   し、場合によりエタノールで再結晶する特許請求の範囲
   第１項から第４項までのいずれかに記載の方法。