JPS594433B2 - ビタミンｄ類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ビタミンＤ類の製造法に関する。

更５ に詳しくは、本発明はキニーネ、硫酸第二銅およ
び硫酸ニッケルを含有する酸性水溶液をフィルター溶液
として使用してプロビタミンＤ類を紫外線照射し、得ら
れるプレビタミンＤ類をついで熱異性化することからな
る、ビタミンＤ類の製造法に１０関する。本発明はまた
、キニーネ、硫酸第二銅および硫酸ニッケルを含有する
酸性水溶液からなるフィルター溶液に関する。本発明に
おいて、ビタミンＤ類とは、ビタミンＤ２（エルゴカル
シフエロール）、ビタミンＤ３１５（コレカルシフエロ
ール）のほか、それらの構造中、それらが有する３位の
ヒドロキシル基の他にたとえば１−位、２−位、２４−
位、２５−位、２６−位等の任意の位置に１個以上のヒ
ドロキシル基を有する化合物（これらは、いわゆる″活
性ク０ ビタミンＤ″と呼ばれる）、ならびにそれらの
ヒドロキシル基がたとえばアセチルの如き保護基によつ
て保護されている誘導体をも意味するものである。

それらの例としては、たとえばｌα−ヒドロキシコレカ
ルシフエロール、１α・２５−ジヒ２５ ドロキシコレ
カルシフエロール、１α・２α−ヒドロキシコレカルシ
フエロール、１α・２４−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロール、２４０２５一ジヒドロキシコレカルシフエロー
ル、２５−ヒドロキシコレカルシフエロール、１α・２
４・２５３０−トリヒドロキシコレカルシフエロール、
１α・２５・２６−トリヒドロキシコレカルシフエロー
ルおよびそれらに対応するＤ２系列の化合物、およびそ
れらのヒドロキシル保護誘導体を示すことができる。３
５本発明において、出発物質として使用されるプロビタ
ミンＤ類とは、７−デヒドロコレステロール、エルゴス
テロール、および目的物に対応する１ハハ位置に更にヒ
ドロキシル基を有する化合物、ならびにそれらのヒドロ
キシル保護誘導体を意味し、またプレビタミンＤ類とは
、それらプロビタミンＤ類の９・１０位の結合の開裂し
た化合物を意味する。

プロビタミンＤ類に紫外線照射し、得られたプレビタミ
ンＤ類を熱異性化処理することによつてビタミンＤ類が
製造されることはよく知られており、ビタミンＤ類の工
業的製造に適用されている。

紫外線照射工程においては、照射する紫外線の波長がプ
レビタミンＤ類の生成に大きな影響を与えることが知ら
れている。従来の報告によれば、用いたプロビタミンＤ
の種類、溶媒、照射時間、温度等の条件によつて多少異
なるが、短波長側ではタキステロール類などの生成が増
加し、一方長波長側ではルミステロール類や分解産物の
生成が増加する傾向を有し、約２８０−３１０ｎｍの範
囲の紫外線が一般にプレビタミンＤ類の生成に好ましい
ものとされている。我々の行なつた実験においても２９
５ｎｍ附近の波長がプレビタミンＤ類 ンの生成に最も
好ましいとの結果が得られている。紫外線照射は、光源
として高圧、中圧または低圧の水銀灯を用い、有効波長
を選択するために各種のフイルタ一を組合せて行なわれ
ている。従来、フイルタ一としては、バイコール（Ｖｙ
ｃＯｒ）フイ 〉ルタ一のようなガラスフイルタ一、あ
るいは種々の金属塩類または有機物質を含有するフイル
タ一溶液が知られている。しかしながら、上記バイコー
ルフイルタ一は長波長部の紫外線を透過するので副生成
物が比較的多量に生成する。金属塩類を ５含有するフ
イルタ一溶液としては、硝酸ナトリウム、臭化ナトリウ
ム、硫酸銅、硫酸コバルト、硫酸ニツケル、硫酸銀、酢
酸鉛等を単独またはそれらの組合せで含有する水溶液が
種々工夫されている〔Ｒｅｃ．ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．７
３、３９３（１９５４）；３７９３９２（１９６０）：
７９１０１２（１９６０）：旦良 ６６５（１９６４）
、参照〕。

これら金属塩含有フイルタ一溶液においてもまた、２８
０ｎｍ以下の光をよくカツトするものは多いが、３１０
ｎｍ以下の長波長側をカツトしう ４るものはない。最
近、バートン（Ｄ．Ｈ．Ｒ．ＢａｒｔＯｎ）等は、特開
昭４９−９５９５６号において、１α−ヒドロキシプロ
ビタミンＤ３の紫外線照射波長として２７５ないし３０
０ｎｍが好ましいと述べ、それに適したフイルタ一溶液
としてトルエンおよび二硫化炭素を含有するメタノール
溶液を記載している。我々の追試によれば、バートン等
のフイルタ一溶液は２７５ｎｍないし３００ｎｍの光を
透過するという波長選択性の面では非常に好ましいが、
非常に短時間のうちにフィルタ一溶液自体が照射光によ
つて変化し、褐色の難溶性物質が析出して光の透過率が
全波長にわたつて著しく低下し、そのためにフイルタ一
溶液としての機能を果たしえなくなつてしまう。従つて
、複数回の使用にはもちろん耐えない。更に、有機溶媒
性のフイルタ一溶液であるので、紫外線照射の際別個に
冷却水を使用しなければならない。そこで、本発明者ら
は、上記の有効波長の光の透過性がそれ以外の波長領域
の光の透過性に比して非常に高く、しかもそれ自体光に
対して安定なフイルタ一溶液を見出すべく種々研究を行
なつた結果、キニーネ、硫酸第二銅および硫酸ニツケル
を含有する酸性水溶液がその目的に適合することを見出
し、本発明を完成するに至つた。本発明のフイルタ一溶
液はキニーネ、硫酸第二銅および硫酸ニツケルを予め酸
性にした水中に加えて溶かすかまたはそれらを水に溶か
した後、得られた水溶液を酸性に調節することによつて
製造される。

キニーネは遊離塩基それ自体でもよいが、通常はたとえ
ば硫酸塩、塩酸塩等のような酸付加塩が使用される。酸
性化に使用される酸としては、それ自体が２８０ないし
３１０ｎｍに吸収を有しないものであればどのようなも
のも使用でき、たとえば塩酸、硫酸、酢酸等を挙げるこ
とができる。酸性化のＰＨは約４．６以下であることが
必要で、そして特に約２ないし約３．３が好ましい。各
成分の濃度は２８０ないし３１０ｎｍの間に存在する極
小吸収波長における吸光度が約０．７以下、好ましくは
約０．６以下となるように適宜選択される。たとえば、
キニーネまたはその塩類１（重量）：ＣｕＳＯ４・５Ｈ
２０２０（重量）：ＮｉＳＯ４・６Ｈ２０２０００（重
量）：酸４０（容量）：水１００００（容量）の組合せ
が使用される。

紫外線照射工程は上記フイルタ一溶液を使用することを
除いては、従来の紫外線照射工程と同様の条件で行なう
ことができる。

照射生成物、プレビタミンＤ類の熱異性化工程もまた、
従来のビタミンＤ類製造の際の異性化工程と同様の条件
下に行なうことができる。

ブレビタミンＤ類とビタミンＤ類との間の反応は可逆的
な熱異性化反応であり、低温ではビタミンＤ類が優勢で
あるが平衡に達するまでに長時間を要し、高温では反対
にプレビタミンＤ類が優勢であるが短時間で平衡に達す
ることが知られている。従つて、熱異性化反応は、適当
な溶媒たとえばアルコール、炭化水素、ハロゲン化炭化
水素等に溶かしたプレビタミンＤ類を適宜加熱、室温放
置あるいは冷却することによつて行なわれる。本発明の
フイルタ一溶液は２８０ｎｍ付近に吸収極小を有し、プ
レビタミンＤ類の製造に有害な２７０以下および３１０
ｎｍ以上の光をよくカツトし、また長時間安定である。

このことは次の実験例により証明される。実施例 フイルタ一溶液 蒸留水で全量５１？とする。

上記フイルタ一溶液を冷却下に２００Ｗ高圧水銀灯で照
射し、一定時間後にその１部を採取して紫外線吸収を測
定した。

結果を表１および添付の図面第１図に示す。表１および
第１図に示されるように、本発明のフイルタ一溶液にお
いては、照射時間の経過と共に吸収極小は徐々に長波長
側に移動し、その吸光値が増加する傾向を示しているが
、吸収極小波長の移動はプレビタミンＤ類の製造に好ま
しい方向であり、また吸光値の増加も僅かでプレビタミ
ンＤ類の製造の障害とならない。

１回のプレビタミンＤ類製造に要する紫外線照射時間は
通常数分間ないし数十分間にすぎないから、本発明のフ
イルタ一溶液はプレビタミンＤ類の数回繰返し製造に耐
えうる。

本発明のフイルタ一溶液はまた、水性の溶液であるので
、フイルタ一としての役割に加えて冷却水としての役割
を同時に果たすことができる。

従つて有機フイルタ一溶液を使用する場合の如きフイル
タ一溶液部、冷却溶媒部を紫外線照射装置に別々に設け
る必要がないから、装置が簡略化できる。．以下の実施
例で本発明を更に詳細に説明する。

実施例 １フイルタ一溶液の製造 塩酸キニーネ〔Ｃ２ＯＨ２４Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌ・２Ｈ２
０〕２．０７を水１０１に加え、濃硫酸２００ｍ１を添
加し、よく振盪して均一な水溶液とした。

ついでこれに硫酸銅（ＣｕＳＯ４・５Ｈ２０）４０．０
７および硫酸ニツケル（ＮｉＳＯ４・６Ｈ２０）４．０
ｋ９を加えて溶かした後、水を加えて全量を２０１に調
節して、フイルタ一溶液を得た。このフイルタ一溶液の
ＰＨは１．５であつた。実施例 ２ フイルタ一溶液の製造 硫酸キニーネ 〔（Ｃ２ＯＨ２４Ｎ２Ｏ２）２・Ｈ２ＳＯ４・２Ｈ２０
′）２００７を水１０００ｍ１に加え、濃硫酸２０ｍ１
を添加し、よく振盪して水溶液とした。

ついでこれに硫酸銅（ＣｕＳＯ４・５Ｈ２０）４７およ
び硫酸ニッケル（ＮｉＳＯ４・６Ｈ２０）４００ｙを加
えて溶かした後水を加えて全量を２０００ｍ１として、
フイルタ一溶液を得た。このフイルタ一溶液のＰＨは１
．１であつた。実施例 ３ フイルタ一溶液の製造 成 分 塩酸キニーネ ０．５ｔ 硫酸銅 １０ｙ 硫酸ニツケル １ｋｇ 上記成分を適当量の水に混合溶解し、これに濃塩酸５０
ｍ１を加えた後水で全量５１に調節した。

得られたフイルタ一溶液のＰＨは１．１であつた。実施
例 ４フイルタ一溶液の製造 成分 塩酸キニーネ １０〜 硫酸銅 ０．２７ 硫酸ニツケル ２０７ 氷酢酸 １ｍ１ 水で全量１００ｍ１とする。

実施例１の方法に従い、上記成分を用いてフイルタ一溶
液を製造した。

このフイルタ一溶液のＰＨは２．７であつた。実施例
５ １α−ヒドロキシコレカルシフエロールの製造（１）紫
外線照射反応この工程では、大科工業株式会社製のＨＬ
−Ｂ型照射装置（２００Ｗ高圧水銀灯）を使用した。

実施例１に従い製造したフイルタ一溶液２１をあらかじ
めクールニクスで冷却（設定温度５℃、フイルタ一溶液
の液温約９℃）しながら、装置の外套部に循環させた。

１α−ヒドロキシーJメ[デヒドロコレステロール１００
ηをエタノール４００ｄに溶かした溶液を照射装置に入
れ、外部を氷冷し、アルゴンガスを導入して脱酸素した
。

あらかじめ点灯して安定化させておいた高圧水銀灯（９
０×２．２Ａ）を照射装置に入れ照射を開始した。

照射期間中、アルゴンガスを照射溶液の底部に通入して
、不活性雰囲気を保つと同時に溶液の攪拌を行なつた。
照射を１６分間行ない、その間に反応溶液の７温度は９
．５℃から１０．５℃に、またフイルタ一溶液の温度は
９℃から１４℃に上昇した。同様の照射反応を更に７回
繰返した。

最後の照射では、１α−ヒドロキシーJメ[デヒドロコレ
ステロール１０３ηを使用した。従つて、照射に使用し
た１α−ヒドロキシーJメ[デヒドロコレステロールは全
量８０３ηとなる。照射溶液を合せ、溶媒を減圧下３５
℃以下の温度で留去した。

得られた白色残渣をヘキサンアセトン（７：３容量）約
４０ｍ１に溶かし、これをタルクブロックマツアルミナ
１０９７（９５７）を充填したカラム（２．２×２７．
０ＣＴｒＬ）に注人し、同じ混合溶媒で溶出し、５０ｍ
１ずつの画分に分取した。各画分の１部分をとり紫外部
吸収を測定して、２５５ｎｍないし２５７ｎｍに極大を
有する画分５ないし１２を合せ（この中には、１α−ヒ
ドロキシープレビタミンＤ３約４４５ηが含まれている
）、次の熱異性化反応に使用した。（２）熱異性化反応 上記画分５ないし１２を合せた溶液から溶媒を蒸発除去
し、得られた白色残渣をジクロロエタン１００ｍ１に溶
解し、この溶液をアルゴンガス下に水浴上で２時間加熱
還流した。

ついで反応溶液を減圧濃縮して、黄色油状残渣を得た。
この残渣をクロロホルム−ｎ−ヘキサン（６５：３５容
量）に溶かし、セフアデツクス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｌ
Ｈ−２０（登録商標名）のカラム（３．０Ｘ２２．０（
Ｖ７！）に注入し、同じ混合溶媒で溶出した。

溶出液は１５ｍ１の画分として分取し、各画分の紫外部
吸収を測定し、２６５ｎｍに吸収極大を示す画分２０な
いし２５を合せ、減圧濃縮した。得られた残渣（１８６
Ｔｆ１９）をアルゴンガス下にｎ−ヘキサン（７Ｔ１Ｌ
１）から再結晶して、１α−ヒドロキシーコレカルシフ
エロール１２４ワ（１α−ヒドロキシーJメ[デヒドロコ
レステロールからの収率１５％）を無色の微細針状結晶
として得た。実施例 ６ １α−ヒドロキシコレカルシフエロールの製造実施例２
に従い製造したフイルタ一溶液２１を照射装置の外套部
に冷却循環させる。

１α−ヒドロキシーJメ[デヒドロコレステロール（２０
０１Ｔ１９）のエタノール（４００ｍ１）溶液を氷冷し
、アルゴンガスを導入して脱酸素し、フイルタ一溶液を
通して、光源の安定化に要した時間も含めて４３分間照
射した。

同様の照射反応を計５回行ない全反応液（２０００ｍ０
を合せて、約５００Ｔｎ１に濃縮した。得られた濃縮液
をアルゴンガス気流中７５℃で２，５時間加熱異性化し
、ついで放冷後濃縮して油状残渣を得た。この油状残渣
を次の条件下にカラムクロマトグラフイにより精製した
。吸着剤：キーゼルゲル（タルク社）６０７カラム：φ
２．７×２３．５？ 展開溶媒：ベンゼン・酢酸エチル（４：１Ｖ／）分画：
１フラクシヨン３０ｍ１０薄層クロマトグラフイ上で１
α−ヒドロキシコレカルシフエロールの単一スボツトを
示す画分（黒３９〜５２）を合わせ、濃縮した。

得られた油状残渣をｎ−ヘキサン１５ｍ１から再結晶し
て、１α−ヒドロキシコレカルシフエロール２３１ηを
無色の微細針状晶として得た。実施例 ７ ２５−ヒドロキシコレカルシフエロールの製造ベンゼン
２００ｍ１およびエタノール２００ｍ１中に２５−ヒド
ロキシーJメ[デヒドロコレステロール１００ηを含有す
る溶液を実施例５（１）に記載した如くに紫外線照射し
た。

照射溶液を３５℃以下で減圧濃縮し、得られた油状残渣
を３５％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン溶液で洗い、ついで
沢過した。不溶分は未反応の原料を含有し、他方沢液は
生成物を含有していた。Ｐ液にエタノール１５ｍ１を加
え、減圧下５ＴＩＬ１まで濃縮した。この濃縮液をアル
ゴンガス下７５℃で２．５時間加熱した後、溶媒を留去
し、残渣をベンゼン２ｍ１に溶解し、キーセルゲル（Ｋ
ｉｅｓｅｌｇｅｌ）２０ｙ上、溶離液としてベンゼン一
酢酸エチル（１０：１／）を使用するカラムクロマトグ
ラフイにより精製した。薄層クロマトグラフイ〔シリカ
ゲル板；ベンゼン一酢酸エチル（５：３Ｖ／Ｖ）；検出
：ＵＶ２５４ｎｍ〕で２５−ヒドロキシコレカルシフエ
ロールの単一スポツトを示す画分を集め、溶媒を除去し
て、油状残渣１０Ｔｎ９を得た。この残渣はＵｖでλＥ
ｔＯＨｍａｘ２６５ｎｍを示し、薄層クロマトグラフイ
で２５−ヒドロキシコレカルシフエロールの標品に一致
した。

実施例 ８ エルゴカルシフエロール（ビタミンＤ２）の製造（１）
紫外線照射反応 この工程では大科工業株式会社製の光化学反応装置（４
００Ｗ高圧水銀灯）を使用した。

実施例２に従い製造したフイルタ一溶液３．５１をあら
かじめクールニクスで冷却しながら装置の外套部に循環
させた。エルゴステロール０．４７をエタノール４００
ｍ１に溶かした溶液を装置に入れアルゴンガス気流下に
４０分間照射した。

同じ反応操作を更に１回繰返した。次にエルゴステロー
ル０．２７をエタノール４００ｍ１に溶かした溶液を前
と同様に照射したが、この場合はフイルタ一溶液の使用
量は２．０１１照射時間は２２分間とした。かくしてエ
ルゴステロール全量１．０７を照射したことになる。（
２）原料エルゴステロールの回収 工程（１）の照射溶液を合せ、減圧下に４０℃以下の温
度で５０ｍ１に濃縮し、冷蔵庫で１夜放置した後に、析
出した未反応のエルゴステロール鱗片状結晶（３２η）
を沢取した。

結晶を冷エタノール２ｍ２で洗滌し、洗液はｆ液と合わ
せた。（３）熱異性化工程（２）で得られた溶液をアル
ゴンガス下、７５℃（浴温）で２，５時間加熱異性化し
た。

ついで反応液を減圧濃縮して、淡黄色の油状残渣を得た
。（４）分離精製工程 工程（３）の油状残渣をｎ−ヘキサン５ｍ１に溶かし、
これをシリカゲル〔キーセルゲル〕７０７のカラム（φ
２．７Ｘ２７．５ｃ７１１）に充填し、工ーテル：ｎ−
ヘキサン（１：４Ｖ／Ｖ）で溶出し、１５ｍ１ずつの画
分に分取した。

各画分の１部をとり薄層クロマトグラフイで検出してエ
ルゴカルシフエロールに相当する画分（４７−６９）を
分取し、合せ、そして減圧濃縮して油状残渣４４９ηを
得た。この油状残渣をクロロホルム：ｎ−ヘキサン（６
５：３５Ｖ／Ｖ）３ｍ１に溶かし、セフアデツクスＬＨ
−２０のカラム（φ２．７Ｘ２２．０Ｃｒ１Ｌ）に充填
し、クロロホルム：ｎ−ヘキサン（６５：３５Ｖ／）で
溶出し、７ｍ１ずつの画分に分取した。

先と同様エルゴカルシフエロールに相当する画分３０−
３４を分取し、合せ、そして溶媒を減圧下に除去して、
エルゴカルシフエロ一ル（ビタミンＤ２）３６３ワ（収
率３６．３％）を淡黄色油状物の形で得た。このものは
放置により、あるいはアセトニトリルからの結晶化によ
り結晶となつた。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のフイルタ一溶液の紫外部吸収曲線であ
り、縦軸は吸光度、横軸は波長を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ プロビタミンＤ類に紫外線照射し、得られるプレビ
   タミンＤ類を熱異性化することからなるビタミンＤ類の
   製造法において、キニーネ、またはその塩、硫酸第二銅
   および硫酸ニッケルを含有する酸性水溶液をフィルター
   溶液として使用して上記紫外線照射を行うことを特徴と
   する方法。 ２ プロビタミンＤが１α−ヒドロキシ−７−デヒドロ
   コレステロールである、第１項に従う方法。 ３ プロビタミンＤが２５−ヒドロキシ−７−デヒドロ
   コレステロールである、第１項に従う方法。 ４ プロビタミンＤがエルゴステロールである、第１項
   に従う方法。 ５ 熱異性化生成物を分子ふるい物質またはシリカゲル
   上クロマトグラフィする工程および（または）ｎ−ヘキ
   サンまたはアセトニトリルから再結晶する工程を付加す
   ることからなる、第１項に従う方法。