JPS5946944B2 - ５−ビバロイルオキシ−５−（１−フエニルエチル）バルピツル酸の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物５７ピバロイルオキシー５−（１−
フェニルエチル）バルビツル酸の製造法に関する。

本発明は新規な化合物であると思われる次式ａ） ：１
０ＣＨ３ ＣＨ３−ＣＨ１１１ Ｏ□Ｏ−Ｃ−］Ｈ３ＣＨ３１） ・＼／’ の５−ピバロイルオキシー ５−（１−フェニルエチル
）バルビツル酸が混血動物の疼痛症候を治療する有用な
鎮痛剤であるという発見に基づくものである。

種々の５一置換バルビツル酸が既に調製されしかも文献
に報告されている。

即ち米国特許第３４６４９９０号は、５位に水素又は低
級アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基と共にあ
る種のヒドロキシフェニルアルキル基、低級アルコキシ
フェニルアルキル基又はアラルコキシフエニルアルキル
置換基を有するバルビツル酸が鎮静剤として有用である
ことを記載している。５−メチルー５一置換ベンジルバ
ルビツル酸の合成は「ジヤーナルインデアン、ケミカル
ソサエテイ（ＪｏｕｒｎａｌＩｎｄｉａｎｃｈｅｍＳｏ
ｃ）第３５巻、第９号（１９５８）に報告されている。

この報文はこれらの化合物の特定の治療用途を提案して
おらず、また記載された合成の目的は痙レン性質を有し
ない化合物を調製するものである。最近見出された所に
よれば、一連の５−置換一５−フェニルアルキルバルビ
ツル酸は鎮痛特性を有する。

前記式（Ｉ）を有するが、バルビツル酸環の５位にビバ
ロイルオキシ基の代りに２乃至４個の炭素原子を有する
アシルオキシ基を有する化合物を含めてこれらの化合物
はペルキー特許第７７５１１７号に記載されている。

このペルキー特許に記載された化合物は有用な鎮痛剤で
あるけれども、バルビツル酸環の５位にピバロイルオキ
シ基を備えると該化合物の治療指数を著しく高めること
が見出された。

「治療指数」（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｎｄｅｘ）と
は化合物のＥＤ５Ｏで割つた該化合物のＬＤ５Ｏを意味
する（但しＬＤ５Ｏは供試動物の半分を殺滅するに必要
な投薬量であり、ＥＤ５Ｏは供試動物の半分に所望の治
療効果を生じさせるに必要な投薬量である）。治療指数
が大きければ大きい程安全の限界値は大きくなりしかも
その薬剤はより望ましいものであることは明白である。
本発明によると、５−ヒドロキシ−５−（１−フエニル
エチル）バルビツル酸を塩基の存在下でハロゲン化ピバ
ロイルと反応させるか、無機強酸の存在下でビバロン酸
と反応させるか又は無機強酸又は塩基の存在下惰水ビバ
ロン酸と反応させることから成る、５−ピバロイルオキ
シ一５一（１−フエニルエチル）バルビツル酸の製造法
が提供される。

本法による式Ｄの化合物は、例えばピリジン又はトリエ
チルアミンの如き塩基の存在下で５−ヒドロキシ−５−
（１−フエニルエチル）バルビツル酸をハロゲン化ピバ
ロイル（即ちハロゲン化トリメチルアセチル）又は無水
ビバロン酸（ＰｉｖａｌＯｌｃａｎｎｙｄｒｉｄｅ）と
反応させることにより製造することができる。

５−ヒドロキシ−５−（１−フエニルエチル）バルピツ
ル酸は、酢酸の存在下で５−（１−フエニルエチル）バ
ルビツル酸を過酸化水素水で処理することによりペルキ
ー特許第７７５１１７号に記載した如く調製し得る。

塩化ピバロイルは工業的に入手しえる原料である。塩化
ピバロイルは、゛０ｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃ０１１．第３
巻、４９０頁（１９５５）に記載された方法により対応
の酸を過剰の塩化チオニルと反応させることにより調製
することができる。臭化ピバロイルは、塩化チオニルの
代りに臭化チオニルを用いて同じ方法により合成するこ
とができる。前記式Ｄの化合物を製造する反応は、溶剤
として過剰の塩基を用いて行うのが好ましい。

「過剰の塩基」とは当モル量より多い塩基を意味する。
所望ならば、不活性希釈剤を少くとも当モル量の塩基と
共に共存溶剤として用いることができる。適当な不活性
希釈剤の例はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルホスホ
ロアミドである。前記式Ｉ）７）目的化合物はまた、例
えば硫酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸
、トリフルオロ酢酸又は臭化水素酸の如き無機強酸の存
在下で５−ヒドロキシ−５−（１−フエニルエチノ（ハ
）バルビツル酸をピバロン酸（ＰｉｖａｌＯｉｃａｃｉ
ｄ）又は無水ピバロン酸と反応させることにより製造す
ることができる。

前記式（１）の目的化合物は高収率で且つ極めて純粋な
状態で得ることができる。

該化合物は、蒸留、晶出又は分取用カラムクロマトグラ
フイ一により反応混合物から単離することができる。前
記式（１）の目的化合物は慣用の技術により経口投与又
は非経口投与用に処分することができる。各々の投薬量
単位は５乃至５００ｍｇの有効成分を含有しうる。経口
投与用の組成物は固体又は液体であることができ、例え
ばシロツプ、等張溶液、錠剤又はカプセルの形を採るこ
とができる。適当な固体の生理的に許容しえる担体の例
は、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、庶糖、タルク、
ステアリン酸、ゼラチンおよびポリビニルビロリドンで
ある。液体の生理的に許容しえる担体の例は、落花生油
、オリーブ油、ゴマ油および水である。前記担体は、モ
ノステアリン酸グリセリル又はシステアリン酸グリセリ
ルの如き遅延材料即ち薬効を持続させる材料を単独で又
はロウと組合せて含有することができる。固体担体を用
いるならば、製剤を錠剤とすることができ又は硬質のゼ
ラチンカプセル中に配置することができ又は製剤はトロ
ーチ又はひし形錠剤の形であることができる。

固体担体の量は２５！１１！ｇ乃至１９であるのが好ま
しい。液体の担体を用いるならば、製剤は軟質のゼラチ
ンカプセルの形であることができ、アンプル中又は液体
懸濁物中に入れることができる。非経口投与用には、担
体はアンプルに収容した無菌の非経口的に許容しうる液
体、例えば水又は落花生油であることができる。

経口投与用の錠剤を用いるのが好ましい。

以下に記載した試験は全て、成体の雄白マイス（チヤー
ルス●リバ一種）（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒｓｔｒａ
ｉｎ）について行う：投与物は１０（Ｆｔ）の水性アラ
ビアゴムに懸濁させた有効成分よりなり、これを以下に
示す如く経口的に及び／又は皮下的に投与する。

経口による急性毒性を慣用の要領で測定する。

この急性毒性の結果を、括弧中に示した９５％の限界値
でグラフ的に測定したＬＤ５Ｏ（処理動物の５０％を死
に致らしめるのに必要な投薬量）として表わす。鎮痛活
性を測定するのに２つの確立した方法を用いる。

第１の方法においては、次の改良を伴つて、Ｊ．Ｐｎａ
ｒｍａｅＯｌＥｘｐｔｌＴｈｅｒａｐｌＯ７３８５（１
９５３）に記載された方法に従う。マイスを個々に銅製
水浴（これの温度を５４〜５５℃に維持する）の清浄な
表面に配置することによりマイスを予備試験する。この
身体に有害な熱による刺激の反応時間は、手足をなめる
か又は４本の手足全てが銅水浴板の表面から離れるよう
な程度にまで飛跳び上がるかのどちらかに要する時間（
秒数）である。次いで薬剤を一般に５つの投与濃度（１
つの投与濃度当り１０匹のマイス）で経口投与又は皮下
投与し、反応時間を１／２時間、１時間および２時間の
間隔で再測定する。ピーク活性の時間は最大数の供試動
物を保護した時間である。予備処理反応時間から平均偏
差および標準偏差を計算する。２倍の標準偏差単位を加
えた平均反応時間であるように境界時間（Ｃｕｔ−０ｆ
ｆｔｉｍｅ）を考える。

この境界時間に等しいか又はこれを越える反応時間が鎮
痛活性を表わすと考えられる。供試動物の５０％に鎮痛
活性を生じさせるに必要な投与量（ＥＤ５Ｏおよび９５
％の限界値）をグラフで計算する。第２の方法において
は、ＰｒＯｃ．ＳＯｃ．Ｅｘｐｔｌ．ＢｌＯｌ．＆Ｍｅ
ｄ．９５７２９（１９５７）に報告されたＳｉｅｇｍｕ
ｎｄＥ．らの方法に一般に従う。

該方法は、フエニル一ｐ−キノンの腹腔内注射に続いて
マイスに誘起された症候群の非麻酔性鎮痛剤および麻酔
性鎮痛剤の両者による拮抗作用に基づくものである。前
記症候群は注射してから３乃至１０分後に始まりしかも
１時間以上の間持続する腹部の間欠的な収縮、胴部のネ
ジレおよび回転、および後足の伸長によつて特徴づけら
れている。供試薬剤を４乃至５つの投与濃度で経口投与
する。ピーク活性時に、５０１）の（水性）エチルアル
コールに溶かしたフエニル一ｐ−キノンの０．０２％溶
液の０．２５ｍ１を腹腔内注射する。症候群の抑制は鎮
痛反応と考えられる。実施例 ペルキー特許第７７５１１７号に記載された如く調製し
た５９の５−ヒドロキシ−５−（１−フエニルエチル）
バルビツル酸を、塩化ピバロイル（５Ｔｎ１）と６０ａ
のピリジンとの混合物に溶かす。

該混合物を〒昼夜７５℃の温度に維持し、次いで冷却し
、６０ｍ１の濃塩酸を含む氷にそそぐ。生成物を酢酸エ
チルで４回抽出し、合した抽出液を塩化ナトリウムの飽
和溶液、重炭酸ナトリウム溶液希塩酸および塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄する。無水の硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せてから、プツヒ・回転蒸発器（ＢｕｃｈｉＲＯｔＯｖ
ａｐＯｒ）装置で蒸発させることにより溶剤を除去する
。得られた生成物をカラム・クロマトグラフイ一（２３
０９のシリカゲル）によつて精製する。ベンゼンに溶か
した酢酸エチル溶液で５回溶出させ続いてベンゼンから
再結晶させると５−ピバロイルオキシ一５−（１−フエ
ニルエチル）バルビツル酸、融点２０５〜２０７℃を得
た。分析値： この目的化合物を生理学的に試験すると次の結果を得る
：治療指数 ＬＤ５Ｏ／ＥＤ５Ｏ（経口 ）二〉２３０ピーク活性時
１／２時間 本願発明の方法で製造された５−ピバロイルオキシ一５
−（１−フエニルエチル）バルビツル酸が従来既知の化
合物よりも薬理効果の点で優れていることを例証するた
めに、次に特開昭４７−１０２３１号公報に記載された
最も類縁の化合物の薬理特性を示す。

この特開昭４７−１０２３１号公報の発明は５一置換−
５−フエニルアルキルバルビツル酸の製造法に関し、特
に本願発明の化合物と類似した化合物として５−ピバロ
イルオキシ基の代りに２〜４個の炭素原子を有するアシ
ルオキシ基（−０Ｃ０Ｒ′，Ｒ１０Ｃ１〜３アルキノ（
ハ）を有する化合物が記載されている。（イ）５−アセ
トキシ−５−（１−フエニルエチルバルビツル酸（実施
例２）急性毒性ＬＤ５Ｏ（経口）約２００Ｗｇ／Ｋｇ鎮
痛活性熱板ＥＤ，Ｏ（経口） ５００１ｇ／Ｋｇ治
療指数ＬＤ５Ｏ／ＥＤ５Ｏ（経口）＝４（ロ） ５−プ
ロピオンオキシ一５−（１−フエニルエチル）バルビツ
ル酸（実施例４）ＬＤ５Ｏ（経口）７０ｎ］ｇ／Ｋｇ熱
板ＥＤ５Ｏ（経口）１３．０］１１ｇ／Ｉ＜９ＬＤ５０
／ＥＤ５Ｏ（経口）＝約５．４（ハ） ５−イソブチロ
イルオキシ一５−（１−フエニルエチル）バルビツル酸
（実施例６）ＬＤ５Ｏ（経口）１００［１！ｇ／Ｋｇ熱
板ＥＤ５Ｏ（経口）２５ｒｎｇＡｇＬＤ５０／ＥＤ５Ｏ
（経口）二４前記の比較データから本願発明の化合物は
既知の類縁化合物と比較すると低毒性でありしかも治療
指数がきわめて高いことから安全であり優れた鎮痛特性
を有することは明らかである。

本発明の方法についてその実施の態様を挙げると次の通
りである。

（１）塩化ピバモイルを・・ロゲン化ピバモイルとして
用いること。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ５−ヒドロキシ−５−（１−フェニルエチル）バル
   ビツル酸を塩基の存在下でハロゲン化ビバロイルと反応
   させるか、無機強酸の存在下でビバロン酸と反応させる
   か又は無機強酸又に塩基の存在下で無水ビバロン酸と反
   応させることから成る、５−ビバロイルオキシ−５−（
   １−フェニルエチル）バルビツル酸の製造法。