JPS5948826B2 - ４−フエニルピペリジン化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬としてそして同じ性質をもつ化合物の中間
体として有用な、新規な４−フェニルピペリジン化合物
及びその薬物学的に受容しうる酸との塩及びそれらの製
法に関する。

更に殊に本発明は一般式 Ｒ１−Ｎ□Ｘ田 （式中Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル−もし
くはアルキニル基、又はフェニル基−場合によりＣ１〜
４アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、アシルアミノ、メチルスルホニル又はメチレンジ
オキシによつて置換されていてもよい−を表わすか又は
テトラヒドロナフチルを表わし、Ｒ１は水素を表わし、
そしてＸは水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
、アルコキシ、トリフルオルアルキル、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、メチルチオ又はアルアルコキシを表わす）を有
する３一置換−フエニルピペリジン化合物に関する。

特記しない限りアルキル一、アルキニル一及びアシル基
は１〜４個の炭素原子を有しているのが好ましい。アル
アルコキシ基の芳香族の部分は未置換のフエニルが好ま
しい。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、及び第３級ブチルであり、そ
の上これらはアルコキシ一及びアルキルチオ基の一部で
ある。アルキニル基の例はエチニル一、プロピニル一及
びブチニル基である。ハロゲンの例は塩素、臭素及び弗
素である。アシルアミノ基の例はアセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ及びブチリルアミノである。塩形成酸は
入手できる、薬物学的に受容できる全ての酸である。本
発明による化合物は重要な薬理的性質を有し、この性質
により抗抑うつ剤及び抗パーキンソン病剤として有用で
あり且つ、同じ性質をもつＲ１がアルキルである化合物
の中間体として有用である。

Ｒが４−メトキシフエニル又は１，３−ベンズジオキソ
リル一（５）である化合物は記載の点で殊に価値がある
。式１の化合物は、対応する式ｎ （式中Ｒ及びＸは前記の意味をもち、Ｒ２はアシル基例
えばフエノキシカルボニル、エトキシカルボニル又はア
セチルである）のＮ−アシル化エーテルから加水分解に
よつて製造される。

式の化合物は、対応するピペリジンカルビノールからエ
ステル化によつて製造される。

このピペリジンカルビノールは、式（式中Ｘは前記の意
味をもち、Ｒ１はＨ又はアルキルである）の化合物を、
好ましくはコンプレツクス金属ヒドリド還元剤、殊なリ
チウムアルミニウムヒドリドで還元し、次に当該技術水
準でよく知られた手順で、殊にクロルギ酸フエニルでア
シル化することによつて製造することができる。

式を有する化合物はシュー・テ一・プラチ（Ｊ．Ｔ．Ｐ
ｌａｔｉ）、工ー・ケ一・インクペルマツ（Ａ．Ｋ．Ｉ
ｎｇｂｅｒｎｌａｎ）及びダブリユ・ヴエナ一（Ｗ．Ｗ
ｅｎｎｅｒ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ｌ９５７：２２
，２０１）に従つて製造することができる；彼等はアレ
コリン（メチル−１，２，５，６−テトラヒトロー３−
ピリジン−カルボキシレート）をフエニルマグネシウム
プロミドで処理することにより、Ｘが水素、Ｒ１がメチ
ルである化合物を製造している。

同様にして所望のピペリジンカルビノールの為の出発物
質として使用される他の化合物は適当な出発物質を使用
して製造される。

反応は２つの異性体、トランス型（ａ）及びシス型（５
）（ピペリジン環の３位と４位の炭素原子）を生ずる。
両型とも再び…及び（ニ）型に分割することができる。
式の化合物は種々のエステル化方法を使用して対応する
ピペリジンカルビノールから製造される。ピペリジンカ
ルビノールのアルカリ金属化合物は所望のＲ置換分に対
応して活性エステルで処理される。

ピペリジンカルビノールは、メタンスルホニルクロリド
をピリジン中で使用して、エステル例えばメタンスルホ
ン酸エステルに変えられ、このエステルはＲＯＮａ（Ｒ
は前記の意味を有する）と反応させられる。

方法Ａを使用すると、カルビノールのα一型はエーテル
のα一型を生じ、一方カルビノールのβ一型はエーテル
のβ一型を生じる。

方法Ｂを使用するとカルビノールのα一型はエーテルの
α一型を生じるが、驚くべきことにカルビノールのβ一
型はα一型とＩ一型の混合物、］主としてα一型を生じ
る。

方法Ｃ ２つのヒドロキシ化合物をシンクロヘキシルカルボジイ
ミドを縮合剤として使用して縮合する：この方法に於て
α一カルビノールはα一エーテルを生じ、β一カルビノ
ールはα一及びβ一エーテルの混合物を生ずる。

通常新規化合物の光学活性型の一方は他方よりも治療的
に活性である。

この型を単離する為に分割は例３に記載したように行わ
れるか、又は分割はピペリジンのカルビノール基がエー
テル基に変えられる前に早い段階で行われる。本発明の
化合物は式のピペリジンエーテルから加水分割によつて
製造される。

以下の例は本発明の化合物及びその製造を説明するもの
であり、これによつて本発明は限定されるものではない
。

例１ α−３−（（４−メトキシフエノキシ）−メチル）−１
−メチル−４−フエニルピペリジン・ヒドロクロリドＡ
．メタンスルホニルクロリド（５５．５１）を３一ヒド
ロキシメチル一１−メチル−４−フエニルピペリジン（
８８．８９）の乾燥ピリジン（３００ｍ０溶液に徐々に
加え、温度は１０〜１５℃に保持し、混合物を１時間攪
拌する。

反応混合物を水酸化ナトリウム（１５９）、水（５００
ＷＬ０１氷（５００９）及びエーテル（４００７ｎ０の
混合物へ注入する。エーテル層を分離し、水層をエーテ
ルで抽出する。エーテル抽出物をエーテル層に加え、水
洗し、炭酸カリウム上で乾燥する。真空中で（最高２５
℃）溶剤を除去するとメタンスルホン酸エステルが油と
して生じる。収量：１２０９。ｂ．ナトリウム（１７．
５ｆ１）の乾燥メタノール（２１０ＷＬ０溶液へ４−メ
トキシフエノール（８７．５９）のメタノール（１４０
ｍ１）溶液及び３−ヒドロキシメチル−１−メチル−４
−フエニルピペリジンのメタンスルホン酸エステル（１
０５９）のメタノール溶液（２００ｍ０溶液を加える。

混合物を攪拌し、１６時間還流する。真空中で溶剤を除
去した後、蒸発残留物を氷（１５０９）、水（１５０ｍ
０及びエーテル（２００ｍ０の混合物へ注入する。エー
テル層を分離し、水層をエーテルで抽出する。合わせた
エーテル溶液を水洗し、２Ｎ一塩酸（２００ｍ０と一緒
に攪拌すると結晶沈殿物が生じ、これを乾燥する。収量
５６．８９．融点２３６〜２３９℃。９７％エタノール
から再結晶すると５２，３９のα−３−（（４−メトキ
シフエノキシ）−メチル）−１−メチル−４−フエニル
ピペリジン・ヒドロクロリド、融点２３７〜２３９℃を
生じる。

例２ α−３−メトキシエチル−１−メチル−４−フェニルピ
ペリジンナトリウム（１５．２９）のメタノール（２７
０ｍ１）溶液へ３−ヒドロキシメチル−１−メチル−４
−フエニルピペリジンのメタンスルホン酸エステル（１
２１９）のメタノール（２７０ｍ０溶液を加える。

混合物を攪拌し、１６時間還流する。溶剤を真空中で除
去し、蒸発残留物を氷水に注入する。混合物をエーテル
で抽出し、エーテル抽出物を炭酸カリウム上で乾燥し、
エーテルを蒸発させる。蒸発残留物を真空中で蒸留する
と６６９のα−３−メトキシメチル−１−メチル−４−
フエニルピペリジンが生じる。沸点０．０５ｍ１：７８
〜８１℃。この化合物のヒドロクロリドは融点１５１〜
１５４℃を有し、ヒドロプロミドは融点１５８℃を有す
る。例３ ラセミ３−メトキシメチル−１−メチル−４ーフエニル
ピペリジンの分割Ａ．（ニ）ジベンゾイル酒石酸（７１
９）の９９％−エタノール（７５ｍ０溶液へ（：ｌ：）
ｅ−メトキシメチル−１−メチル−４−フエニルピペリ
ジン（８．８９）を加える。

溶剤の蒸発後、蒸発残留物をベンゼン（８０ｍ０から再
結晶すると、５９のジペンゾイルタルタレート、融点１
５２〜１５４℃を生じる。これを４Ｎ一水酸化ナトリウ
ム（１０ｍ０とエーテル（２０ｍ０との混合物へ溶解し
、エーテル層を分離し、炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発
乾固する。蒸発残留物を臭化水素酸で処理し、水を真空
中で除去し、残留物をエーテル及びエタノールから再結
晶すると、ヒドロプロミド、融点１７８〜１８０℃が生
じる。（社）甲＝＋３６（Ｃ＝７％、９９？一エタノー
ル中）。Ｂ．上記（ａ）で記載した再結晶からのベンゼ
ンを蒸発させ、蒸発残留物を４Ｎ一水酸化ナトリウム（
２０ｍ０とエーテル（２０ｍ１）との混合物に溶解する
。

エーテル層を分離し、炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発濃
縮する。残留物（４．６９）を（４）ジベンゾイル酒石
酸（３．７ｇ）の９９％−エタノール（４０ｍ０溶液へ
加え、その後前記（ａ）のように行う。ヒドロプロミド
は融点１７９〜１８０℃及びＪＩｒ−３７（Ｃ＝７％、
９９？一エタノール中）である。例４ ５−３−メトキシメチル−１−メチル−４−フッエニル
ピペリジン（ａ）−３−ヒドロキシメチル−１−メチル
−４−フエニルピペリジン（６．１５９）を水素化ナト
リウム（１．６９）、（５０％油中）の乾燥ジメチルホ
ルムアミド懸濁液に加える。

混合物を攪拌し、メチルプロミド（２．８５９）のジメ
チルホルムアミド（１０ＷＬ０溶液を徐々に加え、撹拌
は１６時間２５℃で続ける。４０ｍ１の水を添加し、反
応混合物をメチレンクロリド（２５ｍ０で５回抽出する
。

合わせたメチレンクロリド抽出物を０．５Ｎ−塩酸で抽
出し、抽出物を４Ｎ一水酸化ナトリウム（１０ＷＬ０で
アルカリ性となし、エーテルで抽出する。エーテル抽出
物を炭酸カリウム上で乾燥し、エーテルを蒸留によつて
除去し、残留物を真空中で蒸留すると、４９の（ω−３
−メトキシメチル−１−メチル−４−フエニルピペリジ
ン、沸点７２〜７４℃（０．０５Ｗ１Ｌ）を生じる。臭
化水素酸を用いて、ヒドロプロミド（融点１５８〜１６
０℃）を製造する。

例５ （５）−３−メトキシメチル−１−メチル−４−フエニ
ルピペリジンヒドロプロミド例４で記載した手順に従う
が、但し（ａ）一化合物の代りに（５）−３−ヒドロキ
シメチル化合物を使用する。

得られたヒドロプロミドは融点２０１〜２０４℃を有す
る。

例６ １６．５９のα−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−
４−フエニルピペリジン、１２．５９の４一メトキシフ
エノール及び１６．５９のシンクロヘキシルカルボジイ
ミドの混合物を１６０〜１８０℃に２４時間加熱する。

冷却後２００ｍ１のエーテルを加え、生成物を溶解する
。分離したシンクロヘキシル尿素を傾斜によつて除き、
溶液を２００ｍ１の０．５Ｎ一塩酸で抽出する。酸溶液
からα一化合物のヒドロクロリドを常法により製造する
。例７（ニ）−α−４−（４−フルオルフエニル）−３
−（１，３−ベンズジオキソリル一（５）】−オキシメ
チルーピペリジンマレアート（ＧＦ７４）Ａ．（ニ）−
α−４−（４−フルオルフエニル）−３一（１，３−ベ
ンズジオキソリル一（５））−オキシメチル−Ｎ−メチ
ルピペリジンヒドロクロリド。

メタンスルホニルクロリド（５５．５ｆ１）を（ニ）一
α−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−（４−フ
ルオルフエニル）−ピペリジン（９６．６９）の乾燥ピ
リジン（３００ｍ０溶液に徐々に加え、温度は１０〜１
５℃に保持し、混合物を１時間攪拌する。

反応混合物を水酸化ナトリウム（１５９）、水（５００
ｍ０１氷（５００９）及びエーテル（４００ｍ０の混合
物へ注入する。エーテル層を分離し、水層をエーテルで
抽出する。エーテル抽出物をエーテル層に加え、水洗し
、炭酸カリウム上で乾燥する。真空中で（最高２５℃）
溶剤を除去するとメタンスルホン酸エステルが油として
生じる。収量：ｂ．ナトリウム（１７．５９）の乾燥メ
タノール（２１０ｍ１）溶液へ３，４−メチレンジオキ
シフエノール（９８，５９）のメタノール（１４０ｍ０
溶液及び３−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−（４
−フルオルフエニル）−ピペリジンのメタンスルホン酸
エステル（１１１．６ｇ）のメタノール（２００ｍ１）
溶液を加える。混合物を攪拌し、１６時間還流する。真
空中で溶剤を除去した後、残留物を氷（１５０９）、水
（１５０ｍ０及びエーテル（２００ｍ０の混合物へ注入
する。エーテル層を分離し、水層をエーテルで抽出する
。合わせたエーテル溶液を水洗し、２Ｎ一塩酸（２００
ｍ０と一緒に攪拌すると結晶沈殿物が生じ、これを乾燥
する。収量５８１１融点２３０℃０ｃ．（へ）一α−４
−（４−フルオルフエニル）−３−（１，３−ベンズジ
オキソニル）一（５））−オキシメチルービペリジンマ
レアート。

ピペリジン誘導体３４．３９（０．１ｍ０１）のメチレ
ンクロリド（２５０ｍ１）溶液へクロルギ酸フエニル（
１８９）のメチレンクロリド（１２５ｍ０溶液を徐々に
加えて、温度を０〜５℃に保持する。

この混合物を翌日まで室温で放置する。この溶液を１Ｍ
の水酸化ナトリウム２５０ｍ１で洗いそして次に１Ｍの
塩酸２５０７ｎ１で洗う。メチレンクロリド溶液を乾燥
させそして蒸発させると、固体←）一α−４−（４−フ
ルオルフエニノ（ハ）−３−（１，３−ベンズジオキソ
リル一（５））−オキシメチル−Ｎ−フエノキシカルボ
ニルーピペリジンが生じる。融点１０６．０℃。この化
合物をベンゼン３００７１１１に懸濁させ、済過しそし
て蒸発させる。

蒸発残留物を水酸化カリウム２５９及びメチルセロソル
ブ１５０ｍｅと４時間還流させ、次に真空中で蒸発させ
る。水を加え、混合物をベンゼンで抽出する。ベンゼン
溶液を乾燥させそして蒸発させると、（へ）−α−４−
フルオルフエニル一３−（１，３−ベンズジオキソリル
一（５））−オキシメチルーピペリジンが生じる。後者
のエーテル溶液へ、エーテル中の当量のマレイン酸を加
える。

マレアートが結晶する；９９％のエタノール−エーテル
から再結晶した後、融点は１３６〜１３８℃であつた。
（ｄ腎＝−８７点（Ｃ＝５、エタノーノ（ハ）。列８ （へ）−α−４−（４−フルオルフエニル）−３−（１
，３−ベンズジオキソリル一（５））−オキシメチル−
Ｎ−フエノキシカルボユルーピペリジンａ メタンスル
ホニルクロリド（５５．５９）を（ニ）−α−３−ヒド
ロキシメチル−Ｎ−フエノキシカルボニル一４−（４−
フルオルフエニル）一ピペリジン（１４９９）の乾燥ピ
リジン（３００ｍ０溶液に徐々に加え、温度は１０〜１
５℃に保持し、混合物を１時間撹拌する。

反応混合物を水酸化ナトリウム（１５９）、水（５００
Ｗ１ｔ）、氷（５００９）、及びエーテル（４００ｍ１
）の混合物へ注入する。エーテル層を分離し、水層をエ
ーテルで抽出する。合わせたエーテル溶液を水洗し、炭
酸カリウム上で乾燥する。真空中で（最高２５℃）で溶
剤を除去すると、メタンスルホン酸エステルが油として
生じる。収量１７８＆） ナトリウム（１７．５９）の
乾燥メタノール（２１０ｍ０溶液へ３，４−メチレンジ
オキシフエノール（９７２９）のメタノール（１４０ｍ
０溶液及び（ニ）−α−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−フ
エノキシカルボニル一４−（４−フルオルフエニル）−
ピペリジンのメタンスルホン酸エステル（１５６．５９
）のメタノール（２００７ｎ１）溶液を加える。混合物
を攪拌し、１６時間還流する。真空中で溶剤を除去した
後、蒸発残留物を氷（１５０９）、水（１５０７！１０
１及びエーテル（２００ｍ０の混合物へ注入する。エー
テル層を分離し、水層をエーテルで抽出する。合わせた
エーテル溶液を水洗しそして蒸発させると、（ニ）−α
−４−（４−フルオルフエニル）−３−（１，３−ベン
ズジオキソリル一（５））−オキシメチル−Ｎ−フエノ
キシカルボニルーピペリジンが生じる。収量８４．５９
。融点１０６．０℃。例９ （ニ）−α−４−（４−フルオルフエニル）−３−（１
，３−ベンズジオキソリル一（５））オキシメチルピペ
リジンマレアート例８の生成物（４５．０９）を水酸化
カリウム（２５９）及びメチルセロソルブ（１５０７ｎ
１）と一緒に４時間還流させ、次に真空中で蒸発させる
。

水を加え、混合物をトルエンで抽出する。トルエン溶液
を乾燥させそして蒸発させると、（ニ）−α−４−（４
−フルオルフエニル）−３−（１，３−ベンズオキソリ
ル一（５））−オキシメチル−ピペリジンが生じる。後
者のエーテル溶液へ、エーテル中の当量のマレイン酸を
加える。

マレアートが結晶する：９９？のエタノール−エーテル
から再結晶した後、融点は１３６〜１３８℃であつた。
（ω゛２Ｂ＝−８７（Ｃ＝５、エタノール）。例１０〜
７２ 例１〜９に記載の方法を使つて次の化合物を製造した。

前記のように式１の化合物はその生化学的及び薬理的性
質によつて示されるように抗抑うつ剤及び抗パーキンソ
ン病薬剤として有用であり、又、該化合物は、同じ性質
をもつＲ１がアルキルである化合物の中間体として有用
である。

現在診察室に於て最も使用されている抗抑うつ剤は三環
状感情調整剤（例えばイミブラミン及びアミトリブチリ
ン）である。これらの薬剤はニユーロナル再吸収抑制の
結果として中枢に相乗作用するセロトニン（５ＨＴ）と
ノルアドレナリン（ＮＡ）によつて働く。新規化合物の
同じ相乗作用がラツト脳の種々の部分からつくつたシナ
プトス２（ＳｙｎａｐｔＯｓＯｍｅｓ）を使用して試験
管中で５ＨＴ一吸収抑制を決定することによつて確認さ
れた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ
   は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基、１〜４個の炭
   素原子を含むアルキニル基、フェニル基（これは場合に
   より低級アルキル基、アルキルチオ基、アルコキシ基、
   ハロゲン原子、ニトロ基、アシルアミノ基、メチルスル
   ホニル基又はメチレンジオキシ基によつて置換されてい
   る）、又はテトラヒドロナフチル基を意味し、Ｒ＾１は
   水素原子を意味し、Ｘは水素原子、アルキル基（これは
   １〜４個の炭素原子を含む）、アルコキシ基、トリフル
   オルアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、メチル
   チオ基又はアルアルコキシ基を意味する〕で示される３
   −置換−４−フェニルピペリジンを製造する方法にして
   、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ及びＸは前記の意味をもち、Ｒ＾２はアシル基
   である）で示されるＮ−アシル化エーテルを加水分解し
   、生成した前記式（１）の化合物を、そのものとして又
   はそれと薬物学的に受容性のある酸との塩として得るこ
   とを特徴とする方法。