JPS5950338B2 - 抗血栓性材料の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ポリエステル−ポリアルキレンオキシド共重
合体にウロキナーゼを固定化することを特徴とする抗血
栓性材料の製造法に関するものである。

近年、医療材料の分野において各種の高分子材料が使わ
れるようになったが、血液と接触する人工血管、カテー
テル、人工腎臓、人工心臓、人工弁、人工肺などとして
生体内部で使用するものは血栓形成を引き起こさないも
のでなければならないので、そのような用途に適するポ
リマーは数少ない。

血栓形成は多くの血液凝固系酵素の関与する一連の複雑
な反応により、最終的にはフィブリノーゲンが不溶性の
フィブリンに変化することを意味している。

従来の抗血栓性材料の開発は、この血液凝固系に注目し
、血液凝固系酵素の阻害剤として働くヘパリンを材料表
面に適用し、フィブリノーゲンのフィブリンへの変化を
阻害することにあった。

本発明者らは、いったん生成したフィブリンを溶解せし
めるような〔つまり線維素溶解活性（以下線溶活性とい
う。

）を有する〕材料を開発すべく研究した結果、適度な柔
軟性を有し、化学安定性にすぐれたポリエステル−ポリ
アルキレンオキシド共重合体にウロキナーゼを固定化す
ることにより、ポリエステル−ポリアルキレンオキシド
共重合体に抗血栓性を付与できることを見い出した。

本発明によって得られた抗血栓性材料は非常にすぐれた
抗血栓を示し、かつ化学安定性および機械的性質にもす
ぐれているので抗血栓性材料として理想的なものである
。

また、本発明によって得られた抗血栓材料は、適度な柔
軟性をもつため生体組織との接触刺激が和らげられ、痛
みや不快感を感じさせないので、生体組織と接触して使
用するとき、組織の炎症を防止しうるという利点を有す
る。

さらに、本発明に用いるポリエステル−ポリアルキレン
オキシド共重合体は安価な原料から容易に製造できるも
のであり、また成型性にすぐれているので加工成型も容
易であるなどコスト的にもきわめて有利なものである。

本発明において用いられるポリエステル−ポリアルキレ
ンオキシド共重合体の製造に使用するポリエステル成分
はポリエチレンテレフタレート形成性成分とポリテトラ
メチレンテレフタレート形成性成分であり、どちらか一
方を単独で使用してもよいし、また両者を混合して使用
してもさしつかえない。

さらにくわしくは、ポリエチレンテレフタレート形成性
成分とは、テレフタル酸とエチレングリコール、テレフ
タル酸ジメチルとエチレングリコール、ビス（２−ヒド
ロキシエチル）テレフタレートもしくはその初期縮合物
等のことであり、ポリテトラメチレンテレフタレート形
成性成分とは、テレフタル酸と１・４−ブタンジオール
、テレフタル酸ジメチルと１・４−ブタンジオール、ビ
ス（４−ヒドロキシブチル）テレフタレートもしくはそ
の初期縮合物等のことである。

また、この共重合体のもう一つの成分であるポリ（アル
キレンオキシド）グリコールとしては、たとえばポリ
（エチレンオキシド）グリコール、ポリ （１・２−プ
ロピレンオキシド）グリコール、ポリ （トリメチレン
オキシド）グリコール、ポリ（１・２−ブチレンオキシ
ド）グリコール、ポリ（１・３−ブチレンオキシド）グ
リコール、ポリ（テトラメチレンオキシド）グリコール
、ポリ（ペンタメチレンオキシド）グリコールなどがあ
げられるが、平均分子量が５００〜４０００のものが好
適に用いられる。

本発明に用いるポリエステル−ポリアルキレンオキシド
共重合体の共重合組成は使用目的によって適宜、変える
ことができる。

これらのポリエステル−ポリアルキレンオキシド共重合
体は公知の任意の方法によって製造することができる。

重縮合反応に際しては触媒として、たとえばチタニウム
、亜鉛、マンガン、アンチモン、ゲルマニウム等の化合
物が好適に用いられる。

また、反応温度は２６０℃以下で行なうのが望ましい。

ポリエステル−ポリアルキレンオキシド共重合体は目的
に応じてチューブ、フィルム、糸、ビーズなど種々の形
状に加工成型することができる。

ウロキナーゼは、共有結合法、イオン結合法、物理吸着
法などの方法によりポリエステル−ポリアルキレンオキ
シド共重合体に固定化される。

共有結合法によりウロキナーゼを固定化する場合は、脱
水縮合剤などを用いて直接、ポリエステル成分が持つカ
ルボキシル基とウロキナーゼとを反応させることもでき
るし、反応性官能基、たとえばジアゾニウム塩の基、ア
ンド基、イソシアネート基、酸クロリド基、酸無水物基
、アミン基、カルボキシル基などをポリエステル−ポリ
アルキレンオキシド共重合体に導入した後、それらの反
応性官能基とウロキナーゼとを反応させることもできる
。

たとえば、ポリエステル−ポリアルキレンオキシド共重
合体のカルボキシル基を大過剰のポリエチレンイミンな
どのポリアミンと反応させることによりこの共重合体に
容易にアミン基を導入することができる。

さらに、このアミン基をポリ無水マレイン酸などと反応
させた後、ウロキナーゼを共有結合的に固定化すること
ができる。

イオン結合法による場合は、イオン交換基たとえばスル
ホネート基、カルボキシレート基、アンモニウム基など
をポリエステル−ポリアルキレンオキシド共重合体に導
入、このイオン交換基とウロキナーゼとの間にイオン結
合を形成することができる。

本発明によって線溶活性を付与されたポリエステル−ポ
リアルキシンオキシド共重合体は非常にすぐれた抗血栓
性を示すので、人工血管、カテーテル、人工弁、人工心
臓、人工肺、人工腎臓などの材料として有用である。

次に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明する。

なお、線溶活性は金井、金井編著「臨床検査法提要」改
訂増補２５版（金属出版） ＶＩ−１０５を参照し、人
フィブリノーケン水溶液にトロンビン生理食塩水溶液を
添加して作成したフィブリン平板にて測定した。

すなわち、試料片をフィブリン平板上におき、３７℃で
２４時間放置した後、試料片のまわりのフィブリン膜の
溶解の程度により線溶活性を判定した。

実施例 １ ビス（２−ヒドロキシエチノリテレフタレート（７５ｇ
）、分子量２０００のポリ （テトラメチレンオキシ
ド）グリコール（７５ｇ ）およびテトラブチルチタネ
ー） （０，０７５ｇ）を反応器に仕込み、攪拌しな
がら２５０℃、ｌｍｍＨｇ以下の高真空下で９０分間重
縮合反応を行なって共重合体を得た。

反応終了後、共重合体をチューブ状に水中に押出し、適
度な柔軟性をもち良好な機械的性質を有するチューブを
得た。

このチューブをウロキナーゼの生理食塩水溶液（６００
単位／ｍ１）に３０分間つけておいてから、脱水縮合剤
である１−シクロへキシル−３−（２−モ；ルホリノエ
チル）カーポジイミド−メト−Ｐ−）ルエンスルホネー
ト水溶液（３００ｍｇを生理食塩水５ｍｌに溶解）を添
加して室温で３０分間振とうした。

処理後のチューブを生理食塩水で洗浄し、ついでフィブ
リン平板にて線溶活性を測定したところフィブリン膜が
溶解していた。

同一試料を用いてくりかえし活性測定を行なったところ
５回以上の測定においてもフィブリン膜の溶解が認めら
れた。

比較のため、ウロキナーゼ処理をしなかったチューブに
ついて同様に線溶活性を測定したところフィブリン膜を
溶解しなかった。

実施例 ２ ビス（４−ヒドロキシブチル）テレフタレート（７５ｇ
）、分子量２０００のポリ （テトラメチレンオキシ
ド）グリコール（７５ｇ ）およびテトラブチルチタネ
ー） （０，０７５ｇ）を反応器に仕込み、攪拌しな
がら２５０℃、ｌｍｍＨｇ以下の高真空下で９０分間重
縮合反応を行なって共重合体を得た。

反応終了後、共重合体をチューブ状に水中に押出し、適
度な柔軟性をもち良好な機械的性質を有するチューブを
得た。

このチューブを５％ポリエチレンイミン水溶液中に５時
間、室温にて静置した後、水洗、乾燥した。

引き続きチューブを無水マレイン酸−メチルビニルエー
テル共重合体の４％アセトン溶液中に５時間、室温にて
静置した後、アセトンで洗浄、乾燥した。

乾燥後のチューブをウロキナーゼ生理食塩水溶液（６０
０単位／ｍｌ）中に７℃で２４時間放置した。

処理後のチューブを生理食塩水で洗浄し、ついでフィブ
リン平板にて線溶活性を測定したところフィブリン膜が
溶解していた。

同一試料についてくり返し活性測定を行なったところ５
回以上の活性測定においてもフィブリン膜の溶解が認め
られた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ポリエチレンテレフタレート形成性成分および／ま
   たはポリテトラメチレンテレフタレート形成性成分とポ
   リ （アルキレンオキシド）グリコールとを反応させて
   得られたポリエステル−ポリアルキレンオキシド共重合
   体にウロキナーゼを固定化することを特徴とする抗血栓
   性材料の製造法。