JPS596866B2 - ５−（（２− アルキルアミノ −１− ヒドロキシ ） アルキル ） カルボスチリルユウドウタイノセイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５−〔（２一アルキルアミノー１−ヒドロキシ
）アルキル〕カルボスチリル誘導体の製造法に関する。

本発明により得られる５−〔（２一アルキルアミノー１
−ヒドロキシ）アルキル〕カルボスチリル誘導体は一般
式〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なつて水素原
子、Ｃ１〜Ｃ３の低級アルキル基を示す。

Ｒ４及びＲ５は同一又は異なつて水素原子、Ｃ１〜Ｃ４
の低級アルキル基、四員環、五員環若しくは六員環の環
状アルキル基又は低級アラルキル基を示すか、或いは酸
素原子を介しまたは介することなく共有する窒素原子と
共に互に結合してピロリジノ基、ピペリジノ基又はモル
ホリノ基を示す。３．４位の点線は飽和結合または二重
結合を示す。

〕で表わされる化合物である。本発明の上記化合物は新
規化合物であり、ベーターアドレナリン作動神経刺激作
用を有するので気管支拡張剤、血管拡張剤、降圧剤とし
て有用である。本発明に係る５−〔（２−アルキルアミ
ノ−１一ヒドロキシ）アルキル〕カルボスチリル誘導体
は、一般式〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び３・４位の点線
は上記に同じ、Ｘはハロゲン原子を示す。

〕で表わされる５−〔（２−ハロゲノ一１−ヒドロキシ
）アルル〕カルボスチリル誘導体と一般式，、Ａ 〔式中Ｒ４及びＲ５は上記に同じ。

〕で表わされるアミンとを反応させることにより製造さ
れる。本発明の出発物質即ち式（）で表わされる化合物
は新規化合物であり、該化合物は例えば次のようにして
得られる。即ち第１工程は一般式〔式中Ｒ１、Ｒ２及び
３・４位の点線は上記に同じ〕で表わされる公知のカル
ボスチリル誘導体と一般式〔式中Ｒ３は上記に同じ、Ｘ
７はハロゲン原子を示す。

〕で表わされる公知の酸ハライドとを公知のフリーデル
ークラフツ触媒の存在下で反応させる。次いで第２工程
は、ハロゲン分子又はハロゲン化剤を用いて第１工程で
得られた一般式〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び３．４位の
点線は上記に同じ。

〕で表わされる５−アルカノイルカルボスチリル誘導体
を・・ロゲン化する。最後に第３工程では、第２工程で
得られた一般式〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、３・４位の点
線及びＸは上記に同じ。

〕で表わされる５−α−ハロゲノアルカノイルカルボス
チリル誘導体を還元する。以下第１工程、第２工程、第
３工程について詳しく説明する。第１工程の出発物質で
ある式（）で表わされる化合物は公知のカルボスチリル
誘導体である。

第１工程の他の１方の出発物質である式（Ｖ）で表わさ
れる化合物も公知の酸ハライドであつて、具体例として
は例えばハロゲン化アセチル、ハロゲン化プロピオニル
、ハロゲン化−ｎ−ブチリル等が挙げられ、ハロゲン原
子としては塩素、臭素等が挙げられる。式（）で表わさ
れる化合物及び（Ｖ）で表わされる化合物の使用割合は
、通常前者に対して後者を等モル〜５倍モル、好ましく
は等モル〜３倍モル用いるのが望ましい。第１工程に用
いられるフリーデルークラフツ触媒としては公知のもの
が使用され例えば無水塩化アルミニウム、チタンクロラ
イド等が挙げられる。

式（）で表わされる化合物及びフリーデルークラフツ触
媒の使用割合は、通常前者に対して後者を等モル〜５倍
モル、好ましくは等モル〜４倍モル用いるのが望ましい
。第１工程に於ける反応はジクロロエタン、ジクロロメ
タン等のハロゲン化アルキル、二硫化炭素、ニトロベン
ゼン等の溶媒の存在下あるいは過剰の酸ハライドを溶媒
として行なわれる。第１工程に於て反応温度は通常室温
〜１２０゜Ｃ、好ましくは５０〜８０℃であり、反応時
間は通常１〜１５時間、好ましくは３〜１０時間でよい
。

次に第２工程に於て上記式（）で表わされる５−アルカ
ノールガスボスチル誘導体のハロゲン化反応はハロゲン
分子またはＮ−ハロゲノコ一・ク酸イミド等のハロゲン
化剤を用いて行なうことができる。式（）で表わされる
化合物とハロゲン分子若しくは・・ロゲン化剤との使用
割合は、通常前者に対して後者を等モル〜１０倍モル、
好ましくは等モル〜５倍モル用いるのが望ましい。ハロ
ゲンとしては塩素、臭素等が挙げられる。第２工程に於
ける反応に用いられる溶媒はジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化アル
キル溶媒が適当である。第２工程に於て反応温度は通常
氷冷下〜反応溶媒の沸点、好ましくは室温〜４『Ｃであ
り、この温度で反応は容易に進む。反応時間は通常１〜
１０時間である。第２工程の反応に於て過酸化ベンゾイ
ル、アゾビスイソブチロニトリル等のようなラジカル反
応開始剤を用いても差支えはない。第３工程に用いられ
る還元剤としては公知のものが使用され例えば水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等が挙げ
られる。

式（）で表わされる化合物及び還元剤の使用割合につい
ては、通常は前者に対して後者を等モルなにし大過剰用
いられるが、好ましくは２〜５倍モル用いるのが望まし
い。第３工程の反応に於ける溶媒としては、還元剤とし
て水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合にはカセイソー
ダ等の塩基性水溶液、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等の低級アルコール及び塩基性水溶液と低級
アルコールとの混合溶媒が適当であり、還元剤として水
素化アルミニウムリチウムを用いる場合にはテトラヒド
ロフラン、ジグライム等の溶媒を用いるのがよい。

第３工程の反応温度については通常−１５℃〜７０℃で
行なえるが、好ましくはＯ℃〜３０℃で行なうのがよい
。

反応時間は通常１〜５時間である。第３工程の反応によ
つて２種の化合物が得られる。

即ち第３工程の目的化合物である５−〔（２一ハロゲノ
一１−ヒドロキシ）アルキル〕カルボスチリル誘導体と
少量の５−（１・２−エポキシアルキル）カルボスチリ
ル誘導体である。５一（１・２−エポキシアルキル）カ
ルボスチリル誘導体は一般式〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３
は上記に同じ〕で表わされる化合物である。

式（）で表わされる本発明の目的化合物がエーテルに不
溶であるのに対し、式（）で表わされる化合物はエーテ
ルに可溶である為、エーテルに対する溶解性の違いを利
用して例えば再結晶等で十分に両者を分離できる。又式
（）で表わされる化合物を塩酸、臭化水素酸等のハロゲ
ン化水素酸中で還流温度まで加熱することによつて容易
に式（）で表わされる目的化合物にすることができる。
従つて本反応を行なつた後、ハロゲン化水素酸中で加熱
して目的化合物を有利に製造することができる。式（）
で表わされる出発物質は上記の如くして得ることができ
る。

本発明の他の１方の出発物質である式（）で表わされる
アミンとしてはメチルアミン、エチルアミン、プロピル
アミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン等の低級ア
ルキルアミンのほか、メルエチルアミン、メチルプロピ
ルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジブチル
アミン等のジ低級アルキルアミン、シクロブチルアミン
、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン等のシ
クロアルキルアミン、シンクロペンチルアミン、シンク
ロヘキシルアミン等のシンクロアルキルアミン、あるい
はピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる
。

出発原料の式（）で表わされる化合物と式（）で表わさ
れる化合物との使用割合は通常前者に対して後者を等モ
ルないし大過剰である。本発明の反応に於いては原料と
してのアミンが過剰量用いられる場合は溶媒として使用
される為無溶媒でもよく、又適当な溶媒を用いて反応を
行なつてもよい。

この際溶媒としては水、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン
、テトラヒドロフラン等が用いられる。本発明に於いて
反応温度は通常室温ないし加熱還流下、好ましくは室温
ないし７０′Ｃである、この温度で反応は容易に進行し
好収率で本発明の目的化合物である５−〔（２−アルキ
ルアミノ−１−ヒドロキシ）アルキル〕カルボスチリル
誘導体が得られる。

本発明の反応時間は通常１〜１０時間、好ましくは２〜
６時間がよい。なお本発明の目的化合物（１）は、エタ
ノール、イソプロパノール等のアルコールに溶解した後
、塩酸、硫酸、燐酸等の無機塩あるいはマレイン酸、酒
石酸、シユウ酸、フマール酸、リンゴ酸、乳酸等の有機
酸を加えて酸付加塩にすることができる。

次の上記式（）で表わされる公知のカルボスチリル誘導
体と式（）で表わされている酸ハライドとを反応させて
式（）で表わされ５−アルカノイルカルボスチリル誘導
体を製造する第１工程の一実施態様、式（）で表わされ
る５−アルカノイルカルボスチリル誘導体をハロゲン化
して式（）で表わされる５−α−ハロゲノアルカノイル
カルボスチリル誘導体を製造する第２工程の一実施態様
及び式））で表わされる５−α−ハロゲノアルカノイル
カルボスチリル誘導体を還元して式（）で表わされる５
−〔（２−ハロゲノー１−ヒドロキシ）アルキル〕カル
ボスチリル誘導体を製造する第３工程の一実施態様をそ
れぞれ参考例１、参考例２、参考例３に示し、さらに本
発明の実施例を示す。参考例 １ ８−ヒドロキシカルボスチリル１０Ｖ（０．０６２モル
）に二硫化炭素２０ｍ１及び塩化ｎ−ブチリル１８７（
０．１７モル）を加えて氷冷攪拌下、塩化アルミニウム
２５ｔ（０６１９モル）を少量ずつ加え十分混合する。

次に浴温８０℃で１０時間加熱した後傾斜して二硫化炭
素層を除き、砕氷を加えて残留物を結晶化させる。析出
した結晶を沢取し水洗、乾燥後メタノールより再結晶し
て融点２２５℃（分解点）の５−ｎ−ブチリル一８−ヒ
ドロキシカルボスチリル１２．７７を得る。参考例 ２
５−ｎ−ブチリル一８−ヒドロキシカルボスチリル２３
．１ｙ（０，１モル）にクロロホルム５００ｍ２を加え
、室温撹拌下臭素１６ｔ（０．１モル）を徐々に適下し
、臭素の色が消えるまで攪拌を続ける。

濃縮乾固した後残留物をメタノールより再結晶して、融
点２１８〜２１９℃（分解点）の５一（α−ブロモ−ｎ
−ブチリル）−８−ヒドロキシカルボスチリル２４．６
ｔを得る。参考例 ３ ５−（α−プロモブチリル）−８−ヒドロキシカルボス
チリル３．２ｙ（０．０１モル）をメタノール１００ｍ
１に懸濁させ、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム１．０ｔ
（０．０２６モル）を攪拌しながら少量ずつ加える。

還元剤添加とともに反応系は均一系となる。そのまま同
温度で１５分間撹拌し、さらに室温にて１時間撹拌を行
なう。反応終了後臭化水素酸を加えてＰＨｌ〜２とし減
圧下濃縮乾固する。残渣をメタノール抽出し、メタノー
ル溶液を減圧下濃縮乾固する。次いでエタノールを加え
て不溶物を▲別し、エタノール溶液に氷冷下エーテルを
加えて結晶化し、さらにエタノール−エーテルから再結
晶して融点１８９〜１９０℃の淡黄色針状結晶５−〔（
２−ブロモ−１−ヒドロキシ）ブチル〕−８−ヒドロキ
シカルボスチリル１．２７を得る。実施例 １ ５−〔（２−ブロモ−１−ヒドロキシ）ブチル〕一８−
ヒドロキシカルボスチリル２．０７をメタノール５０ｍ
１捉溶解しイソプロピルアミン３０ｍ１を加え６０℃で
２時間反応させる。

反応終了後減圧下で濃縮乾固しエタノール２０ｍ１を加
えさらに濃凝乾固を繰り返した後、塩酸飽和エタノール
を加え冷却下結晶化させる。さらにエタノールより再結
晶して融点２１３〜２１５℃（分解）の白色粉末状結晶
の５−〔（２−イソプロピルアミノ−１一ヒドロキシ）
ブチル〕−８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩０．９
７を得る。実施例 ２ ５−〔（２−クロロ−１−ヒドロキシ）エチル〕５一８
−ヒドロキシ−１−メチルカルボスチリル２．３７をイ
ソプロパノール３０ｍ１に溶解し、イソプロピルアミン
１０ｍ１を加え６０℃で５時間攪拌する。

反応終了後減圧下で濃縮乾固し、残渣にエタノール２０
ｍ１を加え濃縮乾固を繰り返す。その ４後イソプロパ
ノール３５ｍ１に溶解し、濃塩酸を加えてＰＨ２〜３と
し冷却下結晶化させる。水より再結晶して融点２０２〜
２０３．５℃の白色粉末状結晶５−〔（２−イソプロピ
ルアミノ−１−ヒドノロキシ）エチル〕−８−ヒドロキ
シ−１−メチルカルボスチリル塩酸塩０．７７を得る。

実施例 ３ ５−〔（２−クロロ−１−ヒドロキシ）エチル〕一８−
メトキシ−１−メチルカルボスチリル２．３７をイソプ
ロパノール５０ｍ１に溶解し、イソプロピルアミン１０
ｍ１を加え６０℃で５時間攪拌する。

反応終了後減圧下で濃縮乾固し残渣にエタノール３０ｍ
１を加えて濃縮乾固を繰り返した後、アセトン３０ｍ１
を加えさらにアセトン溶液に濃塩酸を加えてＰＨを２〜
３とし冷却下結晶化させる。析出する結晶を沢取しエタ
ノールより再結晶して融点１７８〜１８０℃の５−〔（
２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシ）エチル〕−
８−メトキシー１−メチルカルボスチリル塩酸塩０．８
７を得る。実施例 ４５−〔（２−クロロ−１−ヒドロ
キシ）エチル〕−８−ヒドロキシカルボスチリル３．０
ｔをメタノール５０ｍ１に溶解し、イソプロピルアミン
３０ｍ１を加え６０℃で５時間攪拌する。

反応終了後減圧下で濃縮乾固し残渣にエタノール３０ｍ
１を加えて濃縮乾固を繰り返した後、イソプロパノール
３０ｍ１に溶解し濃塩酸を加えてＰＨ２〜３とし冷却下
結晶化させる。さらにエタノール−アセトンより再結晶
して融点２１０〜２１２℃（分解）の白色粉末結晶５−
〔（２−イソプロピルアミノ−１一ヒドロキシ）エチル
〕−８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１，２ｙを得
る。実施例 ５ ５−〔（２−クロロ−１−ヒドロキシ）エチル〕−８−
ヒドロキシカルボスチリル３．０ｙを７０％エチルアミ
ン水溶液５０ｍ１に加え６０℃で５時間撹拌する。

反応終了後減圧下で濃縮乾固し残渣にエタノール３０ｍ
１を加え、更に濃縮乾固を繰り返す。その後塩化水素飽
和エタノール３０ｍ１を加え冷却下エーテルを加えて結
晶化させる。さらにメタノール−エーテルより再結晶し
て融点１９２〜１９４℃（分解）の白色粉末状結晶の５
−〔（２一エチルアミノ一１−ヒドロキシ）エチル〕−
８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１，３７を得る。
実施例 ６５−〔（２−クロロ−１−ヒドロキシ）エチ
ル〕−８−ヒドロキシカルボスチリル３．０ｙをベンジ
ルアミン３０ｍ１に加え３０℃で２時間攪拌する。

反応液に石油エーテルを加えて析出する結晶を沢取し、
さらに結晶を希塩酸に溶解し希塩酸層を減圧下濃縮乾固
する。残渣をエタノール−アセトンから再結晶して融点
１２０〜１２１℃の白色粉末状結晶５−〔（２−ベンジ
ルアミノ一１−ヒドロイキシ）エチル〕−８−ヒドロキ
シカルボスチリル１．６ｆを得る。実施例 ７〜２４ 上記の各実施例と同様にして得られた本発明の目的化合
物（１）を表１に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なつて水
   素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３の低級アルキル基を示す。 Ｘはハロゲン原子を示す。３・４位の点線は飽和結合ま
   たは二重結合を示す。 〕で表わされる５−〔（２−ハロゲノ−１−ヒドロキシ
   ）アルキル〕カルボスチリル誘導体と一般式▲数式、化
   学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は異なつて水素原子、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基、四員環、五員環若し
   くは六員環の環状アルキル基又は低級アラルキル基を示
   すか、或いは酸素原子を介しまたは介することなく共有
   する窒素原子と共に互に結合してピロリジノ基、ピペリ
   ジノ基又はモルホリノ基を示す。 〕で表わされるアミンとを反応させることを特徴とする
   、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及び３
   ・４位の点線は上記に同じ。 〕で表わされる５−〔（２−アルキルアミノ−１−ヒド
   ロキシ）アルキル〕カルボスチリル誘導体の製造法。