JPS597682B2 - 軟膏基剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬物の局所投与のための軟膏基剤に関し、さら
に詳し《は、薬物の皮膚又は粘膜への移行、浸透性及び
薬物の耐変質性が著るしく改善された安定な軟膏を調製
するための軟膏基剤に関する。

軟膏は皮膚又は粘膜に塗擦又は塗布して、皮膚又は粘膜
に薬物を移行、浸透させるための、薬物の局所投与用の
半固形の製剤である。

従って、軟膏はそこに含まれる主薬が適用された患部に
迅速且つ確実に移行し浸透することが重要であり、また
、軟膏は主薬の種類や治療対象によっては長期にわたり
使用することがあるので、その軟膏が消費しつ《される
まで主薬のみならず基剤自体も何ら変質することなく安
定に保存できなげればならない。

このような基本的要件を満たす軟膏の最も重要な条件の
１つは適当な基剤の選択であり、従来からいろいろな軟
膏基剤が開発されている。

その１つとして最近、プロピレンカーボネート０．５〜
３０重量％及びワセリン３０〜９９．５重量％の基本配
合からなる軟膏基剤が提案されており（特公昭５４−１
０６１３号公報参照）、これによって、主薬の皮膚又は
粘膜への移行浸透性はかなり改善されるが、未だ充分と
は誓えず、不安定な主薬に対する耐変質性は依然として
解決されていない等の欠点がある。

本発明者らはかかる欠点をもたない高性能の軟膏基剤の
開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、エチレンカー
ボネート、プロピレンカーボネート及びワセリンの３成
分を７基本配合とする軟膏基剤が、薬物（主薬）の皮膚
又は粘膜へ゛の移行、浸透性及び薬物の耐変質性に優れ
た安定な軟膏を与えることを見い出し、本発明を完成し
た。

従って、本発明に従えば、エチレンカーボネート、プロ
ピレンカーボネード及びワセリンを必須成分として含ん
でなる軟膏基剤が提供される。

本発明の軟膏基剤に使用されるエチレンカーボネート及
びプロピレンカーボネートはそれぞれ下記式（Ｉ）及び
（■）： 及び で示されるエチレングリコール及びグロピレングリコー
ルの炭酸エステルであり、エチレンカーボネートとプロ
ピレンカーボネートとを組合わせて使用することが本発
明の重要な特徴である。

本発明において、エチレンカーボネートとプロピレンカ
ーボネートとを使用することにより、エチレンカーボネ
ート及びグロピレンカーボネートをそれぞれ単独で使用
した場合に比して、薬物の皮膚又は粘膜への移行、浸透
性が大巾に改善され、また、不安定な薬物の変質防止に
非常に有効であることが判明した。

このように優れた効果を発揮する本発明の軟膏基剤中の
エチレンカーボネート及びグロピレンカーボネートの濃
度は、該軟膏基剤に配合すべき薬物（主薬）の種類や量
等に応じて広範に変えることができるが、軟膏基剤の重
量を基準にして、エチレンカーボネートは一般に０．１
〜１０重量％、好ましくは０，２〜５重量％、さらに好
ましくは０．７〜３重量％の範囲内とすることができ、
また、プロピレンカーボネートは一般に０．１〜１０重
量％、好まし《は０．２〜５重量％、さらに好ましくは
０。

４〜１．５重量％の範囲内とすることができる。なお、
以下の記載において、軟膏基剤中の成分の濃度を表わす
「重量％」は特にことわらない限り軟膏基剤の重量を基
準にしたものである。

また、軟膏基剤中におげるエチレンカーボネートとグロ
ピレンカーボネートの比率も、配合すべき薬物の種類や
量等に応じて調整することができるが、一般には、エチ
レンカーボネート／プロピレンカーボネートの重量比で
７／１〜１／２の範囲内、好ましくは４／１〜１．５／
１、さらに好ましくは３／１〜２／１の範囲内とするの
が有利である。

さらに、エチレンカーボネート及びプロピレンカーボネ
ートはその量があまり多くなると、軟膏基剤自体が不安
定になったり相分離を生じたりする可能性があるので、
一般には両者の合計で１５重量％以下、好まし《は０．
４〜ＩＯ重量％、さらに好ましくは１〜５重量％の範囲
内とするのが望まし《、就中１〜２重量％の範囲内が最
適である。

本発明が対象としている軟膏基剤はワセリンを主体とす
るものであり、ワセリンは一般に軟膏基剤の少な《とも
７０重量％を占めることができ、好ましくは８０〜９９
．５重量％、さらに好まし《は９０〜９９重量％の範囲
内の濃度で存在することができる。

使用しうるワセリンとしては中でも日本薬局方に収載さ
れている白色ワセリンが好適である。

本発明の軟膏基剤は、上記のエチレンカーボネート、プ
ロピレンカーボネート及びワセリンの３種の必須成分の
みからなることができ、或いはこれら３成分に加えて、
従来から軟膏基剤の添加成分として使用されている他の
成分を適宜配合することもできる。

配合しうる他の成分としては、例えば、分散剤、酸化防
止剤、ｐＨ調節剤、増粘剤、浸透促進剤等が挙げられる
。

使用しうる分散剤としては、例えばモノステアリン酸ポ
リオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキ
シソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミ
チン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ソル
ピタンセスキオレート等の非イオン性界面活性剤、およ
びボラワックスなどが包含され、これらはそれぞれ単独
で又は２種もし《はそれ以上組合わせて使用することが
できる。

これら分散剤は用いる場合には一般に５重量％以下、好
ましくは３重量％以下の量で使用することができる。

本発明においては、かかる分散剤の中でも、特に「ボラ
ワックス」として知られている約８０重量％のセタノー
ルと約２０重量％のポリエチレングリコールモノステア
レートとの混合物が好適であり、このボラワックスは、
配合する場合には、一般に３重量％以下の量で、そして
好ましくは０．５〜２重量％、さらに好ましくは０、７
〜１．５重量％の範囲内で使用することができる。

また、酸化防止剤としては、例えば、プチルヒドロキシ
アニソール、シフチルヒドロキシトルエンのようなフェ
ノール類およびトコフエロール等カ挙げられるが、これ
らの中では、トコフエロール及びイーストマン・ケミカ
ル・プロダクツ・インコーポレーテツドから［テノツク
スＩＩ （Ｔｅｎｏｘ Ｉ［） Ｊなる商品名で市販さ
れている約２０重量％のブチル化ヒドロキシアニソール
、約６重量％の没食子酸プロビル、約４重量％のクエン
酸及び約７０重量％のプロピレングリコールからなる酸
化防止剤が好適である。

これら酸化防止剤は一般に０．７重量％以下、好ましく
は０．０５重量％以下の量で使用することができる。

使用しうるｐＨ調節剤としては、例えば、乳酸、クエン
酸、等の有機酸塩および塩酸、水酸化ナトリウム等が挙
げられ、これらは軟膏のｐＨを約３〜約７の範囲内に調
整するために適宜使用しうる。

さらに増粘剤としては、例えば、ミツロウ、鯨ロウ、パ
ラフィン、マイクロクリスタリンワックスのようなワッ
クス類およびコロイド状シリカ、ステアリルアルコール
、セタノール、ラノリン等が挙げられ、一般に１０重量
％以下の量で使用することができる。

しかして、本発明において好適な軟膏基剤は下記の組成
割合から成ることができる： 上記組成割合の軟膏基剤に対して、さらに、酸化防止剤
、例えばトコフエロール又はテノツクス■を０．０１〜
０．７重量％、殊に０．０２〜０．０５重量％配合して
もよい。

本発明の軟膏基剤は以上に述べた各成分を常法に従い、
例えば、エチレンカーボネート、グロピレンカーボネー
トおよびボラワックスを７０〜７５゜Ｃに加温溶解し、
テソックス■を加え再び加温しながら混合し、得られる
混合物を予め７０〜７５゜Ｃで溶解した白色ワセリンに
加え、約７０゜Ｃの温度で均一になるよう攪拌混合し、
内容物が約３０℃になるまで攪拌しながら放冷する等の
方法により容易に調製することができる。

本発明の軟膏基剤は、各種の薬局の局所投与用の軟膏を
調製するための基剤として使用することができる。

本発明の軟膏基剤に配合しうる薬物としては、例えば、
トリアムシノロン、トリアムシノロン・アセト二ド、ア
ムシノニド、フルオシノロン・アセトニド、ベタメタゾ
ン・パレート等の合成副腎皮質ホルモン剤：インドメタ
シン、プフエキサマツク等の非ステロイド性消炎剤：テ
トラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、．クロラムフ
エニコール、ナイスクチン、硫酸フラジオマイシン等の
抗生物質；ジフエンヒドラミン、塩酸ジフエンヒドラミ
ン等の抗ヒスタミン剤等カ挙げラレる。

本発明の軟膏基剤は中でも、上記した如き合成副腎皮質
ホルモン剤、殊にアムシノニドを配合した軟膏を調製す
るのに特に適している。

本発明の軟膏基剤に配合しうる合成副腎皮質ホルモン剤
の量は、種類等に応じて若干異なるが、最終の軟膏の重
量を基準にして、一般に０．００５〜５重量％好ましく
は０．０５〜１重量％の範囲内とするのが適当である。

本発明の軟膏基剤を用いた軟膏は、そこに含まれる薬物
の皮膚又は粘膜への移行浸透性が非常に優れており、そ
の優れた効力は合成副腎皮質ホルモン剤を用いる下記の
血管収縮試験により実証することができる。

なお、参考までに毒性試験の結果も併せて示す。

；血管収縮試験（薬効試験） 本発明の軟膏基剤に薬物である合成副膚皮質ホルモン剤
を含有せしめた軟膏が、臨床的に有用性のあることを証
明するために、ヒトでの血管収縮試験（ Ｖａｓｏｃｏ
ｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｅｓｔ
）を実施した。

一般的に合成副腎皮質ホルモン剤を含有する外皮用軟膏
は、ヒトの皮膚に密封塗布することにより血管収縮反応
がみられ、この血管収縮能と臨床的効果との間には高い
相関性がみられることが良く知られている〔石原：臨床
評価４ （３） ：３２３−３４９、１９７６ ）。

この試験方法は、合成副腎皮質ホルモン剤含有軟膏の薬
効スクリーニングの手法として常用されている。

今回の試験に用いた合成副腎皮質ホルモン剤は、アムシ
ノニド（化学名：１６α・１７α−シクロペンチリテン
ジオキシ−９α−フルオロー１１β・２ １−シヒドロ
キシ−１・４−プレグナジエンー３・２０−ジオン２１
−アセテート）で、現在臨床的に広く使用されている合
成副腎皮質ホルモン剤であるトリアムシノロンの新しい
誘導体である。

試験成績： （１）試料は、主薬のアムシノニドを０．１％、０．１
×４−１％、０．ＩＸ４”％、０． Ｉ Ｘ ４−”％
、０． Ｉ Ｘ ４″および０．１Ｘ４”％と順次４倍
希釈した６段階濃度とし、下記Ａ−Ｆの６種類の軟膏基
剤を用いて試験を行なった（試料総数は３６となる）。

本試験に用いた各試料の主薬の濃度及び軟膏基剤の組成
を下記表に示す。

（２）健常被験者（男子）１０名の上背部に、上記の３
６試料をランダムに割付け、市販のパッチテスト用ユニ
ットに各試料の適量を塗布し、密封貼布した。

密封時間は４時間とし、試料を除去清拭し、判定者が密
封除去２時間後および５時間後の２回にわたり判定を行
なった。

判定基準はアムシノニドの血管収縮反応に伴なう蒼白現
象の強弱により、「著明な蒼白現象」（＋十）、「かな
り明らかな蒼白現象」（＋）、「微弱な蒼白現象」（±
）および「反応なし」（−）の４段階とし、（＋＋）お
よび（＋）を血管収縮反応陽性とした。

また、ＥＤ，，，。（ ５ ０％Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ
Ｄｏｓｅ ）値を算出した。

結果： 密封除去２時間後および５時間後の判定結果は、下記表
１および表２に示すごとく、本発明の軟膏基剤を用いた
アムシノニド含有軟膏が、対照としたプロピレンカーボ
ネート又はエチレンカーボネートのいずれかのみを含有
する軟膏基剤を用いた場合よりも優れた成績を有してい
ることを示している。

毒性試験 後記実施例１に示す軟膏基剤および該基剤にアムシノニ
ド０．５重量％を含有せしめた軟膏を、Ｓｐｒａｇｕｅ
Ｄａｗｌｅｙ系雄ラット（１群１０匹使用：の背部に
１回外用塗布投与し、７日間観察する急性毒性試験を行
なった。

投与法および投与量は、背部および腹部を剃毛し、上記
の軟膏基剤および軟膏をＩＯＰ／ｋｙ宛背部から肩甲骨
下に塗布し、サランラップで２４時間密封した。

その結果、軟膏基剤およびアムシノニド軟膏の両群共に
死亡はなく、異常所見も認められなかった。

安定性試験 本発明の軟膏基剤は非常に安定であり、前記の合成副腎
皮質ホルモン剤、非ステロイド性消炎剤、抗生物質、抗
ヒスタミン剤等の薬物を含有した軟膏においても安定性
が優れている。

そのことは下記表３により立証される。

しかも、本発明の軟膏基剤はテトラサイクリン、硫酸フ
ラジオマイシン等の不安定な薬物の変質を効果的に抑制
する作用（耐変質性）も有しており、本発明の軟膏基剤
を使用すれば、これらの薬物を北含有する軟膏の調製も
可能となる。

本発明の軟膏基剤によるかかる耐変質性効果はテトラサ
イクリンを用いる下記の安定性試験により実証すること
ができる。

次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。

実施例 １ エチレンカーボネート、プロピレンカーボネートおよび
ボラワックスを７０〜７５℃に加温溶解し、テノックス
■およびアムシノニドを加え再び加温しながら混合する
。

得られた混合物を、予め７０〜７５℃で溶解した白色ワ
セリンに加え、約７０℃の温度で均一になるまで攪拌混
合する。

内容物が約３０℃になるまで攪拌しながら放冷する，こ
れによりアムシノニド軟膏製剤が得られる。

実施例 ２ 上記の各成分を実施例１と同じ方法により処理して軟膏
製剤を調製する。

実施例 ３ 上記の各成分を実施例１と同じ方法により処理して軟膏
製剤を調製する。

実施例 ４ 上記の各成分を実施例１と同じ方法により処理して軟膏
製剤を調製する。

実施例 ５ アムシノニドのかわりにトリアムシノロン・アセトニド
を使用する以外は、実施例１と同じ方法により軟膏製剤
を調製する。

実施例 ６ アムシノニドのかわりにベタメタゾン・パレートを使用
する以外は、実施例１と同じ方法により軟膏製剤を調製
する。

実施例 ７ 白色ワセリンの適量（一部）、エチレンカーボネート、
グロピレンカーボネート、ボラワックスおよびテノツク
ス■を５５〜６０℃に加温溶解し、テトラサイクリンを
加え、再び加温しながら混合する。

得られた混合物を予め５５〜６０℃で溶解させた残余の
白色ワセリンに加えて、約６０゜Ｃの温度で均一になる
まで攪拌混合する。

内容物が約３０℃になるまで攪拌しながら放冷する。

実施例 ８ 〈処方〉 白色ワセリンの適量（一部）、エチレンカーボネート、
プロピレンカーボネートおよびボラワックスを７０〜７
５℃に加温溶解し、ブフエキサマックスを加え、再び加
温しながら混合する。

得られた混合物を予め７０〜７５℃で溶解させた残余の
白色ワセリンに加え、約７０℃の温度で均一に゛、なる
まで攪拌混合する。

内容物が約３０℃になるまで攪拌しながら放冷する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート及
   びワセリンを必須成分として含んでなる軟膏基剤。 ２ 軟膏基剤の重量を基準にして、エチレンカーボネー
   トを０．１〜１０重量％及びグロピレンカーボネートを
   ｏ．ｉ〜１０重量％含有する特許請求の範囲第１項記載
   の軟膏基剤。 ３ 軟膏基剤の重量を基準にして、エチレンカーボネー
   トを０．２〜５重量％及びプロピレンカーボネートを０
   ．２〜５重量％含有する特許請求の範囲第１項記載の軟
   膏基剤。 ４ 軟膏基剤の重量を基準にして、エチレンカーボネー
   ト及びプロピレンカーボネートを合計で０．４〜１０重
   量％含有する特許請求の範囲第１項記載の軟膏基剤。 ５ 軟膏基剤の重量を基準にして、エチレンカーボネー
   ト及びグロピレンカーボネートを合計で１〜５重量％含
   有する特許請求の範囲第１項記載の軟膏基剤。 ６ エチレンカーボネート及びプロピレンカーボネート
   をエチレンカーボネート／プロピレンカーボネートの重
   量比で７／１〜１／２の範囲内で含有する特許請求の範
   囲第１項記載の軟膏基剤。 ７ エチレンカーボネート及びプロピレンカーボネート
   をエチレンカーボネート／プロピレンカーボネートの重
   量比で４／１〜１． ５ ／ １の範囲内で含有する特
   許請求の範囲第１項記載の軟膏基剤。 ８ 軟膏基剤の重量を基準にして、ワセリンを８０〜９
   ９．５重量％含有する特許請求の範囲第１〜７項のいず
   れかに記載の軟膏基剤。 ９ 軟膏基剤の重量を基準にしてワセリンを９０〜９９
   重量％含有する特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに
   記載の軟膏基剤。 １０ ポラワックスをさらに含有する特許請求の範囲
   第１〜９項のいずれかに記載の軟膏基剤。 １１ 軟膏基剤の重量を基準にして、ボラワックスを
   Ｏ、５〜２重量％含有する特許請求の範囲第１０項記載
   の軟膏基剤。 １２ 軟膏基剤の重量を基準にして、ボラワックスを
   ０．７〜１．５重量％含有する特許請求の範囲第１１項
   記載の軟膏基剤。 １３ 軟膏基剤の重量を基準にして、エチレンカーボ
   ネートを０．２〜５重量％、グロピレンカーボネートを
   ０．２〜５重量％、ワセリンを８０〜９９．５重量％及
   びボラワックスを０．５〜２重量％含んで成る特許請求
   の範囲第１項記載の軟膏基剤。 １４ 合成副腎皮質ホルモン剤を配合するための特許請
   求の範囲第１〜１３項のいずれかに記載の軟膏基剤。 １５ 該合成副腎皮質ホルモン剤がアムシノニドであ
   る特許請求の範囲第１４項記載の軟膏基剤。