JPS6010036B2 - ５−フルオロウラシル誘導体およびその製造法 - Google Patents
５−フルオロウラシル誘導体およびその製造法Info
- Publication number
- JPS6010036B2 JPS6010036B2 JP51131659A JP13165976A JPS6010036B2 JP S6010036 B2 JPS6010036 B2 JP S6010036B2 JP 51131659 A JP51131659 A JP 51131659A JP 13165976 A JP13165976 A JP 13165976A JP S6010036 B2 JPS6010036 B2 JP S6010036B2
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- fluorouracil
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- carbamoyl
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、優れた制がん活性を有する５ーフルオロウラ
シル誘導体に関するもので、詳しくは、一般式（１）（
式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、アルコキシ基、
またはアルコキシカルボニル基を表わし、ｎは１または
２である。
シル誘導体に関するもので、詳しくは、一般式（１）（
式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、アルコキシ基、
またはアルコキシカルボニル基を表わし、ｎは１または
２である。
）で表わされる５−フルオロウラシル譲導体およびその
製造法に関するものである。
製造法に関するものである。
本発明の５−フルオロウラシル譲導体は、本発明者等が
見出した制がん活性化合物である１ーアルキルカルバモ
イルー５ーフルオロウラシル、１ーフエニルカルバモイ
ルー５−フルオロウラシルなどに関する知見に基づいて
、さらに研究を進めた結果、案出されたもので、優れた
制がん活性を有する化合物である。
見出した制がん活性化合物である１ーアルキルカルバモ
イルー５ーフルオロウラシル、１ーフエニルカルバモイ
ルー５−フルオロウラシルなどに関する知見に基づいて
、さらに研究を進めた結果、案出されたもので、優れた
制がん活性を有する化合物である。
本発明の５ーフルオロウラシル誘導体は、５ーフルオロ
ゥラシルと一般式（ロ）（式中、Ｒおよびｎは、一般式
（１）において定義したとおりである。
ゥラシルと一般式（ロ）（式中、Ｒおよびｎは、一般式
（１）において定義したとおりである。
）で表わされるィソシアナトメチルシクロヘキサン類と
を反応させることによって、製造することができる。
を反応させることによって、製造することができる。
また、１ークロロカルボニルー５ーフルオロウラシルと
一般式（ｍ）（式中、Ｒおよびｎは、一般式（１）にお
いて定義したとおりである。
一般式（ｍ）（式中、Ｒおよびｎは、一般式（１）にお
いて定義したとおりである。
）で表わされるアミノメチルシクロヘキサン類とを反応
させることによっても製造することができる。
させることによっても製造することができる。
５ーフルオロゥラシルと一般式（Ｄ）で表わされるィソ
シアナトメチルシクロヘキサン類との反応は、有機溶媒
に５ーフルオロウラシルを溶解または懸濁させて、これ
に上記ィソシアナートを加えることによって行なうこと
ができる。
シアナトメチルシクロヘキサン類との反応は、有機溶媒
に５ーフルオロウラシルを溶解または懸濁させて、これ
に上記ィソシアナートを加えることによって行なうこと
ができる。
本反応で用いるイソシアナトメチルシクロヘキサン類と
しては、例えば、イソシアナトメチルシクロヘキサン、
１ーイソシアナトメチル一４−メチルシクロヘキサン、
１ーイソシアナトメチル−４ーメトキシシクロヘキサン
、１ーイソシアナトメチル−４ーエトキシカルボニルシ
クロヘキサン、１ーイソシアナトメチル−２，５−ジメ
トキシシクロヘキサンなどを挙げることができる。また
、本反応で使用する反応溶媒としては、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
、ピリジン、ピコリン類、ルチジン類などが適当である
。反応温度は０℃ないし１００℃くらいでよく、反応時
間は１時間ないし２岬時間で充分である。反応終了後、
反応液から溶媒および過剰の置換メチルィソシアナート
を留去し、残留物を溶媒で抽出し、抽出溶媒を留去して
、目的化合物である５−フルオロウラシル誘導体を得る
。必要ならば再結晶などの方法で精製することによって
、純粋な目的化合物を得ることができる。１−クロロカ
ルボニル−５ーフルオロウラシルと一般式（ｍ）で表わ
されるアミノメチルシクロヘキサン類との反応も、上記
の反応溶媒中で行なうことができる。
しては、例えば、イソシアナトメチルシクロヘキサン、
１ーイソシアナトメチル一４−メチルシクロヘキサン、
１ーイソシアナトメチル−４ーメトキシシクロヘキサン
、１ーイソシアナトメチル−４ーエトキシカルボニルシ
クロヘキサン、１ーイソシアナトメチル−２，５−ジメ
トキシシクロヘキサンなどを挙げることができる。また
、本反応で使用する反応溶媒としては、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
、ピリジン、ピコリン類、ルチジン類などが適当である
。反応温度は０℃ないし１００℃くらいでよく、反応時
間は１時間ないし２岬時間で充分である。反応終了後、
反応液から溶媒および過剰の置換メチルィソシアナート
を留去し、残留物を溶媒で抽出し、抽出溶媒を留去して
、目的化合物である５−フルオロウラシル誘導体を得る
。必要ならば再結晶などの方法で精製することによって
、純粋な目的化合物を得ることができる。１−クロロカ
ルボニル−５ーフルオロウラシルと一般式（ｍ）で表わ
されるアミノメチルシクロヘキサン類との反応も、上記
の反応溶媒中で行なうことができる。
１−クロロカルボニルー５ーフルオ。
ウラシルは、溶媒中で５ーフルオロウラシルにホスゲン
を反応させることによって合成することができる。本発
明化合物の製造に用いられるアミノメチルシクｏヘキサ
ン類としては、アミノメチルシクロヘキサン、１−アミ
ノメチルー４−メチルシクロヘキサン、１−アミノメチ
ルー４−〆トキシシクロヘキサン、１ーアミノメチル−
４ーエトキシカルボニルシクロヘキサン、１−アミノメ
チルー２，５ージメチルシクロヘキサンなどがあげられ
る。
を反応させることによって合成することができる。本発
明化合物の製造に用いられるアミノメチルシクｏヘキサ
ン類としては、アミノメチルシクロヘキサン、１−アミ
ノメチルー４−メチルシクロヘキサン、１−アミノメチ
ルー４−〆トキシシクロヘキサン、１ーアミノメチル−
４ーエトキシカルボニルシクロヘキサン、１−アミノメ
チルー２，５ージメチルシクロヘキサンなどがあげられ
る。
置換基を有するものには立体異性体が存在する。一般に
ペンジルアミン類の接触水素化により合成するとシス−
置換体が多く得られ、これを酸またはアルカリと加熱す
るとトランス−置換体の割合が増加する。本反応は特別
な例を除いてシスー置換体を多く含むアミンを用いてお
こなった。本発明の化合物を合成する簡便な方法は、５
−フルオロウラシルを溶媒中、低温で脱酸剤の存在下に
少過剰のホスゲンを加えて、まず、１ークロロカルボニ
ル−５ーフルオロゥラシルを合成する。添加と反応の時
間は合計０．５〜１時間あれば充分である。１−クロロ
カルボニルー５−フルオロウラシルは単離することなく
、この反応液中に当量のアミノメチルシクｏヘキサン類
を脱酸剤と同時に、あるいは順次加える。
ペンジルアミン類の接触水素化により合成するとシス−
置換体が多く得られ、これを酸またはアルカリと加熱す
るとトランス−置換体の割合が増加する。本反応は特別
な例を除いてシスー置換体を多く含むアミンを用いてお
こなった。本発明の化合物を合成する簡便な方法は、５
−フルオロウラシルを溶媒中、低温で脱酸剤の存在下に
少過剰のホスゲンを加えて、まず、１ークロロカルボニ
ル−５ーフルオロゥラシルを合成する。添加と反応の時
間は合計０．５〜１時間あれば充分である。１−クロロ
カルボニルー５−フルオロウラシルは単離することなく
、この反応液中に当量のアミノメチルシクｏヘキサン類
を脱酸剤と同時に、あるいは順次加える。
反応は低温ないし室温で容易に進行し、薄層クロマトグ
ラフにより生成物が確認できる。約１〜２時間で８０〜
９０％反応が進行する。反応に用いる溶媒としては、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、ピリジン、ピコリン類、ルチジン類など
５−フルオロウラシルを溶解するのが適当である。脱酸
剤として５−フルオロゥラシルとホスゲンの反応では、
ジメチルアニリン、トリェチルアミン、ピリジンなどが
適当であり、ピリジン、ピコリンのような塩基性溶媒を
用いた場合には、別に加える必要はない。一方後段の反
応、すなわち１−クロロカルポニルー５−フルオロウラ
シルとアミノメチルシクロヘキサン類との反応には、ト
リェチルアミンのような強い塩基が好ましい。反応液は
、例えばトリェチルアミン塩酸塩が析出しているときは
、これをろ過で除き、ろ液を減圧で濃縮乾団する。
ラフにより生成物が確認できる。約１〜２時間で８０〜
９０％反応が進行する。反応に用いる溶媒としては、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、ピリジン、ピコリン類、ルチジン類など
５−フルオロウラシルを溶解するのが適当である。脱酸
剤として５−フルオロゥラシルとホスゲンの反応では、
ジメチルアニリン、トリェチルアミン、ピリジンなどが
適当であり、ピリジン、ピコリンのような塩基性溶媒を
用いた場合には、別に加える必要はない。一方後段の反
応、すなわち１−クロロカルポニルー５−フルオロウラ
シルとアミノメチルシクロヘキサン類との反応には、ト
リェチルアミンのような強い塩基が好ましい。反応液は
、例えばトリェチルアミン塩酸塩が析出しているときは
、これをろ過で除き、ろ液を減圧で濃縮乾団する。
この残留物に、水に溶解しない溶媒、例えばクロロホル
ム、ジクロルメタン、酢酸エチルなどを加え、大部分を
溶解し、これを稀塩酸と水で洗浄し、未反応物などを水
層に除去する。溶媒層を乾燥後、活性炭で脱色し蒸発乾
固し、適当な溶媒から再結晶する。ここで得られた１−
〔Ｎ−（置換シクロヘキシルメチル）カルバモィル〕−
５ーフルオロウラシル類の融点、ｎ，ｍ’ｒのデ−夕を
表１に示す。鯵 ン １い い 口 下 ミ い ■ ■ ミ 〜 ミ Ｒ ミ ふ Ｘ 三 ン ザ ぐ へ ン 鱈 ■ Ｚ ・ ＝ 聡 本発明の化合物はいずれも優れた制がん活性を有するも
のであり、この活性の指標として採用されている生命延
長率を測定した。
ム、ジクロルメタン、酢酸エチルなどを加え、大部分を
溶解し、これを稀塩酸と水で洗浄し、未反応物などを水
層に除去する。溶媒層を乾燥後、活性炭で脱色し蒸発乾
固し、適当な溶媒から再結晶する。ここで得られた１−
〔Ｎ−（置換シクロヘキシルメチル）カルバモィル〕−
５ーフルオロウラシル類の融点、ｎ，ｍ’ｒのデ−夕を
表１に示す。鯵 ン １い い 口 下 ミ い ■ ■ ミ 〜 ミ Ｒ ミ ふ Ｘ 三 ン ザ ぐ へ ン 鱈 ■ Ｚ ・ ＝ 聡 本発明の化合物はいずれも優れた制がん活性を有するも
のであり、この活性の指標として採用されている生命延
長率を測定した。
実験例：生命延長率測定方法
１群６匹のＢＤＦ系マウスにリンパ性白血病瞳湯細胞Ｌ
−１２１０を１×１ぴ個腹腔内に移植し、２４時間後よ
り所定量の検体の０．５％ＣＭＣ懸濁液を１日１回ずつ
５日間腹腔内注射（ｉｐ）あるいは経口投‐与（ｐ．ｏ
）をおこない下記式により生命延長率を求めた。
−１２１０を１×１ぴ個腹腔内に移植し、２４時間後よ
り所定量の検体の０．５％ＣＭＣ懸濁液を１日１回ずつ
５日間腹腔内注射（ｉｐ）あるいは経口投‐与（ｐ．ｏ
）をおこない下記式により生命延長率を求めた。
生命延長率（山Ｓ％）＝了「×１００
Ｔ：処置群の死亡に至る日数
Ｃ：コントロール群の死亡に至る日数
その結果、上記いずれの化合物もｊ．ｐ．，ｐ．ｏ。
ともにＩＬＳが３０の９／ｋ９の投与量で１０〜３０％
，１００ｗ９／ｋ９の投与量で３０〜６０％の制がん活
性ともつことがわかつた。以下の実施例により、本発明
を具体的に説明する。
，１００ｗ９／ｋ９の投与量で３０〜６０％の制がん活
性ともつことがわかつた。以下の実施例により、本発明
を具体的に説明する。
実施例 １（化合物番号３の合成）
５−フルオロウラシル６．５ｇをピリジン２００の‘に
溶かし、５−７℃に氷冷する。
溶かし、５−７℃に氷冷する。
これにトリクロルメチルクｏｏホルムメート４．６の‘
を活性炭に接触させて発生させたホスゲンをドライアイ
スーメタノールで冷却液下して滴下した。反応液中に黄
色結晶が生成した。これに１ーアミノメチルー４ーメト
キシシクロヘキサン７．１６ｇをピリジン２０の【に溶
かした液を５−１０ｑＣで滴下し、次いでトリェチルア
ミン２５叫を同温度で滴下して加えた後、室温で１時間
蝿拝した。反応終了後、トリェチルアミンの塩酸塩を炉
過して除き、炉液を減圧濃縮した。残留物にクロロホル
ム２５０奴【を加え塩酸酸性の水で抽出洗浄した。次に
クロロホルム層を１５０叫の水で２回抽出洗浄し苧硝で
乾燥した後、クロロホルムを留去して１３．衣の残留物
を得た。この残留物を少量のエタノールで洗浄した後、
エタノールで再結晶して目的物１一〔Ｎ−（４ーメトキ
シシクロヘキシルメチル）ーカルバモイル〕一５−フル
オロウラシル１０．６ｇを得た。このものの融点は１３
６〜１３７ｑ０であり、５ーフルオロウラシルに対する
目的化合物の収率は７０．８％であった。実施例 ２５
−フルオロウラシル６．５ｇをピリジン２００叫に溶か
し、これに１ーィソシアナトメチル−４−メトキシシク
。
を活性炭に接触させて発生させたホスゲンをドライアイ
スーメタノールで冷却液下して滴下した。反応液中に黄
色結晶が生成した。これに１ーアミノメチルー４ーメト
キシシクロヘキサン７．１６ｇをピリジン２０の【に溶
かした液を５−１０ｑＣで滴下し、次いでトリェチルア
ミン２５叫を同温度で滴下して加えた後、室温で１時間
蝿拝した。反応終了後、トリェチルアミンの塩酸塩を炉
過して除き、炉液を減圧濃縮した。残留物にクロロホル
ム２５０奴【を加え塩酸酸性の水で抽出洗浄した。次に
クロロホルム層を１５０叫の水で２回抽出洗浄し苧硝で
乾燥した後、クロロホルムを留去して１３．衣の残留物
を得た。この残留物を少量のエタノールで洗浄した後、
エタノールで再結晶して目的物１一〔Ｎ−（４ーメトキ
シシクロヘキシルメチル）ーカルバモイル〕一５−フル
オロウラシル１０．６ｇを得た。このものの融点は１３
６〜１３７ｑ０であり、５ーフルオロウラシルに対する
目的化合物の収率は７０．８％であった。実施例 ２５
−フルオロウラシル６．５ｇをピリジン２００叫に溶か
し、これに１ーィソシアナトメチル−４−メトキシシク
。
へキサン１２．７ｇを加えて加熱し、１００℃で２時間
反応を行なった。室温で１夜放置したのち、溶媒と過剰
のィソシアナートを減圧蟹去して、残留物を得た。この
残留物を実施例１と同様に処理して１一〔Ｎ一（４−メ
トキシシクロヘキシルメチル）力ルバモイル〕−５ーフ
ルオロウラシル１０．舷を得た。収率７０％。実施例
３（化合物番号４の合成） ５−フルオ０ウラシル６．髭をピリジン２００Ｍに溶か
し、５一７℃に氷冷する。
反応を行なった。室温で１夜放置したのち、溶媒と過剰
のィソシアナートを減圧蟹去して、残留物を得た。この
残留物を実施例１と同様に処理して１一〔Ｎ一（４−メ
トキシシクロヘキシルメチル）力ルバモイル〕−５ーフ
ルオロウラシル１０．舷を得た。収率７０％。実施例
３（化合物番号４の合成） ５−フルオ０ウラシル６．髭をピリジン２００Ｍに溶か
し、５一７℃に氷冷する。
これにトリクロルメチルクロロホーメイト４．６のとを
活性炭に接触させて発生させたホスゲンをドライアイス
ーメタノールで冷却液下して滴下した。
活性炭に接触させて発生させたホスゲンをドライアイス
ーメタノールで冷却液下して滴下した。
反応液中に黄色結晶が生成した。これにトランス一１−
アミノメチル−４−エトキシカルボニルシクロヘキサン
９．２６ｇをトリエチルアミン２５泌に溶かした液を５
一１ぴ○で滴下して加え、室温で２時間反応した。反応
終了後、反応液を実施例１におけると同機に処理して「
１−〔Ｎ−（４−ェトキシカルボニルシクロヘキシルメ
チル）ーカルバモイル〕−５−フルオロウラシル１０．
５ｇを得た。このものの融点は２７ぞ○（分解）であり
、５−フルオロウラシルに対する目的化合物の収率は６
１．５％であった。実施例 ４〜６ 以後実施例１と同機に反応して、目的化合物を次のとお
り得た。
アミノメチル−４−エトキシカルボニルシクロヘキサン
９．２６ｇをトリエチルアミン２５泌に溶かした液を５
一１ぴ○で滴下して加え、室温で２時間反応した。反応
終了後、反応液を実施例１におけると同機に処理して「
１−〔Ｎ−（４−ェトキシカルボニルシクロヘキシルメ
チル）ーカルバモイル〕−５−フルオロウラシル１０．
５ｇを得た。このものの融点は２７ぞ○（分解）であり
、５−フルオロウラシルに対する目的化合物の収率は６
１．５％であった。実施例 ４〜６ 以後実施例１と同機に反応して、目的化合物を次のとお
り得た。
化合物１ １−（Ｎーシクロヘキシルメチルカルバモイ
ル）−５−フルオロウラシル収率 ４８％ 融点 １７１〜１７２０ 化合物２ １−〔Ｎ−（４ーメチルシクロヘキシルメチ
ル）ーカルバモイル〕一５ーフルオロウラシル 収率 ７７％ 融点 １５５．５−１５６ｑ○ 化合物５ １一〔Ｎ−（２，５ージメチルシクロヘキシ
ルメチル）ーカルバモイル〕一５ーフルオロウラシル 収率 ４９％ 融点 １５４−１５５℃
ル）−５−フルオロウラシル収率 ４８％ 融点 １７１〜１７２０ 化合物２ １−〔Ｎ−（４ーメチルシクロヘキシルメチ
ル）ーカルバモイル〕一５ーフルオロウラシル 収率 ７７％ 融点 １５５．５−１５６ｑ○ 化合物５ １一〔Ｎ−（２，５ージメチルシクロヘキシ
ルメチル）ーカルバモイル〕一５ーフルオロウラシル 収率 ４９％ 融点 １５４−１５５℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、アルコキシ
基、またはアルコキシカルボニル基を表わし、ｎは１ま
たは２である。 ）で表わされる５−フルオロウラシル誘導体。 ２ １−〔Ｎ−（シクロヘキシルメチル）カルバモイル
〕−５−フルオロウラシルである特許請求の範囲第１項
記載の５−フルオロウラシル誘導体。 ３ １−〔Ｎ−（４−メチルシクロヘキシルメチル）カ
ルバモイル〕−５−フルオロウラシルである特許請求の
範囲第１項記載の５−フルオロウラシル誘導体。 ４ １−〔Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシルメチル）
カルバモイル〕−５−フルオロウラシルである特許請求
の範囲第１項記載の５−フルオロウラシル誘導体。 ５ １−〔Ｎ−（４−エトキシカルボニルシクロヘキシ
ルメチル）カルバモイル〕−５−フルオロウラシルであ
る特許請求の範囲第１項記載の５−フルオロウラシル誘
導体。 ６ １−〔Ｎ−（２，５−ジメチルシクロヘキシルメチ
ル）カルバモイル〕−５−フルオロウラシルである特許
請求の範囲第１項記載の５−フルオロウラシル誘導体。 ７ ５−フルオロウラシルと一般式▲数式、化学式、表
等があります▼ （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、アルコキシ
基、またはアルコキシカルボニル基を表わし、ｎは１ま
たは２である。 ）で表わされるイソシアナトメチルシクロヘキサン類と
反応させることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表
等があります▼ （式中、Ｒおよびｎは、前式において定義したとおり
である。 ）で表わされる５−フルオロウラシル誘導体の製造法。 ８ １−クロロカルボニル−５−フルオロウラシルと一
般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、アルコキシ
基、またはアルコキシカルボニル基を表わし、ｎは１ま
たは２である。 ）で表わされるアミノメチルシクロヘキサン類とを反応
させることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等が
あります▼ （式中、Ｒおよびｎは、前式において定義したとおり
である。 ）で表わされる５−フルオロウラシル誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51131659A JPS6010036B2 (ja) | 1976-11-04 | 1976-11-04 | ５−フルオロウラシル誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51131659A JPS6010036B2 (ja) | 1976-11-04 | 1976-11-04 | ５−フルオロウラシル誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5356679A JPS5356679A (en) | 1978-05-23 |
| JPS6010036B2 true JPS6010036B2 (ja) | 1985-03-14 |
Family
ID=15063214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51131659A Expired JPS6010036B2 (ja) | 1976-11-04 | 1976-11-04 | ５−フルオロウラシル誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6010036B2 (ja) |
-
1976
- 1976-11-04 JP JP51131659A patent/JPS6010036B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5356679A (en) | 1978-05-23 |
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