JPS6011904B2 - １−ベンジルイミダゾ−ル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、ｍおよびｑはそれぞれ１〜２の整数；ｎは０〜
３の整数：Ｘは水素または塩素： Ｙは水素、アルキル、メトキシ、塩素またはニト。

；ＲＩは酸素または硫黄； Ｒ２は酸素、硫黄またはメチレン； Ｒ３はフエニルまたはチエニル； Ｒ４、Ｒ５の一方がィミダゾリルで、他方がフェニルを
表わすか、あるいはＲ４とＲ５が一緒になってアルキリ
デンを表わす。

）で示される化合物およびその酸付加塩に関する。

本発明の目的はヒトまたは動物用抗真菌剤あるいは農業
用殺菌剤として有用な１一ペソジルィミダゾール誘導体
（１）を提供することにある。上記定義において使用さ
れる用語につき具体的例示を示す：アルキルとしてはメ
チル「エチル、プロピル、＊イソブロピル、ブチル、ｓ
ｅｃーブチル、ベンチル、イソベンチルなど；アルキリ
デンとしてはメチレンエチリデン、ブロピリデン、イソ
プロピリデン、ブチリデン、イソブチリデン、ベンチリ
デンなどがそれぞれ例示される。

目的物質（１）は下記の図式によって合成される：第１
工法 第２工法 （式中、Ｍは水素またはアルカリ金属； Ａは反応性基（例えば、ハロゲン、トシルなどのェステ
ル残基）；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｍ
、ｎおよびｑは前記と同意義を有する。

）第１工法について： 本工法はフェノール頼もしくはチオフェノール類（０）
を反応説剤（皿）とを塩基の存在下に反応させるか、あ
るいはアルカリ金属フェノラート、もしくはチオフェノ
ラート（ｍ）とｍとを反応させればよい。

塩基としては水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カ
リウムアミド、ナトリウムェトキシドなどが挙げられる
。この反応は適当な不活性溶媒（例えば、ジメチルホル
ムアミド、ベンゼン、メタノール、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン）中室温下に行われる。原料物質として
使用されるフェノール類もしくはチオフェノール類（ｍ
）は、例えば、次の反応経路により合成される：第２工
法について： 本工法はアセトフェノソ類（Ｗ）にＮ・Ｎ′−チオニル
ジィミダゾールを反応させて、ィミダゾールの付加と脱
水反応を同時にもしくは順次生起させてェテニレン体（
ｌａ）を生起させることからなる。

本反応は適当な溶媒中室温下または冷時＊もしくは加熱
下に実施される。溶媒としてジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、
クロロホルム、１・２ージクロルェタンなどが使用され
る。ここで原料物質として使用されるアセトフェノン類
（Ｗ）は下記反応式に従って得られる：（式中、ｍ、ｎ
、ｑ、×、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｍは各々前記と
同意菱を有する。

）ただし、本反応は上記第１工法に準じて実施すればよ
い。

かくして得られる目的物質（１）は結晶化、製剤化、安
定性の向上などのため、製剤上許容される酸付加塩に変
換され得る。

このような塩を形成し得る酸としては、酢酸、クエン酸
、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、綾酸、サリチル酸、メ
タンスルホン酸などの有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、リン酸などの無機酸が例示される。目的物質（
１）またはそれらの塩は優れた抗真菌作用を示し、医薬
または動物薬として有用である。次に試験管内抗菌試験
の結果を示す： ｛ａー 供試化合物 化合物Ｎｏ． なお他の化合物も同様の活性を示した。

目的物質（１）またはその酸付加塩は、単独もしくは他
の賭形剤、希釈剤、分散剤などの添加剤とともに、外用
もしくは内用のための剤型として製剤化して使用される
。

このような剤型としては溶液、懸濁液、粉剤、顎粒剤、
カプセル剤、錠剤、注射剤、軟膏、チンキ剤などが挙げ
られ、またこれらの製剤は製剤化のための常法に従って
一般に製剤され得る。ヒトの成人向け投与量は、例えば
、経口では１日当り１００〜２０００の９であってよい
。また目的物質（１）またはその酸付加塩は各種植物病
原菌や±壌菌に対して抗菌作用を示すので農業用抗菌剤
としても有用である。

実験例 １ 灰色カビ病防除試験 ０１ 供謎化合物 化合物 構造式 Ｎｏ． 【２） 試験方法 温室内に直径９肌の塩化ビニル製カップに１本植えで土
耕裁培したキュウリ（品種：松風）の第１本葵期に所定
濃度の供試薬液２．５のとつつを散布し、温度２５〜２
６ｏｏ、湿度８０％の条件下に２４時間保った。

その後、灰色カビ病菌（敗ｔＮｔｉｓｃｉｎｅｒｅａ）
胞子懸濁液を１葉当り５ヵ所に滴下し、温度２０００、
湿度９５％の条件下に７２時間保った。

防除率は病原菌接種部の発病程度を求め、下記の式によ
り算出した：防除率（％）＝無処理区の発病度合−処理
区の発病度合ＸＩ。

〇無処理区の発病度合｛３’結果 化合物修 濃度 ■ｐ■ 発病度合 防除率燐１
５００ ０ １００２ ″ ０ １０
０ ３ ″ ０ １００ ４ 〃 ０ １００ ５ 〃 ０ １００ 無処理区 − １００ ０注）発病度
合は下記の方式に従って算出した：発 病 状 態
評価 調査数接種部に大きく変色した病 ２０
ａ 斑が形成されたもの 接種した葉の裏面が変色し １０ ｂ たもの 接種した葉の裏面が僅かに ５ Ｃ 変色したもの 発病存し ｏ ｄ 発病度合＝２披読言蕎麦妻券的・〇。

（調査総数＝ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ） 実験例 ２ ウリたんそ病防除試験 【１１ 供試化合物 化合物 構造式 Ｎｏ． 【２’試験方法 温室内に直径９肌の塩化ビニル製カップに１本植えで土
耕裁塔したキュウリ（品種：松風）の第１本葉期に所定
濃度の供試薬液を２．５の【づつ散布し、温度２５〜２
がｏ、湿度８０％の条件下に２４時間保った。

その後、たんそ病菌（ＣｏｉｌｅｔｏＵｉｃｈｕｍｌａ
ｇｅＭｒｉｍｍ）胞子懸濁液を１葉当り５カ所に滴下し
、温度２５ｑ０、湿度９５％の条件下に１日保った。

温度２５ｑｏ、湿度７５〜８０％の条件下に６日間放置
し、病原菌接種部の発病度合を求め、次式により防除率
を算出した。防除率：無処理区の発病度合‐処理区の発
病度合ＸＩ。〇（％）無処理の発病度合（ただし、発病
度合の算出は実施例ｉと同様に行った。

）【３｝ 結果 化合物修 濃度■ｐ■ 発病度合 防除率燐６ ５０
０ ０ １００７ ５００ ０ １０
０ 無処理 １００ ０ 実施例 ３ ゥリ類うどんこ病防除試験 ‘１｝ 供試化合物 化合物 構造式 Ｎｏ． （シス・トランス混合物） 【２ー 試験方法 温室内に直径９肌の塩化ビニル製カップに１本植えで土
耕裁培したキュウリ（品種：松風）の第１本葉期に所定
濃度の供試薬液５の【づつを散布し、温度２５〜２が○
の条件下に１日保った。

その後、あらかじめうどんこ病菌（Ｓｐｈｅｒｏｔｈｅ
ｃａｆｕｌｉ亀ｎｅａ）で接種発病し胞子形成させた羅
病本葉を１のに切除したものを処理本藁上４カ所に付着
接種させ、２５〜２がＣの条件下にｌｏＢ間保った。

調査は接種部における胞子形成の有無を顕微鏡により観
察して高なった。評価方法（十）：接種部に多数の胞子
形成および菌糸が認められる場合（一）：接種部に綾病
斑および胞子形成が認められない場合｛３｝ 結果 化合物修 震 度 発病程度 ８ ５００ｐｐｍ ９ 〃 − １０ 〃 − １１ 〃 − １２ 〃 「 無処理 ＋ 実施例 ４ ィネいもち病防除試験 ｍ 供試化合物 化合物 構造式 Ｎｏ． （シス・トランス混合物） ■ 試験方法 温室内で１０日間育苗したィネ（品種：愛知旭）を直径
１２仇の塩化ビニル製カップに移植し、１４日後に所定
濃度の供試薬液を散布した。

散布から１８後にいもち病菌（Ｐのｉｃ山ａｒｉａｏび
ｚａｅ）胞子浮遊液をィネ葵面に頃霧接種し、温度２８
こ○、湿度９８％の接種室に２４時間保ち、その後温度
２８℃、湿度９０％の温度内に７日間保ち、発病病斑数
を調査し、防除率を下記式により算出した。防除率＝無
処理区の病斑数−処理区の病斑数ＸＩ。

〇（％）無処理区の病斑数‘３’ 結果 化合物修 濃度■ｐ■ 病斑数 防除率■８
５００ ２５ ９９．０９ 〃
９９ ９６．２１３ ″
４５ ９８．３１４ ″
２７１ ８９．５燕処理 −
２５８９ ０以下に本発明の実施例を述べる。

実施例 １ ィミダゾール６０夕と乾燥塩化メチレン３００机の）ら
なる溶液に塩化チオニル２６．２夕を加え、室温下に１
０分間燈拝し、‘１｝２０夕を加え、室温下に１．５時
間縄拝する。

反応液に氷水を加え、塩化メチレンで抽出する。有機層
を水洗し、さる肖で乾燥し、濃縮する。残燈を５％メタ
ノール−塩化メチレンに溶解し、シリカゲルにてカラム
クロマトグラフィーに付し、溶出液を濃縮する。残澄を
酢酸エチル−イソプロピルェーテルで洗浄し、■２５．
８夕を得る。融点１５０〜１５１００。ＩＲ（Ｎｕｊ。

・）：３３００一２１００・２５７０・１６３０肌−１
〔２）５００の９、乾燥ジメチルホルムアミド５の‘、
６０％水酸化ナトリウム１６４の上から■ナトリウム塩
を生成させる。このナトリウム塩溶液にｐークロルベン
ジルブロミド８２８の９を加え、室温下に１８分間燈杵
する。反応液に氷水を加え、塩化メチレンで抽出する。
有機層を水洗し、三硝で乾燥し、濃縮する。残盤をシリ
カゲルにてクロマトグラフィーに付し、２％メタノール
塩化メチレンで溶出する。溶出液を集め、これに塩酸、
ユタノール混液を加え、濃縮する。残澄を酢酸エチルー
ヱーテルから結晶化し、さらにメタノール−酢酸エチル
から再結晶し、（３｝（塩酸塩）３４５の９を得る。融
点１８２．５〜１８３．５ｏ０（分解）。ＩＲ（Ｎｕｊ
。

１）：２４５０・１６００Ｃの‐１実施例 ２〜５３下
記原料物質（ｍ）、（ｍ）を使用し、実施例１と同様に
反応を行い、対応する目的物質（１）を得る：表 １ 洋）＊ メチル基に関するンス・トランス混合物ｏ＊＊
相互にメチル基に関するシス・トランス異性体。

式中の略号は下記の意義を有する：Ｐｈ （フエニル）
Ｔｈｉｅ （チエニル） ｉ−Ｐｒ （イソブ
ロピル）１ｍ（１−イミダゾリル）実施例５１以ミダゾ
ール２．９５夕、乾燥塩化メチレン１５のおよび塩化チ
オニル１．２９夕からＮ・Ｎ−チオニルジィミダゾール
を調製し、これに｛１｝２．０夕を加え、塩化メチレン
の抽出する。

有機層を水洗し、三硝で乾燥し、溶媒を蟹去する。残澄
をシリカゲルにてカラムクロマトグラフィーに付し、塩
化メチレンで溶出し、禾反応の‘１）７５０の９を回収
する。１％メタノール−塩化メチレン〜２％メタノール
−塩化メチレンにて溶出する区分を濃縮し、残澄をエタ
ノール性塩酸で結晶化する。

本品をメタノール−酢酸エチル−エーテルにて再結晶し
、‘２）３１０の９を得る。融点１５３〜１６３午○。
参考例 １ イミダゾール４．１２夕、塩化チオニル１．８夕および
乾燥塩化メチレン２０机からＮ・Ｎ′−チオニルィミダ
ゾールを調製し、これに【１｝２夕を加え、室温下に１
夜放置する。

反応液に氷水を加え、塩化メチレンで抽出する。有機層
を水洗し、乾燥し、塩化メチレンを留去する。残澄を酢
酸エチルーェーテルで洗浄し、‘２’２．７２夕を得る
。融点１８３〜１９３℃。本品の塩酸塩（汎ＣＩ・日２
０）、融点１２４〜１２７０○。参考例 ２ ｐ−クロロフェノールをトリェチルアミンの存在下、塩
化ァセチルと加熱させて得られるｐ−クロロフェ／−ル
・アセテート（沸点１１１〜１１が○／１６側Ｈｇ）〔
Ｂｅｒ．８７、１９４（１９５４）〕２．５モルおよび
二硫化炭素４００の‘からなる溶液に塩化アルミニウム
２．８モルを加え、２時間加熱還流する。

反応液を常法により処理し、融点５２．５ｑｏの結晶と
して２ークロロフェノールを得る〔Ｂｕｌｌ．ｓｏｃ．
ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９６５（１２）３６５８〜３６６２
〕。参考例 ３ｍ−クロロフェノールをトリヱチルアミ
ンの存在下、塩化アセチルと加熱させて得られるｍーク
ロロフェノール・アセテート（沸点１１６．５ｏｏ／２
１脚Ｈｇ、Ｂｅｒ．４２４３７１（１９０９））１６０
のこ塩化アルミニウム１８０夕を加え、２００ｑｏに加
熱する。

反応液を常法により処理し、融点２が○、沸点１２６℃
／１６肌Ｈｇの２−アセチル−５−クロロフェノールを
得る。収率６７％。〔茂ｒ．８９１〜１２（１９５６）
〕参考例 ４２・４−ジクロロフエノールにトリエチル
アミンの存在下塩化アセチルを加熱反応させて得られる
２・４−ジクロロフェノール・アセテート（沸点２４４
〜２４５ｑ０）１モルに塩化アルミニウム２．２モルを
加え、１２０００で１時間加熱する。

反応液を常法により処理し、融点９７００の結晶として
２ーアセチル−４・６−ジクロロフヱノールを得る。収
率５５％。〔Ｔｅｔｒａｈｄｒｏｎ、２．２４１〜２４
５（１９５８）〕以下に農業用殺菌剤の製剤例を示す。
製剤例 １ 前記実施例１で得られる糊（塩酸塩）５重量部；クレー
８５重量部およびタルク１の重量部を粉砕し、粉剤とす
る。

製剤例 ２ 前記実施例２で得られる目的物５の雲量部、珪藻土４５
重量部、アルキルベンゼンスルホン酸カルシウム２．５
重量部を粉砕混合し、水和剤とする。

製剤例 ３前記実施例３で得られる目的物３の重量部、
キシレン６の重量部およびポリオキシェチレンアルキル
アリールェーテル１０重量部を混合し、乳剤とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍおよびｑはそれぞれ１〜２の整数； ｎは０
   〜３の整数； Ｘは水素または塩素； Ｙは水素、アルキル、メトキシ、塩素またはニトロ；
   Ｒ＾１は酸素または硫黄； Ｒ＾２は酸素、硫黄また
   はメチレン； Ｒ＾３はフエニルまたはチエニル； Ｒ＾４、Ｒ＾５の一方がイミダゾリルで、他方がフエ
   ニルを表わすか、あるいはＲ＾４とＲ＾５が一緒になっ
   てアルキリデンを表わす。 ）で示される化合物およびその酸付加塩。 ２ １−［１−［２−（３−クロロベンジルオキシ）フ
   エニル］ビニル］１Ｈ−イミダゾールである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。