JPS6014038B2 - 新規なチアゾロイソキノリン化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規のィオウ含有複素環式化合物及びこれを含
有する薬剤製品、並びにその製法に関する。

この新規ィオウ含有複秦環式化合物（以下、簡単に“チ
アゾロィソキノリン”という）の構造は、次の式（ｘｉ
ｉ）にその環系の位置番号と共に示されている。

この新規の環系は、縮合複素環を包含している。

式（ｘｉｉ）によって示される３・４−ジヒドロ−１・
３−チアゾロ〔４・３一ａ〕インキノリ＊ンは、インキ
ノリン環系と縮合した１・３−チアゾール環を含有して
いる。このような化合物は以下簡単に“１・３一チアゾ
ロィソキノリン”と呼ぶ。これらの化合物においては、
２つの自由原子価を有する３位の炭素原子は４の酸化状
態にある。すなわちＣ３炭酸譲導体である。本発明は、
一般式ｒｉ）の新規なチアゾ。

インキノリンまたはその塩の製造方法に関する。（式中
、ＲＩとＲ２はそれぞれＣ，〜５アルコキシ、またはヒ
ドロキシを表わし、Ｙはィオウ、酸素、または＝ＮＨ基
を表わし、Ｒ３は水素、シァノ、Ｃ．〜５アルキル、ニ
トロ、またはフェニルを表わす）本発明はさらにこの新
規化合物を活性成分として含有している薬剤製品、並び
に該活性成分の製法にも関する。

一般式（ｉ）の化合物は、本発明にしたがって、一般式
（ｉｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義と同
じであり、Ｘはハロゲンまたは水素を表わす）のインキ
ノリン化合物を、ロダン化物、モノチオ炭酸ェステルお
よびキサントゲン酸塩からなる群から選ばれた化合物と
反応させることによって製造することができる。

所望により、得られたチアゾロイソキノリンをその塩に
転化してもよく、或いは一般式（ｉ）の化合物を対応す
る塩から遊離させてもよい。

一般式（ｉ）の化合物は、主として薬剤として、または
薬剤の活性成分の製造における中間体として使用するこ
とができる。

一般式（ｉ）の化合物の或る種のものは、心臓の筋肉組
織、腕循環及び○脇筋肉組織の酸素消費に対して非常に
好ましい作用を発揮する。これらの化合物の毒性は低い
。したがって、一般式（ｉ）を有する化合物の或る種の
ものは実際に心臓薬として使用できる。その他のものは
呼吸器興奮薬である。式（ｉｉＬＭ、ＷｉＤ、及び〜ｉ
ｉＤ‘こ示すように、これらの化合物はいずれも少なく
とも２種の互変異性体で存在することがある。

本発明の範囲はこれらの互変異性体及び互変異性体混合
物の全部に及ぶ。反応剤は、一般式（ｉｉ）のインキノ
リンの１位に結合している側鎖の置換基に応じて、また
一般式（ｉ）の中間体の縮合環系の３位に要求される置
換基に応じて選ばれる。

所望により、これらの反応剤を反応媒体中において適当
な前駆物質から直接生成させてもよい。本発明の１方法
によると、一般式Ｇののインキ／リン、すなわち１位に
ハロゲン置換側鎖を含有する化合物が出発物質として使
用される。

この化合物は前記反応剤と各種の方法で反応させること
ができ、それにより直接一般式（ｉ）の化合物を形成す
る。縮合１・３−チアゾロィソキノリンは、一般式Ｇの
の化合物から、これをＳーアニオン形成可能なィオウ含
有炭酸譲導体と反応させることによって直接製造するこ
とができる。

これらの炭酸誘導体はそのアルカリ金属塩、アルカリ士
類金属塩またはアンモニウム塩の形態で反応させるのが
好ましい。炭酸誘導体としては、前記のように、たとえ
ばチオシアン酸塩、キサントゲン酸塩、モノチオ炭酸へ
ミェステルの塩等が使用できる。反応はアルコールまた
はその他のプロトン性溶剤（例、ホルムアミド）中で行
なうのが好ましい。

溶剤としては、しかし、双極性中性物質（例、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはへキサメチ
ルリン酸トリアミド）も使用できる。反応温度は使用溶
剤によって調整する。

沸点が１００００より低い溶剤を反応媒体として使用す
る場合には、反応は系の沸点で行ない。一方沸点のより
高い溶剤を使用する場合には、反応温度は８０ないし１
２０００であろう。生成物は溶剤から結晶形で分離する
ことができ、その際場合によっては別の溶剤を沈澱剤と
して使用する。

一般式Ｇのの出発物質としては、側頭に臭素置換基を含
有するものを利用するのが好ましい。

このような化合物は適宜に置換された１−メチレン−１
・２・３・４ーテトラヒドロイソキノリンの臭素化によ
って容易に調製できる。本発明の好ましい方法によれば
、得られたハロゲン置換側鎖を有するインキノリン誘導
体を、その調製に使用した媒体中で（すなわち、単離し
ないで）そのままさらに反応させる。反応剤として使用
される炭酸誘導体は、１・３一チァゾロィソキノリン目
的生成物の所望の置換基に応じて一般に選択されること
は当業者には明らかである。

すなわち、たとえば縮合環系の３位にイミノ基を含有す
る化合物はチオシアン酸塩との反応で得られる。

反応剤として○−アルキルモノチオ炭酸塩を使用すると
酸素置換生成物が生成し、他方キサントゲン酸アルキル
を使用すると対応するィオゥ置換化合物が生成する。チ
アゾロイソキノリン環系がいったんできあがった後、閉
環中に導入された置換基を他の基に転化することもでき
る。

こうして一般式（ｉ）の化合物に転化することができる
。すなわち、たとえばそれぞれ８及び９位に結合してい
るヒドロキシ基はアルキル化またはアラルキル化するこ
とができ、アルコキシまたはアラルコキシ基はヒドロキ
シ置換基に変えることができる。

エーテル結合はハロゲン化水素、ピＩＪジン塩酸塩等に
よって切断することができる。アルコキシ及びァラルコ
キシ基は、ヒドロキシ化合物を薄片且のアルキルまたは
アラルキルハライドまたはサルフェートと酸結合剤の存
在下で反応させることによって形成できる。ペンジルオ
キシ誘導体のエーテル結合は接触水素化によっても切断
できる。アルコキシまたはアラルコキシ基において、ァ
ルキル鎖は炭素数１なし、し４のものが好ましく、最も
好ましいアラルキル基はペンジルである。炭酸から誘導
された基が１位に結合している１位の側鉄を有するチァ
ゾロィソキノリンは、側鎖にカルボキシ置換基を有する
対応化合物に変えることができる。環系の１位のニトリ
ル基は、験との処理により酸アミドまたはカルボキシ基
に変えることができる。

この反応では硫酸を使用するのが好ましい。１位のニト
リル基は塩基との処理によりカルボキシ基に変えること
もできる。

また、ニトリル基は酸触媒によるアルコーリシスによっ
てァルコキシカルボニル基に転化することもできる。逆
に、酸アミド基は五塩化リン、オキシ塩化リンまたは塩
化チオニルで脱水すると、対応するニトリル置換化合物
を生成しうる。ニトリル基は濃厚な酸（例、硫酸または
ポリリン酸）或いはアルカリ性過酸化水素溶液との処理
によって酸ァミド基に変えることもできる。縮合環系の
１位にカルボキシ基を含有する化合物は、プロトン触媒
反応によってアルコールでェステル化することができる
。

また、この化合物は加熱により脱炭酸させることもでき
る。縮合環※の１位に結合している側鎖がメチル基であ
る化合物は、過マンガン酸カリウムでの酸化により対応
するカルボキシ置換化合物に変えることができる。

縮合環系のそれぞれ２または３位に結合しているィミノ
基は公知のアルキル化剤でアルキル化することができ、
これは強塩基で塩を形成した後に行なうのが好ましい。
このためには、たとえばナトリウムアルコラート、ナト
リウムアミドまたは水素化ナトリウムが使用できる。Ｎ
−アシル化は各種のアシル化剤（例、カルボン酸塩化物
、アリールまたはアシルスルホン酸塩化物等）によって
ピリジン媒体中で行なうことができる。縮合環系のそれ
ぞれ２または３位に結合したＮーアシルィミノ基のアシ
ル基は、酸加水分解により除去できる。ィミ／基を含有
する縮合環化合物は、アミン塩と反応させて対応するＮ
‐置換誘導体を生成することができる。

この反応はジメチルホルムァミド中において溶剤の沸点
で行なうのが好ましい。一般式（ｉ）の塩基性化合物は
、雛酸または有機酸との反応によりその塩に変えること
ができる。酸の例は、硫酸、塩酸、リン酸、硝酸、酢酸
、チオシアン酸（ロダン酸）、ブロピオン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、コハク酸、マレィン酸、フマル酸、
ェタンジスルホン酸、安息香酸、サリチル酸、アスパラ
ギン酸等である。多塩基酸を使用すれば、酸性塩も形成
することができる。一般式（ｉ）の化合物は、たとえば
、錠剤、糠衣錠、座薬、カプセル、溶液、粉末、注射用
調剤等の薬剤製品に製剤することができる。

これらの組成物はこの活性成分だけを含有していてもよ
く、或いはこれと担体、希釈剤及び／またはその他の添
加剤との混合物であってもよい。本発明による化合物の
生物学的活性を実証するために、１ーシアノー３ーイミ
ノー３・４・５・６−テトラヒドロー８・９ージメトキ
シ−１・３−チアゾロ〔４・３一ａ〕インキノリン（以
下、化合物Ａという）の薬理データを次に列挙する。

化合物Ａを２００ｙ／ｋ９の投薬量で服用すると、′○
臓の筋肉組織の収縮性を７１分間にわたって２４％増大
させる。これに対し、Ｃａｒｂにｈｒｏｍｅｎ〔３一（
８一２−ジエチルアミノエチル）−４ーメチル−７−力
ルボトキシメチル−２−オキソー１・２−クロメン）を
２の９／ｋ９の投薬量で服用したときに同じ効果が５５
分間だけ続く。化合物Ａを１００ｙ′ｋ９の投薬量で麻
酔をかけた犬に与えると、心臓の血液排出量が３０％増
大し、この効果は１．５時間続く。

これに対して、Ｃａｒｂｏｃｈｒｏｍｅｎは２の９′ｋ
９の投薬量で与えたときに２５％の増大を引き起し、効
果は５び分間続く。

化合物Ａを２００ｙ／ｋ９の投薬量で服用すると、全末
梢抵抗を１．７虫時間のあいだ３７％減少させるのに対
し、Ｃａｒｂ比ｈｒｏｍｅｎの４の９／ｋ９の投薬量は
３３％の減少を１時間だけ引き起す。化合物Ａを１００
ｙ／ｋ９の投薬量で服用すると、腕循環抵抗が１時間に
わたって２５％減少する。

同じような効果は公知の薬剤では得ることができない。
化合物Ａを２００ｙ／ｋ９の投薬量で服用すると、冠状
脈流が１．期時間にわたって３０％増大する。

これに対して、公知の冠状脈拡張剤はこの効果をずっと
多い投薬量でずっと短時間（１０一６０分）だけ発輝す
る。 ．化合物Ａを２００ｙ
′ｋ９の投薬量で麻酔をかけた犬に与えると、左心室の
酸素消費量が２０％低下し、この効果は１時間続く。

これに対してＣａｒｂ比ｈｒｏｍｅｎは１ぴ音の投薬量
でもこのような長時間の効果を発揮しない。

このため、化合物Ａを２００ｙ′ｋ９の投薬量で服用す
ると、心臓の効率が４２％高まる。

治療上の指標からいうと、化合物Ａは冠状派流に関して
Ｃａｒｂｏｃｈｒｏｍｅｎの１３．６倍の活性を有し、
冠状脈抵抗については４４倍の活性を有しているものと
思われる。

化合物Ａは股動脈及び頚動脈の両方に対して流量を著し
く増大させ、抵抗を低下させる。上述した化合物Ａの服
用後の全冠状脈流の増加という事実は、心筋の栄養循環
を日２洗浄法（日２−ｗａｓｈｏｕｔｍｅｍｏｄ）によ
って評価したときに、これが対応して増加することによ
っても反映されている。

これらの結果は、この薬剤の冠状派流に対する持続性効
果が心筋繊維のよりよい酸素供給を許す有用な作用であ
って、何らかの回避機構（ｓｈｕｎｔｉｎｇｍｅｃｈａ
ｎｉｓｍ）によるものではないということを示す。冠状
脈閉塞後に、この薬剤は胆血領域への血液供給を一時的
に向上させることがあるのに対し、処理後１５分以内の
非梗塞領域においては、薬剤で誘起された増大は閉塞の
ない同じ領域よりなお若干高いということもわかる。

有力な抗狭′０症薬剤としての化合物Ａの有用性は別の
実験によって実証される。

それによると、この薬剤は、冠状脈の圧迫とべ‐シング
（ｐａｃｉ増）により誘起した心臓の過剰負担の組み合
せからなる特殊な運動型の杭狭Ｄ症試験において、阻血
ＳＴセグメント上昇（ｉｓｃｈｅｍｉｃＳＴ−ｓｅｇｍ
ｅｎｔｅｌｅｕａｔｉｏｎ）を著しく低下させる。

同様な効能は、ねずみにおけるピッィトリン誘起Ｔ波上
昇に対しても認められよう。この薬剤は十二指腸内経路
によって服用した場合にもその効果を発揮する。

５の９／ｋ９の経十二指腸服用は心筋の栄養循環の著し
い増大を引き起し、この増大は３０％までの値に達し、
３時間以上も持続した。

しかし、この薬剤はねずみにおけるピツィトリン誘起Ｔ
波上昇の阻止にも示されるように、１一２双９′ｋ９程
度の少量の経口服用ですでに活性があった。本発明は以
下の実施例（本発明を制限するものではない）によって
さらに具体的に説明する。

実施例 １チオシアン酸カリウム０．７夕を乾燥熱ァル
コール２０のとに溶かし、この凝とう溶液に１−クロロ
メチルー６・７ージメトキシー３・４ージヒドロ−イン
キノリン塩酸塩０．９夕を３０分以内に加える。

反応混合物を３時間還流させ、その後溶媒を蒸発させ、
残櫨を水と混和する。０．９夕の３ーイミノー８・９−
ジメトキシ−３・４・５・６ーテトラヒドロ−１・３ー
チアゾロ〔４・３−ａ〕インキノリン・チオシアン酸塩
が得られる。

融点２２０ｑｏ（９６％アルコールから再結晶後）。分
析値：Ｃ．４日，ぶ３Ｓ２０２（ＭＷ＝３２１．４２）
計算値：Ｃ５２．２８％、日４．７０％、Ｎ１３．０７
％、ＳＩ９．９６％実測値：Ｃ５１．８８％、日４．６
８％、Ｎ１３．１３％、ＳＩ９．６７％上記の塩１．０
夕を２０の‘の熱湯に溶かし、この溶液を１０％水酸化
ナトリウム溶液でアルカリ性にする。

冷却すると、０．８夕の３ーィミノ−８・９ージメトキ
シ−３・４１５・６ーテトラヒドロー１・３ーチアゾロ
〔４・３一ａ〕インキノリンが結晶状態で分離してくる
。融点１４５℃（石油エーテル／ベンゼン混合物から再
結晶後）。分析値：Ｃ，３日，４Ｎ２０２Ｓ（ＭＷ＝２
６２．３２）計算値：Ｃ５９．５２％、日５．３８％、
ＮＩＯ．６８％、ＳＩ２．２２％実測値：Ｃ５９．５０
％、日５．１２％、ＮＩＯ．６６％、ＳＩＩ．９３％上
記のチオシアン酸塩０．５夕を水１０の‘と濃塩酸１の
‘との混合物中に加熱して溶かし、この溶液を熱いまま
炉適して、冷却させる。

０．５夕の３ーイミノー８・９−ジメトキシ−３・４・
５・６ーテトラヒドロー１・３ーチアゾロ〔４・３−ａ
〕インキノリン塩酸塩が結晶状態で分離してくる。

融点２７２−２７４ｑｏ（９６％アルコールから再結晶
後）。分析値：Ｃ，３日，５Ｎ２０２ＳＣ１（ＭＷ＝２
弊．７９）計算値：Ｃ５２．２９％、日５．０６％、Ｎ
９．斑％、ＳＩＯ．７３％、ＣＩＩＩ．８７％実測値：
Ｃ５２．１１％、日５１６％、Ｎ９．６５％、ＳＩＯ．
７０％、ＣＩＩＩ．６０％実施例 ２ 本発明の好ましい方法にしたがって、１−シア／メチレ
ンー１・２・３・４−テトラヒドロー６・７−ジメトキ
シーィソキノリンを臭素化し、チオシアン酸塩と１工程
で反応させる。

磯梓後、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２
そのフラスコに、１ーシアノメチレン−１・２・３・４
ーテトラヒドロー６・７ージメトキシーィソキノリン５
７．５夕（０．２５モル）、炭酸水素ナトリウム２１．
５夕（０．２５５モル）及びメタノール３７５の【を入
れる。

この混合物を蝿押しながら加熱務とうさせ、その後これ
を６０ｏｏに冷却し、この溶液に臭素４０夕（０．２５
モル）を２０分で滴下する。この添加中に二酸化炭素が
発生して、系外に去る。その後この溶液を擬とうさせ、
チオシアン酸カリウム４０夕（約０．４モル）を３００
の‘のメタノールに溶かした溶液を加える。析出した沈
澱は一時的に溶解するが、その後粗大なカサ高の沈澱が
分離してくる。この混合物を１．５時間沸とうさせ、そ
の後冷蔵庫の中で１晩放置する。沈澱を炉取し、５００
泌の水中に懸濁させ、この懸濁液にＩＮ水酸化ナトリウ
ム溶液２０私を加える。沈澱を再び炉取し、１００叫の
水で３回洗浄する。６２．３夕（８６．８％）の１ーシ
アノ−３ーイミノ−３・４・５・６−テトラヒドロ−８
・９−ジメトキシー１・３ーチアゾロ〔４・３−ａ〕イ
ンキノリンが得られる。

融点２２９一２３０ｑｏ（分解）。実施例 ３ チオシアン酸カリウム４．０夕を乾燥熱アルコール２０
０の上に溶かし、この沸とう溶液に１−（Ｑ−ブロモ）
ーシアノメチレンー６・７−ジメトキシ−１・２・３・
４ーテトラヒドロー１ーイソキノリン８．０夕を３０分
で添加する。

この混合物をさらに４時間還流させ、その後溶媒を真空
蒸発させ、残澄を水でつき砕く。このようにして、７．
１夕の結晶性１−シア／−３ーイミノー３・４・５・６
ーテトラヒドロー８・９ージメトキシ−１・３−チアダ
ロ〔４・３一ａ〕インキノリンが得られる。融点２３が
ｏ（プタノールから再結晶後）。分析値：Ｃ，４日，３
Ｎ３０２Ｓ（ＭＷ＝２８７．３３）計算値：Ｃ９８５２
％、日４．６３％、Ｎ１４．６３％、ＳＩＩ．１６％実
測値：Ｃ鰍２０％、日４．４５％、Ｎ１４．６４％、Ｓ
ＩＩ．１６％実施例 ４ チオシアン酸カリウム１５０の９を乾燥熱アルコール５
泌に溶かし、１一（Ｑ−プロモ）−シアノメチレン−６
・７ージメトキシー１・２・３・４−テトラヒドロ−１
ーイソキノリン３６０の９をこの溶液に加える。

この混合物を３時間還流させ、その後蒸発乾園する。残
糟を水と共につき砕く。２２０の９の１ーシフノー３ー
イミ／−８・９ージエトキシー３・４・５・６−テトラ
ヒドロ−１・３ーチアゾロ〔４・３−ａ〕インキノリン
が得られる。

融点１８０−１８２０（分解、ブタノールから再結晶後
）。分析値：Ｃ，６日，？Ｎ３０２Ｓ（ＭＷ＝３１５．
３９）計算値：Ｃ６０．９３％、日５．４３％、Ｎ１３
．３２％、ＳＩＯ．１７％実測値：Ｃ６０．９２％、日
５．４９％、Ｎ１３．１８％、ＳＩＯ．００％実施例
５ ○ーェチルーモノチオ炭酸カリウム（Ｂｅｎｄｅｒ塩）
０．７５夕を乾燥熱アルコール１５の‘に溶かし、この
沸とう溶液に１−（Ｑ−ブロモ）ーシアノメチレン−６
・７−ジメトキシー１・２・３・４ーテトラヒドロ−１
−インキノリン１．５５夕を加える。

この混合物を１時間還流させ、その後溶媒を蒸発し、残
湾を水と共につき砕く。１．０夕の１ーシアノー８・９
−ジメトキシー３１４・５・６−テトラヒドロ−１・３
ーチアゾロ〔４・３一ａ〕インキノリン−３−オンが得
られる。

融点２０５一２０７０（プタノールから再結晶後）。分
析値：Ｃ，４日，２Ｎ２０３Ｓ（ＭＷ＝２斑．３２）計
算値：Ｃ５８．３２％、日４．１９％、Ｎ９．７２％、
ＳＩＩ．１２％実測値：Ｃ５８．３０％、日４．１７％
、Ｎ９．９０％、ＳＩＩ．２６％実施例 ６ ○−エチルモノチオ炭酸カリウム２５０の９を乾燥熱ア
ルコール１５の‘に溶かし、この溶液に１一（ｑーブロ
モ）‐一シアノメチレン−６・７ージエトキシー１・２
・３・４−テトラヒドロー１ーイソキノリソ６００ｍ９
を加える。

この混合物を２時間還流し、その後溶媒を蒸発し、残澄
を水と共につき砕く。４２０の９の１−シアノ−８・９
ージエトキシ−３・４・５・６ーテトラヒドロ−１・３
ーチアゾロ〔４・３−ａ〕インキノリンー３−オンが得
られる。

融点１７２一１７４℃（ブタノールから再結晶後）。分
析値：Ｃ，汎，ぶ２０３Ｓ（ＭＷ＝３１６．３７）計算
値：Ｃ６０．７４％、日５．０９％、Ｎ８．８６％、Ｓ
ＩＯ．１３％実測値：Ｃ６０．５１％、日４．９３％、
Ｎ８．６０％、Ｓ９．７９％実施例 ７ エチルキサントゲン酸カリウム０．６夕を乾燥熱アルコ
ール８の‘に溶かし、この灘とう溶液に１−（Ｑーブロ
モ）ーシアノメチレンー６・７ージメトキシ−１・２・
３・４−テトラヒドロー１−インキノリン１．０夕を加
える。

この混合物を０．＄時間還流させ、その後溶媒を蒸発し
、残溝を水と共につき砕く。０．８５夕の１ーシアノ−
８・９−ジメトキシー３・４・５・６ーテトラヒドロー
１・３−チアゾロ〔４・３一ａ〕インキノリンー３ーチ
オンが得られる。

融点２２８℃（ブタノールから再結晶後）。分析値：Ｃ
，４日，２Ｎ２０２Ｓ２（ＭＷ＝３０４．斑）計算値：
Ｃ５５．２４％、日３．９７％、Ｎ９．２０％、Ｓ２１
．０７％実測値：Ｃ５５．４０％、日４．０８％、Ｎ９
．２６％、Ｓ２１．３０％実施例 ８ チオシアン酸カリウム２．０夕を３０の‘の乾燥熱アル
コールに溶かし、この沸とう溶液に１一（Ｑ−ブロモ）
−エチル一６・７−ジメトキシー３・４−ジヒドロー１
−インキノリン塩酸塩（Ａｒｃｈ、ｄｅでＰｈａ肌．２
７７、１７７／１９３９）２．０夕を１０のとの乾燥ア
ルコールに溶かした溶液を滴下する。

この混合物を２時間還流させ、その後溶媒を蒸発させ、
残澄を水と共につき砕く。１．８その１ーメチル−３ー
イミノ−８・９−ジメトキシ−３・４・５・６ーテトラ
ヒドロ−１・３−チアゾロ〔４・３−ａ〕インキノリン
チオシアン酸塩が得られる。

融点２１８一２２ぴ０（乾燥アルコールから再結晶後）
。分析値：Ｃ，５日，７Ｎ３０２Ｓ２（ＭＷ＝３５５．
４４）計算値：Ｃ５３．７１％、日５．１１％、Ｎ１２
．５３％、ＳＩ９．１２％実測値：Ｃ５４．０２％、日
５．３３％、Ｎ１２．６５％、ＳＩ９．２９％上記の塩
０．５夕を１０の‘の水と混和し、この混合物を１０％
水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。

冷却後、０．４２夕の１−メチル−３−ィミノ−８・９
ージメトキシー３・４・５・６ーテトラヒドロ−１・３
−チアゾロ〔４・３−ａ〕インキ／リンが結晶状態で分
離してくる。融点１４５一１４７０（アルコールから再
結晶後）。分析値：Ｃ，４日，６Ｎ２０２Ｓ（ＭＷ＝２
７６．３５）計算値：Ｃ６０．８４％、日５．８３％、
ＮＩＯ．１４％、ＳＩＩ．６０％実測値：Ｃ６１．１２
％、日６．０４％、ＮＩＯ．０２％、ＳＩＩ．８２％実
施例 ９ Ｎ−（Ｑークロローフエニルアセチル１−ホモベラトリ
ルアミン（ホモベラトリルアミンとＱ−クロローフェニ
ルアセチルクロリドから調製、融点１０７−１０９ｑｏ
）２．０のこ、トルヱン１０机‘とオキシ塩化リン２．
０の‘とを添加し、この混合物を２時間還流させる。

この混合物を真空下で蒸発乾固し、残鷹を１０の‘の乾
燥アルコールに溶かし、この溶液を再び蒸発乾固する。
残澄を１０地の乾燥アルコ−ルに溶かし、この溶液をチ
オシアン酸カリウム２．０夕と乾燥アルコール４０の上
からなる熱溶液に滴下する。得られた混合物を２時間還
流させ、その後蒸発乾団し、残澄を水と共につき砕く。
１．１夕の１ーフエニル−３−イミノー８・９ージメト
キシー３・４・５・６ーテトラヒドロ−１・３−チアゾ
ロ〔４・３一ａ〕インキノリン・チオシアン酸塩が得ら
れる。

融点１８１−１８３ｑｏ（乾燥アルコールから再結晶後
）。分析値：Ｃ２舵，ぶ３０２Ｓ２（ＭＷ＝３９７．５
１）計算値：Ｃ６０．４３％、日４．８２％、ＮＩＯ．
５７％、ＳＩ６．１３％実測値：Ｃ６０．４０％、日５
．１５％、ＮＩＯ．４４％、ＳＩ６．４０％上記の塩１
．０夕を６の‘のアルコールと混和し、混合物を１０％
水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。

０．８夕の１−フェニル−３ーイミノー８・９ージメト
キシ−３・４・５・６ーテトラヒドロー１・３ーチアゾ
ロ〔４・３−ａ〕インキノリンが得られる。融点１ね−
１２５ｏ０（５０％アルコ−ルから再結晶後）。分析値
：Ｃ，幻，８Ｎ２０２Ｓ（ＭＷ＝３３８．４２）計算値
：Ｃ６７．４３％、日５．３６％、Ｎ８．２８％、Ｓ９
．４８％実測値：Ｃ６７．１３％、日５．２６％、Ｎ８
．３４％、Ｓ９．３４％上記の遊離塩基１．０夕を５の
上の乾燥アルコールに溶かし、この溶液を乾燥アルコー
ル性塩酸で酸性化する。

０．７５夕の１−フェニルー３ーィミノー８・９−ジメ
トキシー３・４・５・６ーテトラヒドロー１・３−チア
ゾロ〔４・３一ａ〕インキ／リン塩酸塩が得られる。融
点２６４−２６６００（分解、乾燥アルコールから再結
晶後）。分析値：Ｃ，虹，ぶ２０２ＳＣ１（ＭＷ＝３７
４．８８）計算値：Ｃ６０．８７％、日５．１１％、Ｎ
７．４７％、Ｓ８．５５％、ＣＩ９．４６％実測値：Ｃ
６０．５５％、日５．２０％、Ｎ７．５５％、Ｓ８．７
０％、山９．６４％参考例 １ １ーシアノー３−イミノー８・９ージメトキシー３・４
１５・６ーテトラヒドロ−１・３−チアゾロ〔４・３一
ａ〕インキノリン１．０夕を濃硫酸３．０叫の中へ損拝
しながら少しづつ加え、この反応混合物を室温で１晩放
置する。

この混合物を氷上に投入し、アルカリ性にする。０．７
５夕の１−カルバモイル−３−イミノ−８・９−ジメト
キシー３・４・５・６ーテトラヒドロー１・３−チアゾ
ロ〔４・３−ａ〕インキノリンが得られる。

融点２４０ｑｏ（７５％アルコールから再結晶後）。分
析値：Ｃ，４日，５Ｎ３０３Ｓ（ＭＷ＝３０５．３５）
計算値：Ｃ５５．０６％、日４．９５％、Ｎ１３．７６
％、ＳＩＯ．５０％実測値：Ｃ５４．８８％、Ｔ５．０
５％、Ｎ１３．７７％、ＳＩＯ．１７％この生成物１．
０夕を水９の【と濃塩酸１の‘との熱演合物に溶かし、
この溶液を熱いときに炉遇する。

冷却すると、０．８夕の結晶性１ーカルバモィルー３ー
イミノー８・９ージメトキシ−３・４・５・６ーテトラ
ヒドロー１・３−チアゾロ〔４・３−ａ〕インキノリン
塩酸塩が炉液から析出する。融点２７０一２７２０（分
解）。分析値：実験式、Ｃ，４日，６Ｎ３０３ＳＣ１・
１／２巧○（ＭＷ＝３５０．８２）計算値：Ｃ４７．５
２％、日４．８４％、ＮＩｌ．７７％、Ｓ９．４８％、
ＣＩ９．８９％実測値：Ｃ４７．９３％、日４．８８％
、ＮＩｌ．９８％、Ｓ９．１４％、ＣＩＩＯ．１１％参
考例 ２ １０％水酸化ナトリウム溶液１０の‘及びアルコール２
０の‘を１−シアノー３ーイミノー８・９−ジメトキシ
−３・４・５・６−テトラヒドロ−１・３−チアゾロ〔
４・３一ａ〕インキノリン１．０夕に加え、この渡合物
を６時間還流させる。

アルコールを留去し、残溝を塩酸でｐＨ７一８に中和す
る。０．８夕の１ーカルボキシ−３ーイミノー８・９一
ジメトキシー３・４・５・６ーテトラヒドロー１・３−
チアゾロ〔４・３一ａ〕インキノリンが得られる。

融点１７７−１７９００（５０％アルコールから再結晶
後）。分析値：Ｃ，４日，６Ｎ２０５Ｓ（ＭＷ＝３２４
．３５）計算値：Ｃ５１．８４％、日４．９７％、Ｎ８
．６４％、Ｓ９．８８％実測値：Ｃ５１．６４％、日４
．８３％、Ｎ８５６％、ＳＩＯ．０２％参考例 ３ １−シアノ−３ーイミノー３・４・５・６−テトラヒド
ロー８・９−ジメトキシー１・３ーチアゾロ〔４・３一
ａ〕インキノリン２．８７夕（０．０１モル）、ｐ−ク
ロロアニリン塩酸塩１．７夕（約０．０１モル）及びジ
メチルホルムアミド３０の【からなる混合物を１ｍ時間
還流させる。

冷却後に分離した沈澱を炉取する。２．１夕（５３％）
の１ーシアノー３−（Ｎ−ｐ−クロロフエニル）イミノ
−３・４・５・６ーテトラヒドロ−８・９ージメトキシ
ー１・３−チアゾロ〔４・３−ａ〕インキノリンが得ら
れる。

融点２５４℃（ジクロロメタンから再結晶後）。分析値
：Ｃ２虹，６Ｎ３０２ＳＣ１（ＭＷ＝３９７．８８）計
算値：ＮＩＯ．５６％、ＣＩ８．９１％実測値：ＮＩＯ
．４０％、ＣＩ９．２６％参考例 ４ ピリジン５の‘及び無水酢酸０．５の‘を１ーシアノー
３ーイミノ−８・９−ジメトキシ−３・４・５・６ーテ
トラヒドロー１・３−チアゾロ〔４・３−ａ〕インキノ
リン０．５のこ加え、反応混合物を０．期寺間還流させ
る。

この混合物を冷却し、水で希釈する。０．６夕の１ーシ
アノー３ーアセトイミノー８・９ージメトキシ−３・４
・５・６ーテトラヒドロー１・３ーチアゾロ〔４・３一
ａ〕インキノリンが得られる。

融点２２３−２２５ｏ０（ブタノールから再結晶後）。
分析値：Ｃ，虹，ぶ３０３Ｓ（ＭＷ＝３２９．３７）計
算値：Ｃ５８．３４％、日４．５９％、Ｎ１２．７６％
、Ｓ９．７４％実測値：Ｃ聡．５０％、日４．５０％、
Ｎ１３．０２％、ＳＩＯ．０８％参考例 ５ ピリジン５のＺ及び塩化ペンゾイル０．３泌を１ーシア
ノー３−イミノ−８・９ージメトキシー３・４・５・６
ーテトラヒドロー１・３ーチアゾロ〔４・３一ａ〕イン
キノリン０．５のこ加え、この混合物を０．虫時間還流
させる。

冷却後、混合物を水で希釈する。０．６夕の１−シアノ
−３−ペンゾィルイミノ−８・９ージメトキシー３・４
・５・６ーテトラヒドロー１・３ーチアゾロ〔４・３一
ａ〕インキノリンが結晶状態で得られる。

融点２７４一２７が○（ジメチルホルムアミド／プタノ
ール混合物から再結晶後）。分析値：Ｃ２，日，７Ｎ３
０３Ｓ（ＭＷ＝３９１．４３）計算値：Ｃ６４．４３％
、日４．３７％、ＮＩＯ．７４％、Ｓ８．１９％実測値
：Ｃ６４．７３％、日４．３７％、ＮＩＯ．９３％、Ｓ
８４８％参考例 ６ １ーシアノー３−イミノー３・４・５・６−テトラヒド
ロ−８・９ージメトキシー１・３−チアゾロ〔４・３一
ａ〕インキノリン２．８７夕（０．０１モル）、アミノ
ヱタノール塩酸塩１．２夕及びジメチルホルムアミド３
０のの）らなる混合物を１畑時間還流させる。

この溶液を蒸発し、残澄をニトロメタンから晶出させる
。１ーシアノ−３一（Ｎ−２−ヒド。

キシエチル）イミノー３・４・５・６−テトラヒドロ−
８・９ージメトキシー１・３ーチアゾロ〔４・３−ａ〕
インキノリン（融点２０２−２０４ｑｏ）が得られる。
分析値：Ｃ，虹，７Ｎ３０３Ｓ（ＭＷ＝３３１．３９）
計算値：Ｃ５７．９９％、日５．１７％、Ｎ１２．６８
％、実測値：Ｃ５７．７９％、日４．９３％、Ｎ１２．
７２％実施例 １０チオシアン酸カリウム０．５夕を熱
乾燥アルコール３５私に溶かし、この鍵とう溶液に１−
（Ｑ−フロモ）ーニトロメチレンー６１７ージメトキシ
ー１・２・３・４ーテトラヒドローイソキノリン１．０
２（０．００３モル）を２０分で加える。

この混合物を３時間還流させ、その後１晩放置する。０
．７５夕の１ーニトロ−３ーイミノー８・９−ジメトキ
シ−３・４・５・６−テトラヒドロー１・３−チアゾロ
〔４・３−ａ〕インキノリンが得られる。

融点２２０−２２１００（乾燥アルコールから再結晶後
）。分析値：Ｃ，３日，３Ｎ３０４Ｓ（ＭＷ＝３０７．
３３）計算値：Ｃ５０．８１％、日４．２６％、Ｎ１３
．６７％、ＳＩＯ．４３％実測値：Ｃ５１．０５％、日
４．１７％、Ｎ１３．５３％、ＳＩＯ．２５％参考例
７ １−シアノー３ーイミノー８・９−ジヒドロキシ−１・
２・３・４−テトラヒドロー１・３ーチァゾロ〔４・３
一ａ〕インキノリン塩酸塩・二水利物０．６６夕（０．
００２モル）を２０の‘の熱５０％アルコールに溶かし
、この混合物に１０％水酸化ナトリウム溶液３．０叫を
加える。

それから１一２分後にョゥ化メチル１．０肌を加え、混
合物を３時間還流させる。冷却後に分離する結晶性沈澱
を炉取し、５０％アルコールで洗浄し、乾燥する。０．
４夕の１−シアノー３ーイミノー８・９ージメトキシー
１・２・３・４−テトラヒドロ−１・３ーチアゾロ〔４
・３−ａ〕インキノリンが得られる。

融点２２９一２３０００。参考例 ８ ピリジン塩酸塩２０．０夕を１ーシアノー３ーイミノー
８・９−ジメトキシー３・４・５・６ーテトラヒドロー
１・３−チアゾロ〔４・３一ａ〕インキノリン塩酸塩６
．０のこ加え、この混合物を２１０−２２０００の油浴
中に２時間保持する。

混合物を冷却し、濃塩酸６の‘と水１４の‘との混合物
を添加する。５．２夕の結晶性１−シアノー３−ィミノ
−８・９ージヒドロキシー３・４・５・６−テトラヒド
ロ−１・３ーチアゾロ〔４・３−ａ〕インキノリン塩酸
塩・２水和物が得られる。

融点、２８０ｏｏから徐々に分解（熱りＫから再結晶後
）。分析値：Ｃ．２日，４Ｎ３０４ＳＣ１（ＭＷ＝３３
１．７８）計算値：Ｃ４３．４４％、日４．２５％、Ｎ
１２．６６％、ＣＩＩＯ．聡％、Ｓ９．６６％実測値：
Ｃ４３．８４％、日４．３７％、Ｎ１２．２６％、ＣＩ
ＩＯ．６６％、ＳＩＯ．０３％参考例 ９ １ーシア／一８・９ージメトキシー３・４・５・６ーテ
トラヒドロー１・３−チアゾロ〔４・３−ａ〕インキノ
リン−３−オン１．０夕を濃硫酸３の‘の中に鷹拝しな
がら少しづつ加える。

反応混合物を２岬時間放置し、その後氷の上に投入する
。０．７５夕の１ーカルバモイル−８・９ージメトキシ
−３・４・５・６ーテトラヒドロー１・３ーチアゾロ〔
４・３一ａ〕インキノリン−３−オンが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１とＲ＾２はそれぞれＣ＿１＿〜＿５アル
   コキシ、またはヒドロキシを表わし、Ｙはイオウ、酸素
   、または＝ＮＨ基を表わし、Ｒ＾３は水素、シアノ、Ｃ
   ＿１＿〜＿５アルキル、ニトロ、またはフエニル基を表
   わす）（i）の新規なチアゾロイソキノリンまたはその
   塩の製造方法であって、一般式（ii）▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記定義と同じ
   であり、Ｘはハロゲンを表わす）のイソキノリン化合物
   を、ロダン化物、モノチオ炭酸エステルおよびキサント
   ゲン酸塩からなる群から選ばれた化合物と反応させるこ
   とからなる方法。