JPS6016433B2

JPS6016433B2 - パントラクトンの分割方法

Info

Publication number: JPS6016433B2
Application number: JP14563977A
Authority: JP
Inventors: 和彦間
Original assignee: Kyowa Gas Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kyowa Gas Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1977-12-06
Filing date: 1977-12-06
Publication date: 1985-04-25
Also published as: JPS5479263A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、パントラクトンの光学分割法に関する。

パントラクトンにはＤ体とＬ体の２種の光学対掌体が存
在し、医薬品として有用な○ーパントテン酸カルシウム
、Ｄーパントテニルアルコール等の原料となるのはＤ体
のみである。

通常化学的に合成されるパントラクトンはラセミ体であ
り、有用なＤ体を得るためにラセミ体の光学分割が行な
われている。パントラクトンの光学分割法として、従来
‘１｝キニン、ブルシン等の分割剤を用いるジアステレ
オマー法〔米国特許第２３１９５４５号、第２３９０２
８１号等〕、（２｝パントラクトンを、パント酸アンモ
ニウム、パント酸リチウムあるいは０ーアセチルパント
ラクトン等の分割可能な誘導体に変換し、分割後再びパ
ントラクトンに戻す方法（侍公昭５０一２１４４８号、
西独公開特許公報第２，３５０，６１０号、袴公昭４９
−１６４２６号）、脚少なくとも１個の４級炭素および
水酸基もしくはアセチル化された水酸基を有し、かつ炭
素数５〜１０よりなるアルカン類またはその誘導体であ
るラクトンもしくはェステルの共存下にパントラクトン
を選択的に分割晶折させる方法〔袴公昭４７−２２２２
０号〕などが知られている。

しかしながら、これらの公知方法は種々の欠点を有し、
工業的に満足できる方法とは言い難い。

例えば、｛１｝の方法は分割剤が高価であり、また高純
度のＤ−パントラクトンを得るためには煩雑な操作が必
要である。また｛２ーの方法においては、パントラクト
ンを一旦分割可能な誘導体に変換し、分割後再びパント
ラクトンに戻す余分な工程が入り好ましくない。さらに
｛３１の方法は、パントラクトンを直接選択的晶出法で
分割できる点は好ましいが、ｉ）共存させる化合物が
固体であり取扱いにくいこと、ｈ）共存させる化合物
とパントラクトンの沸点、溶解性が似ているため、両者
の分離が困難であり、例えば、分割母液からのパントラ
クトンの回収に煩雑な操作を要すること世）また晶析
における過飽和溶液の安定性がいまだ不十分であること
等の欠点を有し、工業的に満足できる方法ではない。本
発明者等は以上のような従来技術の欠点を排除した新規
なパントラクトンの分割方法の開発を目的として鋭意研
究を重ねた結果、乳酸ェステルを一成分とする有機混合
溶媒を分割溶媒とした場合パントラクトンが選択的晶出
法により好適に分割できることを見いだし本発明にいた
つた。

選択的晶出法による分割の操作方法自体は周知であるが
、該法は普遍的に実施できるものではなく、好適に実施
できる例は極めて少ない。一般に、該法が適用できる化
合物および系について規則性はなく、化合物、分割溶媒
および分割温度の微小の差異、および共存物の添加等に
より、分割の様子が一変してしまうことが多い。したが
って該法が好適に適用される系を予測することは不可能
であり、このような系を見いだすことが選択的晶出法に
よる光学分割を成功に導くキーポイントとなっている。
特にパントラクトンの場合、本質的に該法による分割を
好適に適用しうる系を見し、出すことは非常に困難であ
る。すなわち該法は一般にラセミ混合物型の結晶を析出
し易い化合物に対して適用されるのであるが〔工業化学
雑誌第７１巻５号６７６頁〜６７９頁（１９粥），同誌
第７２巻５号１ｏ８０頁〜１０班頁（１９６９）〕、パ
ントラクトンにおいては、ラセミ混合物型の結晶が晶出
されたという報告はなく、たとえばＤーパントラクトン
とＬ−パントラクトンの結晶を同量混合してラセミ混合
物型の結晶を形成させたとしても、容易に他の結晶型に
変化し、ラセミ混合物型結晶が非常に不安定であること
を示している。また、選択的晶出法による分割において
は、分割操作中、分割溶液が過飽和状態を保持している
ことが必要であり、過飽和状態が安定な溶液系が要求さ
れる。

しかし、パントラクトンの通常の有機溶媒の過飽和溶液
は比較的不安定であり、選択的晶出法を実施するには不
適当であった。実際、以上のような性質を持つパントラ
クトンを通常の溶媒を用いて該法により安定して分割で
きたという報告はなく、前記した、取扱いの困難な共存
物を用いた椿公昭４７−２２２２０号の方法が唯一のも
のであった。

しかるに本発明は、炭素数１〜４の脂肪族アルコールの
乳酸ェステルと、四塩化炭素、１，１−ジクロルエタン
、トリクロルエチレン、１，１，１−トリクロルエタン
、１，１，２−トリクロルエタン、テトラクロルエチレ
ン、テトラクロルエタン、ベンタクロルエタン、１，２
−ジクロルプロパン、１，２．３ートリクロルプロパン
、クロルブタン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンか
ら選ばれた少なくとも一種からなり、かつ乳酸ェステル
の含有量が２〜６庇容量パーセントである混合溶媒を分
割溶媒とし、ラセミパントラクトンあるいは一方の光学
活性体が他方より過剰に存在するパントラクトンの飽和
あるいは過飽和溶液に、いずれか一方の光学活性パント
ラクトンの種晶を接種し、選択的に晶出分割することに
より好適にパントラクトンを分割できることを見いだし
たものである。

本発明の方法によれば取扱い易く、かつ安価な有機溶媒
を用いて、簡単な操作により、安定してパントラクトン
を晶析分割できる。また分割母液からパントラクトンの
回収も容易であり、例えば単に分割溶媒を留去すること
により、分割母液よりパントラクトンを回収することが
できる。本発明の方法において使用される乳酸ヱステル
は、炭素数１〜４の脂肪族アルコールの乳酸ェステルで
あり、特に乳酸メチル、乳酸エチルが好ましい。

高級アルコールの乳酸ェステルでは沸点が高くなり、分
割母液からパントラクトンを回収する場合など不利であ
る。乳酸ェステルはパントラクトンの溶解度が大きく、
乳酸ヱステル単独で選択的晶出法を行なうことは困難で
あるので、パントラクトンに対する溶解能の比較的低い
他の有機溶媒との混合溶媒とする必要がある。

乳酸ェステル量は併用する有機溶媒の種類等により変化
するが、通常２〜６舷容量パーセントが使用され、特に
５〜４咳容量パーセントが好ましい。一乳酸ェステル
と併用する有機溶媒は乳酸ヱステルと混和し、パントラ
クトンの溶解度が大きくなく、乳酸ェステルと併用した
場合パントラクトンの安定な過飽和溶液を形成し、かつ
パントラクトンを変質せずに晶出せしめることのできる
ものであることが必要であり、四塩化炭素、１，１−ジ
クロルエタン、トリクロルエチレン、１，１，１−トリ
クロルエタン、１，１，２−トリクロルエタン、テトラ
クロルエチレン、テトラクロルエタン、ベンタクロルエ
タン、１，２−ジクロルプロ／ぐン、１，２，３ートリ
クロルプロ／ぐン、クロルプタン等の塩素化炭化水素、
ベンゼン、トルェン、キシレン等の芳香族炭化水素が使
用される。

また、本発明の方法の効果を防げない範囲で他の溶媒を
第３成分として使用することもできる。原料のパントラ
クトンは製造経略が限定されるものでなく、例えばイソ
プチルアルデヒド、ホルムアルデヒドおよび青酸より通
常の化学的方法によって製造されたもの、光学活性体の
ラセミ化によって得られたものなどが使用される。分割
溶液中のパントラクトン濃度は、分割操作温度での飽和
熔解度以上であることが必要であり、かつ７の重量パー
セント以下、好ましくは６の重量パーセント以下がよい
。

高濃度では粘度上昇が著しく、操作上好ましくない。前
記したような限定された乳酸ェステルの混合溶媒を用い
た場合、以上のような範囲に調製したパントラクトンの
過飽和溶液は選択的晶出法を実施するに充分な安定性を
有する。

分割操作温度は−５〜２５０Ｃ、特に０〜１０ｑＣがよ
い。

分割操作温度が高いと飽和溶解度が向上し、分割溶液中
のパントラクトン濃度を高くせねばならず、操作上好ま
しくない。また低過ぎると分割溶液の過飽和安定性が低
下する。種晶として用いる活性体の結晶は、通常の有機
溶媒、例えばトリクロルヱチレン、トルェン、ィソプロ
ピルェーテル等より晶出したものも使用できるが、分割
速度の面から、分割溶媒から晶出させたものを粉砕して
使用するのがよい。

種晶量が多いほど単位時間あたりの分割量を多くするこ
とはできるが、特にその量に制限はなく、実用的には溶
液量の０．２％以上が使用される。また分割操作時にお
ける適当な損梓は晶折を円滑に行なうのに有効である。

本発明の方法の晶析分割の単位操作は公知の選択的晶出
法の手法によって行うことができる。

すなわち、乳酸ヱステルを１成分とする有機混合溶媒に
ラセミパントラクトンあるいは一方の活性体が他方より
過剰に存在するパントラクトンを溶解し、冷却その他の
方法により飽和あるいは過飽和溶液をつくり、該溶液に
Ｄ体あるいはＬ体の光学活性体の種晶を接種して、種晶
と同一型の活性体を選択的に晶折させ、分割する。晶析
した結晶は例えば炉別後少量の分割溶媒などで洗浄し、
乾燥すれば高純度の光学活性パントラクトンが得られる
。本発明において前記のように限定された乳酸工ステル
と塩素化炭化水素または芳香族炭化水素との混合溶媒を
分割溶媒として使用することによりパントラクトンが有
効かつ簡便に分割されることは予期されなかったことで
あり工業的に重要な意義を有するものである。

本発明の方法を工業的に行うにあたっては、過飽和溶液
より一方の光学活性体のみを晶出させるいわゆる片側分
割のみならず、２個の分割塔または区割を有する分割槽
のそれぞれにＬ体およびＤ体の種晶を置き、これにラセ
ミ体の過飽和溶液を接触せしめることにより、Ｌ体とＤ
体と同時に取得する方法、あるいは種晶を種坂上に析出
させ、該種板上に種晶と同一型の活性体を選択的に晶出
させて分割する方法等、従来より知られている種々の方
法を適用することができる。

次に本発明を実施例により具体的に説明する。

実施例１乳酸エチル含有量が３咳容量パーセントであ
る乳酸エチルと１，１，１ートリクロルェタンの混合溶
媒２０のこ、ラセミパントラクトン３０夕を溶解した。

該溶液を５℃に保ちながら、分割溶媒から再結晶し１０
０〜２００メッシュに粉砕したＤ−パントラクトンの種
晶１夕を添加した。５℃で７時間燈枠を続けたのち、析
出した結晶を炉取し、少量の分割溶媒で洗浄することに
より２．５夕のＤ−パントラクトンを得た。

生成物の比旋光度〔ａ〕色。−４９．５０（日２０，Ｃ
＝１）。実施例２乳酸メチル含有量が１接客量パーセントである乳酸メチ
ルとトリクロルェチレンの混合溶媒２０夕に、ラセミパ
ントラクトン２０夕を溶解した。

該溶液を１℃に保ち、分割溶媒から再結晶し１００〜２
００メッシュに粉砕したＤ−パントラクトンの種晶１夕
を添加した。１℃で４時間燈杵を続けたのち、析出した
結晶を炉取し、少量の分割溶媒で洗浄することにより３
．５夕のＤ−パントラクトンを得た。

生成物の比旋光度〔ａ〕客−４９．３０（日２０，Ｃ＝
１）。実施例３実施例２の分割母液に、２．５夕のラセミパントラクト
ンを添加溶解した。

該溶液を１℃に保ち、分割溶媒から再結晶し１００〜２
００メッシュに粉砕したＬ−パントラクトンの種晶１夕
を添加した。１℃で５時間燈拝を続けたのち、析出した
結晶を炉取し、少量の分割溶媒で洗浄することにより５
．５夕のＬーパントラクトンを得た。

生成物の比旋光度〔ａ〕勢＋４９．００（日２０，Ｃ＝
１）。実施例４乳酸メチル含有童が１蟹容量パーセン
トである乳酸メチルとトルヱンの混合溶媒２０のこ、ラ
セミパントラクトン２５夕を溶解した。

該溶液を１℃に保ち、分割溶媒から再結晶し１００〜２
００メッシュに粉砕したＤーパントラクトンの種晶１夕
を添加した。１℃で３時間燈拝を続けたのち、析出した
結晶を炉取し、少量の分割溶媒で洗浄することにより１
．６夕の○−パントラクトンを得た。

生成物の比旋光度〔ａ〕啓一４８．〆（日２０，Ｃ；１
）。実施例５乳酸エチル含有量が２蟹容量パーセント
である乳酸エチルとキシレンの混合溶媒２０のこラセミ
パントラクトン２５夕を溶解した。

該溶液を３℃に保ち、分割溶媒から再結晶し１００〜２
００メッシュに粉砕したＤ−パントラクトンの種晶１夕
を添加した。３℃で４時間燈洋を続けたのち析出した結
晶を炉取し、少量の分割溶媒で洗浄することにより２．
１夕のＤ−パントラクトンを得た。

Claims

【特許請求の範囲】

１炭素数１〜４の脂肪族アルコールの乳酸エステルと
、トリクロルエチレン、１，１，１−トリクロルエタン
、トルエンおよびキシレンから選ばれた少なくとも一種
からなり、かつ乳酸エステルの含有量が２〜６０容量％
である混合溶媒を分割溶媒とし、ラセミパントラクトン
あるいは一方の光学活性体が他方より過剰に存在するパ
ントラクトンの飽和あるいは過飽和溶液に、いずれか一
方の光学活性パントラクトンの種晶を接種し、選択的に
晶出分割することを特徴とするパントラクトンの分割方
法。