JPS6018653B2 - 新規な２，６−ジ置換２−フエニルイミノ−イミダゾリジンおよびその酸付加塩の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な２，６−ジ置換２−フェニルィミノーィ
ミダゾリジンおよびその酸付加塩の製造方法に関するも
のである。 長い間、２−フェニルアミノーイミダゾリジンはそれら
の優れた薬理的性質および治療的性質の故に多大の興味
を持たれていた。 従って、この種の化合物は文献にいまいま記載され、た
とえばベルギー特許第６２＄０５号、同第６＄９３３号
、岡第６８７６５６号、同第６８７６５７号および同第
７０５９４４号に記載されている。これらの参考特許に
は２−フェニルアミノーイミダゾリジンの基本的な製造
方法も記載されている。最近の研究に基づき、中心性Ｑ
ーアドレナリン性刺戟（ｃｅｎｔｒａｌ、Ｑ−ａｄｒｅ
ｎｅｒｇｉｃｓｔｉｍ山ａｔｉｏｎ）に必要な２−フェ
ニルーィミダゾリジンの構造上の特徴の中で立体配座が
決定的に重要であることが見出された。 構造−作用について考慮した上で、フェニル環およびィ
ミダゾリジン環が相互に非平面立体配座（ａｐｌａｎａ
ｒｃｏｎｆｏｎｎａｔｉｏｎ）をとるような誘導体だけ
が良好な血圧下降作用を示すことが見出された。この場
合に、Ｃ−Ｎ単結合を取りまくフェニル環の自由な回転
が妨げられ、これらの２つの環は相互に垂直或はほとん
ど垂直に位置する。非平面性（ａｐｌａＭｒｉｔｙ）は
分子の芳香族部分のオルト−位を置換させることにより
２‐フェニルィミノ−ィミダゾリジンにより達成するこ
とができる： ‐この位置にある大きな原
子或は、原子の基はＣ−Ｎ単結合を取りまくフェニル環
の自由な回転を妨害し、２つの環が相互に同平面位置（
ｃｏｐｌａ船ｒｐｏｓｉｔｉｏｎ）にある可能性を阻止
する。 本発明の目的は有用な治療性、特に抗高血圧性を有する
一般式の新規なオルトーおよびオルト′ージ置換２ーフ
ェニルィミノーィミダゾリジン並びにその医薬上適合し
うる酸付加塩にある。 １式において、Ｚは２−エチル−６−メチルフエニル、
２，６ージフルオルフエニル、２−クロルー６−フルオ
ルフエニル、２，６ージメトキシフエニル、２，６一ジ
ヒドロキシフエニル、２，６ジトリフルオルメチルフエ
ニル、２ープロモー６ーメチルフエニル、２ーフロモー
６ークロルフエニル、２ークロル−トリフルオルメチル
フェニル或は２−フルオル−６−トリフルオルメチルフ
ヱニルよりなる群の基を表わす。 新規な１式の化合物は次の方法の１つに従い製造するこ
とができる：‘ａ｝ 一般式 （式中Ｚは前記の意味を有し、ＸおよびＹは同一或は相
互に異なっていてもよく、ハロゲン原子、好ましくは塩
素、スルフヒドリル基（ｓ山ｆｈｙｄひ１）、アルキル
チオ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基或はニ
トロアミノ基を表わし、而して前記アルキルは１ないし
４個の炭素原子を有するものである）の化合物をエチレ
ンジアミン或はその塩と反応させる。 Ｄ式の原料化合物としては、たえばインシアニドジハロ
ゲン化物、特にイソシアニドジクロライド、チオ尿素、
０ーアルキル尿素或はその酸付加塩、Ｓ−アルキルチオ
尿素或はその酸付加塩（この２種の化合物において、ア
ルキル基は１なし、し４個の炭素原子を含有する）、カ
ルバミン酸ェステル、チオカルバミン酸クロラド、アル
キルチオーカルバミン酸クロライド或はニトログアニジ
ンがある。 この反応は基×およびＹに依存して０なし、し２００ｑ
ｏの温度で行なう。 溶媒として極性有性溶媒、樋性中性溶媒或は非極溶媒を
使用しうる。反応は×およびＹ基により高温で溶媒を使
用せずに行なうこともできる。ＸおよびＹの１方或は両
方がハロゲン原子を表わす場合には、この反応に酸−結
合剤を使用することが推奨される。反応時間は使用する
化合物の反応性に依存し、数分間ないし数時間の間で変
化させる。‘ｂ１一般式 Ｚ−ＮＨ−Ｃ三Ｎ ｍ（式中Ｚ
は前講の意味を有する）の化合物をエチレンジアミン或
はその塩と反応させる。 この方法は６０なし、し１８０℃の高温で実施する必要
がある。 溶媒は不必要である。反応相手として使用されるエチレ
ンジアミン或はその酸付加塩を過剰量で使用することが
有用である。‘ｃー 式 Ｚ−Ｎ比 Ｎ （式中Ｚは前記に定義のとおりである）のアニリンを式
の化合物と反応させる。 この方法は８０ないし１８０午０の高温で実施する必要
がある。 溶媒としては非極性不活性溶媒が適当であることが立証
された。

【ｄ｝ 一般式 （式中Ｚは前記に定義のとおりであり、Ｗは酸素或は硫
黄を意味する）の尿素或はチオ尿素を環化させる。 この方法では１２０なし、し１６０ｑ○の温度への加熱
が必要である。 しかしながら、溶媒を使用する必要はない。‘ｅー Ｗ
式のアニリンを式 （式中Ｒ″は新核置換可能な基、たとえばハロゲン、好
ましくは塩素、或はメチルチオ、メトキシまたはヒドロ
キシを意味し、Ｒ川はハロゲン原子或は脂肪族アシルを
意味する）の化合物と反応させる。 Ｒ″がヒドロキシ基を表わす場合、Ｒ川がアシル基、た
とえばアセチルを意味することが有利である。 この場合に生起するＷ式のアニリンと１ーアシルィミダ
ゾリジンー２ーオンとの反応は約５０℃の中位の温度で
行なうことが適当である。有利には、この反応を数時間
ないし数日間続けさせる。１式の化合物を生成させるた
めには続いてアシル基を加水素分解的に離脱させる必要
があり、これは低級アルコール、たとえばメタノールを
使用することにより最良に実施することができ、１−ア
シル化合物を環流させる。 Ｗ式のアニリンと２−メチルチオーィミダゾリン−の或
は２−クロルィミダゾリン−■との反応には高温（１０
０〜１８０ｑｏ）を使用する必要がある。溶媒は不必要
であるが、使用してもよい。溶媒としては前記の全ての
樋性有性および極性中性溶媒を考慮しうる。【ｆ’式 Ｚ−Ｎ＝Ｃ：Ｎ一Ｚ 畑 （式中Ｚは前記の意味を有する）のカルボジィミドをエ
チレンジアミン或はその塩と反応させる。 このカルボジィミド法は室温で、たとえばベンゼンのご
とき不活性溶媒中で実施し、次に約１００なし、し２２
０こＣの高温で溶媒を留去することが最適であることが
立証された。 咳）式 （式中Ｒ，はフッ素、塩素、臭素或はメチルを表わす）
の化合物中のアミノ基をフッ素、塩素或は臭素原子で置
換し、Ｚが置換基としてハロゲン原子を含有する１式の
化合物を生成させる。 この場合、公知のサイドマィャ−−反応の条件に従い反
応させる。仇）２，６ージアルコキシフエニルイミ／−
イミダゾリジン（但し、アルコキシ基は１ないし４個の
炭素原子を含有する）のエーテル−離脱により、２，６
ージヒドロキシフエニルイミノーイミダゾリジンを生成
させる。 このエーテル離脱は高温において濃臭化水素酸中で行な
うのが最良である。 これはまた文献から公知のごとく、異なる条件下にルイ
ス酸の作用により実施することもできる。原料化合物と
して使用されるＷ式の新規な２，６−ジ置換アニリンは
一般に次の反応図式の１つに従い製造する。 反応図１： 反応図２： 合成経路１を使用する場合、所望の安息香酸並びにその
異性体が得られ、これらはカラムークロマトグラフィ（
シリカゲル）により分離する。 ２，６ージトリフルオルメチルアニ１」ンの製造の中間
工程における２，６−ジトリフルオルメチルフェニルー
リチウムの合成は、たとえばジェイソン・ダイアース
アンド カラリスツ（Ｊ．Ｓｏｃ．Ｄｙｅｒｓ ａｎｄ
Ｃｏｌｏ川ｉｓｔｓ）、１９７０，８６，２００にジ
−・ハラス（Ｇ．也１１ａｓ）等により記載されている
。 個々の方法の中間体或は原料化合物はかくして得られた
Ｗ式のアニリンから誘導され、文献公知の方法により入
手しうる。 たとえば、肌式のカルボジィミド或は０式のイソシアニ
ドジイクロライドはアニリンＮから次のごとくして製造
しうる：本発明による１式の２−フェニルーィミノィミ
ダゾＩＪジンは常法でその医療上適合しうる酸付加塩に
変換することができる。塩形成に適する酸には、たとえ
ば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、フッ化水素酸、硫酸
、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン
酸、青草酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレール
酸、フマ−ル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、
安息香酸、ｐ−ヒドロキシー安息香酸、ｐ−アミノ安息
香酸、フタル酸、ケィ皮酸、サルチル酸、アスコルピン
酸、メタンスルホン酸、ェタンリン酸、８−クロルテオ
フィリン等がある。本発明による新規な化合物並びにそ
の酸付加塩は有用な治療作用、特に血圧降下作用性を有
し、種々の症状の高血圧の処置に使用しうる。 一般式１の化合物は経腸的に或はまた非経口的に投与で
きる。投薬量は０．１なし、し８０の９、好ましくは０
．５ないし３０の９に相当する。１式の化合物或はその
酸付加塩はまたもう１つの種類の活性物質と共に使用で
きる。 適当な投与製剤形には、たとえば錠剤、カプセル、座剤
、溶液或は粉末があり：その製造には通常の賦形剤、担
体、崩解剤、潤滑剤或は持続放出性をうるための助剤を
使用しうる。次の例は本発明の範囲を制限することなく
本発明を例示するためのものである。 例１ ２一（２ーエチルー６ーメチルフエニルイミ／）−イミ
ダゾリジンＮ一（２ーエチルー６ーメチルフエニル）一
Ｓーメチルーイソチオウロニウム沃化水素酸塩３２２夕
（０．９６モル）をエチレンジアミン９６泌とともに１
５０ｑ０で油裕中において縄拝しながら２０分間加熱す
る。 次に、過剰のエチレンジアミンを減圧蒸発させる。粘性
の残留物を少量のメタノール中に取り、水を同時に加え
つつ水酸化カリウム５０％溶液により粗塩基を沈澱させ
る。これは氷−冷却させながら行なう。水性相を煩斜除
去し、油性層をクロロホルムに溶解し、ク。ロホルム溶
液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に減圧蒸発
させる。残留物を稀塩酸中に溶解し、かくして得られた
溶液を種々の風−値（稀水酸化ナトリウムを添加する）
の区分にエタノールで抽出する。 薄層ークロマトグラフィにより純粋な留分を集め、減圧
下に蒸発乾燥させる。ＡＩ２０３上のクロマトグラフィ
（漆鱗剤としてクロロホルムを使用）によりさらに精製
する。融点１３４〜１３が○の純度の高いイミダゾリジ
ン塩基３２．４夕（理論量の１６．６％に相当する）を
得る。例２ ２一（２，６−ジフルオルフエニルイミノ）−イミダゾ
リジン２，６ージフルオルアニリンから製造した〔文献
：ジャーナルオブ メディシナルケミストリイ １１／
４、８１４（１９６８）〕チオ尿素（融点１４８〜１４
９ｏｏ）５．８夕を無水メタノール３０の‘中で沃化メ
チル２．８の‘と還流温度で３０分間加熱する。 ここで生成する融点１５ぴ○のＮ−（２，６−ジフルオ
ルフエニル）一Ｓ−メチルーイソチオウロニウム沃化水
素酸塩（定量的収率）を燈拝しながら油浴中でエチレン
ジアミン（１５０％）３．１叫と１５５〜１６０ｑｏに
加熱する。この処理中にメチルメルカプタンおよびアン
モニアが排出する。１５分後に、反応生成物をメタノー
ル２００中に取り、活性炭で精製する。 炉過後、清明な明黄色溶液を水酸化カリウム５０％溶液
でアルカリ性にし、分離した固形のィミダゾリジン塩基
を吸引炉取する。水で洗い、次に乾燥させた後、融点１
６９〜１７０℃の薄層−クロマトグラフィで純粋な塩基
１．３夕（理論量の２１．４％に相当する）を得る。２
−（２，６−ジフルオルフェニルイミノ）−ィミダゾリ
ジンの塩酸塩は２４８〜２５０午０で融解する。 これは白色で水およびアルコールによく溶解する。例３ ２−（２−クロルー６−フルオルフエニルイミノ）−イ
ミダゾリジン反応図式１に従い製造された融点１７９〜
１８０℃の２ークロル−６ーフルオル−アニリン塩酸塩
をクロルベンゼン中でアンモニウムローダニドと反応さ
せＮ−（２ークロルー６ーフルオルーフエニル）ーチオ
尿素（融点１３５℃）を得、この生成物をさらに沃化メ
チルと反応させ、Ｎ−（２ークロルー６ーフルオルフエ
ニル）−Ｓーメチルーイソチオゥロニウム沃化水素酸塩
を得る。 このィソチオウロニウム−沃化水素酸塩１３．２夕をエ
チレンジァミン（１５０％）３．８の‘と燈拝しながら
１８分間、油裕中で１５０〜１６０午０に加熱する。清
明で均質の融解物を冷却後にメタノール約３０必中に溶
解し、この溶液を活性炭で精製する。ここで水酸化カリ
ウム５０％溶液によりィミダゾリジン塩基を沈澱させ（
氷冷却しつつ）、沈澱物を吸引炉取し、水で洗い、次に
乾燥させる。収量：１．８夕（理論量の２２．２％に相
当する）。融点：１３９〜１４がｏ常法で製造されたそ
の塩酸塩は２６０〜２６か○の融点を有する。この物質
は薄層−クロマトグラフィ上で純粋である。例４ ２−（２，６ージメトキシフエニルイミノ）ーイミダゾ
リジン融点１９３〜１９５ｑｏのＮ−（２，６ージメト
キシフェニル）−Ｓーメチルイソチオウロニウム沃化水
素酸塩１．７７夕をエチレンジアミン０．５の【と共に
、ｎ−ブタノール１０の‘中で１時間還流させる。 融点２０７〜２０８℃の２一（２，６−ジメトキシフエ
ニルィミ／）ーイミダゾリジン沃化水素酸塩０．５夕を
得る。この生成物は水に簸溶性であるが、エタノールお
よびジメチルスルホキシド‘こ容易に溶解する。ィミダ
ゾリジン塩基の製造： 上記で得られた沃化水素酸塩１．５夕を水７５の【中に
溶解し、取水酸化ナトリウム溶液によりそのィミダゾリ
ジン塩基を遊離させる。 この残留物は最初に熔解する。これを食塩で塩析した後
に、固体の形で分離する。これをクロロホルム中に取り
、クロロホルム相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、次に少容量に減圧蒸発させる。無水エーテルの
添加後に、塩基が晶出する。収量：０．５夕、融点：１
５５〜１５７０。例５２−（２，６ージヒドロキシフエ
ニルイミ／）−ィミダゾリジン臭化水素酸塩２一（２，
６−ジメトキシフエニルイミノ）ーイミダゾリジン４夕
を４８％臭化水素酸１００の‘と６時間燭拝しながら沸
とう水−裕中で加熱する。 次に、反応混合物を約５０ｏｏの俗温度で減圧蒸発させ
る。残留物として残るィミダゾリジン臭化水素酸塩ィソ
プロパノール７５泌から再結晶させる。理論量の４６．
６％に相当する２．３夕の純粋な標題のィミダゾリジン
臭化水素酸塩を得る。融点：２０８℃。 例６ ２一（２，６ージ−トリフルオルメチルフエニルイミ／
）ーイミダゾリジンＮ一（２，６ージートリフルオルメ
チルフヱニル）ーイソシアニドジクロライド〔１，３ー
ジー（トリフルオルメチル）ーベンゼンから２，６−ジ
ー（トリフルオルメチル）−安息香酸（融点１３６〜１
３８０Ｃ）、２，６ージー（トリフルオルメチル）ーベ
ンズアミド（融点２００〜２０２０）、２，６ージ−（
トリフルオルメチル）ーアニリンおよび２，６−ジー（
トリフルオルメチル）−ホルムアニリド（融点１７９〜
１８ｒｏ）を経て製造したもの〕１．２５夕（０．００
４モル）をエチレンジアミン２．７夕とともに、無水エ
ーテル１５の【中で縄拝しながら１０℃で反応させる。 ィソシアニドジクロラィドの添加が完了した後、室温に
上昇させ、さらに３び分間縄拝をつづける。反応混合物
を減圧下に蒸発乾燥させ、次に残留物を稀塩酸に溶解さ
せる。精製のために、約５．５のｐＨ−値で２回エーテ
ル抽出する。次に、ィミダゾリジン塩酸塩水性溶液を同
時に石油エーテルの添加下に取水酸化ナトリウム溶液で
アルカリ性にする。結晶化させ、結晶を吸引炉敬した後
、少量の水および石油エーテルで洗い、次に乾燥させ、
融点１７０〜１７４ｑｏの僅かに汚染したィミダゾリジ
ン塩基を得る。収量：３６０の９（理論量の３０．２％
に相当する）。 精製のために、この粗製塩基をシリカゲル上でクロマト
グラフィに付する。溶鱗剤としてメタノール：アセトン
：クロロホルム＝６：３：１５の混合物を用いる。この
方法で、完全に純粋な融点１７７〜】７８００の２一（
２，６ージートリフルオルメチルフェニルィミノ）ーィ
ミダゾリジンを得る。例７２一（２ープロモ−６ーメチ
ルフエニルイミノ）ーイミダゾＩＪジン反応図式２に従
い合成した２ーブロモー６ーメチルアニリンを反応させ
、Ｎ−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）ーチオ尿素
（融点１６６〜１６８℃）を経てＮ−（２−フロモ−６
−メチルフェニル）−Ｓーメチルィソチオゥロニウム沃
化水素酸塩を得る。 この化合物１７．４夕（０．０４５モル）をエチレンジ
アミン４．５のとともに、エチレングリコールーモノメ
チルェーテル５０地中で１独特間還流させる。次に、反
応混合物を減圧下に蒸発乾燥させ、半−固体の残留物を
メタノール中に溶解させる。活性炭で処理した後、この
メタノール性溶液を水酸化カリウム５０％溶液でアルカ
リ性にする。沈澱したィミダゾリジン塩基を吸引炉取す
る。さらに精製するために、この生成物を稀塩酸中に溶
解させ、塩酸溶液をエーテルで数回抽出する。次に、種
々のｐＨ−値の各区分にエーテルで抽出する薄層−クロ
マトグラフィでほぼ純粋な蟹分分を集め、乾燥させた後
、無水硫酸マグネシウム上で蒸発させる。残存する残留
物を少量の無水エーテルと蝿拝し、結晶化させる。収量
：２．６夕、融点：１４０〜１４５００。 高純度の塩基に変換するために、溶離剤としてメタノー
ル：アセトン：クロロホルム＝６：３：１５を用いシリ
カゲル上でカラムークロマトグラフィを行なう。かくし
て精製された標題の化合物の融点は１４２〜１４４００
になる。例８２−（２−ブロモー６−クロルーフエニル
イミノ）ーィミダゾリジン塩酸塩必要な２ーフロモ−６
ークロルアニリンは反応図式２に相当する３−クロル−
２ーニトロ安息香酸から次の段階を経て合成する：３−
クロル−２ーニトロ−ペンゾィルクロラィド、融点６２
〜６４℃；３−クロル−２一ニトローベンズアミド、融
点２００〜２０３ｏｏ；３ークロルー２−ニトローアニ
リン、融点６０〜６５００および３ークロル−２−ニト
ローブロモベンゼンおよびアニリソへの還元。 ２ーブロモー６ークロルーアニリンをＮ一（２ーブロモ
−６−クロルーフェニル）ーチオ尿素を経て沃化メチル
と反応させ、Ｎ−（２ープロモ−６−クロルフエニル）
一Ｓ−メチルイソチオウロニゥム沃化水素酸塩を得、こ
の生成物８．３夕（０．０２１モル）をエチレンジアミ
ン２．１の上とともに、ｎ−ブタノール２０地中で鷹梓
しながら１曲時間還流させる。 次に、冷却させ、それにより沈澱物が分離する。この沈
澱物を吸引炉敬し、母液を減圧下に蒸発乾燥させる。残
留物として残る油を稀塩酸中に溶解させ、この稀塩酸溶
液を抽出する。エーテル抽出液を捨てる。次に、水性相
を種々のｐＨ−値で各区分にエーテル抽出する。薄層ク
ロマトグラフィにより純粋な区分を集め、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させた後、減圧蒸発させる。残留物を
エーテル中に溶解させた後、標題の塩酸塩をエーテル性
塩酸で沈澱させ、吸引炉取し、次に乾燥させる。収量：
１．５夕、融点２９７〜３００ｑｏ。 例９２ークロル−６−トリフルオルメチルフヱニルィミ
ノ）−ィミダゾリジン塩酸塩Ｎ−（２−クロル−６−ト
リフルオルメチルフェニル）−ィソシアニドジクロラィ
ド〔次の段階を経て上記反応図式１に従い３−クロル−
ペンゾトリフルオラィドから製造する：２−クロル−６
−トリフルオルメチル−安息香酸（融点１２０〜１２３
℃）、２−クロル−６−トリフルオルメチルーアニリン
（油状）および２ークロルー６−トリフルオルメチルー
ホルムアニリド（融点１６７〜１７０℃）〕９９をエチ
レンジアミン２１．６奴（１０一倍過剰量）と無水エー
テル１００ｃｃ中で燭拝しながら１０℃において反応さ
せる。 ３０分の反応時間後、反応混合物を減圧下に蒸発乾燥さ
せ、残留する油を稀塩酸に溶解させる。 ・エーテルで２回抽出した後、水性相を分離採取し、活
性炭で処理する。次に、ｐＨ−値を増加させ（水酸化ナ
トリウム溶液によりアルカリ性にする）て各区分にエー
テルで抽出する。薄層−クロマトグラフィにより純粋な
エーブル留分を集め、乾燥させ、次にコンゴ酸反応にま
でエーテル性塩酸と混合し、標題のィミダゾリジン塩酸
塩を沈澱させる。純粋な２−（２ークロルー６ートリフ
ルオルメチルフヱニルィミノ）ーイミダゾリジン塩酸塩
の収量：３．２夕（理論量の３２．９％に相当する）。 融点２７７〜２７９午○。この白色、結晶物質は水およ
び低級アルコールに溶解する。例 １０ ２−（２ーフルオル−６ートリフルオルメチル−フェニ
ルィミノ）ーィミダゾリジンー塩酸塩例９と同じやり方
で、反応図式１に従い中間体２ーフルオルー６−トリフ
ルオルメチル安息香酸（融点８１〜８４００）、２−フ
ルオル−６ートリフルオルメチルアニリン（油）、２ー
フルオル−６ートリフルオルメチルホルムアニリド（融
点１１６〜１１８℃）を経て、生成するィソシアニドジ
クロライドを次にエチレンジアミンと反応させることに
より標題の化合物を製造する。 収率：理論量の４４．９％、融点：２６２〜２６４００
例１１２一〔（２−エチル−６ーメチルーフエニル）ー
イミノ〕−イミダゾリジンアミルアルコール５０の‘に
溶解したエチレンジアミンーモノトルオールスルホネー
ト８．１夕とともに２−エチル−６−メチルーフエニル
ーシアナミド４．０夕（０．０２５モル）を５時間還流
させる。 清明な反応混合物を１晩冷却させ、次いで溶媒を減圧で
蒸発させる。残留物をＩＮＨＣそ中に取り入れる。液相
をデカンテーションし、酸溶液を次第に増大するｐＨ値
を有する（稀水酸化ナトリウムの添加による）各種ｐＨ
のエーテルで分別抽出する。ィミダゾリジンを含有する
７つのエーテル画分（ｐＨＩ〜１０）（薄層クロマトグ
ラフィで検査）を集め、減圧で蒸発乾燥させ、標題のィ
ミダゾリジン塩基を結晶として得る。収量：０．６夕（
理論量の１１．８％）；融点：１２１〜１２６００。 例 １２ ２−〔（２ーエチルー６−メチルーフエニル）−イミノ
〕ーイミダゾリジン無水トルェン２５の‘中で２ーェチ
ル−６ーメチルーアニリン８．１２夕（０．０４モル）
をエチル尿素３．４４夕（０．０４モル）およびボスホ
ロオキシクロリド２５地とともに１幼時間還流する。 次いで、混合物を減圧で蒸発乾燥させる。残留物をＩＮ
ＨＣ〆に溶解し、生成する溶液を次第に増大するｐＨ値
を有する（稀水酸化ナトリウム溶液の添加による）、各
種ｐＨのエーテルで分別抽出する。薄層クロマトグラフ
ィで純粋な画分を集め、Ｎａ夕０４を用いて乾燥させ、
次いで減圧で蒸発乾燥させる。収量：０．６５夕（理論
量の８０％）。 この生成物は標品物質と同一であった（種々の溶剤中で
ＤＣ−対称）。 例 １３ ２一〔（２−クロル−６−フルオローフエニルーイミノ
〕−イミダゾリジンａ）１−アセチル−２一〔（２−ク
ロル−６ーフルオ。 −フヱニル）ーイミノ〕ーイミダゾリジンホスホロオキ
シクロリド１００の【中で２ークロル−６−フルオロー
フエニルアニリン１０．０夕（０．０６９モル）を１−
アセチルーイミダゾリジン−２ーオン９．６夕（０．０
７５モル）とともに５０〜５ｙ０で３６．曲寿間、縄拝
しながら加熱する。 ホスホロオキシクロリドを減圧で除去する。次いで、残
留物を氷水３５０の‘に溶解する。吸引櫨過した後、猿
液を印ＮａＯＨで氷上で冷却しながらアルカリ性にし、
１−アセチル−２−〔（２−ク。ルー６−フルオローフ
エニル）−イミノ〕−イミダゾリジンを沈澱させる。結
晶を吸引猿週により採取し、氷水で洗浄し、次いで乾燥
させる。収量：１３．０夕（理論量の７３．７％）：融
点：１２６〜１２９００２−〔（２−クロル−６ーフル
オローフエニルーイミノ〕−イミダゾリジン１ーアセチ
ル−２一〔（２−ク。 ルー６−フルオローフエニル）−イミノ〕−イミダゾリ
ジン１０．０夕（０．０３９モル）と濃ＨＣそ３私との
混合物をメタノール１５０机上中で１幼時間還流する。
反応混合物を減圧で蒸発乾燥させ、残留物を水に溶解す
る。猿過後に生成する溶液を次第に増大するｐＨ値を有
する（稀ＮａＯＨ溶液の添加による）、各種ＰＨのエー
テルで分別抽出する。集めた薄層クロマトグラフィで純
粋な画分をＮａ夕０４で乾燥させ、減圧で蒸発乾燥させ
て、標題の化合物０．６夕（理論量の４２％）を得る。
例 １４ ２一〔（２ーエチルー６ーメチルーフエニル）−イミノ
〕−イミダゾリジン無水ベンゾール１０泌に溶解したＮ
，Ｎ′ージー（２ーエチル−６ーメチルーフエニル）−
力ルボィミド６．０夕（０．０２２モル）を無水ベンゾ
ール３０の【中のエチレンジアミン１．３夕（０．０２
２モル）の混合物に櫨拝しながら２０〜２５℃で（氷冷
却）、ゆっくり加える。 混合物を室温で２時間反応させ、次いで減圧で蒸発乾燥
させ、式の化合物７．０夕（理論量の９９％）を粘性の
淡黄色油状物として得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｚは２−エチル−６−メチルフエニル、２，６
   −ジフルオルフエニル、２−クロル−６−フルオルフエ
   ニル、２，６−ジメトキシフエニル、２，６−ジヒドロ
   キシフエニル、２，６−ジトリフルオルメチルフエニル
   、２−ブロモ−６−メチルフエニル、２−ブロモ−６−
   クロルフエニル、２−クロル−６−トリフルオルメチル
   フエニル或は２−フルオル−６−トリフルオルメチルフ
   エニルの群の基を表わす）の新規なジ置換２−フエニル
   イミノ−イミダゾリジンおよびその酸付加塩の製造方法
   であつて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｚは前記の意味を有し、ＸおよびＹは同一或は
   相互に異なつていてもよく、ハロゲン原子、好ましくは
   塩素、スルフヒドリル、アルキルチオ、アルコキシ、ヒ
   ドロキシ、アミノ或はニトロアミノ基を表わし、而して
   上記アルキル基は１ないし４個の炭素原子を含有する）
   の化合物をエチレンジアミンと反応させ、所望により、
   このようにして得られた式Iの化合物を次いで医薬上で
   適合しうる酸付加塩に変換することよりなる方法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｚは２−エチル−６−メチルフエニル、２，６
   −ジフルオルフエニル、２−クロル−６−フルオルフエ
   ニル、２，６−ジメトキシフエニル、２，６−ジヒドロ
   キシフエニル、２，６−ジトリフルオルメチルフエニル
   、２−ブロモ−６−メチルフエニル、２−ブロモ−６−
   クロルフエニル、２−クロル−６−トリフルオルメチル
   フエニル或は２−フルオル−６−トリフルオルメチルフ
   エニルの群の基を表わす）の新規なジ置換２−フエニル
   イミノ−イミダゾリジンおよびその酸付加塩の製造方法
   であつて、式 Ｚ−ＮＨ−Ｃ≡Ｎ III （式中Ｚは前記の意味を有する）のフエニルシアナミ
   ドをエチレンジアミンと反応させ、所望により、このよ
   うにして得られた式Iの化合物を次いで医薬上で適合し
   うる酸付加塩に変換することよりなる方法。 ３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｚは２−エチル−６−メチルフエニル、２，６
   −ジフルオルフエニル、２−クロル−６−フルオルフエ
   ニル、２，６−ジメトキシフエニル、２，６−ジヒドロ
   キシフエニル、２，６−ジトリフルオルメチルフエニル
   、２−ブロモ−６−メチルフエニル、２−ブロモ−６−
   クロルフエニル、２−クロル−６−トリフルオルメチル
   フエニル或は２−フルオル−６−トリフルオルメチルフ
   エニルの群の基を表わす）の新規なジ置換２−フエニル
   イミノ−イミダゾリジンおよびその酸付加塩の製造方法
   であつて、式 Ｚ−ＮＨ＿２ IV （式中Ｚは前記意味を有する）のアニリンを式▲数式、
   化学式、表等があります▼の化合物と反応させ、 所望により、このようにして得られた式Iの化合物を次
   いで医薬上で適合しうる酸付加塩に変換することよりな
   る方法。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｚは２−エチル−６−メチルフエニル、２，６−
   ジフルオルフエニル、２−クロル−６−フルオルフエニ
   ル、２，６−ジメトキシフエニル、２，６−ジヒドロキ
   シフエニル、２，６−ジトリフルオルメチルフエニル、
   ２−ブロモ−６−メチルフエニル、２−ブロモ−６−ク
   ロルフエニル、２−クロル−６−トリフルオルメチルフ
   エニル或は２−フルオル−６−トリフルオルメチルフエ
   ニルの群の基を表わす）の新規なジ置換２−フエニルイ
   ミノ−イミダゾリジンおよびその酸付加塩の製造方法で
   あつて、式 Ｚ−ＮＨ＿２ IV （式中Ｚは前記意味を有する）のアニリンを式▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中Ｒ″は新核置換可能
   な基、たとえばハロゲン、好ましくは塩素、或はメチル
   チオ、メトキシ或はヒドロキシを表わし、そしてＲ′″
   は水素或は脂肪族アシルを表わす）のイミダゾリン誘導
   体と反応させ、所望により、このようにして得られた式
   Iの化合物を次いで医薬上で適合しうる酸付加塩に変換
   することよりなる方法。 ５ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｚは２−エチル−６−メチルフエニル、２，６
   −ジフルオルフエニル、２−クロル−６−フルオルフエ
   ニル、２，６−ジメトキシフエニル、２，６−ジヒドロ
   キシフエニル、２，６−ジトリフルオルメチルフエニル
   、２−ブロモ−６−メチルフエニル、２−ブロモ−６−
   クロルフエニル、２−クロル−６−トリフルオルメチル
   フエニル或は２−フルオル−６−トリフルオルメチルフ
   エニルの群の基を表わす）の新規なジ置換２−フエニル
   イミノ−イミダゾリジンおよびその酸付加塩の製造方法
   であつて、式 Ｚ−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ VIII （式中Ｚは前記に定義のとおりである）のカルボジイ
   ミドをエチレンジアミンと反応させ、所望により、この
   ようにして得られた式Iの化合物を次いで医薬上で適合
   しうる酸付加塩に変換することよりなる方法。 ６ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｚは２−６−ジフルオルフエニル、２−クロル
   −６−フルオルフエニル、２，６−ジトリフルオルメチ
   ルフエニル、２−ブロモ−６−メチルフエニル、２−ブ
   ロモ−６−クロルフエニル、２−クロル−６−トリフル
   オルメチルフエニル或は２−フルオル−６−トリフルオ
   ルメチルフエニルの群の基を表わす）の新規なジ置換２
   −フエニルイミノ−イミダゾリジンおよびその酸付加塩
   の製造方法であつて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はフツ素、塩素、臭素或はメチルを意味
   する）の化合物中のアミノ基をサンドマイヤーに従いフ
   ツ素、塩素或は臭素と交換させ、Ｚが置換基としてハロ
   ゲン原子を含有するI式の化合物を製造し、所望により
   、このようにして得られた式Iの化合物を次いで医薬上
   で適合しうる酸付加塩に変換することよりなる方法。 ７ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｚは２，６−ジヒドロキシフエニルを表わす）
   の新規なジ置換−フエニルイミノ−イミダゾリジンおよ
   びその酸付加塩の製造方法であつて、２，６−ジアルコ
   キシフエニルイミノ−イミダゾリジン（但しアルコキシ
   基は１ないし４個の炭素原子を有する）エーテル離脱さ
   せ、２，６−ジヒドロキシフエニルイミノ−イミダゾリ
   ジンを製造し、所望により、このようにして得られた式
   Iの化合物を次いで医薬上で適合しうる酸付加塩に変換
   することよりなる方法。