JPS6019310B2

JPS6019310B2 - ベンゾオキセピン誘導体およびその製法

Info

Publication number: JPS6019310B2
Application number: JP14540476A
Authority: JP
Inventors: 康夫藤本; 茂山辺
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1976-12-03
Filing date: 1976-12-03
Publication date: 1985-05-15
Also published as: JPS5371091A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の一般式（１）（式中、Ｒはヒド。キシ基またはアミノ基を、ＹはＣＨまたはＮを、×は酸
素原子または２個の水素原子を示す）で表わされるペン
ゾオキセピン誘導体ならびにその製法に関する。本発明者は長期にわたり多くのペンゾオキセピン系化合
物を合成し、その薬理作用を検討していたところ、上記
一般式で表わされるペンゾオキセピン誘導体が卓越した
抗炎症作用を有することを見出し、本発明を完成した。従って、本発明は優れた薬理作用を有する一般式（１）
で表わされる新規な化合物を提供せんとするにある。他
の目的は一般式（１）の化合物を製造する方法を提供せ
んとするにある。本発明の○ー式の化合物は構成によって、更に次の８つ
の化合物群に細分することができる。（式中、Ｒは前記と同じ）本発明の一般式（１）の化合
物は次に示す何れかの方法によって製造される。方法１：（式中、Ｙは前記と同じものを示す）すなわち、２一〔（ＱＨシアノエチル）フェノキシ〕フ
ェニル酢酸または２一〔（Ｑーシアノェチル）フェノキ
シ〕−３−ピリジル酢酸（０）を縮合剤の存在下加熱反
応せしめてジヒドロオキソベンゾオキセピンプロピオン
酸アミド誘導体（ｍ）を製造する。縮合剤としては、ポリリン酸、ポリリン酸ェステルなど
が使用される。反応は溶媒なしでも行われるが、ベンゼン、トルェン、
キシレンなどの溶媒中行うこともできる。反応温度は８
０〜２００ｑ○で、反応時間は０．５〜２時間が好まし
い。尚原料の（旧）式の化合物は例えば次の如くして製
造される。（式中、Ｒ２はェステル残基と、ＡおよびＢ
の何れか一方はハロゲン原子で、他方はＯＨ基を、Ｚは
ハロゲン原子を示し、」Ｙは前記と同じ）すなわち、２
−〔（Ｑ−シアノエチル）フエ／キシ〕フェニル酢酸ま
、２−ヒドロキシ（またはハロゲノ）フェニル酢酸をハ
ロゲノ（またはヒドロキシ）アセトフェノンと反応せし
めて２−（アセチルフェノキシ）フェニル酢酸となし、
これをエステル化して２一（アセチルフエノキシ）フエ
ニル酢酸ェステルとなし、これを還元して２一〔（Ｑ−
ヒドロキシヱチル）フエノキシ〕フエニル酢酸ヱステル
となし、これをハロゲン化後シアノ化し、更に脱ヱステ
ル化することにより製造される。また、２−〔（Ｑーシアノエチル）フエノキシ〕−３−
ピリジル酢酸は２ーヒドロキシ（またはハロゲノ）−３
−ピリジル酢酸ェステルにハロゲノ（またはヒドロキシ
）アセトフェノンを反応せしめて２一（アセチルフエノ
キシ）−３ーピリジル酢酸ェステルとなし、これを還元
して２−〔（Ｑ−ヒドロキシエチル）フエノキシ〕−３
−ピリジル酢酸ェステルとなし、これをハロゲン化後シ
アノ化し、更に脱ェステル化することにより製造される
。方法２：（式中、Ｙは前記と同じ）すなわち、ジヒドロオキソベンゾオキセピンプロピオン
酸アミド譲導体（ｍ）を加水分解せしめてジヒドロオキ
ソベンゾオキセピンプロピオン酸誘導体（Ｗ）を製造す
る。この反応は通常の加水分解、例えば水または含水有機溶
媒中酸または塩基の存在下５〜８時間加熱還流すること
により行われる。方法３：（式中、Ｙは前記と同じ）すなわち、ジヒドロオキソベンゾオキセピンプロピオン
酸アミド誘導体（ｍ）にヒドラジンを反応せしめてヒド
ラジン（Ｖ）となし、次いでこれをアルカリ剤と反応せ
しめてジヒドロベンゾオキセピンプロピオン酸誘導体（
Ｗ）を製造する。（ｍ）式の化合物から（Ｖ）式の化合物を製造するには
、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテルのような不活性有
機溶媒中、１〜３時間加熱還流せしめるのが好ましい。
（Ｖ）式の化合物から（の）式の化合物を製造するには
、ェタ／ール、ｔ−ブタノール、ジェチレングリコール
、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、室温な
いし２００ｑｏの温度でアルカリ剤と反応させる。アルカリ剤としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、金属アルコキシド等が使用され、反応は２〜
４時間行うのが好ましい。方法４：（式中、Ｒ，‘まェステル残基を示し、Ｙは前記と同じ
）すなわち、ジヒドロオキソベンゾオキセピンプロピオ
ン酸アミド誘導体（ｍ）にアルコール中鉱酸を作用せし
めてジヒドロオキソベンゾオキセピンプロピオン酸ェス
テル誘導体（血）となし、次いでこれをクレメンゼン還
元に付してジヒドロベンゾオキセピンプロピオン酸ェス
テル誘導体（肌）となし、更にこれを加水分解してジヒ
ドロベンゾオキセピンプロピオン酸誘導体（Ｗ）を製造
する。（ｍ）式の化合物から（肌）式の化合物を製造するには
、（血）式の化合物をメタノール、エタノール、プロパ
ノール等のアルコール中、硫酸、塩酸等の存在下３〜４
時間加熱還流することにより行われる。（肌）式の化合物から（風）式の化合物を製造するには
、（血）の化合物を所謂クレメンゼン還元に付す。具体的には亜鉛アマルガムと濃塩酸を用いて還元を行え
ば（風）式の化合物が得られる。（肌）式の化合物の加
水分解は常法によって、酸または塩基によって行われる
。一般式（１）で表わされる本発明化合物は、優れた抗炎
症作用を有する。以下に本発明化合物をカラゲニン浮腫法を用いて検討し
た薬理結果を、既知の代表的な消炎剤の効果と対比して
示す。すなわち、１群５〜６匹からなる体重約１００夕
の肌ｓｔｅｒ系雄性ラツトに本発明化合物または、既知
の代表的消炎剤を経口投与し、１時間後に１％カラゲニ
ン生理食塩水溶液０．１の

【／ラットを後肢足磯皮下に
注射し、足藤容積をＶｏｌｍｍｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉ
ａｌｍｅｔｔｅｒを用いて経時的に測定した。得られ
た結果を表１および表２に示す。・化合物１：２−（１０，１１−ジヒドロ−１１ーオキソ
ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕オキセピンー３−イル）−プロピオ
ンアミド化合物２：２一（５，６−ジヒドロー６ーオキ
ソベンゾ〔ｂ〕ピリド〔３，２一ｆ〕オキセピンー９ー
イル）ーブロピオンアミド化合物３：２−（１０，１１
−ジヒドロー１１−ォキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕寸キセピ
ン−３−ィル）−プロピオン酸化合物４：２−（５，６
−ジヒドロ−６ーォキソベンゾ〔ｂ〕ピリド〔３，２一
ｆ〕ォキセピン−９ーィル）ーブロピオン酸化合物６：
２−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕ォキセ
ピン−３−イル）−フ。ｏピ．オン酸化合物６：２−（１０，１１−ジヒドロー
１１−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕オキセピン−２−イル
）−プロピオンアミド化合物７：２−（１０，１１−ジ
ヒドロ−１１−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ）オキセピン−
２−ィル）−プロピォン酸化合物８：２−（１０，１１
ージヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕オキセピンー２−ィル）
−ブロピオン酸化合物９：２−（５，６−ジヒドロー６
ーオキソベンゾ〔ｂ〕ピリド〔３，２−ｆ〕オキセピン
ー８ーイル）ープロピオンアミド化合物１０：２−（１
０，１１ージヒドロベンゾ〔ｂ，ｆ〕ォキセピンー２−
イル）−ブロピォンアミド本発明の化合物は、医薬とし
て用いる場合には、それ自体あるいはその塩の形で使用
できる。塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アル
ミニウムのような無毒性塩とするのが好ましい。本発明
の化合物は、経口投与、非経口投与のいずれにおいても
作用を発揮し、経口、注射、経直腸、局所投与用の剤型
にすることができる。経口投与用の固体剤型としてはカプセル、錠剤、丸剤、
粉末剤、顎粒剤がある。これらの剤型の場合の添加剤と
しては、白糠、乳糖、澱粉等の賦形剤の他にステアリン
酸マグネシウムのような滑沢剤を使用することができる
。また、腸溶性、徐放性を持った剤型にすることもでき
る。経口投与用の液体剤型としては、乳化剤、溶液剤、
懸濁剤、シロップ剤、ェリキシル剤等がある。これらの剤型の場合の添加剤としては、精製水、アルコ
ール類等の溶剤の他に湿潤剤、乳化剤、懸濁剤等の補助
剤を加えることができる。本発明化合物の非経口投与用
製剤としては注射剤、座剤等がある。注射等の場合には
、殺菌した水性または非水性溶液にすることができる。
溶剤の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、植物油、有機酸ェステル等が挙げられる
。また、粉末充填の形にして使用前に溶剤に溶かすこと
のできる剤型にしてもよい。座剤の場合にはココア、バ
ターあるいは座薬用ワックスのような賦形剤を加える。
本発明の化合物の投与量は症状、投与経路、投与期間等
によって異なるが、一般的には、人間の場合、１日２０
〜１０００の９が好適である。次に実施例を挙げて説明する。実施例１２一（１０・１１ージヒドロー１１ーオキソジベンゾ′
〔ｂ・ｆ〕オキセピンー３−イル）ープロピオソアミド
：２一〔３一（Ｑーシアノエチル）ーフエノキシ〕−フ
ェニル酢酸１．１多にポリ燐酸２２夕を加え、１００〜
１０５午Ｃにて１時間加熱櫨拝した。冷後、氷水を加えて酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナ
トＩＪウムにて乾燥した。溶媒を蟹去し、褐色油状物を
得、シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ｎー
ヘキサンノアセトン（５／１〜１／１）の溶出部より、
２一く１０・１１−ジヒドロー１１ーオキソベンゾ〔ｂ
・ｆ〕オキセピン−３−ィル）ープロピオンアミドの淡
褐色油状物６８０のｏ（収率６２％）を得た。更にこれ
をクロロホルムより結晶化させ、ｎーヘキサン／アセト
ン（２／１）の混合溶媒にて洗浄して融点１５９〜１６
０ｏｏの無色結晶を得た。ＩＲ〃Ｓ奴１３仇‐１：３５
００、３４００（ＣＯＮ日２）、１６００（Ｃ＝〇）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）６：１．５０（班、ｄ、Ｊ＝７ＨＺ
、＝ＣＨＣＨ３）３．６７（ＩＨ、ｑ、Ｊ＝７ＨＺ、
＝ＣＨＣＨ３）４．０３（２日、ｓ、一ＣＯ−ＣＨ２
−）６．１８６．４８（斑、ｂ、ｓ、−ＣＯＮ日２）７
．０４‐７．４８（細、ｍ、芳香族プロトソ）７．班（
ＩＨ、ｄ、Ｊ〒８ＨＺ、Ｃ，Ｈ）実施例２２一（１０・１１ージヒドロ−１１−オキソベンゾ〔ｂ
・ｆ〕オキセピンー３−イル）プロピオン酸：２−（１
０・１１ージヒドロ−１１−オキソベンゾ〔ｂ・ｆ〕オ
キセピンー３ーイル）プロピオンアミド３４０の９、エ
タノール３の‘、水酸化カリウム５００の９及び水３汎
【，の混合物を８時間加熱還流した。冷後、ヱタノールを蟹去してＩＮ水酸化ナトＩＪウム水
溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、水層を塩酸酸性と
して酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水溶媒で洗浄後
、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を轡去して褐
色油状物３８０の９を得、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付して、精製し、２−（１０・１１−ジヒド
ロ−１１−オキソジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピソー３−
イル）ープロピオン酸の黄色油状物１５７柵（収率４６
％）を得た。ｍレ三皮１３仇‐１・：１７１５１６８０
（Ｃ＝○）ＮＭＲ（ＣＤＣＷ６：１‐５２（知日、ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ、＝ＣＨＣＨ３）３．７６（ＩＨ、ｑ、Ｊ
＝７ＨＺ、＝ＣＨＣは）４．００（２日、ｓ、一ＣＯ−
ＣＨ２ −）７．０１‐７．０４（紬、ｍ、芳香族プロ
トン）７．９２（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ．Ｈ）１０
．３６（ＩＨ、，ｂ．ｓ、ＣＯＯＨ）ＭＳｍ／ｅ：２８
２（Ｍ＋）実施例３メチル２ｍ（１０・１１ージヒドロー１１ーオキソジペ
ンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピン−３−イル）−プロピオネー
ト：２−（１０・１１−ジヒドロ−１１ーオキソジベン
ゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピンー３−イル）ープロピオンアミ
ド１００雌をメタノール２の‘に懸濁し、濃硫酸０．２
の‘を加えて、蝿梓下４時間加熱還流した。冷後、溶媒を留去して氷片を加え、酢酸エチルで抽出し
た。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。溶媒を留去し、メチル２−（１０・】１ージヒド
ロ−１１ーオキソジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピン−３−
イル）ープロピオネートの淡黄色油状物９５のｐ（収率
９０％）を得た。ＩＲレＳ舷はｃの‐１：１７３０、１
鱒０（Ｃ＝０）実施例４メチル２−（１０・１１−ジ
ヒドロジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピンー３ーイル）−プ
ロピオネート：メチル２−（１０・１１−ジヒドロ−１
１−オキソジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピンー３ーイル）
−フロピオネート９５腿をトルェン１肌に溶解し、少量
の亜鉛アマルガム、濃塩酸０．３Ｍ及び水０２机【を加
え、損投下１時間加熱還流した。袷後、反応液を炉過し、ベンゼンで抽出して飽和食塩水
にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を
留去して淡黄色油状物を得、薄層クロマトグラフィーに
て分取してメチル２−（１０・１１ージヒドロジベンゾ
〔ｂ・ｆ〕オキセピンー３ーイル）−プロピオネートの
微黄色油状物３０雌（収率３３％）を得た。ＮＭＲ（Ｃ
〇ＣＩ３）６：１．４４（乳日、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、＝Ｃ
ＨＣＨ３）３．１４（岬、ｓ、一ＣＨ２ ‐ＣＨ２ −
）３．５６（斑、ｓ、−ＣＯＯＣＨ３）３．６０（Ｉ
Ｈ、ｑ、Ｊ＝７日２、＝ＣＨＣＨ３）６．７２−７．１
４、ｍ、芳香族プロトン）実施例５２−（１０・１１
ージヒドロジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピン−３−ィル）
ープロピオン酸：メチル２−（１０・１１ージヒドロジ
ベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピンー３ーイル）−プロピオネ
ート３０地、エタノール１泌、水酸化カリウム２００の
夕及び水１の‘の混合物を室温にて１８分間損拝した。溶媒を留去して塩酸酸性として酢酸エチルにて抽出し、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した
。溶媒を蟹去して２−（１０・１１ージヒドロジベンゾ
〔ｂ・ｆ〕オキセピンー３ーイル）ープロピオン酸の微
黄色油状物２８．４の９（収率１００％）を得た。ＩＲ
レ斧舞狐‐１：１７０５（Ｃ＝○）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６：１．４２（母日、ｄ、Ｊ＝７
ＨＺ、＝ＣＨＣＨ３）２．９９■日、Ｓ、一ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ −）３．５６（ＩＨ、ｑ、Ｊ＝７ＨＺ、＝ＣＨＣ
Ｈ３）６．７０−７．１４（７日、ｍ、芳香族プロトン
）ＭＳｍ／ｅ：２６８（Ｍ十）実施例６２一（５・６−ジヒドロー６−オキソベンゾ〔ｂ〕ピリ
ド〔３・２一ｆ〕オキセピン−９−イル）プ。ピオンアミド：２−〔３−（Ｑ−シアノエチル）ーフエ
ノキシ〕−３−ピリジル酢酸１．３夕及びポリ燐酸３０
夕の混合物を１５０ｏｏにて２時間加熱燈梓した。冷後、氷水を加えてポリ燐酸を分解し、１０％アンモニ
ア水で塩基性となし、クロロホルムにて抽出した。飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を蟹去して柚状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム／エタノール（５０／１）
の溶出部より２−（５・６ージヒドロー６ーオキソベン
ゾ〔ｂ〕ピリド〔３・２一ｆ〕オキセピンー９ーイル）
山プロピオンアミドの固形物を得た。更にこれをメタノ
ールより再結晶し、融点８９一９０ｏｏの淡黄色粉末２
５０のｏを得た。ＩＲ〃常舷１３狐‐１：３私ｕ乳２
０（ＮＨ）、１職０（Ｃ＝〇）ＭＳｍ／ｅ：２８２（Ｍ
＋）実施例７２−（５・６ージヒドロー６ーオキソベンゾ〔ｂ〕ピリ
ド〔３・２−ｆ〕オキセピン−９−ィル）−プロピオン
酸：２一（５・６ージヒドロー６ーオキソベンゾ〔ｂ〕
ビリド〔３・２−ｆ）オキセピンー９ーイル）ープロピ
オンアミド４０の９、水酸化カリウム１８０雌、水１．
５の‘及びエタノール５の‘の混合物を擬伴下５時間加
熱還流した。冷後、溶媒を留去して氷水を加え、酢酸酸性とし、クロ
ロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して油状物を得、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムーェタノールにて溶出、精製して２一（５・６ージ
ヒドロー６ーオキソベンゾ〔ｂ〕ピリド（３・２一ｆ〕
オキセピン−９−ィル）ーブロピオン酸の淡黄色粉末２
０の９を得た。ＩＲ〃精製ｃの‐１：１７１０、１粥０（Ｃ＝○）ＭＳ
ｍ／ｅ：２８３（Ｍ十）実施例８２一（１０・１１−ジヒドロー１１ーオキソジベンゾ〔
ｂ・ｆ〕オキセピン山２ーイル）ープロピオンアミド：
２−〔４′一（Ｑーシアノエチル）フエノキシ〕ーフェ
ニル酢酸７３０の９にポリ燐酸１５夕を加え、１００℃
にて０．曲時間加熱損拝した。反応後、氷片を加えて酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、黄色油状
物を得、シリカゲル１５夕を用いてカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルムにて溶出し、２−（１０・
１１−ジヒドロー１１ーオキソジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキ
セピンー２ーイル）ープｏピオンァミドの黄色油状物３
７８の夕（収率５２％）を得た。更に、これを酢酸エチ
ル−ｎ−へキサンの混合溶媒より再結晶して、融点１５
４〜１５５００の微黄色結晶を得た。ＩＲレ総支弧‐１
：３４００、３２００（Ｎ比）、１６７０（Ｃ＝〇）Ｎ
ｒ４Ｒ（ＣＤＣ１３）８：１．４２（細、ｄ、Ｊ＝７Ｈ
Ｚ、＝ＣＨＣＨ３）３．虫（ＩＨ、ｑ、Ｊ＝７ＨＺ、
＝ＣＨＣ比）４．０２（２日、ｓ、ＣＯＣＨ２）６．
０＆６．５２（斑、ｂ．ｓ、‐ＣＯＮ日２）６．８
４〜７．６２（細、ｍ、芳香族プロトン）７．９２（Ｉ
Ｈ、ｄ、Ｊ＝３ＨＺ、Ｃ，Ｈ）ＭＳｍ／ｅ：２８１（Ｍ
十）実施例９２一（１０・１１ージヒドロジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセ
ピンー２ーィル）ープロピオン酸：２−（１０・１１ー
ジヒドロー１１−オキソジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピン
ー２−イル）ープロピオンアミド１４５のｏをエタノー
ル５の‘に溶解し、抱水ヒドラジン１蹄商を加えて蝿拝
下に３時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去してジェチレングリコール１０私及
び水酸化ナトリウム５００の９を加えて１３２〜１３チ
０にて１時間加熱燈梓した。反応液を塩酸酸性として酢
酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
て洗浄した。アルカリ洗液を塩酸酸性として酢酸エチル
にて抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、濁
水硫酸ナトリウムにて乾媒した。溶媒を留去して褐色油
状物を得、シリカゲル５夕を用いてカラムクロマトグラ
フイーに付し、ク旧ロホルムにて藩出し、２一（１０・
１１ージヒドロジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピン−２ーィ
ル）−プーロピオン酸の微黄色油状物６５の９（収率４
７％）を得た。ＩＲ嫌墨弧‐１：１７１０（Ｃ＝０）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６：１．４４（細、ｄ、Ｊ＝７Ｈ
Ｚ、ＣＨＣＨ３）３．１０（４日、ｓ、一ＣＨ２ＣＨ
２ −）３．６３（ＩＨ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、＝ＣＨＣＨ
３）６．８０〜７．２８（７日、ｍ、芳香族プロトン）
ＭＳｍ／ｅ：２６８（Ｍ＋）実施例１０２一（１０・１１ージヒドロー１１ーオキソジベンゾ〔
ｂ・ｆ〕オキセピン−２ーイル）−プロピオン酸：２一
（１０・１１ージヒドロー１１ーオキソジベンゾ〔ｂ・
ｆ〕オキセピンー２ーイル）ープロピオンアミドを実施
例２と同様に操作して融点１５６〜１５７℃を示す微黄
色結晶を得た。ＩＲレ益裏凧‐１：１７００（肩）、１６８０（Ｃ＝○
）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６：１．４８（細、ｄ、Ｊ：７
日２、＝ＣＨＣＨ３）３．７２（ＩＨ、ｑ、Ｊ＝７Ｈ
Ｚ、ＣＨＣ比）４．０４（幻、ｓ、＝ＣＨ２）７．０５
〜７．７４（餌、ｍ、芳香族プｏトン）７．９２（ＩＨ
、ｄ、Ｊ＝３ＨＺ、Ｃ，Ｈ）ＭＳｍ／ｅ：２８２（Ｍ＋
）実施例１１２一（５・６ージヒドロー６ーオキソベンゾ〔ｂ〕ピリ
ド〔３・２一ｆ〕オキセピソ−８ーイル）プロピオンア
ミド：２一〔４′−（Ｑーシアノエチル）フエノキシ〕
−３−ピリジル酢酸１４７燐にポリ燐酸３夕を加え、約
１３００Ｃで３時間加熱縄拝した。放袷後、氷水を加えて過剰ののポリ燐酸を分解し、水酸
化ナトリウムでアルカリ性として、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去し３２のｃの褐色固化物を得た。シリカゲ
ル３夕を用いてカラムクロマトグラフィーに付しクロロ
ホルムで溶出し、さらに薄層クロマトグラフィー用プレ
−トを用いて精製し、融点２００〜２２０二０（分解点
）の無色結晶１５の９を得た。ＩＲ〃益９支肌‐１：３
４４０、３１８０（Ｎ比）、１６８０（Ｃ＝〇）ＮＭＲ
（（ＣＤ３）２ＳＯ）６：１．３０（細、ｄ、Ｊｉ７Ｈ
Ｚ、一ＣＨ３）３．６６（ＩＨ、ｑ、Ｊ＝７ＨＺ、ｉＣ
Ｈ）４．１０（２日、ｓ、ＣＯＣＨ２）６．８０（Ｉ
Ｈ、ｓ、Ｎ比）７．３０〜８．４０（７日、ｍ、芳香族プロトンおよび
Ｎ比プロトン）ＭＳｍ／ｅ：２８２（Ｍ十）実施例１２２一（１０・１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセ
ピンー２−イル）−プロピオンアミド：２−（１０・１
１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピンー２ーィル
）−ブロピオン酸１３２の９をベンゼン２泌に溶解し、
塩化チオニル０．６の‘及びピリジン３滴を加えて室温
にて１時間、さらに蝿梓下１時間加熱還流した。溶媒を蟹去してクロロホルム２叫に溶解し、２８％アン
モニア水２地中に加えて室温で３時間櫨拝した。反応液
を塩酸酸性として酢酸エチルで抽出し、ＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を蟹去して黄褐色油状物を得、シ
リカゲル６夕を用いてカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム：メタノール＝２００：１で溶出し、さ
らにベンゼン−ｎーヘキサンより再結晶して融点１２２
．５〜１３０℃の２一（１０・１１ージヒドロジベンゾ
〔ｂ・ｆ〕オキセピン−２ーイル）−プロピオンアミド
の淡黄色結晶１１５のｏ（収率８７％）を得た。ＩＲし
捲土弧‐１：３３２０、３１６０（Ｎ比）、１６６０（
Ｃ＝〇）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６：１．４８（細、ｄ、
Ｊ＝７日２、＝ＣＨＣＨ３）３．１２（岬、ｓ、−Ｃ
比ＣＨ２‐）３．５２（ＩＨ、ｑ、Ｊ＝７ＨＺ、−ＣＨＣ鴇）５‐１
０、５‐９０（２日、ｂ‐Ｓ、一Ｃ〇Ｎ！字）６．９
０〜７．６０（７日、ｍ、芳香族プロトン）ＭＳｍ／ｅ
：２６７（Ｍ＋）実施例１３２−（５・６ージヒドロー６−オキソベンゾ〔ｂ〕ピリ
ド〔３・２一ｆ〕オキセピン−８−イル）ーブロピオン
酸：２−（５・６ージヒドロ−６−オキソベンゾ〔ｂ〕
ピリド〔３・２一ｆ〕キセピンー８−イル）ープロピオ
ンアミド１００の９、水酸化カリウム４００のｏ、水１
．２５の【及びエタノール３．７５の乙の混合物を濃枠
下６時間加熱還流した。袷後、水を加えて、酢酸エチルにて洗浄し、水層を酢酸
酸性として酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗
浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を蟹去し
て得られた残物１０６の夕をシリカゲル３夕を用いて、
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムに溶出
、精製して２一（５・６−ジヒドロー６ーオキソベンゾ
〔ｂ〕ピリド〔３・２一ｆ〕オキセピン−８−ィル）ー
プ。ピオン酸の淡黄色油状物５２の夕（収率５２％）を
得た。ＩＲレ毎袋は肌‐１：１７１０、１６８５（Ｃ＝
○）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６：１．５０（緋、ｄ、Ｊ＝
８日２、ＣＨＣＨ３）３．７４（ＩＨ、ｑ、Ｊ＝８Ｈ
Ｚ、ＣＨＣ比）４．０３（が、ｓ、−ＣＨ２ＣＯ−）７
．２０〜８．３０（細、ｍ、芳香族ブｏトン）ＭＳｍ／
ｅ：■２８３（Ｍ＋）実施例１４２一（５・６ージヒドロベンゾ〔ｂ〕ピリド〔３・２−
ｆ〕オキセピンー８ーイル）−プロピオン酸：２一（５
・６−ジヒドロー６ーオキソベンゾ〔ｂ〕ピリド〔３・
２−ｆ〕オキセピンー８ーイル）ープロピオンアミド３
００秘をエタノール３０の‘に溶解し、抱水ヒドラジン
５の‘を滴下して加えて縄梓下１時間加熱還流した。反応後、溶媒を蟹去して得られた固形物にジェチレング
リコール３０の‘及び水酸化ナトリウム７００雌を加え
て、窒素気流下に１３０午０にて３時間加熱蝿辞した。
冷後、水を加えて酢酸エチルにて洗浄し、水層を酢酸酸
性として酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後
、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得
られた残物をシリカゲル９夕を用いてカラムクロマトグ
ラフイーに付し、ｎーヘキサン／アセトン（５／１〜２
ノ１）にて溶出し、２−（５・６−ジヒドロベンゾ〔ｂ
〕ピリド〔３・２−ｆ〕オキセピンー８ーィル）ープロ
ピオン酸の油状物２９夕を得た。更に、これを酢酸エチ
ルより再結晶して融点１８２．５〜１私。○の無色針状
晶１７のｏ（収率５．４％）を得た。ＩＲレ釜袋肌‐１
：１７１０（Ｃ『０）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６：１．５０（班、ｄ、Ｊコ８Ｈ
Ｚ、ＣＨＣＨ３）３．４０（４日、ｓ、一ＣＨ２ＣＨ
２一）３．６５（ＩＨ、ｑ、Ｊ＝８ＨＺ、＝ＣＨＣは
）６．９０〜８．１０（斑、ｍ、芳香族プロトン）ＭＳ
ｍノｅ：２６９（Ｍ＋）実施例、１５２一（５・６ージヒドロベンゾ〔ｂ〕ピリド〔３・２「
ｆ〕オキセピンー８ーイル）ープロピオンアミド：２一
（５・６ージヒドロベンゾ〔ｂ〕ピリド〔３・２−ｆ〕
オキセピンー８ーイル）−プロピオン酸５０の９及びジ
シクロヘキシルカルボジイミド５０の９を塩化メチレン
１０地に溶解し、アンモニアを飽和させた塩化メチレン
５の‘を加えて氷冷下に２時間蝿拝した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはヒドロキシ基またはアミノ基を、ＹはＣＨ
またはＮを、Ｘは酸素原子または２個の水素原子を示す
）で表わされるベンゾオキセピン誘導体。２一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＹは前記と同じ）で表される化合物である特許請求の範囲第１項記載のベ
ンゾオキセピン誘導体。３一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＹは前記と同じ）で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
ベンゾオキセピン誘導体。４一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同じ）で表わされる化合物である特許請求の範囲第２項記載の
ベンゾオキセピン誘導体。５一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同じ）で表わされる化合物である特許請求の範囲第２項記載の
ベンゾオキセピン誘導体。６一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同じ）で表わされる化合物である特許請求の範囲第２項記載の
ベンゾオキセピン誘導体。７一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同じ）で表わされる化合物である特許請求の範囲第２項記載の
ベンゾオキセピン誘導体。８一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同じ）で表わされる化合物である特許請求の範囲第３項記載の
ベンゾオキセピン誘導体。９一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同じ）で表わされる化合物である特許請求の範囲第３項記載の
ベンゾオキセピン誘導体。１０一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同じ）で表わされる化合物である特許請求の範囲第３項記載の
ベンゾオキセピン誘導体。１１一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同じ）で表わされる化合物である特許請求の範囲第３項記載の
ベンゾオキセピン誘導体。１２Ｒがヒドロキシ基である特許請求の範囲第１項な
いし第１１項の何れかの項記載のベンゾオキセピン誘導
体。１３Ｒがアミノ基である特許請求の範囲第１項ないし
第１１項の何れかの項記載のベンゾオキセピン誘導体。１４一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＹはＣＨまたはＮを示す）で表わされる化合物を縮合剤の存在下加熱反応せしめる
ことを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等がありま
す▼ （式中、Ｙは前記と同じ）で表わされるジヒドロオキソベンゾオキセピン酸アミド
誘導体の製造法。１５一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＹはＣＨまたはＮを示す）で表わされるジヒドロオキソベンゾオキセピンプロピオ
ン酸アミド誘導体を加水分解することを特徴とする一般
式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは前記と同じ）で表わされるジヒドロオキソベンゾオキセピンプロピオ
ン酸誘導体の製造法。１６一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＹはＣＨまたはＮを示す）で表わされるジヒドロオキソベンゾオキセピンプロピオ
ン酸アミド誘導体にヒドラジンを反応せしめて一般式▲
数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは前記と同じ）で表わされるヒドラゾンとなし、次いでこれをアルカリ
剤を反応せしめることを特徴とする一般式▲数式、化学
式、表等があります▼（式中、Ｙは前記と同じ）で表わされるジヒドロベンゾオキセピンプロピオン酸誘
導体の製造法。１７一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＹはＣＨまたはＮを示す）で表わされるジヒドロオキソベンゾオキセピンプロピオ
ン酸アミド誘導体にアルコール中鉱酸を反応せしめて一
般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はエステル残基を示し、Ｙは前記と同じ
）で表わされるジヒドロオキソベンゾオキセピンプロピ
オン酸エステル誘導体となし、次いでこれをクレメンゼ
ン還元に付して一般式▲数式、化学式、表等があります
▼ （式中、ＹおよびＲ＿１は前記と同じ）で表わされるジヒドロベンゾオキセピンプロピオン酸エ
ステル誘導体となし、更にこれを加水分解することを特
徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは前記と同じ）で表わされるジヒドロベンゾオキセピンプロピオン酸誘
導体の製造法。