JPS6019754B2 - 新規ピリダジニルヒドラゾン類及びその製法 - Google Patents
新規ピリダジニルヒドラゾン類及びその製法Info
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- JPS6019754B2 JPS6019754B2 JP53070438A JP7043878A JPS6019754B2 JP S6019754 B2 JPS6019754 B2 JP S6019754B2 JP 53070438 A JP53070438 A JP 53070438A JP 7043878 A JP7043878 A JP 7043878A JP S6019754 B2 JPS6019754 B2 JP S6019754B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D237/20—Nitrogen atoms
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- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は新規なビリダジニルヒドラゾン類及びそれら
の生理許容性塩類に関する。
の生理許容性塩類に関する。
この発明はまたそれらの化合物の製法に関する。詳しく
述べるならば、この発明は下記一般式１を有する新規な
ビリダジニルヒドラゾン類に関する。
述べるならば、この発明は下記一般式１を有する新規な
ビリダジニルヒドラゾン類に関する。
上式中、ＲＩは水素、塩素、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル、ヒドロキシル、カルバモィル、シアノ又は
基：−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７及びＲ８は独立に１〜
４個の炭素原子を有するアルキル又は２〜４個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキルを表わすか、又はＲ７及
びＲ８は、それらが結合している窒素原子とともに、モ
リホリン、ピベリジン又はＮーメチルピベラジン環を形
成していてもよい）を表わし、Ｒ２は水素を表わし、Ｒ
３は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、トリ
フルオロメチル、フェニル、ニトロ基もしくは１個又は
それ以上のメトキシ基により置換されたフェニル又はア
ルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
カルボニルを表わし、Ｒ４及びＲ５は水素を表わし、Ｒ
６はカルボキシル又は基：−Ｃ０２Ｒ９（ここで、Ｒ９
は１〜９個の炭素原子を有するアルキル又は５〜７個の
炭素原子を有するシクロアルキルを表わす）を表わし、
ｎは０，１，２又は３を表わす。
るアルキル、ヒドロキシル、カルバモィル、シアノ又は
基：−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７及びＲ８は独立に１〜
４個の炭素原子を有するアルキル又は２〜４個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキルを表わすか、又はＲ７及
びＲ８は、それらが結合している窒素原子とともに、モ
リホリン、ピベリジン又はＮーメチルピベラジン環を形
成していてもよい）を表わし、Ｒ２は水素を表わし、Ｒ
３は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、トリ
フルオロメチル、フェニル、ニトロ基もしくは１個又は
それ以上のメトキシ基により置換されたフェニル又はア
ルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
カルボニルを表わし、Ｒ４及びＲ５は水素を表わし、Ｒ
６はカルボキシル又は基：−Ｃ０２Ｒ９（ここで、Ｒ９
は１〜９個の炭素原子を有するアルキル又は５〜７個の
炭素原子を有するシクロアルキルを表わす）を表わし、
ｎは０，１，２又は３を表わす。
一般式１を有する化合物のうち好ましいものの代表的な
例は、ＲＩが塩素、ビス（２−ヒドロキシェチル）アミ
ノ又はモルホリノであり、Ｒ３がメチル又はフェニルで
あり、Ｒ４及びＲ５が水素であり、Ｒ６がカルボキシル
又はカンボン酸ェステル基であり、ｎが０，１又は２で
あるようなピリダジニルヒドラゾン類である。
例は、ＲＩが塩素、ビス（２−ヒドロキシェチル）アミ
ノ又はモルホリノであり、Ｒ３がメチル又はフェニルで
あり、Ｒ４及びＲ５が水素であり、Ｒ６がカルボキシル
又はカンボン酸ェステル基であり、ｎが０，１又は２で
あるようなピリダジニルヒドラゾン類である。
人間及び高等動物生体において、ノルアドレナリンは最
も重要な血圧調整剤であることがよく知られている ｛
Ｓ．Ｍ．Ｒａｐｏｐｏれ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ
，ＶＥＢ Ｖｅｒｌａｇ Ｖｏｌｋ ｕｎｄ ＣＥＳｕ
ｎｄｈｅｉｔ． ベルリン、７２０（１９６５）参照｝
。
も重要な血圧調整剤であることがよく知られている ｛
Ｓ．Ｍ．Ｒａｐｏｐｏれ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ
，ＶＥＢ Ｖｅｒｌａｇ Ｖｏｌｋ ｕｎｄ ＣＥＳｕ
ｎｄｈｅｉｔ． ベルリン、７２０（１９６５）参照｝
。
従って、病理学的高血圧はノルアドレナリンの生合成の
抑制により降下される ｛０．Ｓｃｈｉｅｒ及びＡ．Ｎ
舷肥ｒ，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌのｒｓｃｈｕｎｇ．
１３巻、ＢｉｒｋｈａｕｓｅｒＶｅｒｌａｇ．バーゼル
、１０刀頁（１９６＄王）｝。この生合成の第１の段階
はチロジンヒドロキシラーゼ酵素が生機触媒物として生
用するようなチロジンのヒドロキシル化からなり、一方
、第３の段階では生機触媒物としてのドパミン−３−ヒ
ドロキシラーゼ酵素の存在下にドパミンが８−ヒド。キ
シル化される。驚くべきことに、一般式１を有する新規
なピリダジニルヒドラゾン誘導体はかなりのチロジソヒ
ドロキシラーゼ及びドパミンー８−ヒドロキシラーゼ抑
制作用を示し、それによってノルアドレナリンの生合成
を抑制し、顕著なかつ永続性の血圧降下活性を示すとい
うことが予期せず見出されたのである。
抑制により降下される ｛０．Ｓｃｈｉｅｒ及びＡ．Ｎ
舷肥ｒ，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌのｒｓｃｈｕｎｇ．
１３巻、ＢｉｒｋｈａｕｓｅｒＶｅｒｌａｇ．バーゼル
、１０刀頁（１９６＄王）｝。この生合成の第１の段階
はチロジンヒドロキシラーゼ酵素が生機触媒物として生
用するようなチロジンのヒドロキシル化からなり、一方
、第３の段階では生機触媒物としてのドパミン−３−ヒ
ドロキシラーゼ酵素の存在下にドパミンが８−ヒド。キ
シル化される。驚くべきことに、一般式１を有する新規
なピリダジニルヒドラゾン誘導体はかなりのチロジソヒ
ドロキシラーゼ及びドパミンー８−ヒドロキシラーゼ抑
制作用を示し、それによってノルアドレナリンの生合成
を抑制し、顕著なかつ永続性の血圧降下活性を示すとい
うことが予期せず見出されたのである。
一般式１を有する化合物及びそれらの生理許容性塩は、
本発明に従い、ａ 下記一般式０： 〔上式中、ＲＩ及びＲ２は前記規定に同一のものを表わ
す〕を有する化合物を下記一般式ｍ： 〔上式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びｎは前記規定に
同一のものを表わす〕を有するケトンと反応させ、所望
ならばこのようにして得られた一般式１においてＲ６が
カルボキシル基である酸又はその反応性誘導体を一般式
Ｒ９０日（ここでＲ９は前記規定に同一のものを表わす
）を有するアルコール（ｔｅｎーブチルェステルを製造
すべき場合にはィソブチレン又はｔｅｒｔーブタノール
）で処理して、一般式においてＲ６が−ＣＯＯＲ９であ
る化合物を製造し、又はｂ 一般；私０）においてＲＩ
及びＲ２が前記規定に同一のものである化合物を下記一
般式Ｗ；Ｒ３一ＣニＣ−Ｃ０２Ｒ９
Ｗ〔上式中、Ｒ３及びＲ９は前記規定に同一のもの
を表わす〕を有するェステルと反応させて、一般式１に
おいてＲ３が前記規定に同一のものであり、Ｒ４及びＲ
５がそれぞれ水素であり、ｎが０であり、Ｒ６が基：−
Ｃ０２Ｒ９（ここで、Ｒ９は前記規定に同一のものを表
わす）である基である化合物を製造し、そして、所望に
より、得られた一般式１の化合物をその生理許容性の酸
付加塩に変成することによって製造される。
本発明に従い、ａ 下記一般式０： 〔上式中、ＲＩ及びＲ２は前記規定に同一のものを表わ
す〕を有する化合物を下記一般式ｍ： 〔上式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びｎは前記規定に
同一のものを表わす〕を有するケトンと反応させ、所望
ならばこのようにして得られた一般式１においてＲ６が
カルボキシル基である酸又はその反応性誘導体を一般式
Ｒ９０日（ここでＲ９は前記規定に同一のものを表わす
）を有するアルコール（ｔｅｎーブチルェステルを製造
すべき場合にはィソブチレン又はｔｅｒｔーブタノール
）で処理して、一般式においてＲ６が−ＣＯＯＲ９であ
る化合物を製造し、又はｂ 一般；私０）においてＲＩ
及びＲ２が前記規定に同一のものである化合物を下記一
般式Ｗ；Ｒ３一ＣニＣ−Ｃ０２Ｒ９
Ｗ〔上式中、Ｒ３及びＲ９は前記規定に同一のもの
を表わす〕を有するェステルと反応させて、一般式１に
おいてＲ３が前記規定に同一のものであり、Ｒ４及びＲ
５がそれぞれ水素であり、ｎが０であり、Ｒ６が基：−
Ｃ０２Ｒ９（ここで、Ｒ９は前記規定に同一のものを表
わす）である基である化合物を製造し、そして、所望に
より、得られた一般式１の化合物をその生理許容性の酸
付加塩に変成することによって製造される。
本発明の好ましい態様によれば、一般式０及びｍの化合
物は、２種の反応物を、１０〜１４０００の温度におい
て、水又は有機溶剤、好ましくはジェチルェーテルもし
くはテトラヒドロフラソの如きエーテル、低級脂肪族ア
ルコール又はベンゼン、トルェンもしくはキシレンの如
き芳香族炭化水素、中で反応させることによって一般式
１の化合物に変成される。
物は、２種の反応物を、１０〜１４０００の温度におい
て、水又は有機溶剤、好ましくはジェチルェーテルもし
くはテトラヒドロフラソの如きエーテル、低級脂肪族ア
ルコール又はベンゼン、トルェンもしくはキシレンの如
き芳香族炭化水素、中で反応させることによって一般式
１の化合物に変成される。
ある場合には、反応混合物に酸触媒、例えば４ートルェ
ンスルホン酸又は塩酸、を添加するのが有利である。一
般式０を有する出発原料のうちでは、下記の化合物が文
献に記載されている：３ークロロー６ーピリダジニルヒ
ドラジン｛Ｙａｋｕｇａｋｕねｓｓｈｉ、７５巻、７７
８（１９５５）；Ｃ．Ａ，５〇者筆、４９７０ｂ（１９
５６）｝、３ーピリダジニルヒドラジン〔Ｂ山１．ｓｏ
ｃ．ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ．１７９３（１９５９）｝
、３−メチル−６ーピリダジニルヒドラジン｛Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｓ比．Ｊａｐ．，７５萱、７７６（１９５５）
｝、３ーシアノー６−ピリダジニルヒドラジン｛ハンガ
リー特許第１６５３０４号明細書｝、及びァミ／置換ピ
リダジニルヒドラジン｛例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．，１８巻、７４１（１９７５）・１夕．Ｆａｍａｃｏ
Ｅｄ．Ｓｃｉ．，２準巻、９１９（１９６９）｝。
ンスルホン酸又は塩酸、を添加するのが有利である。一
般式０を有する出発原料のうちでは、下記の化合物が文
献に記載されている：３ークロロー６ーピリダジニルヒ
ドラジン｛Ｙａｋｕｇａｋｕねｓｓｈｉ、７５巻、７７
８（１９５５）；Ｃ．Ａ，５〇者筆、４９７０ｂ（１９
５６）｝、３ーピリダジニルヒドラジン〔Ｂ山１．ｓｏ
ｃ．ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ．１７９３（１９５９）｝
、３−メチル−６ーピリダジニルヒドラジン｛Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｓ比．Ｊａｐ．，７５萱、７７６（１９５５）
｝、３ーシアノー６−ピリダジニルヒドラジン｛ハンガ
リー特許第１６５３０４号明細書｝、及びァミ／置換ピ
リダジニルヒドラジン｛例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．，１８巻、７４１（１９７５）・１夕．Ｆａｍａｃｏ
Ｅｄ．Ｓｃｉ．，２準巻、９１９（１９６９）｝。
現状において新規と認められる一般式０‘こ包含される
他のピリダジニルヒドラジンについては、後において実
験結果の記載とともに述べる。一般式ｍの化合物は当業
者に知られている。カルボン酸ェステルは、例えば、対
応するシアノ化合物のグリニャール反応により、又は反
応するメチルケトン誘導体のアルコキシカルボニル化に
より製造することができる｛Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，６３巻、２２５２（１９４１）及び６７巻、２１
９７（１９４５）参照｝。一般式ｍの化合物を製造する
ための他の公知の方法は対応する混合無水物をグリニャ
ール反応に付することからなる ｛Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ，３３雀、５９５（１９７７）｝。一般式ｍにおい
てＲ６がカルボキシル基である化合物は通常対応するカ
ルポン酸ェステルの温和なアルカリ性加水分解により製
造される｛例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ比．，８１
巻、２５斑（１９５９）：Ｌｉｅｂｉ鞍Ａ血．，６９９
巻、３３（１９６６）及び３１７巻、９８（１９０１）
；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，７２巻、９１９（１９３９）参
照｝。
他のピリダジニルヒドラジンについては、後において実
験結果の記載とともに述べる。一般式ｍの化合物は当業
者に知られている。カルボン酸ェステルは、例えば、対
応するシアノ化合物のグリニャール反応により、又は反
応するメチルケトン誘導体のアルコキシカルボニル化に
より製造することができる｛Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，６３巻、２２５２（１９４１）及び６７巻、２１
９７（１９４５）参照｝。一般式ｍの化合物を製造する
ための他の公知の方法は対応する混合無水物をグリニャ
ール反応に付することからなる ｛Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ，３３雀、５９５（１９７７）｝。一般式ｍにおい
てＲ６がカルボキシル基である化合物は通常対応するカ
ルポン酸ェステルの温和なアルカリ性加水分解により製
造される｛例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ比．，８１
巻、２５斑（１９５９）：Ｌｉｅｂｉ鞍Ａ血．，６９９
巻、３３（１９６６）及び３１７巻、９８（１９０１）
；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，７２巻、９１９（１９３９）参
照｝。
一般式１においてＲ６がカルボキシル基である化合物は
下記に述べるようにして一般式１においてＲ６が−ＣＯ
ＯＲ９基である化合物に変成されるのが好ましい。
下記に述べるようにして一般式１においてＲ６が−ＣＯ
ＯＲ９基である化合物に変成されるのが好ましい。
カルボン酸ェステル、即ちＲ６が一Ｃ０２Ｒ９基（ここ
で、Ｒ９は前記規定に同一のものを表わす）である化合
物、を製造すべき場合には、第１の段階において一般式
１の酸が塩化チオニルによりその酸塩化物に変成される
。
で、Ｒ９は前記規定に同一のものを表わす）である化合
物、を製造すべき場合には、第１の段階において一般式
１の酸が塩化チオニルによりその酸塩化物に変成される
。
溶剤として、過剰量の塩化チオニルを用いることができ
、反応はクロロホルム又はジクロロェタンの如き塩素化
炭化水素又はベンゼンの如き炭化水素中で実施すること
ができる。得られた酸塩化物は次いで一般式Ｒ９０日を
有するアルコール又はこのアルコールによるアルカリ金
属アルコラートと、好ましくは過剰量のアルコール中、
０℃乃至そのアルコ−ルの沸点の温度において、反応さ
れる。メチル又はエチルェステルを製造すべき場合には
、また一般式１を有する酸を気体塩酸を含むメタノール
又はエタノールと反応させることにより行うことができ
る。
、反応はクロロホルム又はジクロロェタンの如き塩素化
炭化水素又はベンゼンの如き炭化水素中で実施すること
ができる。得られた酸塩化物は次いで一般式Ｒ９０日を
有するアルコール又はこのアルコールによるアルカリ金
属アルコラートと、好ましくは過剰量のアルコール中、
０℃乃至そのアルコ−ルの沸点の温度において、反応さ
れる。メチル又はエチルェステルを製造すべき場合には
、また一般式１を有する酸を気体塩酸を含むメタノール
又はエタノールと反応させることにより行うことができ
る。
一般式Ｎのェステルは通常適当なアルキルトリフヱニル
ホスホールアニリデンアセテートを酸塩化物と反応させ
、得られたアクリリドを熱分解に付することにより製造
される ｛ＬｉｅｂｉｇｓＡｎＭ１ｅｎ．２８２（１９
７７）｝。
ホスホールアニリデンアセテートを酸塩化物と反応させ
、得られたアクリリドを熱分解に付することにより製造
される ｛ＬｉｅｂｉｇｓＡｎＭ１ｅｎ．２８２（１９
７７）｝。
一般式１の化合物は、一般式１の塩基を例えばエーテル
、メタノール、エタノール又はイソプロパノールに溶解
し、得られた溶液にメタノール、エタノール又はエーテ
ル中対応する無機酸の溶液又はメタノール、エタノール
、イソプロパノール、エーテル又はアセトン中適当な有
機酸の溶液を冷却下に滴下することによって、それらの
酸付加塩に変成されるのが好ましい。
、メタノール、エタノール又はイソプロパノールに溶解
し、得られた溶液にメタノール、エタノール又はエーテ
ル中対応する無機酸の溶液又はメタノール、エタノール
、イソプロパノール、エーテル又はアセトン中適当な有
機酸の溶液を冷却下に滴下することによって、それらの
酸付加塩に変成されるのが好ましい。
沈澱を炉別し、必要により再結晶する。適当な無機酸と
して好ましいものの代表例は、塩酸、臭化水素、硫酸及
び燐酸である。
して好ましいものの代表例は、塩酸、臭化水素、硫酸及
び燐酸である。
酒石酸、マレィン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ェ
タンスルホン酸及び４−トルェンスルホン酸は有機酸と
して有利に用いられる。本発明に係る新規な化合物のチ
ロジンヒドロキシラーゼ抑制活性（ＴＨ抑制活性）を、
ラットの副腎均等質に対して、Ｎａｇａｔｓｕの方法｛
ＡＭ１．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，９巻、１２２（１９６４）
｝により、試験管内で試験した。放射性チロジンはｌｋ
ｅ地により開発された方法 ｛Ｊ．Ｂｉｏ】．Ｃｈｅｍ
．２４１巻、４４５２（１９６６）｝によって精製され
た。ラットの劉啓均等質のＴＨ活性は０．６４±袖ｍｏ
ｌｅｓ／の９蛋白質／６仇ｈｉｎの量となった。本発明
に係る化合物のドパミン−８−ヒドロキシラーゼ抑制活
性（ＤＢＨ抑制活性）を、牛の副腎製剤に対して、修正
Ｎａ鞍ｔｓｕ法｛Ｂ．Ｂ．Ａｃね．１３９巻、３１９（
１９６７）｝により試験した。
タンスルホン酸及び４−トルェンスルホン酸は有機酸と
して有利に用いられる。本発明に係る新規な化合物のチ
ロジンヒドロキシラーゼ抑制活性（ＴＨ抑制活性）を、
ラットの副腎均等質に対して、Ｎａｇａｔｓｕの方法｛
ＡＭ１．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，９巻、１２２（１９６４）
｝により、試験管内で試験した。放射性チロジンはｌｋ
ｅ地により開発された方法 ｛Ｊ．Ｂｉｏ】．Ｃｈｅｍ
．２４１巻、４４５２（１９６６）｝によって精製され
た。ラットの劉啓均等質のＴＨ活性は０．６４±袖ｍｏ
ｌｅｓ／の９蛋白質／６仇ｈｉｎの量となった。本発明
に係る化合物のドパミン−８−ヒドロキシラーゼ抑制活
性（ＤＢＨ抑制活性）を、牛の副腎製剤に対して、修正
Ｎａ鞍ｔｓｕ法｛Ｂ．Ｂ．Ａｃね．１３９巻、３１９（
１９６７）｝により試験した。
牛の副腎製剤の特異活性は７８０±５瓜ｍｏｌｅｓ／の
９蛋白質／６肌ｉｎであると認められた。一般式１に包
含されるいくつかの化合物の抑制作用を、いくつかの公
知の化合物との比較において下記の表１に挙げる。
９蛋白質／６肌ｉｎであると認められた。一般式１に包
含されるいくつかの化合物の抑制作用を、いくつかの公
知の化合物との比較において下記の表１に挙げる。
表１
本発明に係る新規化合物の血圧降下活性を、自然高血圧
ラット（Ｗｉｓｔａｒ−○ｋａｍｏｔｏラット）に対し
、Ａｒｚｎ．Ｆｏｒｓｃｈ．，６巻、２２２（１９５６
）に記載の方法に従って試験した。
ラット（Ｗｉｓｔａｒ−○ｋａｍｏｔｏラット）に対し
、Ａｒｚｎ．Ｆｏｒｓｃｈ．，６巻、２２２（１９５６
）に記載の方法に従って試験した。
覚醒動物の収縮期血圧を、試験化合物の経口投与の４，
２４，４８及び７観音間後に、尾部動脈において測定し
た。得られた結果を下記の表０１こ示す。表□ 被験化合物のうち、例１，３，５，６，８，９，１０，
１７，１９，２２，２３，２４，２６，２７，２９，３
０，３１，３９ ４０及び４１の化合物は顕著な血圧降
下活性（一１５％以上）を示した。
２４，４８及び７観音間後に、尾部動脈において測定し
た。得られた結果を下記の表０１こ示す。表□ 被験化合物のうち、例１，３，５，６，８，９，１０，
１７，１９，２２，２３，２４，２６，２７，２９，３
０，３１，３９ ４０及び４１の化合物は顕著な血圧降
下活性（一１５％以上）を示した。
化合物９及び１０の作用はこれらを５０肌／ｋ９の投与
量で用いた場合に７幼時間持続した。投与量が２０の９
／ｋ９の場合は４脚寺間持続した。これらの化合物のラ
ットに対する経口急性毒性及び従って治療指数もまた好
ましいものである。生化学的及び薬理学的実験は強力な
酵素抑制活性とともに持続性のかつ強力な血圧降下作用
があらわれることを示す。一般式１の化合物は１日当り
５０〜３０００の９の投与量で治療に用いることができ
る。下記の例において本発明を更に詳しく説明する。
量で用いた場合に７幼時間持続した。投与量が２０の９
／ｋ９の場合は４脚寺間持続した。これらの化合物のラ
ットに対する経口急性毒性及び従って治療指数もまた好
ましいものである。生化学的及び薬理学的実験は強力な
酵素抑制活性とともに持続性のかつ強力な血圧降下作用
があらわれることを示す。一般式１の化合物は１日当り
５０〜３０００の９の投与量で治療に用いることができ
る。下記の例において本発明を更に詳しく説明する。
尚、これらの例は本発明を限定する意味のものではない
。例１ ３−（エトキシカルボニル）−２−プロピリデンー（３
−クロロー６ーピリダジエル）ヒドラゾン方法 ａ ４．３５夕（３０ミリモル）の３ークロロ−６ーピリダ
ジニルヒドラジン、３．９５夕（３０ミリモル）のアセ
ト酢酸エチル及び３６肌のエタノールの混合物を室温で
８時間損拝し、次いで一夜間放置した。
。例１ ３−（エトキシカルボニル）−２−プロピリデンー（３
−クロロー６ーピリダジエル）ヒドラゾン方法 ａ ４．３５夕（３０ミリモル）の３ークロロ−６ーピリダ
ジニルヒドラジン、３．９５夕（３０ミリモル）のアセ
ト酢酸エチル及び３６肌のエタノールの混合物を室温で
８時間損拝し、次いで一夜間放置した。
次に、エタノールを真空蒸発させ、残留物を水で粉砕し
、炉遇し、乾燥した。１２４〜１２７０の融点を有する
標題の化合物５．６夕（７２．５％）を得た。
、炉遇し、乾燥した。１２４〜１２７０の融点を有する
標題の化合物５．６夕（７２．５％）を得た。
得られた生成物の塩酸塩を、塩基をエーテル中に懸濁さ
せ、この懸濁液を気体乾燥塩酸で飽和することにより製
造した。沈澱した生成物を炉別し、エーテルで洗浄し、
融点１４３〜１４５ｏｏ。方法 ｂ０．７２夕（５ミリ
モル）の３ークロロー６ーピリダジニルヒドラジン、１
．０２夕（５ミリモル）のフタル酸水素カリウムを含む
１００の‘の水溶液及び０．６５夕（５ミリモル）のア
セト酢酸エチルの混合物を室温で４■ご間燈拝した。
せ、この懸濁液を気体乾燥塩酸で飽和することにより製
造した。沈澱した生成物を炉別し、エーテルで洗浄し、
融点１４３〜１４５ｏｏ。方法 ｂ０．７２夕（５ミリ
モル）の３ークロロー６ーピリダジニルヒドラジン、１
．０２夕（５ミリモル）のフタル酸水素カリウムを含む
１００の‘の水溶液及び０．６５夕（５ミリモル）のア
セト酢酸エチルの混合物を室温で４■ご間燈拝した。
生成した沈澱物を炉則し、水洗し、乾燥した。１．０夕
（７７．５％）の標題の化合物が得られた。
（７７．５％）の標題の化合物が得られた。
例２〜３９
例１の方法ａと同様にして、下記の表ｍに示す一般式１
の化合物を得た。
の化合物を得た。
例 ３９
４−（エトキシカルポニル）一２ーブチリデン−（３ー
クロロー６ービリダジニル）ヒドラゾン１．２１夕（５
ミリモル）の４ーカルボキシー２ープチリデン−（３−
クロロー６ーピリグジニル）ヒドラジン及び１０の‘の
１０％塩酸エタノール溶液の混合物を室温で５時間櫨拝
した。
クロロー６ービリダジニル）ヒドラゾン１．２１夕（５
ミリモル）の４ーカルボキシー２ープチリデン−（３−
クロロー６ーピリグジニル）ヒドラジン及び１０の‘の
１０％塩酸エタノール溶液の混合物を室温で５時間櫨拝
した。
反応混合物を２５地の水中に注ぎ、アンモニアによりｐ
Ｈを中性に調整した。生成した沈澱を炉別し、水洗し、
エタノールより再結晶した。０．８夕（５９％）の標題
の化合物を得た。
Ｈを中性に調整した。生成した沈澱を炉別し、水洗し、
エタノールより再結晶した。０．８夕（５９％）の標題
の化合物を得た。
融点斑〜９ｇｏｏ例 ４０
１，２ージー（メトキシカルボニル）ヱチリデン−（３
ークロロ−６−ピリダジニル）ヒドラゾン１４．４５夕
（０．１モル）の３ークロロー６ーピリダジニルヒドラ
ジン及びｌ００似のジオキサンの縄梓混合物に、１４‐
２１夕（０．１モル）のジメチルアセチンジカルボキシ
レート及び７５の‘のジオキサンの混合物を室温におい
て、３び分内に滴加した。
ークロロ−６−ピリダジニル）ヒドラゾン１４．４５夕
（０．１モル）の３ークロロー６ーピリダジニルヒドラ
ジン及びｌ００似のジオキサンの縄梓混合物に、１４‐
２１夕（０．１モル）のジメチルアセチンジカルボキシ
レート及び７５の‘のジオキサンの混合物を室温におい
て、３び分内に滴加した。
反応濠合物を更に５時間燈拝した。次に、ジオキサンを
真空で蒸発させ、残留物をエタノールより再結晶して、
１３８〜１４１℃の融点を有する標題の化合物１９．５
夕（６８．５％）を得た。同じ操作により３一（ェトキ
シカルボニル）−２プロピリデン−（３ークロロー６−
ピリダジニル）ヒドラゾン（例１）を製造した。
真空で蒸発させ、残留物をエタノールより再結晶して、
１３８〜１４１℃の融点を有する標題の化合物１９．５
夕（６８．５％）を得た。同じ操作により３一（ェトキ
シカルボニル）−２プロピリデン−（３ークロロー６−
ピリダジニル）ヒドラゾン（例１）を製造した。
収率３８５％。例 ４１
２−（エトキシカルボニル）一１ーエチリデン−（３ー
クロロー６ーピリダジニル）ヒドラゾン出発原料として
プロピオール酸エチルを用いた以外は、例４０の操作を
繰り返した。
クロロー６ーピリダジニル）ヒドラゾン出発原料として
プロピオール酸エチルを用いた以外は、例４０の操作を
繰り返した。
収率６７％、融点１１５〜１１７０。例 ４２
２−（エトキシカルボニル）一１−エチリデンー（３−
モルホリノー６−ピリダジニル）ヒドラゾン出発原料と
して３ーモルホリノー６ーピリダジニルヒドラゾン及び
ブロピオール酸エチルを用いた以外は、例４０に述べた
操作を繰り返した。
モルホリノー６−ピリダジニル）ヒドラゾン出発原料と
して３ーモルホリノー６ーピリダジニルヒドラゾン及び
ブロピオール酸エチルを用いた以外は、例４０に述べた
操作を繰り返した。
収率４３％、融点１８０午０〜１８４℃。例 ４３
２００のｏの活性成分を含み、下記の組成を有する経口
錠剤を調製した。
錠剤を調製した。
３一（企てｔープトキシカルボニル）一２ープロピリデ
ン−３（３ーモルホリノー６ーピリダジニル）ヒドラゾ
ン ２００岬微結晶セルロース
１４６．４の９コロイド状シリカ
１．８の９ステアリン酸マグネシウム
１．８の９錠剤をフィルムコートにより被
覆した平均重量３５０雌注射液： ２５のｏの活性成分（塩基として）を含む非経口投与用
のアンプルを調製した。
ン−３（３ーモルホリノー６ーピリダジニル）ヒドラゾ
ン ２００岬微結晶セルロース
１４６．４の９コロイド状シリカ
１．８の９ステアリン酸マグネシウム
１．８の９錠剤をフィルムコートにより被
覆した平均重量３５０雌注射液： ２５のｏの活性成分（塩基として）を含む非経口投与用
のアンプルを調製した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式Iを有する化合物及びその生理許容性塩
。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上式中、Ｒ＾１は
水素、塩素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ヒ
ドロキシル、カルバモイルシアノ又は基：−ＮＲ＾７Ｒ
＾８（ここで、Ｒ＾７及びＲ＾８は独立に１〜４個の炭
素原子を有するアルキル又は２〜４個の炭素原子を有す
るヒドロキシアルキルを表わすか、又はＲ＾７及びＲ＾
８は、それらが結合している窒素原子とともに、モリホ
リン、ピペリジン又はＮ−メチルピペラジン環を形成し
ていてもよい）を表わし、Ｒ＾２は水素を表わし、Ｒ＾
３は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、トリ
フルオロメチル、フエニル、ニトロ基もしくは１個又は
それ以上のメトキシ基により置換されたフエニル又はア
ルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
カルボニルを表わし、Ｒ＾４及びＲ＾５は水素を表わし
、Ｒ＾６はカルボキシル又は基：ＣＯ＿２Ｒ＾９（ここ
で、Ｒ＾９は１〜９個の炭素原子を有するアルキル又は
５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルを表わす）
を表わし、ｎは０，１，２又は３を表わす。 ２ ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−プロ
ピリデン−（３−モルホリノ−６−ビリダジニル）ヒド
ラゾン又はその生理許容性塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ３ ３−（イソプロポキシカルボニル）−２−プロピリ
デン−（３−クロロ−６−ピリダジニル）ヒドラゾン又
はその生理許容性塩である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1372 | 1977-06-13 | ||
| HU77GO1372A HU176972B (hu) | 1977-06-13 | 1977-06-13 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5416486A JPS5416486A (en) | 1979-02-07 |
| JPS6019754B2 true JPS6019754B2 (ja) | 1985-05-17 |
Family
ID=10996833
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53070438A Expired JPS6019754B2 (ja) | 1977-06-13 | 1978-06-13 | 新規ピリダジニルヒドラゾン類及びその製法 |
| JP56123924A Expired JPS6021983B2 (ja) | 1977-06-13 | 1981-08-07 | 新規ピリダジニルヒドラゾン類及びその製法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56123924A Expired JPS6021983B2 (ja) | 1977-06-13 | 1981-08-07 | 新規ピリダジニルヒドラゾン類及びその製法 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4259328A (ja) |
| JP (2) | JPS6019754B2 (ja) |
| AT (1) | AT359075B (ja) |
| AU (1) | AU521639B2 (ja) |
| BE (1) | BE868027A (ja) |
| BG (2) | BG33284A3 (ja) |
| CA (1) | CA1077937A (ja) |
| CH (1) | CH638189A5 (ja) |
| CS (1) | CS244653B2 (ja) |
| DD (1) | DD138901A5 (ja) |
| DE (1) | DE2825861A1 (ja) |
| DK (1) | DK148683C (ja) |
| ES (1) | ES470751A1 (ja) |
| FI (1) | FI64149C (ja) |
| FR (1) | FR2394535A1 (ja) |
| GB (1) | GB2000125B (ja) |
| HU (1) | HU176972B (ja) |
| IL (1) | IL54899A (ja) |
| NL (1) | NL7806381A (ja) |
| NO (1) | NO154392C (ja) |
| PL (2) | PL113062B1 (ja) |
| SE (1) | SE445216B (ja) |
| SU (3) | SU867300A3 (ja) |
| YU (1) | YU40710B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5470229A (en) * | 1977-11-11 | 1979-06-05 | Toray Ind Inc | Separation of 8c aromatic hydrocarbons |
| HU178552B (en) * | 1978-07-14 | 1982-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new blood pressure lowering composition of increased activity |
| HU179191B (en) * | 1979-05-07 | 1982-09-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for preparing 6-/substituted amino/-3-pyridazinyl-hydrazines and salts thereof |
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| US5417208A (en) * | 1993-10-12 | 1995-05-23 | Arrow International Investment Corp. | Electrode-carrying catheter and method of making same |
| EE04588B1 (et) * | 1997-10-27 | 2006-02-15 | Neurosearch A/S | Heteroarüüldiasatsükloalkaanid kui atsetüülkoliini nikotiinretseptorite kolinergilised ligandid, nende kasutamine ravimitena ning neid sisaldav farmatseutiline kompositsioon |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1157642A (en) * | 1965-10-08 | 1969-07-09 | Lepetit Spa | 3-Hydrazino-6-Amino-Pyridazines |
| US3528969A (en) * | 1967-11-30 | 1970-09-15 | Sandoz Ag | Benzylidene hydrazones |
| US3642792A (en) * | 1968-02-26 | 1972-02-15 | Lepetit Spa | Pyridazine derivatives |
| US3706744A (en) * | 1970-11-16 | 1972-12-19 | Sandoz Ag | Hydrazone derivatives of 3-substituted amino-6-hydrazino pyridazines |
| US3717632A (en) * | 1971-01-29 | 1973-02-20 | Sandoz Ag | Substituted-3-hydrazino pyridazines |
| US3717635A (en) * | 1971-02-22 | 1973-02-20 | Sandoz Ag | Hydrazino and substituted hydrazino pyridazine-n-oxides |
| DE2202744A1 (de) * | 1972-01-21 | 1973-07-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nitrofuryl-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu-pyridazin-amide |
| US3978057A (en) * | 1972-04-05 | 1976-08-31 | Sandoz, Inc. | Substituted amino-hydrazinopyridazines |
| ES431009A1 (es) * | 1974-05-09 | 1976-10-16 | Isf Spa | Procedimiento para la preparacion de derivados de 3-benci- lidenhidracino-6-aminopiridacina. |
| FR2306697A1 (fr) * | 1975-04-10 | 1976-11-05 | Sogeras | Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants |
-
1977
- 1977-06-13 HU HU77GO1372A patent/HU176972B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-06-05 SE SE7806577A patent/SE445216B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 AT AT424078A patent/AT359075B/de active
- 1978-06-12 BG BG041016A patent/BG33284A3/xx unknown
- 1978-06-12 CH CH636778A patent/CH638189A5/de not_active IP Right Cessation
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- 1978-06-12 CA CA305,202A patent/CA1077937A/en not_active Expired
- 1978-06-12 BE BE1008927A patent/BE868027A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 SU SU2627503A patent/SU867300A3/ru active
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- 1978-06-12 DD DD78205942A patent/DD138901A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 US US05/914,778 patent/US4259328A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-06-12 GB GB7826696A patent/GB2000125B/en not_active Expired
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- 1978-06-13 DE DE19782825861 patent/DE2825861A1/de active Granted
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