JPS6023673B2 - ピリミド〔４，５−ｅ〕〔１，３，４〕チアジアジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬などとして有用な新規ピリミド〔４・５−
ｅ〕〔１・３・４〕チアジアジン誘導体およびその製造
方法に関する。

さらに詳しくは、本発明は一般式 〔式中、ＲＩは水素原子またはアルキル基を、Ｒ２はア
ルキル基を、Ｒ３は水素原子、アルキル基、アルケニル
基、フェニル基、ハロゲンで置換されたフェニル基、フ
ェニルーアルキル基またはアシル基を、Ｒ４は水素原子
、アルキル基を示す〕で表わされるピリミド〔４１５−
ｅ〕〔１１３・４〕チアジアジン誘導体およびその製造
方法に関する。

上記一般式（１）に関し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４
で示されるアルキル基としては、好ましくは低級アルキ
ル基、なかでも炭素数６以下のアルキル基（例、メチル
、エチル、ｎープロピル、ｉープロピル、ｎーブチル、
ｉーブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔーブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｉーベンチル、ｎーヘキシル、ｉーヘキシル基）が
あげられ、とりわけ炭素数４以下のアルキル基が好まし
い。

Ｒ３で示されるアルケニル基としては、好ましくは低級
アルケニル基、とりわけ炭素数６以下のアルケニル基（
例、ビニル、アリル、１−プロベニル、イソプロベニル
、２ーブテニル基）が好ましい。Ｒ３で示されるハロゲ
ンで置換されたフェニル基のハｑゲンとしては、たとえ
ば塩素、フッ素、臭素、ヨウ素があげられる。Ｒ３で示
されるフェニルーアルキル基としては、アルキル部分の
炭素数３以下のフェニルーアルキル基が好ましく、たと
えばペンジル基、フェネチル基などがあげられる。Ｒ３
で示されるアシル基としては、低級アルカノィル基、置
換されてもよいペンゾイル基などが好ましく、とりわけ
アルキル部分の炭素数４以下の低級アルカノィル基（例
、アセチル、プロピオニル、２ーブチリル、ｉ−ブチリ
ル基）、ベンゾィル基が好ましい。上記一般式（１）の
化合物としては、ＲＩおよびＲ２がそれぞれ低級アルキ
ル基である化合物、およびＲＩが水素原子、Ｒ２が低級
アルキル基である化合物が好ましい。

上記一股式（１）で表わされる化合物は、たとえば次の
新規合成反応により製造するとができる。

〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義、Ｒ４は
水素原子またはアルキル基を示す）上記反応は化合物（
ロ）に酸化剤を反応させることにより一般式（ｌａ）の
化合物を得るものである。

本反応は通常溶媒の存在下で行われ、かかる溶媒として
は、たとえばハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、
塩化メチレンなど）やジオキサン、ベンゼンなどがあげ
られる。酸化剤としては、たとえばＮ−クロロコハク酸
ィミド、Ｎ−フロモコハク酸ィミド、Ｎーブロモアセト
アミドなどの比較的酸化力の弱い酸化剤があげられ、な
かでもＮークロロコハク酸ィミドが好ましい。酸化剤の
使用量は、化合物（ロ）１モル量に対して約１〜４モル
量程度、好ましくは約１〜２モル量程度である。反応温
度は通常約０〜５０３０程度、好ましくは約２０〜３０
℃程度の範囲内の温度である。反応時間は通常約０．５
〜１斑嵩間程度、好ましくは約１〜３時間程度である。
かくして製造される一般式（１）の化合物は通常の分離
精製手段（例、有機溶媒からの再結晶など）により単離
することができる。

この場合、一般式（１）の化合物は適当な塩、たとえば
醗付加塩（例、臭化水素酸塩、塩酸塩など）として単離
してもよい。本発明のピリミド〔４・５一ｅ〕〔１・３
・４〕チアジアジン譲導体（１）およびその塩は、文献
未載の新規骨格を有する異項環化合物であり、ｃ一ＡＭ
Ｄ（サイクリツク アデノシンモノホスフェート）ホス
ホジェステラーゼ阻害作用・ヒスタミン日２−レセプタ
ー阻害作用および動物とりわけ隅乳動物（例、ヒト、ィ
ヌ、ウサギ、ラット、マウス）に対して、降圧、利尿、
抗炎症、胃液分泌抑制作用を示し、たとえば高血圧症、
浮腫、胃かいようなどの疾病に対する降圧剤、利尿剤、
抗炎症剤、胃かいよう治療剤としてまた抗菌作用も有す
るため抗菌剤として有用であるばかりでなく、生物化学
試験のための試薬としても有用である。

化合物（１）およびその塩をかかる医薬として用いる場
合、それ自体あるいは適宜の薬理的に許＊客される担体
、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、額粒、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤、座剤、塗布剤などの形態で経口的または
非経口的に安全に投与することができる。

投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によっ
ても異なるが、たとえば成人の高血圧症に対する降圧、
利尿剤として投与する場合、経口投与では１回あたり約
０．３〜１雌／ｋｇ（体重）程度、１日量として約１〜
４の９／ｋ９（体重）程度がそれぞれ好ましい投与量で
ある。また、本発明の化合物（１）およびその塩は新規
な医薬の合成中間体としても有用である。たとえば、一
般式（ｌｄ）の化合物は下記の反応により、本発明化合
物と同様の作用および用途を有する新規化合物（血）に
導くことができる。〔式中、ＲＩ′およびＲ２′はアル
キル基を、Ｒ５はアシル基を示す〕上記一股式中、Ｒ５
としてのアシル基は低級アルカノィル基を示す。

上記のアシル化反応は、通常のァシル化剤（例、酸無水
物、酸ハロゲン化物など）を用いて行うことが出釆る。
通常、反応は適当な溶媒（例、ピリジンなど）中、室温
で約１※〜３時間程度行なうのが好ましい。さらに、一
般式（ｌｅ）の化合物は下記の反応により解熱、鎮痛、
抗炎症剤として有用な〔１・２・３）チアジアゾロ〔４
・５一ｄ〕ピリミジン誘導体〔特開昭５２−１０５１９
４号（特豚昭５１−２１５１２号）〕へも導くことが出
来る。

〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は一般式（１）で示した
ものと同意義〕上記反応は化合物（ｌｅ）に酸化剤（臭
素等の比較的酸化力の強い酸化剤）を反応させることに
より一般式（Ｗ）の化合物を得るものである。

本反応は通常、溶媒（例、クロロホルム、塩化メチレン
など）中、室温で約１〜３時間程度行うのが好ましい。
前記本発明化合物（１）の製造に用いられる原料化合物
（０）は、たとえば下記の反応によって製造することが
できる〔特開昭５２−１０５１９４号（椿磯昭５１−２
１５１２号）〕。

〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義〕
上記‘ａーの方法は、まず化合物（Ｖ）に化合物（Ｗ）
を反応させて化合物（ロ）を得る。

この反応は通常、溶媒の存在下、加熱することによって
進行させられる。かかる溶媒としては、たとえば極性非
プロトン溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルフオキシド、ピリジン、酢酸エチル、アセトンなど）
やその他の非プロトン溶媒（例、ジオキサン、ベンゼン
など）などがあげられる。反応温度は通常約２び〜１０
００Ｃ程度、好ましくは約５０〜８０００程度の範囲内
の温度である。反応時間は通常約１〜１餌時間程度、好
ましくは約１〜４時間程度である。化合物（Ｗ）の使用
量は、化合物（Ｖ）１モル量に対して約１〜５モル量程
度、好ましくは約１〜２モル量程度である。Ｒ３が水素
原子の場合、反応液中においてチオシアン酸を生成させ
（たとえば、チオシアン酸アンモニウム、チオシアン酸
カリウム等のチオシアン酸塩と塩酸を反応させて生成さ
せる）、化合物（Ｖ）と反応させることによってＲ３が
水素原子である化合物（０）を得ることができる。この
反応は、通常、溶媒の存在下で加熱することによって進
行させられる。かかる溶媒としては、たとえば水、セロ
ソルブなどがあげられる。反応温度は通常約８０〜１２
０ｑｏ程度、反応時間は約１〜５時間程度が好ましい。
チオシアン酸塩の使用量は、化合物（Ｖ）１モル量に対
して約１〜３モル量程度である。また、Ｒ３およびＲ４
が水素原子である化合物（０）は、次の反応によって好
収率で得ることもできる。

〔式中、ＲＩおよびＲ２は前記と同意義〕上記｛ｂ’の
方法は、化合物（Ｗ）にチオセミカルバジドを反応させ
ることにより一般式（ロ′）の化合物を得るものである
。

この反応は、通常、溶媒の存在下加熱することによって
進行させられる。かかる溶媒としては、たとえばメチル
セロソルプ、エチルセロソルブなどがあげられる。反応
温度は通常、溶媒の沸点付近、反応時間は約３〜６時間
程度が好ましい。チオセミカルバジドの使用量は、化合
物（血）１モル量に対して約１〜３モル量程度である。
かくして生成する一般式（０）の化合物は、通常の分離
精製手段（例、アルコール等からの結晶化など）により
反応液から単離後、次反応に供するのが好ましい。上記
一館段式（０）の化合物は新規化合物であり、本発明化
合物（１）またはその他の異項環化合物の合成〔特関昭
５２−１０５１９４号（侍豚昭５１一２１５１２号）〕
に極めて有用な化合物である。

本発明はこのような中間体として有用な新規化合物（０
）をも併せて提供するものである。なお、上記【ａ’、
‘ｂ）の方法に用いる原料のウラシル誘導体は、たとえ
ばアンナーレン デアへこ‐（価ｎ．Ｃｈｅｍ．）、６
１２巻、１５８頁（１９５８年）、ジャーナル フュー
ア プラクチツシェヘミー（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ
．）、３２巻、４７頁（１９６６年）などに記載された
方法またはそれに準じて製造することができる。

参考例 １ １・３−ジメチル−６−ヒドラジノウラシル（７夕）を
ジメチルホルムアミド（４０凧【）に懸濁させ、エチル
イソチオシアネート（１０泌）を加えて５０一６０午Ｃ
で３時間燈梓する。

反応液を濃縮し、得られるシラップに水を加え、析出物
をメタノール（１４０の‘）から再結して、１・３ージ
メチル−６一（４−エチルチオセミカルバジド）ウラシ
ルの無色結晶８．５９を得る。融点 ２０４−２０が○ 紫外部吸収スペクトル：入メタノール２６７、２４帥元
素分析値計算値：Ｃ９日，５Ｎ５０２Ｓとして Ｃ（％）日（％）Ｎ（％） ４２．０１ ５．８８ ２７．２２実測値：
４１．６６ ５．７７ ２７．１８参考例 ２
３ーイソブチル−６ーヒドラジノウラシル（融点１３５
−１４０ｑｏ、５夕）をジメチルホルムアミド（３０の
【）に懸濁させ、イソブチルイソチオシアネート（５の
上）を加えて７０−８０ｑｏで４時間燈梓する。

反応液に水（１００の‘）を加えて析出する沈殿を、ジ
メチホルムアミド（６０の‘）に溶かし、水（１０泌）
を加えると、３−イソプチル−６−（４ーィソブチルチ
オセミカルバジド）ウラシルの無色結晶６．５夕を得る
。融点 ２４２−２４守○ 元素分析値 計算値：Ｃ，３日２２Ｎ５０２Ｓとして Ｃ（％）日（％）Ｎ（％） ４９．９８ ７．１０ ２２．４２実測値：４
９．８１ ７．３０ ２２．７０参考例 ３−
１９参考例１および２の方法に準じて、下記の反応によ
り第１表に示す化合物が得られる。

第 １ 表 実施例 １ １・３−ジエチルー６一（４ーエチルチオセミカルバジ
ド）ウラシル（４．０夕）をクロロホルム（４０地）に
懸濁し灘辞しながらＮークロロコハク酸ィミド（２．０
夕）を少量ずつ約２時間にわたって加える。

さらに１時間反応させた後、淡緑色反応液を濃縮しメタ
ノール（１０舷）に溶解させ、水を加えると黄色結晶を
得る。メタノールから再結すると２−エチルアミノー５
・７ージエチルピリミド〔４・５−ｅ〕〔１・３・４〕
チアジアジン‐６・８（胡・７Ｈ）−ジオンの黄色結晶
（２．５夕）を得る。＊融点 １９０一２００℃（分解
） 紫外線吸収スペクトル：入メタノ一ル３５６、２６か元
素分析値計算値：Ｃ，．日，７Ｎ５０２Ｓとして Ｃ（％）日（％）Ｎ（％）Ｓ（％） ４６．６８ ６．０５ ２４．７２ １１．３１実
測値：４６．３０ ６．０３ ２４．５７ １１．４
６実施例 ２−１５実施例１の方法に準じて、下記の反
応により第２表に示す化合物が得られる。

ＮＣＳ：Ｎークロロコハク酸ィミド 第 ２ 表 参考例 ２０ １・３−ジメチル−６−クロロウラシル（３．０夕）を
メチルセロソルブ（１５私）に溶解させ、チオセミカル
バジド（３．０夕）を加え、１３００ −１３５℃で加
熱、灘拝、反応させる。

５時間反応させた後冷却放置すると寒色粉末が析出する
。

ろ取し、ジメチルホルムアミド−水から再結すると１・
３ージメチル−６ーチオセミカルバジドウラシルの無色
結晶（２．０夕）を得る。融点 １７８一１８０ｑＣ 紫外部吸収スペクトル：＾メタノ一ル２賭、２４１ｎ元
素分析値計算値 Ｃ７日，．Ｎ５０２Ｓとして Ｃ（％）日（％）Ｎ（％）Ｓ（％） ３６．６７ ４．８４ ３０．５５ １３．９９実
測値 ３６．４６ ４．９６ ３０．７０ １３．６
１実施例 １６１・３ージメチルー６ーチオセミカルバ
ジドウラシル（２．０夕）をクロロホルム（２０泌）に
懸濁し鷹拝しながら、Ｎ−ブロモサクシニィミド（２．
０夕）を少量ずつ約２時間にわたって加える。

さらに１時間反応させた後、沈殿物を水に懸濁し希アン
モニア水で微アルカリ性となし、黄色沈殿物をろ取し、
ジメチルホルムアミド（４０の‘）におだやかに温めて
溶解し、水（２０の【）を加え冷却放置すると２ーアミ
ノー５・７−ジメチルピリミド〔４・５−ｅ〕〔１・３
・４〕チアジアジン−６・８（田・７Ｈ）ｎジオンの黄
色結晶１．５夕を得る。融点 １９０一２００ｑｏ（分
解）紫外部吸収スペクトル：＾メタノール３５６、２５
仇質量スペクトル：ｍ／ｅ２２７（分子イオンピーク）
元素分析値計算値 Ｃ７鼠日５０２Ｓとして Ｃ（％）日（％）Ｎ（％）Ｓ（％） ３６．９９ ３．９９ ３０．８２ １４．１１実
測値 ３６．筋 ３．鮒 ３０．斑 １４．６７実施
例 ２１１・３ージエチル−６一（１−メチルヒドラジ
ノ）ウラシル（３．０夕）をジメチルホルムアミド（１
物【）に溶解させ、エチルィソチオシアナート（２．０
の【）を加え、１００ｑｏ、３時間反応させる。

濃縮して得られるシラップをアルコールから結晶化する
と１・３−ジェチル−６一（１−メチル−４−エチルチ
オセミカルバジド）ウラシル３．０夕を得る。葛＆点
１７０一１７チ０ 質量スペクトル：ｍ／ｅ２９９（分子イオンピーク）紫
外部吸収スペクトル：入メタノ一ル２７４ｎｍ元素分析
値計算値 Ｃ，２日２，Ｎ５０２Ｓとして Ｃ（％）日（％）Ｎ（％）Ｓ（％） ４８．１４ ７．０７ ２３．３９ １０．７１実
測値 ４８．２７ ７．０１ ２３．７１ １０．６
２参考例 ２２一２４参考例２１の方法に準じて、下記
の反応により第３表に示す化合物が得られる。

第３表 実施例 １７ 参考例２３で得られる１・３ージメチルー６一（１−メ
チル一４ーヱチルチオセミカルバジド）ウラシル（４．
０夕）をクロロホルム（５０の上）にとかし、Ｎ−ブロ
モアセトアミド（４．０夕）を少量ずつ加える。

さらに１時間蝿梓後、濃縮して得られる褐色シラップを
メタノール−水から結晶化すると２ーエチルアミノー４
・５・７ートリメチルピリミド〔４・５一ｅ〕〔１・３
・４〕チアジアジン−６・８（班・７Ｈ）−ジオンの淡
黄色結晶２．５夕を得る。融点 ２６１一２６亀○ 紫外部吸収スペクトル：＾メタノール乳ｌｎｍ元素分析
値計算値 Ｃ，虹，ぶ５０２Ｓとして Ｃ（％）日（％）Ｎ（％）Ｓ（％） ４４．５９ ５．６１ ２６．０１ １１．９１
実測値 ４４．６２ ５．４６ ２６．１７ １１．
６６実施例 １８一２０実施例１７の方法に準じて、下
記の反応により第４表に示す化合物が得られる。

第４表 参考例 ２４ 実施例２で得られた２ーアミノー５・７ージメチルピリ
ミド〔４・５−ｅ〕〔１・３・４〕チアジアジン−６・
８（班・７Ｈ）ージオン（２．０夕）をピリジン（３０
の【）に懸濁し、無水酢酸（６．０私）を加え室温で約
２時間反応させる。

反応液を濃縮して得られるシラツプをメタノールから再
綾すると淡黄色結晶の２ーアセチルィミノー３ーアセチ
ル−５・７ージメチルピリミド〔４・５−ｅ〕〔１・３
・４〕チァジアジン‐６・８（斑・７Ｈ）−ジオンを１
．０夕を得る。融点 １４０−１４３００ 質量スペクトル：ｍノｅ３１１（分子イオンピーク）紫
外部吸収スペクトル：＾メタノール２９５、２２１ｎ元
素分析値計算値 Ｃ，．日，３Ｎ５０４Ｓとして Ｃ（％）日（％）Ｎ（％）Ｓ（％） ４２．２５ ４．７２ ２０．５２ ９．３９実
測値 ４１．９６ ４．７４ ２０．７０ ９．４４
参考例 ２５２ーメチルアミノー５・７−ジメチルピリ
ミド〔４・５一ｅ〕（１・３・４〕チアジアジンー６・
８（斑・７Ｈ）‐ジオン（０．３夕）をクロロホルム（
５の【）に懸濁し燭拝しながら臭素（１泌）を加える。

そのまま室温で３時間反応させた後、濃縮し得られたシ
ラップをメタノールから結晶化すると淡黄色結晶が得ら
れる。もう一度メタノールから再結すると淡黄色結晶の
４・６ージメチル−〔１．２．３〕チアジアゾロ〔４・
５−ｄ〕ピリミジン‐５・７‐（姫・餌）‐ジオンが０
．１タ得られる。融点 １３３一１３ず○ 紫外部吸収スペクトル：＾斧冬ノール３３ｏ、２胸元素
分析値計算値：Ｃ６比Ｎ４０２Ｓとして Ｃ（％）日（％）Ｎ（％）Ｓ（％） ３６．３０ ３．０９ ２８．５０ １６．３２
実測値：３６．３１ ３．０５ ２８．７９ １６．
１０実験例 １ＰＤＥ（ホスホジェステラーゼ）阻害作
用ＳＤラツト５匹分の大脳粗ミトコンドリア画分から、
ロバーチスの方法〔ジャーナル・オブ・ニューロケミス
トリー、９巻、２３頁（１９６２）〕に基づいてＭ３画
分を得た。

ｃ−ＡＭＰを基質として、化合物（１）の代表例につい
て粗Ｍ３一ＰＤＥに対する５０％阻害濃度（１５ｏ）を
測定した結果は第５表に示すとおりであった。なお、比
較のため、代表的な公知のＰＤＥ阻害剤としてテオフィ
リンの１５ｏを測定した。第 ５ 表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子またはアルキル基を、Ｒ＾２
   はアルキル基を、Ｒ＾３は水素原子、アルキル基、アル
   ケニル基、フエニル基、ハロゲンで置換されたフエニル
   基、フエニル−アルキル基またはアシル基を、Ｒ＾４は
   水素原子またはアルキル基を示す〕で表わされるピリミ
   ド〔４・５−ｅ〕〔１・３・４〕チアジアジン誘導体ま
   たはその塩。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子またはアルキル基を、Ｒ＾２
   はアルキル基を、Ｒ＾３は水素原子、アルキル基、アル
   ケニル基、フエニル基、ハロゲンで置換されたフエニル
   基、フエニル−アルキル基またはアシル基を、Ｒ＾４は
   水素原子またはアルキル基を示す〕で表わされる化合物
   に酸化剤を反応させることを特徴とする一般式▲数式、
   化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記と
   同意義〕で表わされるピリミド〔４・５−ｅ〕〔１・３
   ・４〕チアジアジン誘導体またはその塩の製造方法。