JPS6024104B2 - プロスタグランジンの製造に有用な中間体及び製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はプロスタグランジン類の製造に有用な中間体類
、及びそれらの製造法に関する。 既知プロスタグランジン類の各々は、次の構造と炭素原
子の番号付けをもつプロスタン酸の誘導体である。 プロスタン酸の系統的な名前は、７一〔（２８−オクチ
ル）ーシクｏベント−ＩＱーイル〕へブタン酸である。 プロスタグランジンＥ２、「ＰＧＥ２」は次の構造をも
つ。プロスタグラジンＦ２Ｑ、「ＰＧＦ２Ｑ」は次の構
造をもつ。 上記のプロスタグランジン類の式は各々、幾つかの非対
称中心をもつている。 各式はある種の０甫乳類組織、例えば羊の小のう線、豚
の肺、および人間の渚液から得られるプロスタグランジ
ン、又はその様にして得られるプロスタグランジンの還
元又は脱水によって得られるプロスタグランジンの特定
的な光学活性型の分子を表わす。例えばベルグストロー
ム（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ）等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｒ
ｅｖ．２畔蓋１頁（１９６８年）とそこに引用されてい
る参考文献を参照。各式の鏡像は、そのブロスタグラン
ジンの他方のヱナンチオマ−型を表わす。プロスタグラ
ンジンのラセミ型は同数の両方の型の分子からなり、一
方は上式の一つで表わされ、他方はその式の鏡像で表わ
される。このようにラセミ体プロスタグランジンを定義
するには、両式とも必要とされる。プロスタグランジン
類の立体化学の論議にはネィチヤー（Ｎａｔｕｒｅ）、
２１２奪３８頁（１９６母王）を参照。上式ならびに以
下に述べる式で、シクロベンタン環への破線の結合は、
アルファ立体配置におけるすなわちシクロベソタン環の
面より下の置換基を示す。 シクロベンタン環への太線の結合は、ベータ立体配置に
おけるすなわちシクロベンタン環の面より上の置換基を
示す。上式でＣ−１５・のヒドロキシルの結合は、破線
で示されるようにアルファ立体配置にある。下の式で、
側鎖の対応位置にヒドロキシル置換基をもつ中間体に対
してもこの慣例が使用される。波線〜はアルファ又はベ
ータ立体配置における炭素１５・の任意の結合を示す。
種々の光学活性体及びラセミ体プロスタグランジン類と
、それらのアルキルェステル類は、種々の薬学目的に対
して有用である。 特にＰＧＦ２Ｑについては、例えばベルグストロームら
、Ｐｈａｒｎ燈ｃｏｌ．Ｒｅｖ．２の蓋１頁（１９磯年
）とそこに引用されている参考文献、ウィクヴィスト（
Ｗｉｑｖｉｓｔ）．ら、ザ・ランセツト（ＴｈｅＬａｎ
ｃｅｔ）、聡９（１９７０年）、及びカリム（Ｋａｎｍ
）ら、Ｊ．○ｂｓｔｅｔ．Ｇ叩ａｅｃ．Ｂｒｉｔ．Ｃｗ
他．、７６巻７６９頁（１９６９年）を参照。 その他のプロスタグランジン類については、例えばラム
ウェル（Ｒａｍｗｅｌｌ）ら、ネイチャー、松１巻１２
５１頁（１９６単王）を参照。すでに式 〔式中Ｒ４はアセチル〕の中間体二環式ラクトンケトン
の構造は、ィー・ジェー・コリー（Ｅ．ＪＣｏｒｅｙ）
ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ比．９１巻５６７５頁（１
９６９年）に報告され、後に光学活性型でィー・ジェー
・コリーら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ比．９２巻３９７
頁（１９７位王）に明らかにされている。 この中間体からラセミ（ｄｌ−）型又は光学活性型での
ＰＧＥ２及びＰＧＦ２Ｑへの転化か、これらの出版物中
に明らかにされている。Ｒ４がペンゾィルの場合のこの
化合物については、米国特許第３７７８４５０号を参照
。式 〔式中Ｒ４がアセチル又はペンゾィル〕の関連化合物類
は、次のように明らかにされた。 ‘１｝ Ｇが０〜３個のフルオロで置換された１〜１０
個の炭素原子のアルキルの場合（ドイツ公開特許公報第
２４０６２８７号、ダゥェント・ファームドヅク第６０
紙７Ｖ号）、■ Ｇが 〔式中Ｒ５とＲ６は水素、メチル又はエチルであるが、
但しＲ５とＲ６の少なくとも一方が水素でないことを条
件とする〕の場合（ドイツ公開特許公報第２２１７０４
４号、ダワェント・ファームドック第７１４８虹）、‘
３１ Ｇが 〔式中ＣｎＨ幼は−ＣＦＲ７一と末端メチルとの間の鎖
中に１〜６個の炭素原子をもつ１〜９個の炭素原子のア
ルキレンであり、Ｒ７は水素、メチル、エチル、又はフ
ルオロである〕の場合（オランダ特許出願番号第７３０
５８１７号、ダウェント・ファームドック第６９７１７
Ｕ）、及び‘４）Ｇが〔式中Ｒ８とＲ９は水素、メチル
、又はエチルであり、Ｔは１〜３個の炭素原子のアルキ
ル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、又は一Ｏ
Ｒ，（ここでＲ，は１〜３個の炭素原子のアルキル）で
あり、またｓはゼロ、１、２又は３であるが、但し２個
を越えないＴはアルキル以外のものであることを条件と
する〕の場合（オランダ特許出願番号第７３０６４６２
号、ダゥヱント・ファームドック第７３２７肌）。 また 式 の化合物も明らかにされている。 式中Ａｃはアセチル又はｐーフェニルベンゾイルかのア
シル基を表わし、Ｘは各１〜４個の炭素原子のアルキル
基１又は２個を置換基として任意にもった、２又は３個
の炭素原子のアルキレン基であり、Ｒ，．は未置換又は
（ハロゲン原子、ニトロ基、１〜３個の炭素原子のアル
キル、ハロゲノアルキル、又はアルコキシ又は各アルキ
ルが１〜３個の炭素原子の場合のジアルキルアミノ基で
置換された）アリール又はチェニル基である（オランダ
特許出願番号第７２０斑１７号、ダウェント・ファーム
ドック第５７８９Ｕ）。明らかにされた関連化合物は、
ＰＧＦ３Ｑの合成に有用な式 〔式中ＴＨＰはテトラヒドロピラニル〕である〔ィー・
ジェー・コリーら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９
３巻１４９０頁（１９７１年）〕。 プロスタグランジン類の製造に有用な新規中間体を、商
業的に実質量で、高純度に、かつ妥当なコストで提供す
るのが本発明の目的である。 更に一つの目的は、これらの中間体を製造し又これらを
利用する方法を提供することにある。こうして式の光学
活性二環式ラクトンケトン、又はこの化合物とそのェナ
ンチオマーとの混合物の製法が提供される。 式中Ｒ，２は−Ｃ比−ＣｇＨ選−ＣＨ３一 であり、 ここでＣｇＨ２ｇは一ＣＨ２一と末端メチルとの間の鎖
中に１〜５個の炭素原子をもつ１〜９個の炭素原子のア
ルキレンである。 この方法は下記の段階からなる。

【ａ１ 式 〔式中〜はエンド又はェキソ立体配置におけるシクロプ
ロパン環への結合を示す〕の三環式ラクトンアルデヒド
から出発し、このアルデヒドを式 〔式中ハロはクロロ、フロモ、又はヨードであり、２個
のハロは同じ又は別のものであり、Ｒ，２は上に定義さ
れたとおりである〕のニトリルと反応させて、式 〔式中Ｒ，２及び〜は上に定義されたとおり〕の光学活
性シアノヱポキシド、又はこの化合物とそのェナンチオ
マーとの混合物をつくり、‘ｂ’このシアノェポキシド
を蟻酸と反応させて、〔式中Ｒ，２は上に定義されたと
おりであり、Ｌ，は又はを表わ す〕の光学活性シアノヒドリンモノフオルメート、又は
この化合物とそのェナンチオマーとのラセミ混合物をつ
くり、【ｃ｝ 次の‘ｄ｝及び｛ｅ）によって段階ｂ’
の生成物を二環式ラクトンに転化する、すなわち｛ｄー
脱シアン化水素によってシアン化水素酸を除去し、部
分を へ転化し、かつ ‘ｅ｝ ホルミルをヒドロキシルと置換することからな
るが、段階【ｄ）及び（ｅ｝は‘ｄ’→‘ｅ’又は【ｃ
）→｛ｄ】いずれの順にでも行なわれる。 式Ｖ〜風について、１〜４個の炭素原子のアルキル基は
メチル、エチル、プロピル、ブチル及びそれらの異性体
型である。 １〜１７個の炭素原子のアルキル基は上にあげたもの、
及びペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル
、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラ
デシル、ベンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル及
びそれらの異性型である。 上に定義されたＣｇＨ２ｇの範囲内で鎖中に１〜５個の
炭素原子をもった１〜９個の炭素原子のアルキレンの例
は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、及びペンタメチレン、並びにそれらの１個ないしそ
れ以上の炭素原子上に１個又はそれし久上のアルキル置
換基をもつアルキレン、例えば一ＣＨ（ＣＨ３）−、一
Ｃ（ＣＨ３）２−、一ＣＨ（ＣＱＣ日３）一、一Ｃ比‐
ＣＨ（Ｃ比）−、一ＣＨ（ＣＨ３）一ＣＨ（Ｃ瓜）−、
一ＣＨ２−Ｃ（Ｃ払）２一、−Ｃ比−ＣＨ（ＣＨ３）−
Ｃ比−、一ＣＨ２一ＣＨ２一ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
）−、一ＣＨ（ＣＨ３）一ＣＨ（ＣＨ３）一Ｃ比−ＣＨ
２−、一ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２一Ｃ（Ｃは）２一ＣＨ
２一、及び−Ｃ弦−ＣＨ２一ＣＨ２一ＣＱ‐ＣＨ（Ｃ比
）一である。 本明細書に記載の方法及びこれらの方法の過程でつくら
れる中間体類は、薬学作用をもつプロスタグランジン類
又はブロスタグランジン類似体類の製造に有用な二環式
ラクトンケトン類Ｖに譲導する。 上に引用された参考文献を参照。本方法は、ここで定義
されている置換基Ｒ，２の範囲内のケトン類をつくるの
に有用である。 しかし、ケトン類のある種のものが、特に望ましい生物
学的応答の特異性、効力、及び作用期間、並びに経口、
舌下、控内、口腔内、又は直腸内への投与法に有利な性
質をもったプロスタグランジン類又はプロスタグランジ
ン類似体をつくるのに特に有用であるため好まれる。例
えばＲ，２が 一ＣＨ２一ＣｇＨ婿一ＣＨ３ の場合のケトンＶを考えると、Ｃｇ比ｇをエチレン、ト
リメチレン、又はテトラメチレンとするのが好まれる。 図 Ａ図 Ｂ 図 Ｃ 図 〇 図Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを参照すると、これらの方法を実施
して化合物類を得る段階が明らかになろう。 これらの図でＲ，２、Ｒ，６、Ｒ２，、Ｒ２３、ｓ、Ｔ
、Ｌ、Ｌ及び〜は上又は以下に定義されたとおりである
。すなわちＲ，２は−Ｃ比−ＣｇＨは−ＣＨ３ である。 式中ＣｇＨ２ｇは−ＣＨ２−と末端メチルとの間の鎖中
に１〜５個の炭素原子をもつ１〜９個の炭素原子のアル
キレンであり、Ｒ，６は１−ェトキシェチル、テトラヒ
ドロピラニル、テトラヒドロフラニル、又は式 の基であるが、式中Ｒ，７は１〜１７個の炭素原子のア
ルキル、３〜１の固の炭素原子のシクロアルキル、７〜
１２個の炭素原子のアラルキル、フェニル、又は（１〜
４個の炭素原子のアルキルの１、２、又は３個で置換さ
れた）フェニルであり、Ｒ，８とＲ，９は同じ又は別の
ものであって、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、
フェニル、又は（１〜４個の炭素原子のアルキル１、２
又は３個で置換された）フェニルであるか、又はＲ・８
とＲ・９を一緒に取ると一（Ｃ凡）．−又は一（ＣＨ２
）ｂ−○−（ＣＨ２）ｃ一であって、ここでａは３、４
又は５、ｂは１、２又は３、及びｃは１、２又は３であ
るが、但しｂプラスｃが２、３又は４であるこを条件と
し、Ｒ２ｏは水素又はフェニルであり、Ｒ２，は

【１’
上に定義されたとおりのＲ，６、又は‘２’カルボキシ
アシル−Ｃ（０）Ｒ２２（ここでＲ２２は水素又は１〜
１７個の炭素原子のアルキル）であり、Ｒ２３は水素又
は１〜４個の炭素原子のアルキルであり、Ｌは又は を 表わし、セは 又は （ここでＲ，６は上に定義された とおりである）を表わし、〜はエンド又はェキソ立体配
置におけるシクロプロパン環への結合を示す。 本明細書中に図示された式は、天然給源かち得られる対
応プロスタグランジン類と同じ又は類似の薬学作用をも
つプロスタグランジン類又はプロスタグランジン類似体
類に誘導される特定的な立体異性体類を表わす意図があ
る。 図Ａ〜Ｄで示される式は、その慣例に従う特定的な光学
異性体を表わしている。しかし、便宜と簡潔の目的から
、光学活性中間体類に対する方法段階の表示は、対応す
るラセミ中間体類、又は中間体のェナンチオマー型混合
物に対して使用される同じ方法段階にも適用できること
が意図されている。図Ａを参照すると、三環式ラクトン
アルデヒドＷを二環式ラクトンケトンＶへ転化する段階
が示される。 出発材料のは容易に入手できる。米国特許第斑１６４６
２号を参照。幅乳類組織から得られるプロスタグランジ
ンと同じ立体配置をもつプロスタグランジンに導く異性
体を使用する。例えば融点６１〜６４ｑｏ、〔Ｑ〕Ｄ−
３ぴのエンド型アルデヒドＷである〔アール・シー・ケ
ーＪー（Ｒ．Ｃ．Ｋｅｌｌｙ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
．Ｓ的．９５萱２７４６頁（１９７３年）を参照）。エ
ンド又はヱキソいずれの型をを使用してもよい。段階【
ａ’で、アルデヒドのを式 （式中ハロはクロロ、ブロモ、又はヨードであって、２
個のハロは同じ又は別のものであり、Ｒ，２は上に定義
されたとおりである〕のジハロニトリルと反応させると
、シアノェポキシドＷを生ずる。 試薬のジハロニトリルはこの技術に知られた方法、例え
ばニトリルのハロゲン化によって得られる。 このように２・２ージブロモヘプタンニトリルは、ヘプ
タンニトリルの臭素化によって得られる。その代りにジ
ハロアルデヒドはこの技術に知られた方法により、次の
順序に従ってジハロニトリルへ転化される。こうして２
・２ージブロモ−４−フエニルーフタナールは２・２ー
ジブロモー４ーフエニルブチロニトリルへ転化される。 同様に２・２ージブロモーシス−４ーヘプテナールは２
・２ージブロモーシス−４ーヘプテンニトリルへ転化さ
れる。 図Ａに示された本発明の目的に有用なジハロニトリル類
の例は以下のものである。 ２・２−ジブロモヘキサンニトリル ２・２ージクロロオクタンニトリル、 ２・２ージヨードー３−メチルヘキサンニトリ′レ、２
・２ージブロモ−３・３−ジメチルヘプタンニトリル、
２・２ージヨードー３ーフルオロオクタンニトリル、２
・２ージプロモ−３・３−ジフルオロヘプタンニトリル
、段階ａで、アルデヒドのとジハロニトリルとの反応は
、還元剤の存在下にテトラヒドロフランのような不活性
（非プロトン性）溶媒中で、約０℃ないし−１５ｏｏで
実施される。 還元剤には、ホスフィン類、ホスフアィト類、及び隣ト
リアミド類を含めた三価の燐化合物が有用である。特に
有用なのはへキサメチル機トリアミド〔（ＣＨ３）２Ｎ
〕３Ｐである。マグネシウム、バリウム、カルシウム、
及び亜鉛を含めたある種の金属又は金属の組合せも有用
である。ジハロニトリルと還元剤はやや過剰で、すなわ
ちアルデヒドのに基づいて理論量より５〜】０％過剰で
使用される。段階ｂでシアノェポキシド肌は、約２５午
０で実質的に無水の蟻酸中に溶媒化される。 蟻酸を使用前に無水酢酸との接触によって無水にするの
が有利である。ジクロロメタン、ベンゼン、又はジェチ
ルェーテルのような不落性溶媒を使用してよい。段階ｂ
の生成物は段階ｃ−ｄ又はｅ−ｆのいずれかによって式
Ｖケトンへ転化される。段階ｃでは、２５００で水中又
はテトラヒドロフラン又はベンゼンのような不活性液体
媒体中で、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、又はアルコ
キシドのような塩基、好ましくは炭酸カリウムを使用し
て、脱シアン化水素によってシアン化水素酸が除去され
る。段階ｄでは、水性鉱酸又はスルホン酸類、例えばｐ
ートルェンスルホン酸、又は溶解度改善のため低級アル
カノールを伴ったアルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩、又は
燐酸塩、好ましくは重炭酸ナトリウム又はカリウムのよ
うな水性弱塩基を使用して、モノフオルメートが酸性又
は塩基性条件下に加水分解される。この加水分解には１
００ないし５０℃の温度、好ましくは２ｙｏが操作可能
である。段階ｅでは、モノフオルメートの加水分解が脱
シアン化水素の前に行なわれ、この加水分解には舷酸又
はスルフオン酸類の水溶液、好ましくはｐートルェンス
ルホン酸を１０〜５ぴ０で、好ましくは約２５℃で使用
し、酸性条件が使用される。最後に段階ｆでは、上の段
階ｃでのように、例えばテトラヒドロフラン又は、ベン
ゼン又はそれらの混合物中における炭酸カリウムにより
、約２ず０で脱シアン化水素が行なわれる。図Ａ並びに
図Ｂ、Ｃ及び○の方法で、中間体生成物は分配抽出、分
別結晶、及びシリカゲル力ラムクロマトグラフイを含め
た、本明細書に記載の又はこの技術に知られた方法によ
って出発材料と不純物から分離される。 便宜上、中間体段階の生成物は、概して単藤又は精製せ
ずに直接に使用される。中間体肌、肌及びＸは種々のジ
アステレオマー類又はそれらの混合物として得られる。 これらはこの技術に知られた方法、例えばシリカゲルク
ロマトグラフィによって分離されうるが、ジアステレオ
マーの任意又は全部のものが本明細書に明らかにされた
目的にとって有用であるため、このような分離は本方法
の目的にとって一般に必要ではない。こうして出発材料
として光学活性アルデヒドのから、図Ａの生成物Ｖが光
学活性型で得られる。同様に、ラセミ体アルデヒドのか
ら式Ｖがラセミ混合物として得られる。図Ｂを参照する
と、シアノェポキシド血がケトンＭへ転化される段階が
示される。 出発材料狐は、図Ａの段階ａと同機であるが、ハロニト
リル試薬をジブロモシアノ酢酸のエチルェステルと代替
して、アルデヒドのからつくられる。 反応は不活性溶媒中で還元剤、好ましくはへキサメチル
隣トリアミドの存在下に、約０℃ないし一１５『０で実
施される。段階ｊでは、シアノェポキシド狐が図Ａの段
階ａに対して上に述べたように蟻酸中で溶媒化される。 段階ｉの生成物は段階ｋ−１又はｍ−ｎのいずれかによ
ってシアノヒドリンジェーテルＸ血へ転化される。 段階ｋでは、ェステルを効果的に開裂し化合物ＸＶへカ
ルボキシル化するため、カルボェトキシシァノヒドリン
ＸＮを加水分解する。希鉱酸及びテトラヒドロフランの
ような混ざる溶媒を使用する。段階１でシアノヒドリン
ＸＶは次のようにジェーテルＸ皿へ転化される。Ｒ，６
がテトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニルの時
には、適当な試薬例えば２・３ージヒドロピラン又は２
・３ージヒドロフランをジクロロメタンのような不活性
溶媒中で、ｐ−トルェンスルホン酸又はピリジン塩酸塩
のような酸縮合剤の存在下使用する。 試薬はやや過剰量、好ましくは理論の１．０〜１．２倍
で使用される。反応は約２０〜５ぴ○で実施される。Ｒ
，６が上に定義された式 の時には、燈 当な試薬はビニルェーテル、例えばエチルビニルェーテ
ル、又は式Ｒ，７−０一Ｃ（Ｒ，８）＝ＣＲ，９Ｒ２。 （式中Ｒ，７、Ｒ，８、Ｒ，９及びＲ２ｏは上に定義さ
れたとおり）の任意のビニルェーテル、又は不飽和環式
又は後素式化合物、例えば１−シクロヘキセンー１ーイ
ルメチルエーテル又は５・６ージヒドロ−４ーメトキシ
ー２Ｈ−ピランである。 シー・ビー・リース（Ｃ．Ｂ．Ｒｅｅｓｅ）ら、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ比．８９巻３３６６頁（１９６７年）
を参照。このようなピニルェーテル類及び不飽和物に対
する反応条件は、上のジヒドロピランに対するものと同
様である。段階ｍでは、脱カルボキシル化の前に上の段
階１に対する条件と試薬を使用して、エーテル化が行な
われる。 段階ｎでは化合物Ｘ肌への転化がジメチルスルホキシド
中でシアン化ナトリウムの存在下に、１２０℃より上の
温度で、好ましくは約１６０℃で都合よく行なわれる。
段階ｐでは脱プロトン化、１ーフロモ−シス−２−ペン
テンでのアルキル化、及び脱ブロッキングの三つの連続
反応が行なわれる。 カルバニオンをつくる脱プロトン化は、アルカリ金属ア
ミド、好ましくはリチウムジィソプロピルアミ日こよっ
て、テトラヒドロフランのような不３舌性（非プロトン
性）溶媒中で約一４０℃より低温で行なわれる。アルキ
ル化は１−ブロモーシスー２ーベンテンの添加によって
容易に起る。脱ブロッキング（例えば１−ェトキシーェ
トキシ基とヒドロキシとの置換）は温和な酸性条件下に
、例えば酢酸又はくえん酸のような有機酸水溶液を使用
してｐＨ２．０で、約２５〜３ぴ０で行なわれる。段階
ｑで脱シアン化水素は、図Ａの段階ｃ及びｆでのように
、例えば式×風化合物を約２５ｏ０で重炭酸ナトリウム
希水溶液と接触させることによって達成される。 図Ｃを参照すると、アルデヒドのをケトンＭへ転化させ
る別の方法段階が示される。 この方法では重要な中間体ＸＸは、アルデヒドであって
、側鎖を伸ばすためにこれを段階ｔでワィティヒアルキ
ル化にかける。段階・でアルデヒド町は 式 のジハロブチロニトリルと反応する。 式中Ｒ２，は‘１’上に定義されたＲ，６又は‘２｝カ
ルボキシアシル−Ｃ（０）Ｒ２２（ここでＲ２２は水素
又は１〜１７個の炭素原子のァルキル）である。試薬の
例は酢酸の２・２ージブロモー４ーヒドロキシブチロニ
トリルエステル及び２・２ージブロモ−４ーヒドロキシ
ブチロニトリルの１ーヱトキシエチルエーテルである。 へキサメチル隣トリアミドのような還元剤の存在下に行
なわれるこの反応の条件は、図Ａの段階ａのものと本質
的に同じである。段階ｓで、シアノェポキシドＸＫは、
Ｒ２，を水素と置換するために、ェステル又はエーテル
の加水分解に適した条件を使用して加水分解を受ける。 脱ブロッキングについては、例えば上の段階ｄ及びｐを
参照。こうしてつくられるアルコール部分はこの技術に
知られた方法、例えばコリンズ試薬（テトラヘドロン・
レターズ３３６６３（１９６８年））により、アルデヒ
ド部分へ酸化される。段階ｔで、アルデヒド化合物ＸＸ
はウィティヒ反応によってィリドでアルキル化される。
ィリドはこの技術に知られた方法を使用して、プロピル
トリフエニルホスホニウムプロマイドとブチルリチウム
からつくるのが好ましい。段階ｕで、シアノェポキシド
Ｘ幻は、蟻酸中で溶媒化される。 上の図Ａの段階ｂを参照。段階ｖでは、モノフオルメー
トＸ細は、始めに脱シアン化水素及び次にモノフオルメ
ートの加水分解によって、又は逆の順序でケトン幻へ転
化される。 前に論じた図Ａの段階ｃ‐−ｄ及びｅ−ｆを参照。図Ｄ
を参照すると、（図Ｂの）シアノヒドリンＸ肌をケトン
ＸＸｍへ転化する段階が示される。 ケトンＸＸｍは１６−フェノキシーＰＧＦ２Ｑ型類似体
類をつくるのに有用な中間体である。段階ｗでは、脱フ
ロトン化及びそこに得られるカルバニオンと式Ｒ２３Ｃ
Ｈ○（Ｒ２３は水素又は１〜４個の炭素原子のアルキル
）のアルデヒドとの反応という二つの連続反応が行なわ
れる。 脱プロトン化の条件は図Ｂの段階ｐで使われたものであ
る。アルデヒドとの反応は無水条件下に、一般にテトラ
ヒドロフランのような不活性溶媒中で約２５℃で行なわ
れる。段階ｘでは、段階ｗのアルコキシド陰イオンＸＸ
Ｗを例えばジフェニルョードニウムブロマイド又はその
他の適当な置換フヱニルョードニゥムハライドとの反応
によてアリール化するとの末端基を生ずる。 ここでＴとｓは上に定義されたとおりである。例えばフ
イーザー（Ｆｉｅｓｅｒ）ら、「有機合成試薬」第１巻
３４０頁、ウィリ一社ニューヨーク（１９６７年）を参
照。段階ｙでは、好ましくは温和な酸性条件を使用して
、Ｒ，６基を水素と置換するため、シアノヒドリンジヱ
ーテルＸＸＶを脱ブロッキング化する。 図Ｂの段階ｐを参照。最後に、段階ｚでは、脱アシン水
素によってシアノヒドリンＸＸのがケトンＸＸｍへ転化
される。 図Ｂの段階ｃを参照。Ｒ２３が水素でない場合の式×Ｘ
ｍケトン類は、他方の非対称中心に立体配置をもつ２個
のェピマ−として存在する。これらはジアステレオマー
に対して普通に用いられる方法、例えばシリカゲルクロ
マトグラフィによって分離できる。図Ａと同様図Ｂ、Ｃ
及びＤの方法で、生成物幻及びＸＸｍは、光学活性アル
デヒドのから誘導される場合には光学活性であり、ラセ
ミ体アルデヒドのから誘導される場合にはラセミ体であ
る。 ここでは便宜上、ラセミ中間体又は生成物の名前は「ラ
セミ体」（ラック又はｄｌ）という接頭語を含み、この
接頭語がない時には光学活性化合物を指定する意図があ
る。本発明は以下の実施例によってより完全に理解でき
る。 温度はすべてセッ氏の度数である。赤外線吸収スペクト
ル（ＩＲ）はパーキン・ェルマー・モデル２５７赤外線
スベクトロフオトメーター上で記録されている。 他に特定されている時以外は、クロロホルム溶液が使わ
れている。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはバリアン
Ａ−６０、Ａ−６皿又はＴ−６０スベクトロフオトメ‐
夕−上で、デューテロクロロホルム溶液を使用し、内部
標準（ダウンフィールド）としてテトラメチルシランを
使用して記録されている。質量スペクトルはバリアン・
モデルＡＭＴＣＨ７質量スベクトロメーター又はＬＫＢ
モデル９０００ガスク。 マトグラフ質量スベクトロメーター（イオン化電圧７企
Ｖ）上で言己録されている。本明細書中の「塩水」とは
、塩化ナトリウム飽和水溶液のことである。 本明細書で使用されるシリカゲルクロマトグラフィは、
溶鱗、．フラクションの収集、ならぴにＴＬＣ（薄層ク
ロマトグラフイ）によって出発材料及び不純物を含まず
に望む生成物を含有することが示されたフラクションを
一緒にすることを含めるものとして理解される。 スケリソルブＢは異性体へキサン類の混合物からなる。 調整例 １２・２ージブロモヘプタンニトリル 臭素１４の‘をへブタンニトリルＣＨ３ （Ｃ比）５ＣＮ２６鼠夕へ１６〜滋℃で加え、続いて三
臭化燐３．７５泌を４回にわけて加える。 混合物を６０〜８０℃で４星合間加熱する。追加の臭素
２４の‘を１ぴ分以内に加える。反応温度が約３０分間
８８℃であるように、加熱俗温度を高める。混合物を冷
却し、９％亜硫酸ナトリウム冷溶液とスケリソルプＢと
の混合物と一緒に振とうする。有機相を２０％硫酸塩水
溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。蒸
留によって表題化合物３６．４７夕が生ずる。沸点５２
〜５７０。実施例 １ 三環式ラクトンシアノェポキシド（式肌：Ｒ，２はｎー
ベンチル、及び〜はエンド）図Ａの段階ａを参照。 式刑三環式ラクトンシアノェポキシドすなわち６ーェン
ドー（３ーシアノー３ーベンチルー２ーオキシラニル）
−３ーエキソーヒドロキシビシクロ〔３・１・０〕へキ
サンー２−ェキソ−酢酸ｙ−ラクトンを次のようにつく
る。式のエンド三環式ラクトンアルデヒド（米国特許第
３８１６４６２号）４．０夕、２・２−ジブロモヘプタ
ンニトリル（調製例１）７．７５夕、及びテトラヒドロ
フラン３５の‘の混合物を−１５ｑ０に冷却し、一８〜
一１４００の反応温度で、ヘキサメチル燐トリアミド５
．２６ｗ‘で５分毎に約０．５の‘ずつの量で処理する
。混合物を−１０ないし０℃の温度で２時間かきまぜる
。次に混合物をトルェン１８０の‘及び塩水３０の‘と
共に振とうする。有機相を減圧下に式−肌の表題化合物
の油８．４５夕まで濃縮する。Ｒｆ値０．４２（酢酸エ
チル−ベンゼン１：４によるシリカゲル上のＴＬＣ）。
質量スペクトルのピークは２７５、２４０及び２１７。
赤外線吸収は２９６０ ２９３を２８６２、滋５３１７
７リ１４６リ及び１１９瓜〆‐１。及びＮＭＲのピーク
は４．９、３．２〜２．５、２．３、２．０〜１．２及
び１．０６。実施例 ２ 二濠式ラクトンシアノヒドリンモノフオルメート（式皿
：Ｒ，２はｎーベンチル）図Ａの段階ｂを参照。 式皿二環式シアノヒドリンモノフオルメートすなわち２
８−（３ーシアノ−３ーヒドロキシ−１ーオクテニル）
−３Ｑ−（ホルミロキシ）一５Ｑ−ヒドロキシ−ＩＱー
シクロベンタン酢酸ｙーラクトンを次のようにつくる。
ジクロロメタン０．２必中の式肌シアノェポキシド（実
施例２）１４８の３の溶液を予め０．虫時間かきまぜた
無水蟻酸０．９５の‘と無水酢酸０．０５泌との混合物
へ加える。次に反応混合物を約２５ｏｏで１時間かきま
ぜ、このあとで水２．０の‘、炭酸ナトリウム０．磯５
夕及び酢酸エチル１５舷を加える。上の有機相をＩＮ重
炭酸ナトリウム４．０泌で洗い、両方の水層を追加の酢
酸エチル１０の‘で洗う。一緒にした有機抽出液を乾燥
して濃縮すると、約８０％の純度で式肌表題化合物１５
０のｏを生ずる。更にシリカゲルクロマトグラフィによ
って精製し、酢酸エチルーベンゼン１：４で溶離すると
、表題化合物７取りを生ずる。赤外線吸収は３斑０〜３
２１０ ３０１３２９６０、２９４１、２８７２、２２
６３ １７７１、１７２４、１１８２、及び９２５奴‐
１、ＮＭＲのピークは８．００、５．４５〜５．４２、
５．２５〜４．９０、２．４６〜２．４０、２．４０〜
１．０８及び０．９１６。参考例 １二環式ラクトンモ
ノフオルメート（式Ｋ：Ｒ，２はｎーベンチル）図Ａの
段階Ｃを参照。 式Ｋ二環式ラクトンモノフオルメートすなわち３Ｑ−（
ホルミロキシ）−５Ｑーヒドロキシー２８一（３ーオキ
ソートランス−１−オクテニル）−ＩＱーシクロベンタ
ン酢酸ｙーラクトンを次のようにつくる。テトラヒドロ
フラン４．０地中の式畑二環式ラクトンシアノヒドリン
モノフオルメート（実施例３）２００の９の混合物を炭
酸カリウム２００の９で処理し、約２５ｑｏで３．虫時
間かきまぜる。 混合物をベンゼン７ｍ‘で希釈し、ろ過して濃縮すると
、式は表題化合物の油１９０ｍｇを生ずる。赤外線吸収
２９８７、２９３７、１７７３、１７２５、１６７１、
１６３０、１２４０、及び１１７８肌‐１。 ＮＭ収の
ピークは８．０、６．０ ６．２、５．１、４．７〜３
．ふ ３．５〜１．９及び３．６６。参考例１の式×二
環式ラクトンモノフオルメートをＰＧＦ２Ｑへ転化する
には、‘ａ１ジメトキシェタン中の過剰な亜鉛ボロ／・
ィドラィド‘こよって約２０℃で０．５時間還元し、【
ｂにうしてつくられる３ーヒドロキシエピマーを、シリ
カゲルクロマトグラフィを使用して分離し、‘ｃ｝適当
な３Ｑーヒドロキシェピマーを水及びテトラヒドロフラ
ン中のｐートルェンスルホン酸と約２５〜４０℃で接触
させて対応する二環式ラクトンジオールをつくり、かつ
‘ｄ’ジオールをこの技術に知られた方法でＰＧＦ２Ｑ
へ転化する。 イー・ジェーリコリ−ら、Ｊ．ＡｍＣｈｅｍ．Ｓ比．９
２蓋３９刀自（１９７０王）を参照。参考例 ２二環式
ラクトンケトン（式Ｖ：Ｒ，２はｎ−ペンチル）図Ａの
段階ｄを参照。 式Ｖ二環式ラクトンケトンすなわち３ｑ・５Ｑ−ジヒド
ロキ ー２８一（３−オキソートランスー１山オクテニ
ル）一ＩＱ−シクロベンタン酢酸ｙーラクトンを次のよ
うにしてつくる。式Ｋ二環式ラクトンモノフオルメ−ト
（参考例１）０．１０９、テトラヒドロフラン１の‘、
水０．０５地及びｐ−トルェンスルホン酸モノ水和物０
．０１０夕の混合物を約２５ｏ０で１７時間かきまぜる
。次に水０．０５の‘を加え、かきまぜを４０００で７
時間続ける。混合物をベンゼンで希釈し、重炭酸ナトリ
ウム希水溶液を洗う。有機相を乾燥して濃縮すると、表
題化合物０．０８夕を生ずる。Ｒｆ値０．２７（酢酸エ
チル−ベンゼン１：１によるシリカゲル上のＴＬＣ）。
赤外線吸収は３６０５〜３２５０、３０３０、３０００
、２９６２、２９３８、２８５２、１７６８、１６９１
、１６２６、１１８０、１０９２、及び９９３ｃの‐１
。質量スペクトルのピーク（ＴＭＳ誘導体）は３３８、
３２３、２９５、２８１、２６７、２４８２３９、２２
１、１６０ １４５ ９９及び７ん及びＮＭＲのピーク
は６．９９、６．１７、４．９５、４．１４、３．２５
〜２．９２．８３〜１．８５ １．７６〜１．０７及び
０．斑６。参考例２の式Ｖ二環式ラクトンケトンをＰＧ
Ｆ２Ｑに転化するには、ゆ約２０〜４０００でピリジン
中の塩化ペンゾイルでペンゾイル化し、それによって３
Ｑ−ペンゾイロキシ−５Ｑーヒド。 キシ−２８−（３−オキソートランス−１ーオクテニル
）−ＩＱ−シクロベンタン酢酸ｙ−ラクトンをつくり、
‘ｂｌ対応する二環式ラクトンジオールをつくり、かつ
（ｃ｝ジオールをＰＧＦ２Ｑに転化する。米国特許第３
７７８４５ぴ号を参照。実施例 ３ 二簾式ラクトンシアノヒドリン（式×：Ｒ，２はｎーベ
ンチル）図Ａの段階ｅを参照。 式Ｘ二環式ラクトンシアノヒドリンすなわち２Ｑ一（３
ーシアノ−３−ヒドロキシ−１ーオクテニル）−３Ｑ・
５ＱージヒドロキシーＩＱ−シクロベンタン酢酸ｙ−ラ
クトンを次のようにしてつくる。式四二環式ラクトンシ
アノヒドリンモノフオルメート（実施例３）１５０雌を
アセトン２の‘、水０．０５の【及びｐ−トルェンスル
ホン酸１の９中に溶解し、混合物を約２５℃で１期時間
かきまぜる。次に混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し
て濃縮すると、式×表題化合物の独１２咳ｏを生ずる。
質量スペクトルのピーク（ＴＭＳ誘導体）は４３７、４
４２、４１０、３６７、２３９ 及び１９７。赤外線吸
収は３６００〜３１５０、３０１２、２９６０、２班１
、２８７２、１７６９、１４６０、１１８０、災払、及
び９２２仇‐１。ＮＭＲのピークは５．７＆ ４．９５
３．９０〜４．４５ ２．５１〜２．７０、１．１４
〜２．３５及び０．９１８。実施例 ４二湊式ラクトン
ケトン（式Ｖ：Ｒ，２はｎーベンチル）図Ａの段階ｂ、
ｃ及びｄを参照。 式Ｖ二環式ラクトンケトンすなわち３Ｑ・５Ｑ−−ジヒ
ドロキシー２８−（３−オキソートランスー１ーオクテ
ニル）−ＩＱ−シクロベンタン酢酸ｙ−ラクトンを次の
ようにつくる。１ まずＲ・２がｎーベンチルの場合の
式地二環式ラクトンシアノヒドリンモノフオルメートを
つくる。 ジクロロメタン７必中の式肌シアノェポキシド（実施例
１）８．５４９の溶液を、予め０．５時間かきまぜた無
水蟻酸４４．４地と無水酢酸１．１６の‘の混合物に加
える。次に反応混合物を約２５００で２斑時間かきまぜ
、濃縮し、生ずるシアノヒドリンモノフオルメートを直
接に使用する。Ｄ Ｉ部の生成物をテトラヒドロフラン
７２の‘中に取上げ、１０％硫酸２４の‘で処理し、か
きまぜを約２がｏで２１時間続ける。 このあと炭素ナトリウム２．１８夕を加え、テトラヒド
ロフランを減圧下に除去する。残留物を酢酸エチルで抽
出し、生ずる酢酸エチル溶液を水６０柵及びＩＮ重炭酸
ナトリウム溶液で逆洗する。水相を酢酸エチルで逆洗す
る。水相を酢酸エチルで逆洗し、酢酸エチル抽出液全部
を一緒にし、ＩＮ車炭酸ナトリウム溶液と共にかきまぜ
て分離する。上の有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥して濃縮すると、約６５％の純度で式Ｖの表題
化合物７．１９夕を生ずる。式Ｖ生成物を更にシリカゲ
ルクロマトグラフィ又は好ましくは液−液抽出とそれに
続く結晶化によって、次のように精製する。 ｍ 酢酸エチル１９必中における第１部の式Ｖケトン６
．９斑夕の溶液を多段階液−液抽出における。 各段階は平衡化されたアセトン−スケリソルブＢ（異性
体へキサン類）−水（１：１：１）からの下層４１２の
‘と上層２０６の‘を含む。不純物は上相に濃縮される
。生成物は、下相を濃縮して酢酸エチルで抽出する（各
抽出液を塩水で洗う）ことによって得られる。酢酸エチ
ル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮すると、式Ｖ
表題化合物５．７０７夕を約８０％の純度で生ずる。Ｎ
これ以上の精製は次のような結晶化によって達成され
る。 テトラヒドロフラン４．０泌及びィソプロピルェーテル
１５の【中における第ｍ部からの式Ｖ化合物５．６２６
夕の溶液を−１５℃に冷却し、種結晶を入れる。一２５
午０に冷却しながら追加ィソプロピルヱーテル２５の‘
を徐々に加える。生ずる固体を冷し、ィソプロピルェー
テル５の【で洗い乾燥する。生ずる半固体生成物４．技
斑夕を上のようにテトラヒドロフラン２．４の‘及びィ
ソブロピルェーテル５．０柵から再結晶させると、式Ｖ
表題化合物４．１１４７夕を生ずる。追加の生成物が母
液からシリカゲルクロマトグラフィによって、酢酸エチ
ルーベンゼン（１：４）で溶離して得られる。０．５１
４夕。 参考例 ３ 二環式ラクトンケトン（式Ｖ：Ｒ，２はｎーベンチル）
図Ａの段階ｆを参照。 式Ｖ二環式ラクトンケトンすなわち３ｑ・５Ｑ−ジヒド
ロキシ−２８一（３−オキソートランス−１−オクテニ
ル）一１Ｑーシクロベンタン酢酸ｙーラクトンを次のよ
うにしてつくる。テトラヒドロフラン４５私とベンゼン
４５舷中の式×二環式ラクトンシアノヒドリン（実施例
３）４．３５夕の混合物を炭酸カリウム４．５夕と共に
約２ｙ０で２１時間かきまぜる。混合物をベンゼン１０
０のＺで希釈し、ろ過して油３．６１８夕まで濃縮する
。油をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル
ーベンゼン（１：４）で溶離して濃縮すると、上に参考
例２に報告された同じ性状をもつ式Ｖ表題化合物の油１
．４７５３夕を生ずる。実施例１〜４、参考例１〜３の
手順に従うが、へブタンニトリルの代わりに３・３ージ
メチルヘプタンニトリルを使用して、２・２ージブロモ
ー３・３ージメチルヘプタンニトリルが始めに得られる
。これを更に実施例２のとおり‘こ反応させると、式肌
６−エンド−〔３−シアノー３−（１・１ージメチルベ
ソチル）−２−オキシラニル〕一３ーエキソーヒドロキ
シビシクロ−〔３・１・０〕へキサンー２ーェキソ−酢
酸ッーラクトンを生ずる。最後にＲ，２がの場合の対応
する式Ｖ二環式ラクトンケトン、すなわち３Ｑ・５Ｑー
ジヒドロキシー２８−（４・４−ジメチル−３−オキソ
ートランスー１ーオクテニル）−１０ーシクロベンタン
酢酸ッーラクトンが得られる。 このケトンは、この技術に知られた方法によって１６・
１６ージメチルーＰＧＦ２Ｑをつくるのに有用である。
同様に実施例１〜４、参考例１〜３の手順に従うが、ヘ
プタンニトリルの代わりに３・３−ジフルオロヘプタン
ニトリルを使用して、最後にはＲ，２か−ＣＦ２−（Ｃ
Ｈ２）３一Ｃ比の場合の対応する式Ｖ二環式ラクトン、
すなわちこの技術に知られた方法で１６・１６−ジフル
オローＰＧＦ２Ｑをつくるのに有用な３Ｑ・５Ｑージヒ
ドロキシー２８一（４・４−ジフルオロ−３ーオキソー
トランスー１ーオクテニル）−ＩＱーシクロベンタン酢
酸ｙーラクトンが得られる。 実施例１〜４、参考例１〜３の手順に従うが、２・２ー
ジブロモヘプタンニトリルの代わりに２・２ージブロモ
ー４−フエニルプチロニトリルを使用して、Ｒ，２がの
場合の対応する式Ｖ二環式ラクトンケトン、すなわちこ
の技術に知られた方法で１７−フェニルー１８・１９・
２０ートリノル−ＰＧＦ２Ｑをつくるのに有用な３Ｑ・
５はージヒドロキシー２８一（３−オキソー５−フエニ
ルートランスー１ーベンテニル）−ＩＱーシクロベンタ
ン酢酸ンーラクトンが得られる。 同様に実施例１〜４、参考例１〜３の手順に従うが、２
・２ージプロモヘプタンニトリルの代わり竃こ次のジハ
ロニトリル類の各々、すなわち‘ａ’ ２・２ージブロ
モヘキサンニトリル‘ｂ） ２・２ージブロモオクタン
ニトリル｛ｃ’２・２ーシヨードー３ーメチルヘキサン
ニトリル‘ｄ’２・２−ジヨード−３ーフルオロオクタ
ンニトリル‘ｅ｝ ２・２山ジプロモーシスー４−へプ
テンニトリル【ｆ）２・２−ジプロモー３ーフエニルプ
ロピオニトリル笹）２・２ージクロロ−４−（４−クロ
ロフエニル）ブチロニトリル仇）２・２−ジブロモ−４
一〔（３ートリフルオロメチル）フエニル〕ブチロニト
リル■２・２ージヨードー４一（２ーフルオロフエニル
）ブチロニトリル０）２・２−ジブロモー４一（４−メ
トキシフエニル）ブチロニトリル瓜）２・２ージブロモ
−３ーフエノキシプロピオニトリルを使用して、Ｒ，２
が各々 ‘ａ’−（Ｃ比）３−ＣＨ３ ‘ｂ）−（ＣＨ２）５−ＣＨ３ 【ｃ’−ＣＨ（Ｃ＆）−（ＣＨ２）２一ＣＨ３‘ｄ｝
−ＣＨＦ−（ＣＱ）４‐ＣＨ３の場合の対応する式Ｖ二
環式ラクトンケトン類が得られる。 実施例１〜４、参考例１〜３及び参考例３の後の節の手
順に従うが、式のアルデヒドのエンド型の代わりにェキ
ソ型を使用して、対応する式肌ェキソ三環式ラクトンシ
アノェポキシドが得られ、これは最終的に式Ｖ二環式ラ
クトンケトン類へ転化される。 また実施例１〜４、参考例１〜３及び参考例３のあとの
節の手順に従うが、光学活性の式のアルデヒドの代わり
にエンド又はヱキソ型のラセミ混合物を使用して、式Ｖ
、肌、皿、Ｋ、及び×の化合物類に対応するラセミ混合
物が得られる。 参考例 ４三環式ラクトンシアノェポキシド（式柳：〜
はエンド）図Ｂを参照。 式刈三環式ラクトンシァノェポキシドすなわち６ーエン
ド−（３ーカルプェトキシー３−シア／一２ーオキシラ
ニル）一３−エキソーヒドロキシビシクロ〔３■１・０
〕へキサン−２−ェキソー酢酸ｙーラクトンを次のよう
にしてつくる。式の（図Ａ）のエンド型三環式ラクトン
アルデヒド（米国特許第紙１６４６２号）１６６夕、ジ
ブ。モシアノ酢酸のエチルェステル２．９８夕、及び−
ｌｏｏ０に予冷されたテトラヒドロフラン３５の【の混
合物をへキサメチル隣トリアミド１．７９夕で滴加処理
する。ＴＬＣで示されるとおりに反応終了後、混合物を
仕上げると、表題化合物を異性体ェポキシド類として生
ずる。参考例 ５ 三環式ラクトンカルブェトキシシアノヒドリン（式×Ｗ
）図Ｂの段階ｉを参照。 式ＸＷ二環式ラクトンカルブェトキシシアノヒドリンす
なわち２８一（３−力ルブエトキシー３−シア／−３ー
ヒドロキシ−１ーブロベニル）一３Ｑ・５Ｑージヒドロ
キシ−ＩＱーシクロベンタン酢酸ｙ−ラクトンを次のよ
うにしてつくる。式刈三環式ラクトンシアノヱポキシド
（参考例４）を最少量のジクロロメタン中に溶解し、実
施例２の手順に従って無水蟻酸及び無水酢酸の混合物を
使用して、表題化合物の３ーモノフオルメートへ転化す
る。テトラヒドロフラン溶液中で希硫酸による加水分解
によってホルミルをヒドロキシル基で置換し、実施例３
のとおりに仕上ると、表題化合物が得られる。参考例
６ 二環式ラクトンシアノヒドリン（式：ＸＶ）図Ｂの段階
ｋを参照。 式ＸＶ二環式ラクトンシアノヒドリンすなわち２８−（
３ーシアノー３ーヒドロキシ−１−プロベニル）−３Ｑ
・５ＱージヒドロキシーＩＱーシクロベンタン酢酸ｙ−
ラクトンを次のようにしてつくる。式×Ｗ二環式ラクト
ソカルブェトキシシアノヒドリン（参考例５）を希硫酸
及びテトラヒドロフラン中で過酷な条件下に加水分解し
、ェステルの開裂と脱カルボキシル化が起るようにする
と、表題化合物を生ずる。参考例 ７二環式ラクトンシ
アノヒドリンジヱーテル（式ＸＷ：Ｒ，６は１ーエトキ
シエチル）図Ｂを参照。 式×血二環式ラクトンシアノヒドリンジエーテル、すな
わち２８一〔３−シアノ−３一（１ーエトキシエトキシ
）一１−プロベニル〕一３Ｑ一（１ーエトキシエチル）
−５Ｑーヒドロキシ−ＩＱーシクロベンタン酢酸ｙーラ
クトンを次のようにしてつくる。１ 段階１を参照。 トルェン７２必中の式×Ｖ二環式ラクトンシアノヒドリ
ンン（実施例１１）２．２夕を−１０℃に冷却し、エチ
ルビニルェーテル９．６泌及びＰ−トルェンスルホン酸
５の９で処理する。−１００ないし０℃で約１斑時間後
反応が終了してから、過剰の試薬を減圧下に除去し、触
媒をトリェチルアミンで中和する。混合物を濃縮すると
、表題化合物を生ずる。ロ 段階ｍを参照。 その代わりに、始めに式×の二環式ラクトンカルブェト
キシシアノヒドリンジエーテルすなわち２８一〔３−カ
ルブヱトキシ−３−シアノー１−（３ーエトキシ）一１
ープロベニル〕一３Ｑ−（１ーエトキシエトキシ）一５
Ｑ−ヒドロキシーＩＱーシクロベンタン酢酸ｙーラクト
ンを次のようにしてつくる。上の第１部の手順に従って
、式×Ｎ二環式ラクトンカルブヱトキシシアノヒドリン
（実施例１０）をエチルビニルヱーテルで処理する。ｍ
段階ｎを参照。次に表題化合物は脱カルボキシル化に
よって次のようにつくられる。上の第０部の式×のジェ
ーテル１．０夕をジメチルスルホキシド１０の【中でシ
アン化ナトリウム０．２のこよって処理し１６０℃に加
熱する。反応混合物を水３０の【で希釈し、ベンゼンで
抽出する。有機抽出液を塩水で逆洗し、乾燥して減圧下
に濃縮すると、表題化合物を生ずる。参考例 ８ 二環式ラクトンシアノヒドリン（式×畑）図Ｂの段階ｐ
を参照。 式Ｘ肌二環式ラクトンシアノヒドリンすなわち２３一（
３ーシアノー３ーヒドロキシートランスー１、シスー５
ーオクタジエニル）一３Ｑ・５Ｑ−ジヒドロキシーＩＱ
ーシクロベンタン酢酸ｙ−ラクトンを次のようにしてつ
くる。１ 脱プロトン化 テトラヒドロフラン中の式Ｘ肌二環式ラクトンシアノヒ
ドリンジェーテル（参考例７）３．６７夕を約一７８ｑ
ｏでリチウムジイソプロピルアミド１０ミリモルで処理
し、混合物を−４０ｏｏに暖める。 ロ アルキル化及び脱ブロッキング テトラヒドロフラン溶液中における上の第１部の陰イオ
ンを１−ブロモーシスー２−ペンテン１．４８夕で処理
する。 反応がＴＬＣで示されるとおりに終了してから、くえん
酸水溶液をｐＨ２．０まで加え、混合物を３０℃で約４
時間かきまぜて、脱ブロッキング（１ーェトキシーェト
キシ基とヒドロキシとの置換）を行なわせる。テトラヒ
ドロフランを除くために混合物を減圧下に濃縮する。酢
酸エチル１０の【を加え、相を分離する。水層を再び酢
酸エチルで抽出する。一緒にした有機抽出液を減圧下に
濃縮すると、表題化合物を生ずる。参考例 ９ 二環式ラクトンケトン（式×） 図Ｂの段階ｑを参照。 式幻二環式ラクトンケトンすなわち３Ｑ・５Ｑージヒド
ロキシー２８一（３−オキソートランスー、シス−５−
オクタジェニル）−ＩＱーシクロベンタン酢酸ｙーラク
トンを次のようにつくる。酢酸エチル中の式×Ｗ二環式
ラクトンシアノヒドリン（参考例８）を約２５℃で４時
間、ＩＮ車炭酸ナトリウム１０私と一緒にかきまぜて脱
シアン化水素を行なわせる。有機相を分離し、硫酸ナト
リウム上で乾燥して濃縮すると、表題化合物を生ずる。
参考例 １０ 二環式ラクトンケトン（式×） 図Ｃを参照。 式幻こ環式ラクトンケトンすなわち３Ｑ・５Ｑ−ジヒド
ロキシー２３一（３ーオキソートランスー１、シス−５
−オクタジエニル）−ＩＱーシクロベンタン酢酸ッーラ
クトンを次のようにつくる。１ 段階ｒと参照。 式のエンド型三環式ラクトンアルデヒド４．０夕、酢酸
の２・２ージブロモー４−ヒドロキシプチロニトリルエ
ステル８．２夕、及びテトラヒドロフラン３５凧‘の混
合物を−１６０に冷却し、ヘキサメチル燐トリアミド５
．２６の‘によって約一１ｏｏ○で少量ずつで処理し、
かきまぜを１０ｑｏで更に２時間続ける。混合物を仕上
げると、式×Ｋシアノェポキシドを生ずる。ロ 段階ｓ
を参照。第１部の生成物を希硫酸中で加水分解し、アセ
チル基（Ｒ２，）を水素と置換させる。このあとシクロ
ロメタン中のコリンズ試薬（テトラヘドロン・レターズ
３３６３（１９粥年））を約０℃で使用してト式ＸＸア
ルデヒドが得られる。ｍ 段階ｔを参照。 第ロ部の生成物をウィティヒアルキル化にかけ、これに
当量のｎ−ブチルリチウムを含有するベンゼン中のプロ
ピルトリフェニルホスホニウムプロマィドの懸濁液を加
える。最後に混合物を約５０〜７び○で２．５時間加熱
する。混合物を冷却してろ過し、固体をベンゼンで洗う
。一緒にしたろ液と洗浄液を幾分濃縮し、次に希塩酸と
水で洗う。有機相を乾燥し、濃縮すると式×紅シアノェ
ポキシドを生ずる。Ｎ 段階ｕを参照。第町部の生成物
を、予め０．５時間かきまぜた無水蟻酸２．０の‘と無
水酢酸０．１の‘の混合物に加える。次に混合物を約２
５ｏｏで１時間かきまぜ、炭酸ナトリウム水溶液で停止
させる。生成物を酢酸エチルで抽出し、仕上げると式×
刈シアノヒドリンモノフオルメートを生ずる。Ｖ 段階
ｖを参照。 このあとで、第Ｗ部の生成物をまずテトラヒドロフラン
中で約４ぴ○で１０％硫酸によって加水分解する。溶媒
を除去し、残留物を酢酸エチルで抽出する。次に濃縮に
よって得られるホルミルを含まないシアノヒドリンをテ
トラヒドロフラン及びベンゼン中で炭酸カリウムと約２
ぷ０で２１時間接触させると、式幻ケトンがつくられる
。参考例 １１ 二環式ラクトンケトン（式×細：Ｒ２３が水素、ｓはゼ
ロ）図Ｄを参照。 式×Ｘｍ二環式ラクトンケトンすなわち３Ｑ・５Ｑージ
ヒドロキシ−２８一（３ーオキソー４ーフエノキシート
ランスー１ーブテニル）−ＩＱーシクロベンタン酢酸ｙ
−ラクトンを次のようにしてつくる。１ 段階ｗを参照
。 実施例１３第１部の手順に従って、式×風二環式ラクト
ンシアノヒドリンジェーテル（実施例１２）３．６７夕
を脱プロトン化する。次にテトラヒドロフラン中の陰イ
オンの溶液に、パラホルムアルデヒドを熱分解すること
によって生成する気体ホルムアルデヒドを加える。Ｒ２
３が水素でｓがゼロの場合の、生ずる式×ＸＷアルコキ
シドを単離せずに直接に使用する。０ 段階ｘを参照。
第１部の反応混合物をジブニルョードニウムブロマイド
での処理によってアリール化する。フィーザ−ら、「有
機合成試薬」第１巻３４０頁、ゥィリー社、ニューヨー
ク（１９６７年）を参照。式×ＸＶジェーテルは抽出又
はクロマトグラフィによって単離される。ｍ 段階ｙを
参照。式×ＸＷシアノヒドリンは第０部の生成物を脱ブ
ロッキングすることによって得られる。ｐＨ２．０まで
くえん酸水溶液（約州）を加えたテトラヒドロフラン１
０必中の式×ＸＶジェーテル０．５夕の混合物を、反応
がＴＬＣで示されるとおりに終了するまで、約３０℃で
かきまぜる。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、残
りを酢酸エチルでくり返し抽出する。一緒にした抽出液
は、Ｒ凶が水素でｓがゼロの場合の式×ＸＷシアノヒド
リンを含有する。Ｗ 段階ｚを参照。 最後に表題化合物は、ＩＮ重炭酸ナトリウム水溶液１０
の‘中で第町部の生成物を約２５℃で４時間、脱シアン
化水素にかけることによって得られ。相を分離し、有機
相を乾燥して減圧下に濃縮すると、式×Ｘｍこ環式ラク
トンケトンを生ずる。参考例１１の手順に従うが、段階
１のホルムァルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使
用して、Ｒ２３がメチルの場合の対応する式×Ｘｍ二環
式ラクトンケトン、すなわち３Ｑ・５Ｑージヒドロキシ
−２８−（３−オキソ−４ーメチルーフエノキシートラ
ンスー１ーブチニル）一ＩＱ−シクロベンタン酢酸ｙ−
ラクトンが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｌ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、Ｒ＿１＿２は −ＣＨ＿２−ＣｇＨ＿２ｇ−ＣＨ＿３ であるが、式中ＣｇＨ＿２ｇは−ＣＨ＿２−と未端メチ
   ルとの間の連鎖中に１〜５個の炭素原子をもつ１〜９個
   の炭素原子のアルキレンであり、またＲ＿２＿４は水素
   又はホルミルである〕の光学活性化合物、又はこの式と
   そのエナンチオマーとの混合物。 ２ 特許請求の範囲第１項による光学活性化合物。 ３ Ｒ＿１＿２が−（ＣＨ＿２）＿４−ＣＨ＿３である
   、特許請求の範囲第２項による化合物。 ４ （ａ） 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中〜はエンド又はエキソ立体配置におけるシクロプ
   ロパン環への結合を示す〕の三環式ラクトンアルデヒド
   、又はこの化合物とそのエナンチオマーから出発し、こ
   のアルデヒドを式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ハロはクロロ、ブロモ、又はヨードであつて、二
   つのハロは同じ又は別のものであり、またＲ＿１＿２は
   −ＣＨ＿２−ＣｇＨ＿２ｇ−ＣＨ＿３であり、式中、
   ＣｇＨ＿２ｇは−ＣＨ＿２−と末端メチルとの間の連鎖
   中に１〜５個の炭素原子をもつ１〜９個の炭素原子のア
   ルキレンである〕のニトリルと反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１＿２及び〜は上に定義されたとおり〕の光
   学活性シアノエポキシド、又はこの化合物とそのエナン
   チオマーとの混合物をつくり、かつ（ｂ） シアノエポ
   キシドを蟻酸と反応させることからなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１＿２は上に定義されたとおりであり、Ｌ＿
   １は▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わ す〕の光学活性二環式ラクトンシアノヒドリンモノフオ
   ルメート、又はこの化合物とそのエナンチオマーとの混
   合物の製法。