JPS6028826B2 - ベンジルアミン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬として有用な一般式（１）〔式中、Ｒ１
、Ｒ２は同一または異なって、水素原子、低級アルキル
カルボニル基またはペンゾィル基を示し、Ｒ３は水素原
子、置換基として水酸基、フェニル基あるいはモルホリ
ノカルボニル基を有していてもよい低級アルキルまたは
低級アルケニル基、置換基としてメルカプトあるいはモ
リホリノ基を有していてもよい低級アルキルカルボニル
基またはペンゾィル基を示す。

×はハロゲン原子を示す〕で表わされるペンジルフミン
誘導体の製造法に関する。さらに詳しくは、本発明は一
般式（０） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記と同意義〕で表わ
される化合物をハロゲン化することを特徴とする一般式
（１）のペンジルアミン譲導体の製造法に関する。

前記各式中、ＲＩおよびＲ２で示される低級アルキルカ
ルボニル基としては、たとえばアセチル，プロピオニル
，プチリル基などの、そのアルキル部分が炭素数１〜３
程度の低級ァルキル基である低級ァルキルカルボニル基
があげられる。

Ｒ３で示される低級アルキル基または低級アルケニル基
としては、たとえば、メチル，エチル，プロピル，イソ
フ。ロピル，ブチル，イソブチル，ｔｅｒｔーブチル，
ｓｅｃ−ブチル，アリル，ベンチル，ヘキシル基などの
炭素数１〜６程度の直鎖、分枝状のものがあげられる。
これらの基が、そ置換暦としてさらに水素基、フェニル
基またはモルホリノカルボニル基を有している場合、こ
れらの置換基は１または２個以上Ｒ３で示される基の任
意の位置に置換していてよい。置換基がフェニル基の場
合のフェニル置換アルキルとしては、たとえばベルジル
，フェネチル基などのアラルキル基があげられる。Ｒ３
で示される低級アルキル基が置換基として水酸基を有す
る場合、これらの置換基の具体例としては、たとえば、
ヒド。キシメチル’Ｂ−ヒド。キシエチル，ツ−ヒドロ
キシプロピルなどのヒドロキシアルキル基があげられる
。Ｒ３で示される低級アルキルカルボニルとしては、Ｒ
１，Ｒ２で示されるのと同様のアルキル部分が炭素数１
〜３程度の低級アルキル基であるアルキルカルボニル基
があげられる。Ｒ３で示される低級アルキルカルボニル
基が、その置換基としてさらにメルカプトまたはモルホ
リノ基を有している場合、これらの置換基は１〜２個以
上Ｒ３で示される低級アルキルカルボニル基の任意の位
置に置換していてよい。これらの置換基を有する低級ア
ルキルカルボニル基の具体例としては、たとえばメルカ
プトアセチル，８−〆ルカプトプロピオニルなどのメル
カプトアシル，モリホリノアセチル，８ーモルホリノプ
ロピオニルなどがあげられる。×で示されるハロゲン原
子は、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素原子であり、な
かでも臭素、塩素原子の場合が好ましい。本発明の方法
は、一般式（ロ）の化合物とハロゲン化剤とを反応させ
ることにより行われる。

反応に使用し得るハロゲン化剤としては、芳香環のハロ
ゲン化反応に使用し得るものをいずれも使用でき、たと
えば、塩素、臭素等のハロゲン自体、臭化ナトリウムと
塩素とより製するブロムクロラィド（Ｂｒ＋ＣＩ‐）、
塩化ナトリウムと臭素より製するクロルフロマィド（Ｃ
ｒＢｒ）などがあげられる。反応は通常、不活性溶媒中
で行われる。反応に使用される不活性溶剤としては、例
えば、ベンゼン，トルェン等の芳香族炭化水素のほか、
石油ベンジン，ｎ−へキサン等および例えば、四塩化炭
素，クロロホルム，ジクロルメタン等のハ。ゲン化炭化
水素さらに、たとえば、酢酸、プロピオン酸等の有機カ
ルボン酸があげられる。反応溶媒としては、なかでも有
機カルポン酸、ハロゲン化炭化水素が好ましい。反応温
度としては通常約一２００ から約１４０『０までの温
度を適宜使用し得るが、とりわけ室温下で有利に反応を
行うことができる。ハロゲン化剤の使用量は原料化合物
（０）１モルに対し、通常約２モルから約２０モル当量
程度であるが、化合物（ロ）１モルに対し、２モル当量
、或いはその僅かな過剰分を使用するのが好ましい。目
的化合物（１）は、遊離の形または使用したハロゲン化
剤に対応するハロゲン化水素酸塩として生成するが、い
ずれも、たとえばクロマトグラフィー蒸留或いは再結晶
など常法に依って精製される。このようにして得られる
目的化合物（１）が遊離塩基の場合生理学的に許容され
る無機或いは有機酸を用いて公知方法たとえば、当該酸
のアルコール溶液を化合物（１）の１〜３モル当量と反
応させることにより、対応する酸付加塩に変換すること
ができる。酸としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸などの無機酸のほか、乳酸、クエン酸、酒石
酸、マレイン酸等の有機酸があげられる。なお、本発明
の目的化合物（１）は、次に式示される合成法によって
も製造することができる。

〔式中、Ｒ３およびＸは前記と同意義〕本工程のニトロ
基還元反応は、後述の本発明の出発化合物（０）の製造
の際の工程（Ｂ）における化合物（ｃ）の還元反応と同
じ条件で行なわれる。

〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＸは前記と同意義〕本
工程のケトン基の還元は鍔化金属ハイドライドによる還
元で製造される。

たとえば、リチウムアルミニウムハイドライド，ナトリ
ウムアルミニウムハイドライド，ナトリウムボロンハイ
ドライドなどが挙げられ、溶媒としては、エーテル’テ
トラヒドロフランジオキサンなどのエーテル類、ベンゼ
ン，ｎーヘキサンなどの炭化水素類など、反応を阻害し
ないものなら使用できる。また温度は、一５〜１２０ｑ
ｏまで、で実施される。〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およ
びＸは前記と同意義〕本工程の脱水反応は脂肪酸の存在
下、更に詳しくは、酢酸、プロピオン酸青草酸などの存
在下無溶媒としてはキシレン，テトラリンなどを用いて
もよい。

この混合物を１２０〜２００ｑｏに加熱することにより
、化合物（１）を製造することができる。〔式中、Ｒ１
，Ｒ２，Ｒ３および×は前記と同意義、ＲＩ′およびＲ
２′はＲ１，Ｒ２で示されるのと同様の低級ァルキルカ
ルボニル基またはペンゾィル基を示す〕本工程のアシル
化反応は、後述の本発明の出発化合物（ロ）の製造の際
の工程（Ｂ）における化合物（０′）のアシル化反応と
同じ条件で行われる。

〔式中、Ｒ１，Ｒ２，および×は前記と同意義、世１は
塩素，臭素などのハロゲン原子を示し、Ｒ３′はＲ３の
定義から水素原子を除いたものを示す〕本工程の置換反
応はＲ３′−也１で表わされるハラィドを出発化合物（
ロ）と反応させ、（１）を得る方法で、溶媒としては、
アルコール類，ケトン類，炭化水素類及び、ハロゲン炭
化水素，ジメチルホルムアルデヒドが挙げられ、反応温
度は０〜１２０ｑｏで実施される。

またＲ３′一也１は、（ロ）に対して、通常当モル量も
しくは、わずかに過剰分が用いられる。本発明の方法に
ついて従って製造される目的化合物（１）またはその塩
は、気道液分泌促進作用，抗ヒスタミン作用および／ま
たは抗塵鰹作用を有する新規化合物であり、気道液分泌
促進剤（去漆剤）、抗ヒスタミン剤または抗産鰹剤等の
医薬として用いることができる。

化合物（１）またはその塩をこれらの医薬として用いる
場合、薬学的に許蓉し得る希釈剤、迫体、賦形剤、溶解
剤と．章多混合し、錠剤、カプセル剤、散剤、額粒剤、
水剤、シロップ剤、エアゾール剤、軟膏、注射剤、坐剤
等の種々の剤形で経口または非経口的に投与することが
できる。このうち、化合物（１）の酸付加塩は水に可溶
であり、特に注射剤、水剤として用いるのに好的である
。化合物（１）またはその塩の投与量は、対象疾患、化
合物の種類等によって異なるが、前記の医薬として用い
る場合、成人常用量として約５〜２００のｏ／日である
。なお、本発明の原料化合物（０）は、たとえば、ジヤ
ーナル・オブ・ケミカルソサエテイ（ＪｏｍＭｉ ｏｆ
ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ）１７２２頁（１９船
年）に記載の方法に従って、下記に式次される工程によ
っても製造することができる。〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ
３は前記と同意義、Ｘ′は×と同様のハロゲン原子を示
す〕化合物【ｂ）‘ま、ジャーナル・オブ・ケミカルソ
サエテイ（ＪｏｕｍａｌｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉ
ｅｔｙ）３９頁（１９２鱗王）に記載の方法またはこれ
に準ずる方法に従って製造することができる。

工程凶の反応は化合物ａ’と化合物｛ｂ）を反応させる
ことにより行われ、化合物‘ｂ｝の使用量は、化合物（
ａ’１モルに対し、通常約１〜３モル当量程度である。

反応は通常溶媒中で行われ、溶媒としては、たとえばア
ルコール類（例、メタノール，エタノール，プロパノー
ル）、ハロゲン化炭化水素類（例、四塩化炭素，クロロ
ホルム，ジクロルメタン）、ケトン類（例、アセトン，
メチルエチルケトン）、ジメチルホルムアルデヒド等が
あげられる。反応温度は通常０〜１２０ｑｏの温度で適
宜行われ、溶媒を用いる場合は通常使用する溶媒の沸点
付近である。工程‘Ｂ’の反応は、まず工程凶で得られ
る化合物‘ｃ｝を還元することにより行われる。

反応に用いられる還元剤は、芳香環のニトロ基をアミノ
基に還元し得るものあればいずれも用いることができ、
たとえば、ラネニツケル，酸化白金，パラジウム炭素な
どの触媒存在下で接触還元；水硫化ナトリウムを用いる
還元；ラネニツケルーヒドラチンヒドラートを用いる還
元などがあげられる。反応条件は、用いる還元剤によっ
て異なる。接触還元では、通常、室温で反応が進行し、
水硫化ナトリウムを用いる還元では、溶媒として用いる
アルコール（例、メタノール，エタノール，プロパノー
ル）等の沸点付近で行なわれる。ラネーニッケルーヒド
ラチソヒドラートを用いる反応では、通常溶媒として、
前記のアルコール等を用いて行われるが反応それ自体、
発熱反応であり、加熱の必要はない。好ましくは約５０
〜７０ｏ○で、反応が実施される。一般式（０）におい
て、ＲＩおよび／またはＲ２が低級アルキルカルボニル
またはペンゾイル基の化合物（ロ″）は、前述の工程‘
Ｂ｝の還元反応によって得られる２ーアミノベンジルピ
ベラジン誘導体（０′）〔式中、Ｒ３は前記と同意義） の２位のアミ／基のアシル化によって製造される。

アシル化反応は、２−アミノベンジルピベラジン誘導体
（ロ′）とアシル化剤とを反応させることにより行われ
、アシル化剤としては、Ｒ１，Ｒ２で示される低級アル
キルカルボニル基またはペンゾィル基に対応する低級脂
肪族または芳香族カルボン酸の反応性談導体（例、アセ
チルクロリド，ベンゾイルクロリド等の酸ハライド，無
水酢酸，無水安息香酸等の酸無水物、これらの酸の混合
酸無水物）があげられる。アシル化剤の使用量は、化合
物（ロ′）１モルに対し、通常約１〜４モル当量程度で
ある。反応は通常溶媒中で行われ、溶媒としては、たと
えば酢酸エチル，酢酸ブチル等のェステル類，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン等のエーテル類があげられる。
反応温度は通常約ｏｏ 〜１２０００程度である。かく
して得られる２一（モノアシルアミノ）一または２一（
ジアシルアミノ）−ペンジルピベラジン誘導体（ロ″）
は、このモノーまたはジアシルアミノ基のァシル基（低
級アルキルカルボニル基またはペンゾイル基）の１個、
又は両方を所望により常方たとえば塩酸、硫酸、リン酸
等の鱗酸を用いる加水分解方法で脱離せしめることがで
き、逆に２−（モノアシルアミノ）−ペンジルピベラジ
ン誘導体（０″）は、さらに前記のアシル化反応を行っ
て、２一（ジアシルアミノ）ーベンジルピベラジン誘導
体（０″）に導くことができる。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例 １ Ｎ，ーメチルーＮ４−（２ーアミノー３，５−ジプロム
ベンジル）ピベラジン塩酸塩酢酸１０の上にＮ，ーメチ
ルーＮ４一（２ーアミノベンジル）ピベラジン０．８１
０夕をとかし、よく櫨杵下、これに０．３２０夕のブロ
ムを室温下加え、３０分間反応させる。

ついで反応液から減圧下、溶媒を蟹去し、得られる残留
物を濃アンモニア水でアルカリ性とし、クロロホルムで
抽出する。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、クロロホルムを留去する。得られる油状物を１８％
エタノール−塩酸処理し得られる結晶性物質をメタノー
ルから再結晶すると淡黄色晶が得られる。融点 １８２
〜１８５ｑ Ｃ 分析値 Ｃ，２日，７Ｎ３Ｂｒ２・ＨＣ１・日２０理論
値 Ｃ ３４．５１：日 ４．８２：Ｎ ＩＯ．０６実
験値 Ｃ ３４．４２；日 ５．３１：Ｎ ９．７５実
施例 ２実施例１と同様にして、対応するアミノベンジ
ルピベラジン誘導体からそれぞれ次の化合物が得られる
。

Ｎ，−水素−Ｎ４一（２ーアミノー３，５ージブロムベ
ンジル）ピベラジン塩酸塩（融点 １９４〜１９６００
）、Ｎ，一ｎ−プロピル−Ｎ４−（２ーアミノー３，５
ージブロムベンジル）ピベラジン塩酸塩（融点 １６７
〜１６９００）、Ｎ，一ペンジル−Ｎ４一（２−アミノ
−３，５−ジブロムベンジル）ーピベラジン塩酸塩（融
点 ２１５〜２２０午Ｃ）、Ｎ，一〔（モルフオリノー
カルボニル）ーメチル〕一Ｎ４−（２−アミノ−３，５
−ジブロムベンジル）−ピベラジン臭化水素酸塩（融点
２０１〜２０４ｏｏ）、Ｎ，一（８−ハイドロキシエ
チル）−Ｎ４−（２−アミノー３，５−ジブロムベンジ
ル）ピベラジン塩酸塩（融点 １４８〜１５０午○）、
Ｎ，一〔（モルフオリノーメチル）−力ルボニル〕−Ｎ
４一（２−アミノー３，５−ジブロムベンジル）ピベラ
ジン塩酸塩（融点 ２２４〜２２７ｑ０）、Ｎ，ーィソ
プロピル−Ｎ４一（２−アミノ−３，５−ジブロムベン
ジル）ピベラジン塩酸塩（融点 ２０５〜２０９００）
、Ｎ，ーメルカプトアセチル一Ｎ４−（２ーアミノー３
，５ージフロムベンジル）ピベラジン塩酸塩（融点 １
８２〜１８６００（分解））、Ｎ，一アセチル−Ｎ４一
（２ージアセチルアミノ−３，５ージブロムベンジル）
ピベラジン塩酸塩（融点 １４０〜１４ｙｏ）、Ｎ，一
ペンゾイル−Ｎ４一（２−モノベンゾイルアミノ一３，
５ージブロムベンジル）ピベラジン塩酸塩（融点 １５
３〜１５５ｏ０）、Ｎ，一シンナミィル−Ｎ４−（２−
アミノ−３，５−ジブロムベンジル）ピベラジン塩酸塩
（融点 ２０８〜２１０ｑｏ（分解））Ｎ．一（モルホ
リノカルボニルメチル）−Ｎ４一（２−ジアセチルアミ
ノー３，５−ジブロムベンジル）ピベラジン塩酸塩（融
点１６３〜１６５ｏ０）、Ｎ，一（モルホリノカルポニ
ルメチル）−Ｎ４（２’ーモノベンゾイルアミノー３，
５ージブロムベンジル）ピベラジン塩酸塩（融点１６２
〜１６４℃）、Ｎ，一（モルホリノカルボニルエチル）
一Ｎ４一（２−アミノー３，５ージブロムベンジル）ピ
ベラジン塩酸塩（融点１５０〜１５４二○（分解））参
考例 １ ｛１） Ｎ，ーメチルーＮ４−（２ーニトロベンジル）
ピベラジンの製造０ーニトロベンジルクロライド２．１
６夕をエタノール２０の【に溶解し、ついでこれにＮ−
メチルピベラジン１．０２夕及び炭酸カリ１・３夕を加
え、１時間、還流下反応させる。

ついで反応液を炉遇し、母液から減圧下溶媒を留去し、
得られる残留物を水ーェーテル（１：１）で抽出する。
エーテル層を分取し、無水流酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去すると褐色油状物が得られる。赤外線吸収スペ
クトル（液状フィルム）肌‐１：１６１０，１５３８。
核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）ｐｐｍ：２．
２５（細，１車線），２．４０（４日，１重線），３．
７３（２日，１重線），７．２〜７．９（岬，多重線）
（２） Ｎ，ーメチルーＮ４一（２ーアミノベンジル）
ピベラジンの製造Ｎ，ーメチル−Ｎ４（２ーニトロベン
ジル）−ピベラジン１．８７夕をエタノール３０の‘に
溶かし、ついでこれにラネニツケル３．０夕を加える。

これに、さらにヒドラチンヒドラート３．０夕を加え室
温下、２時間反応させる。反応後、反応混合物からフネ
ーニッケルを炉別し、母液から減圧下落煤を留去し得ら
れる油状物を含水メタノールから再結晶すると淡黄色晶
が得られる。融点 ７８〜７９００元素分析 Ｃ，２日
，ぶ３理論値 Ｃ ７０．２０；日 ９．３３；Ｎ ２
０．４７実験値 Ｃ ７０．０１；日 ９．６９：Ｎ
２０．４０参考例 ２参考例１と同様にして０ーニトロ
ベンジルクロラィドとピべへラシンまたは対応するＮ−
置換ピベラジン誘導体から、それぞれ次の化合物が得ら
れる。

Ｎ，一水素一Ｎ４一（２ーアミノベンジル）ピベラジン
（融点 １２７〜１２８ｑｏ），Ｎ．−ｎープロピルー
Ｎ４一（２ーアミノベンジル）ピベラジン塩酸塩（融点
２１５〜２２０℃），Ｎ，−ペンジルーＮ４一（２−
アミノベンジル）ピベラジン（融点 ９２〜９３ｑ○）
，Ｎ，一〔（（モルフオリノーカルボニル）−メチル〕
−Ｎ４（２−アミノベンジル）ーピベラジン（融点 １
５８〜１６０℃），Ｎ，一（８−ハイドロキシエチル）
一Ｎ４−（２ーアミノベンジル）−ピベラジン・マレイ
ン酸塩（融点 １５２〜１５３℃），Ｎ．ーシンナミイ
ルーＮ４−（２ーアミノベンジル）ーピベラジン（融点
１８５〜１８７℃），Ｎ，一イソプロピル−Ｎ４一（
２ーアミ／ペンジル）ーピベラジン油状物。

核磁気共鳴吸収スペクトル（重クロロホルム）肌：１．
０３（餌，２重線 Ｊ＝７），２．５０（知日，１車線
），２．舷（ＩＨ，２車線Ｊ＝７），３．４６（が，１
車線），６．４〜７．２（岬，多重線）Ｎ，一（モルホ
リノメチルカルボニル）一Ｎ４一（２−アミノベンジル
）ピベラジン，油状物。

核磁気共鳴吸収スペクトル（ＮＭＲ）（重クロロホルム
）跡：２．３〜２．８（母日，多重線）．３．２０（班
，１車線），３．４３（が，１車線），３．４〜３．９
（母日，多重線），５．０（が），６．４〜７．２（４
日，多重線），Ｎ，一（メルカプトメチルカルボニル）
一Ｎ４−（２−アミノベンジル）ピベラジン，熱晶形物
。ＮＭ凪（重クロロホルム）肌：２．１〜２．７（４日
，多重線），３．３〜３．９（（』日，多重線），３．
４３（２日，１重線），３．５０（斑，１垂線）．６．
５〜７．４（４日，多重線）Ｎ，一（モルホリノカルボ
ニルエチル）一Ｎ４−（２ーアミノベンジル）ピベラジ
ン（融点 ６５〜６７０〇）
‐参考例 ３Ｎ．−（モルホリノカルボニ
ルメチル）−Ｎ４−（２ーアミノベンジル）ピベラジン
１００爪９のピリジン３の．【溶液にペンゾィルクロリ
ド６２の９を加え、室温で一夜放置する。

ついでピリジンを減圧下に蟹去し、残留物を酢酸エチル
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付すと
油状物として、Ｎ，一（モルホリノカルボニルメチル）
−Ｎ４一（２ーモノベンゾイルアミノベンジル）ピベラ
ジンが得られる。ＮＭＲ（重クロロホルム）柳：２．４
０（岬，１垂線），２．８０（４日，１重線），３．０
３，３．１８（各ＩＨ，ブロード１重線），３．５３（
斑，１重線），３．６０（８日，ブロード１車線），６
．８〜８．３■日，多重線）。同様の方法で、対応する
２−アミノベンジルピベラジン誘導体とアシル化剤とか
ら、次の化合物が得られる。

Ｎ，一（モルホリノカルボニルメチル）−Ｎ４一（２ー
ジアセチルアミノベンジル）ーピベラジン，油状物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なつて水素原
   子、低級アルキルカルボニル基またはベンゾイル基を示
   し、Ｒ＾３は水素原子、置換基として水換基、フエニル
   基あるいはモルホリノカルボニル基を有していてもよい
   低級アルキルまたは低級アルケニル基、置換基としてメ
   ルカプトあるいはモルホリノ基を有していてもよい低級
   アルキルカルボニル基またはベンゾイル基を示す〕で表
   わされる化合物をハロゲン化することを特徴とする一般
   式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１
   、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同意義、Ｘはハロゲン原
   子を示す〕で表わされるベンジルアミン誘導体の製造法
   。