JPS6028838B2 - 窒素含有多環化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なインドロピリドーナフチリジン誘導体の
製法に関する。

本発明による新規な化合物はアルカロイド、ェプルナメ
ニンの譲導体と見なすこともできる（Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．１９６３年第２８巻第２１９刀頁）。

このため、本発明による新規な化合物は以下においてェ
ブルナメニン誘導体と表現する。本発明は式 （式中、Ｒ，‘まアルキル基を示し、そしてＲ２はシア
ノ基を示す）の新規なェブルナメニン誘導体またはその
塩もしくはそれらの光学活性異性体の製法に関する。

ビンカミンおよびその誘導体のようにェブルナメニン型
の化合物の中には有益な治療効果を有するものがあるこ
とは知られている。

式（１）の化合物中、Ｒ，は直鎖の又は分岐鎖のアルキ
ル基を表わすが、炭素数が１なし、し６である低級ァル
キル基であると好ましい。

これらの基のうち、例としてメチル、エチル、ｎープロ
ピ′レ、イソプロピン、ｎーブチル、イソブチル、にｒ
ｔ−ブチル、アミル、イソアミルおよびへキシル基を挙
げることができる。特にＲ，がエチル基である式（１）
の化合物が好ましい。とりわけＲ，がエチル基またはｎ
−ブチル基を示す前記の化合物（１）が特に好ましい。

式（１）の新規な化合物、またはその塩またはそれらの
光学活性異性体はそれぞれ、本発明に従って以下のよう
に製造できる。

式 （式中、Ｒ，およびＲ２はそれぞれが前に定義したとお
りであり、そしてＸ−は酸に起因する陰イオンである）
の化合物を還元し、そして所望ならば、かくして得られ
た式（１）（式中、Ｒ，およびＲ２はそれぞれ前に定義
したとおりである）の化合物を酸と反応させ、場合によ
っては式（１）（式中、Ｒ，およびＲ２はそれぞれ前に
定義したとおりである）のラセミ化合物を分割して各光
学活性物質を得る。

前記の製法における出発原料として使用される式（０）
の化合物は、式（式中、Ｒ，は前に定義したとおりであ
る）の化合物を式（式中、Ｒ２は前に定義したとおりで
あり、そしてＹはハロゲンである）の化合物と反応させ
、そして所望ならば、かくして得られた式（ロ）（式中
、Ｒ，およびＲ２はそれぞれ前に定義したとおりであり
、そしてＸ‐はハロゲン化物イオンである）の化合物を
酸と反応させることにより製造できる。

式（０）の化合物は新規な化合物である。

式（ロ）の化合物において、×‐は任意な有機酸もしく
は無機酸に起因する陰イオンを示すことができる。

これらの陰イオンのうち、たとえば、ハロゲン化物（例
としてフッ化物、塩化物、臭化物およびョウ化物のよう
なもの）、硫酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩および過臭素
酸塩のような過ハロゲン化塩、酢酸塩、プロピオン酸塩
、鯵酸塩、クエン酸塩、安臭費酸塩、ナフトェ酸塩、マ
レィン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、ｐ−トルェン
スルホン酸塩、等を挙げることができる式（ロ），（ｍ
）および（Ｗ）の化合物においてＲ，およびＲ２の好ま
しい例としては、化合物（１）に関連して挙げた基が該
当する。式（Ｎ）の化合物においてＹはフッ素、臭素、
塩素またはヨウ素のような任意のハロゲン原子であるこ
とができるが、Ｙが塩素原子または臭素原子を表わすこ
とが好ましい。環内二重結合を飽和することのできる任
意な還元剤でＲ２のシアノ基を同時に水素化しないもの
は本発明の製法に用いることができる。

化学還元剤を用いるかまたは接触的水素添加によって還
元することが好ましい。化学的な還元における還元剤と
して金属水素化物の鍔体、特に水素化ホウ素リチウムま
たは水素化ホウ素ナトリウムのような棚水素化物を用い
ることが好ましい。

金属水素化物鍵体のうち、棚水素化物は著しい選択性を
有するため特に好ましい。

還元剤として棚水素化物を用いるとき、反応に対して不
活性な溶媒または懸濁剤中において反応を実施する。メ
タノールのような脂肪族アルコールまたは水性メタノー
ルのような水性アルコールを用いると有利に実施できる
。棚水素化物を反応混液に過剰に、出発原料１モルに付
き１．５なし、し７モルの量で加えることが好ましい。

反応時間および反応温度は臨界的でな〈そしてそれらの
最良の値は主に使用される出発原料の反応性によるもの
である。一般的には反応はおよそ０℃において反応鹿液
を約３０分ないし約３時間濃伴することによって実施す
る。本発明の好ましい方法によれば、式（０）（式中、
Ｒ，，Ｒ２およびＸ‐はそれぞれが上に定義した意味を
もつ）の化合物を不活性な溶媒中に、好ましくは脂肪族
アルコール中に懸濁させ、その懸濁液をおよそ０℃に冷
却し、そして同温度においてその懸濁液に棚水素化物（
好ましくは水素化ホウ素ナトリウム）を少量ずつ加える
。

反応濠液をそれ実体公知の方法たとえば、その反応混液
を酸性化しそして濃縮し、残留物を水に溶かし、その溶
液をアルカリ性にし、アルカリ性渡液を抽出し、そして
その抽出液を蒸発乾固する方法によって操作することが
できる。

接触的に活性化した水素を還元剤として用いるならパラ
ジウム、白金、ニッケル、鉄、銅、コバルト、クロム、
亜鉛、モリブデン、タングステン等の金属またはそれら
の酸化物もしくはそれらの硫化物を水素化触媒として用
いるのが好ましい。

本発明の製法に用いる触媒はたとえば反応容器中におい
てそれらの安定な酸化物を直接水素で還元し、製造する
ことができる。微細に粉砕したパラジウムもしくは白金
を水素化触媒として用いるときこの方法を使用すること
ができる。別法として、ラネ−ニッケルのような二成分
性合金から一方の金属を酸性でまたはアルカリ性で溶出
することによって製造した触媒もまた用いることができ
る。接触的水素化は担体付触媒の存在下においてもまた
実施することもできる。これにより、還元に要する高価
な貴金属の量をかなり減らすことができる。これらの担
体としてたとえば炭素（特に木炭）、二酸化ケイ素、酸
化アルミニウム、なちびにアルカリ士類金属の硫酸塩お
よび炭酸塩を挙げることができる。接触的に活性化した
水素を用いて還元を実施するとき、パラジウム（特に木
炭に担持したパラジウム）またはラネーニッケルを触媒
として用いることが好ましい。触媒は常に反応条件およ
び水素化される物質の特性に応じて選択される。接触還
元は反応に対して不活性な溶媒、たとえばアルコール、
酢酸エチル、氷酢酸等または前記の溶媒の混合液中にお
いて実施する。

とりわけ、メタノールおよびエタノールのような脂肪族
アルコールが最も好ましい溶媒であるとわかった。触媒
として酸化白金を用いるならば、中性媒体または弱酸性
媒体中において反応を実施することが好ましく、一方ラ
ネーニツケルを触媒として使用するならば、中性のまた
はアルカリ性の媒体中において反応を行うことが好まし
い。接触還元における温度、圧力および時間は出発原料
に応じて広い範囲に亘り変化することができる。

しかし、水素の発生が止むまで室温および大気圧下にお
いて反応を行うことが好ましい。一般的には水素の発生
は１０分ないし５時間以内に止む。この反応混液をそれ
自体公知の方法、たとえば混液を炉過しそしてその炉液
を蒸気乾固することによて処理することができる。

接触的水素添加は以下に記載の様にして好ましく実施さ
れる。

即ち触媒（好ましくは木炭に担持したパラジウム）を水
と水素化に用いる溶媒（メタノールが好ましい）との混
液で洗渡し、そして洗糠した触媒にまえもって水素化処
理を行う。次いで、しかるべき出発原料（ロ）はたはそ
れらの塩を前記溶媒にとかして含む溶液を前処理した前
記触媒に加え、そして得られた縞液を水素の発生が止む
まで水素化するがこれは室温およびは大気圧下において
行うことが好ましい。一般には生成物は結晶性団体とし
て反応混液から晶析できる。

しかし、無定形粉末または油性物質を得るならば、しか
るべき溶媒、たとえばメタノール、エタノール等のよう
な脂肪族アルコールから、通常極めて容易に晶析させる
ことができる。式（１）の遊離塩基をそれらの酸付加塩
に変えることができる。

このために、製薬上支障のない無機酸または有機酸、た
とえばハロゲン水素化物（例、塩酸、臭化水素酸等）、
リン酸、有機カルボン酸（例、酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、マレィン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸
、サリチル酸、安臭香酸等）、ァルキルスルホン酸（例
、メタンスルホン酸）、アリールスルホン酸（例、ｐ−
トルェソスルホン酸）等を好ましく使用できる。別法と
して前記酸付加塩を塩基で処理し、本化合物（１）を遊
離塩基の形で生成することができる。不活性溶媒、特に
メタノールのような脂肪族溶媒中において塩形成を行う
ことが好ましい。

式（１）の塩基を溶媒に溶かし、そしてその混液をしか
るべき酸で弱酸性に（およそｐＨ＝６）する。前記酸は
少量ずつ加えることが好ましい。しかる後に当初塩基の
塩が析出しそれを反応混液から単離する。不活性な溶媒
、特にエタノールのような脂肪族アルコール中において
、加水分解剤として塩基、好ましくはアルカリ金属の水
酸化物（例、水酸化ナトリウム）のような無機塩基と反
応させ加水分解を行なう。

それ自体公知の方法によって反応濠液を製造することが
できる。

実際上の製造方法は出発原料の種類、目的生成物、溶媒
等の種類に従う。

反応の終了時に生成物が析出するならばこれを炉過し単
離し、一方生成物が溶けた状態にあるならば、溶液を減
圧下において蒸発乾固することが好ましい。式（１）の
化合物は不整炭素原子を一個有し、そのため光学活性異
性体の形で存在することができる。

本発明に従って合成すると、ラセミ体の目的物質を生成
し、そしてそれは公知の方法によって各光学活性異性体
に分割できる。所望ならば、式（１）の化合物に、再結
晶のような付加的な精製工程を行うことができる。

再結晶用の溶媒としては、たとえばメタノールまたはエ
タノールのような脂肪族アルコール、アセトンのようケ
トン類、脂肪族ェステル、特に酢酸エチルやアセトニト
リル等のアルキルアルカンカルボキシレート、更にはこ
れらの溶媒の混合液、たとえば酢酸エチルおよびエーテ
ル等の混合液を用いることができる。本発明の製法は、
式（１）の化合物を高収率でしかも同定し易い形で生成
する。

得られた化合物の分析データは、計算値に一致する。取
得した生成物の構造は更にはＩＲスペクトルおよびＭＮ
Ｒスペクトルによて確認できる。式（１）の化合物並び
にその関連化合物（比較例）およびそれらの製薬上支障
のない酸付加塩は有益な生物学的特性を持つ。

麻酔犬において実施した試験の結果から、本薬剤は重要
な血管拡張効果を示し、主として脳血流量を増加するが
それらのうち肢血流量を有効に増加させる化合物もある
。重要な血流量の増加に比較し、血圧における一過性の
降下（およそ１〜２分間続く）および○糟度数の増大は
相対的に小さい。本試験はクロラロースウレタン麻酔し
た犬を用いて行なった。

大腿動脈において８支血流量を測定し、一方内頚動脈の
血流量を測定することにより脳血流量を調査した。循環
抵抗は、血圧および血流量の値から計算した。試験化合
物の用量１地／ｋｇを静脈内に投与し、観察した変化を
対照について百分率として表わした。

大６匹を用いて各試験を行なったが、第１表のデータは
、これらの群について平均値を計算し記載したものであ
る。比較するために関連構造を有する化合物のうち最も
活性の強いアポビンカミン酸エチルェステル（ハンガリ
ー国特許第１６３４３４号）の各比較資料も示した。

第 １ 表〔記〕 ‘１｝ 肢血流量 ■ 肢血管における循環抵抗 ‘３ｌ 脳皿流量 ‘４’脳血管における循環抵抗 ‘５’血圧 ‘６’心棒度数 風 １４，１５ージヒドロー１４ーメトキシカルボニル
ーェブルナメニン（比較例）‘８’１４，１５−ジヒド
ロー１４−エトキシカルボニルーェブルナメニン（比較
例）【Ｃ’ １４，１５ージヒドロー１４ーシアノーエ
プルナメこニン■ １４，１５ージヒドロ−１４ーシア
ノー２１−エチルーエブルナメニン対照 アポビンカミ
ン酸エチルェステル 前表のデータから、本発明による新規な化合物は肢にお
ける皿流量の増加に関して対照例の約１．牙音の活性を
有し、脳血流量の増加に関しては対照例の２ないし６倍
の有効性を持つことがわかつた。

新規な化合物の静脈内有効量または経口有効量はおよそ
０．１ないし２の９／ｋ９（体重）に亘つて変化するこ
とができる。

しかし実察の用量は常に患者の必要量に応じて決定し、
かくして、前記の用量より低用量または高用量を使用す
る場合のあることは注意すべきである。式（１）の化合
物またはそれらの製薬上支障のない酸付加塩を経腸投与
もしくは非経腸投与用に適した製薬組成物にかえること
ができる。

これらの組成物は本発明による新規な化合物を単独でま
たは他の生物学的に活性な物質と粗合せて含むことがで
きる。製薬組成物を調製するとき、従来の不活性で無毒
性な製薬上支障のない担体および／または希釈剤と本活
性成分の１種または２種以上とを混合する。担体として
たとえば水、ゼラチン、乳糖、でんぷん、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、植物油、アラビアゴム、ポリア
ルキレングリコール、ワセリン等を用いることができる
。場合によって、本製剤は保存剤、浸透圧調整用塩類、
緩衝剤、香味剤等のような慣用の製薬補功剤を含むこと
ができる。製薬組成物は慣用の形で、たとえば固形製剤
（錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等）または液体製剤（た
とえば溶液剤、懸濁液剤、乳液剤等）として調製できる
。得られた製剤は必要ならば殺菌するかまたは他の仕上
げの操作を行うことができる。以下に記載の実施例は本
発明を詳しく説明するためのものであり、本発明の範囲
を限定するものではない。

〔実施例 １〕 １４，１５−ジヒドロー１４−シアノーエプルナメニン
ー（３８，１６Ｑ）３，４ーデヒドロー１４，１５ージ
ヒドロ−１４−シアノーェプルナメニン過塩素酸塩２．
雌（４．９６ミリモル）を１００のＺのメタノールに懸
濁させ、その懸濁液を０℃に冷却し、そしてその損洋懸
濁液に水素化ホウ素ナトリウム１．咳（２６．５ミリモ
ル）を少量ずつ加えた。

添加の後、混液を１時間櫨拝し、そしてしかるべき後、
５規定の塩酸で酸性化してｐＨ＝３とした。反応濃液を
真空中において濃縮しそして最終容量２０私とし、蒸留
水１００の【およびジクロルェタン６０のとをその濃縮
液に加えた。その混液を冷却下において４０％水酸化ナ
トリウム水溶液を用いてｐＨｉｌに調節し、しかる後に
振蓋し、そしてその相を相互に分取した。有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、炉過し、そして炉液を真空中
で蒸発乾固した。固形残留物をメタノールから晶析した
ところ、薄いとび色の結晶性粉末として１４１５ージヒ
ドロー１４−シアノーエブルナメニン−（３３，１６Ｑ
）１．２雌（７９．２％）を取得した。融点１５５−１
５６℃。分析 Ｃ２舵２３Ｎ３（Ｍ＝３０５．４１）計
算値 Ｃ：７８．６５％ Ｈ：７．５９％ Ｎ：１３．
７６％実測値 Ｃ：７８．斑％ Ｈ：７．７０％ Ｎ：
１３．６１％Ｒ−スペクトル（ＫＢｒベレツト）：２７
０２一２７６０伽一１（ボールマン帯）、２２８０肌一
１（一ＣＮ）ＮＭＲ−スペクトル（ＤＭＳＯ一４）：２
．４８−３．０２（４日、芳香性プロトン）、４．７２
（ＩＨ，ＮＣ−ＣＨ−Ｎ＝）および９．３３（３日，一
Ｃ比）脚〔実施例 ２〕 １４，１５−ジヒドロー１４ーシアノー２１ーエチルー
エブルナメニンー（３８，１６Ｑ）３，４−デヒドロ−
１４，１５−ジヒドロ−１４−シァノ−２１−エチルー
ェブルナメニン過塩素酸塩３．５雌（８．１０ミリモル
）をメタノール２００の上に懸濁させ、その懸濁液を０
℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム１．７５ｇ
（４６．２ミリモル）を少量ずつ加えた。

添加の後、混液を同温度で１時間燭拝し、そしてしかる
べき後に、５規定の塩酸で酸性化してｐＨ＝３とした。
その渡液を真空中で濃縮し、最終容量３０羽とし、そし
て蒸留水１５０の上およびジクロルェタン７０机をその
濃縮液に加えた。混液を冷却下４０％水酸化ナトリウム
水溶液を用いてアルカリ性（ｐＨ：１０）にし、しかる
後に振縁し、そしてその二相をそれぞれに分取した。有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、炉過し、そして真
空中において蒸発させた。残留物をメタノール１０の‘
から晶析したところ、融点１３９一１４１℃の結晶物質
として１４，１５−ジヒドロー１４−シアノー２１−エ
チルーエブルナメニンー（３８，１６Ｑ）２．２０ｇ（
８１．２％）を取得した。分 析Ｃ２２日２３Ｎ３ （
Ｍ＝３３３．４５）計算値 Ｃ：７９．２４％ Ｈ：８
．１６％ Ｎ：１２．６０％実測値 Ｃ：７９．２３％
Ｈ：７．９３％ Ｎ：１２．５１％ＩＲースベクトル
（ＫＢｒベレツト）：２６８０一２７９０肌一１（ボー
ルマン帯）、２２９５肌−１（一ＣＮ）ＮＭＲ−スペク
トル（ジユウテリオクロロホルム）：２．１８−２．９
１（４日、芳香性プロトン）およびｉ５，０２（ＩＨ，
ＮＣ ＣＨ Ｎ ）脚〔参考例 １〕 ３，４ーデヒドロ−１４，１５ージヒドロー１４ーシァ
ノーェブルナメニン過塩素酸塩（出発原料）１ーエチル
ー１，２，３，４，６，７ーヘキサヒドロ‐１が‐イン
ド口（２，３‐ａ）キノリジニウム過塩素酸塩２．雌（
５．６７ミリモル）をジクロルメタン２０の‘に懸濁さ
せ、そしてそ蝿拝した懸濁液に蒸留水１５の【および２
規定の水酸化ナトリウム水溶液４の‘をアルゴン零囲気
下において加えた。

反応混液を１０分間擁拝し、しかる後にその有機相を分
取し、そして無水炭酸カリウム上で乾燥した。乾燥剤を
炉過除去し、その炉液にＱークロルーアクリロニトリル
２．０の【（２５２ミリモル）を加え、その混液をアル
ゴン雰囲気気流下において室温に放置した。発熱反応が
生じそしてその溶液の色が明るく変化した。室温におい
て２〜３日間放置した後、反応混液を真空中において蒸
発し、固形残留物を熱メタノール６の【にとかし、そし
て７０％週塩素酸溶液を加えた。直ちに淡黄色の結晶性
物質の析出が始まった。混液を冷蔵庫に保存し、結晶を
炉過除去し、そして得られた粗製の生成物２．２斑を３
倍量のメタノ−ルから再結晶させたところ、３，４ーデ
ヒドロー１４，１５ージヒドロ−１４−シアノーェブル
ナメニン過塩素酸塩２．雌（８７．８％）を淡黄色の結
晶性物質（融点２４０−２４１℃分解）として得た。分
析 Ｃ２日２２Ｎ３ＣＩ０４（Ｍ＝４０３．８５）計
算値 Ｃ：５９．４７％ Ｈ：５．４９％ Ｎ：１０．
４４％実測値 Ｃ：５９．５４％ Ｈ：５．５１％ Ｎ
：１０．２３％ＩＲースベクトル（ＫＢｒベレツト）：
２３２０ｃ択一１（−ＣＮ）、１６４１肌‐１（ニＣニ
Ｎ＋ニ）〔参考例 ２〕３，４ーデヒドロー１４，１５
ージヒドロー１４ーシアノ−２１−エチルーェブルナメ
ニン過塩素酸塩（出発原料）ジクロルメタン５０の【中
に１一ｎーブチルー１，２，３，４，６，７ーヘキサヒ
ドロー１２Ｈ−インドロ（２，３−ａ）キノリジニウム
過塩素酸塩５．雌（１３．３ミリモル）を懸濁させ、そ
してその損拝した懸濁液に蒸留水４０の【および２規定
の水酸化ナトリウム水溶液１０の‘をアルゴン雰囲気下
で加えた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はアルキル基を示し、そしてＲ＿２はシ
   アノ基を示す）の新規なエブルナメニン誘導体またはそ
   の塩またはそれらの光学活性異性体を製造するに当り、
   式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ上に定義したと
   おりであり、そしてＸ＾−は酸に起因する陰イオンであ
   る）の化合物を還元し、そして所望ならばかくして得ら
   れた式（I）（式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ上
   に定義した通りである）の化合物を酸と反応させ、場合
   によつては式（I）（式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれ
   ぞれ上に定義した通りである）のラセミ化合物を分割し
   各光学活性物質を得ることを特徴とする方法。