JPS6030670B2 - 不整脈治療に有用な新規化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗−不整脈および／又は抗一筋肉振動活性をも
つ新規の５−エンド−（３−インドールカルポニルオキ
シ）−Ｎ−〔アミ／（低級）ーアルキル〕−バイシクロ
〔２・２・１〕へブタン−２・３−ジーェンド−カルボ
キシル酸ィミド類シリーズに関する。

心臓不整脈、普通冠状心臓病又は心筋硬塞を伴なう現象
は人間特に高年配者にとっては珍らしくない苦痛である
。

心臓不整脈の機構は正常な心臓鼓動に必要な以上の早い
神経信号を送る（発射する）心室における異常な“病巣
”によっておこると思われる。不調の不整脈は筋肉性振
動をおこしいまいま死に到る。５−エンド−（３ーイン
ド−ルカルボニルオキシ）−Ｎ−〔アミノ（低級）アル
キル〕−バイシクロ〔２・２・１〕ーヘプタンー２・３
ージーエンドーカルボキシル酸ィミド類と名づける本発
明の化合物シリーズは異常偏位鼓動の抑圧に有用な治療
又は予防剤であることが今や発見された。

したがって本発明は式１：〔式中Ｒ４およびＲ５は同種
または異種であって各々日または（低級）アルキルであ
り、ｎは２乃至４の整数である〕で示される化合物、そ
の左旋性又は右旋性異性体あるいは上記化合物〔１〕又
はその異性体の製薬上許容出来る酸付加塩を提供するも
のである。

化合物１は理論的に次の異性形が存在する：■ エンド
一３−インドールカルポニルオキシ：エンド置換ィミド
：‘Ｂ）エクソー３ーインドールカルボニルオキシ：ェ
クソー置換ィミド（Ｘ）：に’ エンド−３ーインドー
ルカルボニルオキシ：ェクソー置換ィミド：■’ エク
ソ−３ーインドールカルボニルオキシ：エンド置換ィミ
ド：更にこれらの異性体は各２光学異性体：左碇性と右
旋性がある。

異性体間の区別はバィシクロ環系の２・３および５の位
置における構成結合の相互位置によって定まる。

これらの結合（即ち２・３および５の位置における構成
結合）力む７橋と同じ側にあるならばェクソーェクソ異
性体である。

これらの結合（即ち２・３および５の位置における構成
結合）がＣ７橋の反対側にあるかあるいは炭素原子２・
３・５および６により形成された篭の内にあればエンド
ーェンド異性体である。位置５における構成結合がＣ７
橋と同じ側にありかつ構成結合２および３がＣ７橋と反
対側にあればエンドーェクソ異性体となる。例証となる
ェクソーェクソ異性体は式×：をもつ化合物である。

例証となるエンドーェンドは式１をもつ化合物である。
本発明において特許請求する唯一の異性体は式１により
表わされるエンドーェンド異性体およびそれらの右旋性
と左旋性異性体である。

エンド−エンド異性体は元来専らこ）に記載の合成法に
よってつくられる。式１をもつ化合物の光学異性体は例
えば（十）又は（一）−酒石酸あるいはＤ−（十）樟脳
スルフオン酸を用いて生成した透空異性体塩の分別結晶
法により単離出来る。

また多分この方がよいが化合物１の光学異性体は式ｍ：
〔但し上式においてｎは２乃至４の整数であり、Ｒ４と
Ｒ５はＨ又は（低級）アルキルである〕をもつ化合物５
ーェンドーヒドロオキシーＮ−〔アミノ（低級）‐アル
キル〕バイシクロ〔２・２・１〕ーヘプタン−２・３ー
ジーヱンド−力ルポキシル酸イミドを分解し、例えば（
十）又は（一）−酒石酸又はＤ−（十）樟脳スルフオン
酸を用いて生成した透空異性体塩を分別結晶法をした後
ェステル化して化合物１を生成し製造出来る。

本明細書において用いる“（低級）アルキル”は炭素原
子１乃至６個をもつアルキル基と定義する。

アルキル基は枝分れ鎖又は直鎖でもよく例えばｎ−プロ
ピル、イソプロピル等である。ｎが２乃至４である‐（
Ｃ凪２ｎ）−という表現はあらゆる変化基、例えば−Ｃ
比一ＣＨ２一ＣＨ２−、 ※等を含むものとする。

“製薬上許容出釆る酸付加塩’’とは本発明の化合物類
のあらゆる無機性酸塩類であって普通にアミン機能をも
つ医薬品の実質的に無毒塩類をつくるに用いられるもの
と定義する。例証例は式１をもつ化合物類を塩酸、硫酸
、硝酸、りん酸、亜りん酸、臭化水素酸、マレィン酸、
りんご酸、アスコルビン酸、くえん酸又は酒石酸、パモ
ィン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オ
レィン酸、ミリスチン酸、ラウリルスルフオン酸、ナフ
タレンスルフオン酸、リノレィン酸、又はリノレニン酸
等と混合して形成したこれらの塩類である。本発明の化
合物類は出願人らの同僚、サダオ．オーキおよびィチロ
ー．ナツオの米国特許第３８５０９２２号および第３８
５０９２１号に公表されたものと密接な関係がある。

この様な化合物類は式： 〔但し上式においてＲ１、Ｒ２又はＲ３は日、ＣＩ、Ｂ
ｒ、Ｆ、（低級）アルキル、ニトロ、ＯＨ又は（低級）
ァルコオキシ：ｎは２乃至４の整数：かつＲ４およびＲ
５は日、（低級）アルキルとしあるいは窒素を共に含む
場合は式：又は （但し上式のＲ６は（低級）アルキルとする）をもつ基
とする〕をもつことを特徴とする。

明らかなとおりこれらの化合物類は化合物ｍのェステル
類である。

上に確認した出願書の結果、式ｍをもつ化合物、特に（
十）−５−エンド−ペンゾィルオキシー（３−ジメチル
アミノプロピル）ーバイシクロ〔２・２・１〕−へブタ
ン−２・３−エンドージカルボキシル酸ィミド塩酸塩は
ねずみ類に長期間優秀な中位の抗−不整脈性を示すが人
間には人間の血清にあるェステラーゼの特殊感受性の為
短期間の活性をもつに過ぎないことがわかった。

明らかに式町をもつ化合物は急速に加水分解されて化合
物ｍａと同定される不活性種になるのである。この知識
を受けて、この酵素加水分解に対抗する化合物類の発見
に非常な努力が払われた。３ーインドールカルポニルオ
キシェステル類がこの生体内加水分解に特に対抗するこ
とがわかったのである。

本発明の好ましい実施態様は式１をもつ化合物、その左
旋性又は右旋性異性体又は上記化合物１又は上記異性体
の製薬上許容出来る塩である。

本発明の最も好ましい実施態様は前記式１においてｎが
３でありＲ４とＲ５は各々メチルである化合物、その左
旋性又は右旋性異性体あるいは上記化合物又はその異性
体の製薬上許容出来る酸付加塩である。他の好ましい実
施態様は本質的に純粋な化合物１の左旋性異性体である
。

本発明は更に前記式１の化合物、その左旋性又は右旋性
異性体あいは前記式１の化合物又はその異性体の製薬上
許容出来る塩の製法をも提供するものであり、その方法
は○）式ｍ： （但し上式においてｎ、Ｒ４およびＲ５は上に規定した
とおりとする。

）をもつ化合物の少〈も１モルを有機溶剤、出来ればベ
ンゼン、トルェン、キシレン、ピリジン、塩化メチレン
、クロロフオルム又はそれらの混合物より成る群から選
ばれた溶剤中で約０乃至約６００Ｃの温度、出来れば約
室温において式：（但し上式において×は塩素、臭素又
はよう素であるが成るべくは塩素とする）をもつ３ーィ
ンドールカルボニルハロゲン化物又はそれと化学的に同
等のもの少くとも１モルでアシル化して式１をもつ化合
物を生成しかつ■随意に｛ａ｝ 式１をもつ上記化合物
を製薬上許容出来る酸と処理して対応する酸付加塩を生
成し式ｍをもつ化合物が未だ分解していない場合は随意
に上記酸付加塩をその光学異性体に分解し、又は ｛ｂー 上記式ｍをもつ化合物が禾だ分解していない場
合は上記式１をもつ化合物をその光学異性体に分解した
後随意に出来た分解異性体を製薬上許容出来る酸と処理
して対応する酸付加塩を生成する。

ことから成る。

式ｍをもつ化合物は連続する次の工程により製造出釆る
：凶 水中にエンドーシスーバィシクロ〔２・２・１〕
ーヘプト−５ーエンー２・３−ジカルボキシル酸無水物
又はェクソーシスーバィシクロ〔２・２・１〕へプトー
５ーエン−２・３−ジカルボキシル酸無水物、出来れば
エンドーシス−異性体の懸濁液を７０−９５ｑｏの温度
範囲において過剰の濃硫酸で処理して式ロ：をもつエン
ドーェンド−化合物を生成し、【Ｂ’化合物ロの１モル
を少くも１モルの塩化チオニル又は三塩化りんと還流温
度において１５分間以上処理し過剰の塩化チオニル又は
三塩化りんを真空除去して油状残査ロａを生成し、｛Ｃ
｝ 残澄ｏａを式： （但し上式のｎ、Ｒ４およびＲ５は上に規定したとおり
とする。

）をもつアミン少くも１モルと有機溶剤、出来ればベン
ゼン、トルェン、キシレン等より成る群から選ばれた溶
剤中で還流温度において３０分間以上処理し溶剤を真空
除去して油状磯澄ロｂを生成し、皿 残澄ｏｂを（低級
）アルカノールおよび水の混合物中で少くとも１モルの
水酸化カＩＪウムと加熱し、出釆れば還流温度において
１時間以上加熱し式ｍ：（但し上式のｎ、Ｒ４およびＲ
５は上のとおりとする。

）をもつ化合物を生成し、必要なら‘まそれを分解して
その光学異性体とする。

本発明はまた式１をもつ化合物、その左旋性および右旋
性異性体あるいは上記化合物１又はその異性体の製薬上
許容出来る酸付加塩の少〈も心臓不整脈を抑えるに充分
な量を製薬上許容出来る挺体と混合することを特徴とす
る心臓不整脈治療用医薬組成品を提供する。

更に本発明は幅乳動物に体重の約０．２５乃至約３．０
のｏ／ｋ９の式１をもつ化合物、その左旋性又は右旋性
異性体あるいは上記化合物１又はその異性体の製薬上許
容出釆る酸付加塩を１日３又は４回迄投薬することより
成る幅乳動物の心臓不整脈の治療法を提供する。

本発明の化合物はオバィン（ｏ雌ｂａｉｎ）によりおこ
った不整脈における復帰活性を犬で試験した。

麻酔をかけた犬をオバィンによる心室不整脈をつくるに
用いた。不整脈は結節又は室の心特急遠によるものであ
った。不整脈とするに用いた方法および抗−不整脈活性
をしらべるに用いた標準は一般にルチェシイ（Ｌｕｃｃ
ｈｅｓｉ）らのＪ．ＰｈａｎｎａＣｏｌ，Ｅｘｐ．ｍｅ
ｒａｐ．、１３２、３７２、１９６１に用いた方法であ
，つた。後記実施例２で製造した化合物（土）一１ａ〔
（±）−ＢＬ−４７１２Ａとも呼ぶ〕の抗−不整脈活性
は迅速な静脈注射（１．Ｖ．）によってしらべリドカィ
ン、ジソピラミドおよびアプリンジンと比較した。平均
の長びし、た復帰投薬量は次のとおりであった：※ 価
は平均士標準誤差：Ｎは動物数 化合物類は意識ある大の冠状動脈をいまることによる心
室不整脈の薬による復帰についても試験した。

ハリス（也ｍｓ）のＣｉｒｃｕｌａｉｏｎｌ：１３１８
、１９５０の冠状敷脈結法により犬に多焦点の心室偏位
リズムをつくった。心室不整脈がおこって２独特間後に
試験薬を０．２雌／ｋｇ／分の速度で注入した。心室偏
鼓動数の５０％減少および心室不整脈の復帰を生ずるに
必要な大略平均投薬量を次に示す。化合物１および２と
反対にリドカィン又はキニジンの５０の９／ｋ９迄の静
脈注入投与でも復帰は認められなかつた。※ 価は平均
値：Ｎは試験数。

フルブリング（Ｂｕｌｂｒｉｎｇ）らのＪ．Ｐｈａ肌ａ
ｃｏ１．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ的ｐ．、８５：７＆１９４５の
一般法を知覚あるギニア豚に用いて局部麻酔活性をしる
べた。

リドカインと化合物１を背に皮内在射し３０分後動物の
皮下針による刺戟痛に対する反応を試験した。痛みに対
する反応の５０％減少に必要な投薬量を信頼限界と共に
下に示す。急性毒性の試験結果 化合物出−ｌａ（実施例２）の静脈内投与によるＬＤ５
ｏ値は次のとおりである。

化合物辻トｌａ（実施例２）の経口投与によるＬＤ５ｏ
値は次のとおりである。

本発明の範囲内のすべての化合物類が抗−不整脈活性を
もっている。

本発明の化合物類は人間を含む０甫乳動物の心臓不整腕
の袷療に１日３又は４回迄体重ｋ９当り約０．２５の９
乃至約３．０の９の投与量範囲内で予防又は治療薬とし
て有用である。

出発原料 方法Ａ バイシクロ〔２・２・１〕へブタンーエンドー２・３−
ジカルポキシル酸−５ーェンドーヒドロキシ−ｙ−ラク
トン（０）の製造水５００一６００肌中に１６４夕のエ
ンドーシスーバィシクロ〔２・２・１〕へプトー５ーエ
ンー２・３−ジカルボキシル酸無水物の懸濁液を激しく
蝿拝しながらそれに濃硫酸５００夕を徐々に加えた。

反応は発熱反応で硫酸添加中温度は約８０−９ぴ０に上
昇した。沸とう水２夕を反応溶液に加え直ちに炉過した
。炉液が冷えるにつれて無色板状の首題生成物の結晶が
出来た。結晶が完了した時炉過掩集し冷水で洗い風乾し
て１３８夕の結晶を得た。融点２００００。方法Ｂ ５ーェンドーヒドロキシ−Ｎ−〔アミノ（低級）アルキ
ル〕ーバイシクロ〔２・２・１〕へブタン−２・３ージ
ーェンドーカルボキシル酸ィミド類（ｍ）の一般製法方
法Ａからのラクトン（０）０．１モルと塩化チオニル５
０のとの混合液を傷浴上で２時間還流加熱した。

過剰の塩化チオニルを真空除去し油状残笹（Ｄａ）をｎ
ーヘキサン（又は石油エーテル）で洗った。油状残澄を
５０の‘の無水ベンゼンに溶解した。この溶液に適当な
アミン、例えばＮ・Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン
の溶液０．１２モルと無水ベンゼン１００の‘を櫨拝し
ながら加えた。混合液を次いで約５時間還流蒸留し真空
濃縮した。出来た褐色シロップ物質（ロｂ）を水酸化カ
リウム０．１２モルを含む５０％水ーヱタノール液３０
０のＺ中で５時間還流蒸留した。溶剤を真空除去し飽和
炭酸カリウム溶液を加え出来た溶液をクロロフオルム又
は１：１酢酸エチルーベンゼンを用いて反復抽出した。
集めた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した。炉過後溶液を真空濃縮し
式ｍをもつ生成物を結晶法、クロマトグラフ法および／
又は真空蒸留により回収した。方法Ｃ ５ーェンドーヒドロキシ−Ｎ−〔アミ／（低級）アルキ
ル〕ーバイシクロ〔２・２・１〕へブタン−２・３−ジ
−エンドーカルポキシル酸ィミド類（ｍ）の別製法方法
Ａからのラクトン（０）０．１モルとＰＣ１３３０泌の
混合液を湯浴上で２時間還流蒸留した。

過剰のＰＣ１３を真空除去しｎーヘキサンで洗った。油
状残澄を５０柵のクロロフオルム又は塩化メチレンに溶
かし、適当なアミン、例えばＮ・Ｎージメチルアミノプ
ロピルーアミン０．１２モルを無水クロロフオルム又は
塩化メチレン１００の‘に溶解した溶液を冷却、燈拝し
ながら加えた。鍵拝を２時間続けた後混合液を室温に暖
ため更に１筋ふ間還流蒸留した。溶液を飽和炭酸カリウ
ム液で洗い冷却した後分離した。分けた有機相を飽和塩
化ナトリウム液で洗った。有機液を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し炉過し真空濃縮した。次いで集めた生成物は
式ｍをもつ首題化合物であった。方法○ ５ーエンドーヒドロキシ一日一（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−バイシクロ〔２・２・１〕へブタン一２・３
ージーエンドーカルボキシル酸ィミド（風ａ）の製造方
法ＢおよびＣにおいて用いた“適当な”アミンを等モル
量のＮ・Ｎージメチルアミノーブロピルアミンで代替し
て首題生成物をつくりエタノール−ｎーヘキサンから結
晶法により無色板状結晶を得た劇則８℃（１を。

）又‘ま・５４０ｏ（，／３比○）、収率２６一３７％
。Ｃ．４日２２０３Ｎ２．１許加納る分析値：計算値：
Ｃ、５６．４２：日、８．７９：Ｎ、９．４０測定値：
Ｃ、５６．７０：日、８．７６：Ｎ、９．１１Ｃ，４日
２２０３Ｎ２・１／ＸＬＯに対する分析値：計算値：Ｃ
、６１．７６；日、８．４５：Ｎ、１０．２９測定値：
Ｃ、６１．９３；日、８．７６；Ｎ、１０．４０方法Ｅ
５−エンドーヒドロオキシーＮ一（２−ジメチルアミノ
ーエチル）バイシクロ〔２・２・１〕へブタン−２・３
−ジーエンド−力ルボキシル酸ィミド（ｍｂ）の製造方
法ＢおよびＣにおいて用いた“適当する”アミンの代り
に等モル量のＮ・Ｎ−ジメチル−アミノェチルアミンを
用いて首題生成物をつくった。

エタノール−ｎ−へキサンから結晶法によって遊離塩基
を無色板状結晶として集めた。融点１４１．５℃、収率
５０％。Ｃ，３日２。

０３Ｎ２・１／３ＬＯに対する分析値：計算値：Ｃ、６
０．４６：日、８．１３；Ｎ、１０．８５測定値：Ｃ、
６０．７１：日、８．０４；Ｎ、１０．９５方法Ｆ５ー
エンドーヒドロオキシーＮ−（２−ジメチルアミノーエ
チル）バイシクロ〔２・２・１〕へブタン−２・３−ジ
ーエンドーカルボキシル酸ィミドフェノールフタリネー
ト（ｍｃ）の製造方法Ｂにおいて用いた“適当する”ア
ミンの代りに等モル量のＮ・Ｎ−ジメチルアミノェチル
アミンを用いて首題生成物を黄色油として得た。

沸点２１３一２２０ｏｏ／５脚Ｈｇ、収率３７％。生成
物は更にフェノールフタリネート塩として特徴づけた。
融点１３７−１３８．８００。Ｃ偽日４００７Ｎ２‐・
季舷〇に対する分析値：計算：Ｃ、６７．０４；日、６
．９１；Ｎ、４．４８測定：Ｃ、６７．３８；日、７．
４１；Ｎ、４．２３方法Ｇ５ーエンドーヒドロオキシー
Ｎ一（３−ジエチルアミノープロピル）バイシクロ〔２
・２・１〕へブタン一２・３ージーエンドーカルボキシ
ル酸ィミドフェノールフタリネート（ｍｄ）の製造方法
Ｂにおいて用いた“適当する”アミンの代りに等モル量
のＮ・Ｎ−ジェチルーアミノフ。

ロピルアミンを用いて黄色油として首題生成物を得た。
沸点２２８−２３０℃（６柳Ｈｇ）収率３４％、生成物
は更にフェノールフタリネート塩として特徴づけた。融
点１５５一１５８ｑ○。ｃ３８日４２ｏ７Ｎ２．１鼻加
納る分析値：計算：Ｃ、６７．３９；日、７．０２；Ｎ
、４．３６測定：Ｃ、６７．７７；日、７．７９；Ｎ、
４．３６方法日５ーエンドーヒドロオキシーＮ一（３−
ピベリジノープロピル）バイシクロ〔２・２・１）へブ
タン−２・３−ジーェンドーカルボキシル酸イミド（ｍ
ｅ）の製造方法Ｂ又はＣにおいて用いた“適当する”ア
ミンの代りに等モル量の３ーピベリジノプロピル−ァミ
ンを用いて首題生成物をつくりィソプロピルーｎーヘキ
サンから結晶法により無色板状結晶を得た。

融点１２１．５００。Ｃ，７日２６０３Ｎ２・１／４４
０に対する分析値：計算：Ｃ、６５．７０；日、８．５
３；Ｎ、９．０１測定：Ｃ、６６．０５：日、９．０３
：Ｎ、９．０６方法Ｉ５−エンドーヒドロオキシーＮ−
（２−モルフオリノエチル）−バイシクロ〔２・２・１
〕へブタン−２・３ージーヱンドーカルボキシル酸ィミ
ド塩酸塩（ｍｆ）の製造方法Ｂ又はＣにおいて用いた“
適当する”アミンの代りに等モル量のモルフオリノェチ
ルアミンを用いて首題生成物をつくり塩酸塩として集め
た。

塩酸塩はジェチルェーテルの最少量にｍｆをとかし、こ
のｍｆの溶液を激しく燈拝しながらこれに乾燥ＲＣＩガ
スを添加してつくった。塩酸塩は水−エタノールから結
晶法により無色板状結晶として集めた。融点２８０−２
８が０。収率３０−３４％。Ｃ，虹２２０４Ｎ２・ＨＣ
Ｉに対する分析値：計算：Ｃ、５４．４３：日、７．０
０；Ｎ、８．４６測定；Ｃ、５４．２６；日、７．６６
：Ｎ、８．５０方法Ｊ５−エンドーヒドロオキシ−Ｎ一
（３一モルフオリノプロピル）ーバイシクロ〔２・２・
１〕へブタン一２・３ージーエンド−力ルボキシル酸ィ
ミド（ｍｇ）の製造方法Ｂにおいて用いた“適当する”
アミンの代りに等モル量のモルフオリノプロピルアミン
を用いて黄色油状の首題生成物を得た。

沸点２６０一２７０００／４側Ｈｇ、収率５０％、生成
物は更にメチオダイド塩として特徴づけた。融点２３３
００。Ｃ，ＪＨ２４０４Ｎ２一ＣＨ３１に対する分析値
：計算：Ｎ、６．２０測定：Ｎ、６．２８ 方法Ｋ （土）一５ーエンドーベンゾイルオキシーＮ−〔アミノ
−（低級）アルキル）バィシクロ〔２．２・１〕へブタ
ン一２・３ージーエンドーカルボキシル酸ィミド類（Ｌ
）（出発原料）の一般製法方法Ｂにおいて得た５−エン
ドーヒドロキシーＮ−〔アミノ−（低級）アルキル〕バ
イシクロ〔２．２・１〕ーヘプタンー２・３ージーエン
ドーカルボキシル酸ィミド（ｍ）（０．０１モル）を適
当なべンゾィルハロゲン化物、例えば塩化ペンゾィル０
．０１２モルを含む１００：１ピリジンーピベリジン溶
液５０叫に燈拝しながら加えた。

出来た混合液を冷凍器中で一夜放置し又は水又は油裕中
で温めた。混合液を氷水中に注入し炭酸ナトリウムで飽
和した後クロロフオルム又は１：１ベンゼン−酢酸エチ
ルで抽出した。併せた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム
液で洗い無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を炉過
補集し真空濃縮して望む首題生成物（Ｌ）を得た。方法
Ｌ （士）一５ーエンドーベンゾイルオキシーＮ−（３ージ
メチルーアミノプロピル）バイシクロ〔２・２・１〕へ
ブタン−２・３ージーエソドーカルボキシル酸ィミド（
Ｌｂ）の製造凶 万法Ｋにおいて用いた“適当する”ペ
ンゾイルハ。

ゲン化物の代りに等モル量の塩化ペンゾィルを用いかつ
ジカルボキシル酸ィミドｍの代りに等モル量のｍａを用
いて首題生成物をつくり塩酸塩として捕集した。【Ｂ｝
遊離塩基を沸とうに近いエタノール（７００泌）に溶
かし塩酸ガスを飽和したェタノ−ル９０の‘を加えた。

溶液を氷で冷却し式斗ｂをもつ塩酸塩の無色板状結晶を
得た。融点２３９℃であるがメタノールーアセトンから
結晶法によって分解した。収率９０％。Ｃ２，日２７０
４Ｎ２・１′ＸＬＯに対する分析値：計算：Ｃ、６１．
０７：日、６．８３：Ｎ、６．９５測定：Ｃ、６０．６
３；日、６．磯；Ｎ、７．３３方法Ｍ（±）−５−エン
ドーベンゾイルオキシ−Ｎ−（３−ジメチルーアミノプ
ロピル）バイシクロ〔２・２・１〕へブタン一２・３ー
ジーエンドーカルボキシル酸ィミド塩酸塩（Ｌｂ）の分
解１ （一）−光学的対掌体の製造Ａ（±）一５ーエン
ド−ペンゾイルーＮ−（３ージメチルーアミノプロピル
）バイシクロ〔２・２・１〕へブタン−２・３−ジーエ
ンドーカルボキシル酸ィミド（Ｌｂ）水１５０の‘およ
びエーテル２００の‘中はＬｂ（１０夕）塩酸塩の混合
液を櫨拝し炭酸ナトリウムを加えて中和した。

水性層をエーテルで再抽出した。（２×２００の【）エ
ーテル抽出液を併せて水洗し飽和塩化ナトリウム水溶液
で３回洗い乾燥した。（硫酸ナトリウム）エーテルを除
去してラセミ塩基Ｌｂの無色結晶を得た。（９３夕）融
点１０６−１０７．５℃。Ｂ（一）−５−エンドーベン
ゾイルオキシーＮ−（３−ジメチルーアミノプロピル）
バイシクロ〔２・２・１〕へブタン一２・３ージーェン
ドーカルボキシル酸イミドの（十）−１０一カンフアー
スルフオン酸塩水（１７５の【）を含むエタノール（３
．５夕）中にラセミ性塩基Ｌｂ（４４１．１夕、１．１
９モル）を含む熱溶液にエタノール（１．１そ）中に（
十）−１０一カンフアースルフオン酸（２７６．５夕、
１．１９モル）を含む熱溶液を加えた。

溶液を沸点近く迄加熱した後急に２０℃に冷却した。２
０℃で３時間の間に生成した無色結晶を集め冷エタノー
ル（６００の‘）で洗い３２５．３夕の首題生成物を得
た。

融点２２１一２２６ｑｏ。この塩をアセトニトリルから
再結晶して無色針状結晶２８２．６夕を得た。融点２３
０一２３３℃。エタノール母液は（十）−異性体単離の
為とっておいた。Ｃ（一）一５ーエンドーベンゾイルオ
キシーＮ−（３ージメチルアミノプロピル）バイシクロ
〔２・２・１〕へブタン一２・３ージ−エンドーカルボ
キシル酸ィミド〔（一）−Ｌｂ〕 工程Ｂからのカンフアースルホン酸塩 （２８２．６多）を酢酸エチル（３．５夕）と重炭酸ナ
トリウム（１５０夕）を含む水（３そ）との凝浮浪合液
間に分配した。

水層を更に酢酸エチル（６００奴）で抽出した。酢酸エ
チル抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（球）で洗い乾
燥した。

（硫酸ナトリウム）酢酸エチルを除去して無色結晶の首
題生成物を得た。（１７３．３夕）融点１３１．５−１
３２．５００ 〔Ｑ〕色５−俗．５３。

（ｃ．４．２０ エタノール）Ｄ（一）−５ーエンド−
ペンゾイルオキシーＮ一（３ージメチルアミノブロピル
）バイシクロ〔２・２・１〕へブタン一２・３ージーエ
ンドーカルボキシル酸ィミド塩酸塩（Ｖ）９５％エタノ
ール（３．５夕）中の工程Ｃからの（４−）−異性体（
１７３．３夕、０．４総モル）の沸とうに近い液に塩酸
（０．４斑モルＨＣＩ）中９５％エタノール（０．数紙
モル）を含む溶液４７５の‘を加えた。

液を氷で冷却した。無色結晶を集め冷９５％ヱタノ−ル
（６００の【）で洗い乾燥して首題生成物１８２．６夕
を得た。融点２０７−２０９ｑｏ、〔Ｑ〕客−８５．５
６（ｃ．１．５ 水）更に９５％エタノールから再結晶
したが融点および回転は余り変らなかった。０ （十）
一光学対掌体の製造 Ａ（十）一５−エンドーベンゾイルオキシーＮ一（３ー
ジメチルーアミノプロピル）バイシクロ〔２・２・１〕
へブタン一２・３ージーェンドーカルボキシル酸ィミド
の（一）−酒石酸塩上記工程ＩＢのエタノール性母液を
０℃で９餌時間貯えて更に結晶性物質（２３７．２夕）
を得た。

融点１８３一１８６℃。炉液を濃縮して更に無色結晶（
１１９．９夕）を得た。融点１６８−１７７℃。２回の
結晶を併せ上のＩＣに記載したとおり酢酸エチルと炭酸
ナトリウム水溶液の間に分配し（十）−および（一）−
異性体（２２１．４夕）を得た。

融点１２５−１２９℃、非常に（十）−光学対掌体が増
加した。水（４０の‘）を含むエタノール（３．６〆）
中に（十）−増加した混合液（２２１．４夕、０．５９
６モル）を含む熱雛伴溶液に（一）−酒石酸（８９．６
夕、０．５９６モル）を加えた。

混合液を蝿拝し沸とうに近く加熱した後２５℃に４時間
冷却した。無色結晶を集め９５％冷エタノール（５００
私）で洗い乾燥して（十）−光学対掌体の酒石酸塩（２
９１．６〆）を得た。融点１５７−１６ｒｏ（分解）ア
セトニトリルから再結晶して純酒石酸塩２４７．２夕を
得た。融点１６２−１６４℃（分解）Ｂ（十）一５ーエ
ンド−ペンゾイルオキシーＮ一（３ージメチルアミノプ
ロピル）バイシクロ〔２・２・１〕へブタン一２・３−
ジーエンドーカルボキシル酸ィミド〔（十）−Ｌｂ〕 工程Ａからの酒石酸塩（２４７．２夕）を炭酸ナトリウ
ム水溶液で分解し発生した（十）−光学対掌体をＩＣに
記載のとおり酢酸エチルに抽出した。

酢酸エチルを除去して（十）−異性体（１７１．６夕）
を無色結晶として得た。融点１１１−１３３．５００。
〔Ｑ〕容＋７７．７４０（Ｃ．１，８９ヱタ／−ル）Ｃ
（十）一５ーエンドーベンゾイルオキシ−Ｎ−（３ージ
メチルアミノプロピル〕バイシクロ〔２・２・１〕へブ
タン一２・３ージーェンドーカルボキシル酸ィミド塩酸
塩（の）ＩＤにおいて（一）−光学対掌体について記載
したとおり工程Ｂからの（十）−光学対掌体（１７１．
６のをエタノール性塩酸の当量で処理し無色結晶の（十
）−光学対掌体塩酸塩を得た。

（１８８．２夕）融点２０７一２０９００〔Ｑ〕客十８
５．８が（ｃ．１．３０水）方法Ｎ ５ーエンドーヒドロオキシーＮ−（４−ジメチルアミノ
ブチル）ーバイシクロ〔２・２・１〕へブタン一２・３
ージーエンドーカルボキシル酸イミド（ｍｋ）の製造乾
燥Ｃ比ＣＩ２１００の【中に５−エンドーヒドロオキシ
ーバイシクロ〔２・２・１〕へブタン一２・３−ジーェ
ンドーカルボキシル酸−ｙーラクトン（ロ）（１５．２
夕、０．１４４モル）を含む蝿梓混合液に塩化チオニル
（２５肌‘）とＤＭ『（３滴）を加えた。

混合液を縄梓し３時間還流蒸留した。次いで反応液を２
チ０に冷却し溶剤を減圧除去した。残留黄色油を５０の
‘のベンゼンにとり減圧乾固して淡黄色固体を得た。固
体を１００の‘のＣＨ２Ｃ１２にとかしＣ比ＣＩ２５０
地中に４ージメチルアミノブチルアミン（２０夕、０．
１７３モル）を含む液を滴加した。添加終了後反応混合
液を鮒で２歩願拝した。次いで反応混合物を飽和Ｋ２Ｃ
０３液で処理し相を分離した。

水性相をＣＨ２ＣＩ３（２×１２５の【）で抽出しＣＱ
Ｃ１２相を併せ飽和ＮａＣＩ液で洗いＮａ２Ｓ０４上で
乾燥し炉遇し減圧して溶剤を除去した。得た淡黄色油を
沸とうする酢酸エチルで処理しデカントした酢酸エチル
液を減圧除去して淡黄色固体を得た。これを酢酸エチル
から再結晶して明黄色結晶ｍｋを得た。（１３．３夕、
３３．３％）融点１０８−１０ぴ○。Ｃ，５日２４０３
Ｎ２に対する分析値：計算：Ｃ、６４．２６；日、８．
６３；Ｎ、９．９９測定：Ｃ、６４．２１：日、８．４
６：Ｎ、１０．０２（比０１．６１％について補正した
。

）実施例 １ ５ーエンド−（３ーインド−ルカルボニルオキシ）−Ｎ
−〔アミノ（低級）アルキル〕バィシクロ（２・２・１
〕ーヘプタン−２・３ージ−エンドーカルボキシル酸ィ
ミド類（１）の一般製法約１叫のピリジンを含む塩化メ
チレン中に適当に置換されたインドール−３−カルポニ
ルハロゲン化物（０．０１１モル）、例えば塩化インド
ールー３ーカルボニルの乾燥液を渡洋しながらこれに（
土）一５ーエンドーヒドロオキシーＮ−〔アミノ（低級
）アルキル〕バイシクロ〔２・２・１〕ーヘプタン−２
・３−ジーエンドーカルボキシル酸ィミド（ｍ）（０．
０１モル）を添加した。

得た混合液を一夜冷凍機内に放置し又は水又は油裕中で
温めた。混合液を氷水中に注入し炭酸ナトリウムで飽和
した後クロロフオルム又は１：１ベンゼン−酢酸エチル
で抽出した。併せた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム液
で無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を炉過捕集し
真空濃縮して望む首題生成物（１）を得た。実施例 ２ ５ーヱンド−（３ーインドールカルボニルオキシ）一Ｎ
一（３ージメチルアミノプロピル）ーバイシクロ〔２・
２・１〕ーヘプタン−２・３−ジーエンドカルボキシル
酸ィミド塩酸塩〔（±）−１ａ〕 １００私の乾燥（ＣＨ３ＣＨ２）２０中にインドール−
３ーカルボキシル酸（６．４４夕、０．０４モル）を懸
濁した液に塩化チオニル（３．６の‘、、０．０５モル
）を加え混合液を無水状態で２時間燈拝した。

溶剤および過剰の塩化チオニルを２５−３０ｑ０減圧で
蒸発除去し油を得た。その油を更に乾燥（ＣＱＣ日２）
２０で処理し上記のとおり除去して固体を得た、その赤
外線スペクトルは望むインドール−３ーカルボニル塩化
物と一致した。この酸塩化物（７．１６夕、０．０４モ
ル）を１３滴の乾燥ピリジンを含む乾燥ＣＱＣ１２１０
０の‘中に溶解した。

アルコール（（士）ｍａ（５．３２夕、０．０２モル）
を加えて混合液を２５℃で５時間擬拝して固体沈澱をつ
くり更に乾燥ピリジン２０の‘を加えて溶液とした。混
合液を約１０分間還流蒸留後沈澱生成物を得た。冷却炉
適して首題の粗化合物７．６夕（８６％収率）を得た、
これを２０：ＩＣＨ３ＣＨ２０Ｈ／ＣＨ３０日から再結
晶し精製した。融点２５が○。Ｃ２３日２７Ｎ３０４・
ＨＣＩに対する分析値：計算：Ｃ、６２．０９；日、６
．１２；Ｎ、９．４４；ＣＩ、７．９７測定：Ｃ、６２
．２７；日、６．１９：Ｎ、９．３９：ＣＩ、７．９５
実施例 ３ ５−エンド一（３ーインドールカルボニルオキシ）一Ｎ
−（２一ジメチルアミノエチル）バイシクロ〔２・２１
１〕へブタン一２・３ージーェンドーカルボキシル酸ィ
ミド〔（±）−ｌｈ〕の製造インドール−３ーカルボキ
シル酸（４５２夕、２８ミリモル）を普通の方法で酸塩
化物に転化した。

この酸塩化物をＣＨ２ＣＩ２（１００叫）に再溶解した
後アルコールｍ（４．８夕、１９ミリモル）と乾燥ピリ
ジン（１のＺ）を蝿梓しながら加えた。混合液を７０分
間還流蒸留した後、白色固体生成物が沈澱した。（６．
７夕、８１．６％）２：１イソプロピルアルコールノＣ
Ｈ３０日から再結晶して分析試料を得た。融点２５９一
２６１００（分解）Ｃ２２日２ぶ３０４・ＨＣＩに対す
る分析値：計算：Ｃ、６１．１８：日、６．０７：Ｎ、
９．７３測定：Ｃ、６１．５３；日、６．１０：Ｎ、９
．８５実施例 ４５−エンド一（３ーインドールカルボ
ニルオキシ）−Ｎ−（３一メチルアミノプロピル）バイ
シクロ〔２・２・１〕ーヘプタンー２・３ージーェンド
ーカルボキシル酸ィミド塩酸塩（ｌｉ）の製造凶５−エ
ンド一〔１−（２・２・２ートリクロロエトオキシー力
ルボニル）−３−インドールカルボニルオキシ〕−Ｎ一
〔３一（２・２・２ートリクロロエトオキシカルボニル
）−３−メチルアミノプロピル〕バイシクロ〔２・２・
１〕ーヘプタンー２・３−ジーエンドーカルポキシル酸
ィミド１００の‘の乾燥ピリジン中に化合物）ｌａ（８
．８夕、２１．５ミリモル）を含む液を縄拝しながらそ
れにトリクロロエチルク００フオーメイト（９．５３夕
、４５ミリモル）を１５分間わたり少しづつ加えた。

２０ｑｏで２び分燈辞した後、油裕中で６０−６５午０
に７５分間加熱した。

次いで透明こはく色液を冷却し溶剤を４５℃で減圧除去
した。残簿をＣＱＣ１２（３００の【）にとかし氷、冷
稀塩酸、水、５％Ｎａ２Ｃ０３溶液および塩水で順次洗
った。乾燥（ＭｇＳ０４上）し溶剤除去してこはく色ゴ
ム状の５−エンド−〔１一（２・２・２ートリクロロエ
トオキシーカルポニル）一３ーインドールカルボニルオ
キシ〕−Ｎ一（３ージメチルアミノプロピル）ーハイシ
クロ〔２・２・１〕−へブタン一２・３−ジーエンドー
カルボキシル酸ィミド（７ａ）および５ーェンドー〔１
一（２・２・２ートリクロローエトオキシカルポニル）
一３−インドールカルボニルオキシ〕一Ｎ一〔３一（２
・２・２ートリクロロエトオキシカルポニル）一３一メ
チルアミノプロピル）バイシクロ〔２・２・１〕へブタ
ン−２・３ージーェンドーカルボキシル酸ィミド（７ｂ
）の混合物を得た。（１６夕）（ＣＨ３ＣＨ２）２０と
すりつぶして得た白色固体を酢酸エチル／（ＣＨ３ＣＨ
２）２０から再結晶して（少量不溶解物を炉別して）本
質的に純粋な７ｂ（５．６夕、３５％収率）を得た。

融点１７８−１８２０。（分解）佃 ５−エンド−（３
ーインドールカルボニルオキシ）一Ｎ一（３一メチルア
ミノプロピル）バイシクロ〔２・２・１〕ーヘプタン−
２・３ージーヱンドーカルボキシル酸ィミド塩酸塩（ｌ
ｊ）７ｂ（１．９５夕、２．６１ミリモル）を９０％酢
酸（１００の上）中に懸濁させ亜鉛粉末７夕を１分間に
かきまぜ乍ら加えた。

（幾分発熱あり）２０午０で２１時間縄拝の後、過剰の
亜鉛および塩類を炉別しケーキを３０の‘の９０％酢酸
で洗った。炉液を〜４０ｑｏで蒸発し残留ゴムを飽和Ｎ
ａＨＣ０３溶液で処理し（起飽）次いで明らかにアルカ
リ性となる迄ＩＮＮａＯＨ液を加えた。酢酸エチルで２
回抽出した後有機液を水と塩水で洗った。乾燥後（Ｍｇ
Ｓ０４）溶剤を除去して得たゴム（０．８３３夕）を２
：１無水ＥｔＯＨ／Ｅｔ２０にとかしＨＣＩガスで処理
した。溶剤を除去し熱３：１酢酸エチル／無水エチルア
ルコールとすりつぶして粗塩酸塩（０．６２２夕、５５
．４％収率）を得た。融点２４３−２４７℃（分解）３
：ＩＣＨ３ＣＮ／無水エチルアルコ−ル中で沸とうし（
Ｃ比ＣＨ２）２０で稀釈して２回にわたり純ｌｉを得た
。融点２４６−２４９℃（分解）Ｃ２２日２５Ｎ３０４
・ＨＣＩの分析値：計算：Ｃ、６１．１８：日、６．０
７；Ｎ、９．７３測定：Ｃ、６０．９８；日、６．０３
：Ｎ、１０．０６実施例 ５５ーエンドー（３ーインド
ールカルボニルオキシ）一Ｎ一（３ーアミノプロピル）
バイシクロ〔２・２・１〕へブタン一２・３ージーエン
ドーカルボキシル酸ィミド（ｌｋ）の製造■ ５ーエン
ドーヒドロオキシーバイシクロ〔２・２・１〕へブタン
ーエンドー２〔Ｎ−（２−シアノエチル）〕力ルボクス
アミドーエンドー３ーカルボキシル酸ｙーラクトン（Ｘ
Ｘ）ラクトン酸ロ（１８．２夕、０．１モル）、ＳＯＣ
１２１５０の‘およびＣＨ２ＣＩ２２５０Ｍとジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）４滴の混合物を６０午○で３時
間還流加熱した。

蒸発乾固後ベンゼンを加え減圧除去した。酸塩化物をＣ
比ＣＩ２３５助けことかした後激しく燈拝しながらこれ
にＣＨ２ＣＩ２１５０の【中に３ーアミノプロピオニト
リル（１５．３夕、０．２１モル）を含む液を瓶加した
。出来た反応混合物を２時間還流蒸留した。冷却し不落
物を炉過し炉液を蒸発乾固した。得た残澄を少量のＣＨ
３ＣＮでスラリとしそれにしづかにエーテルを加えた。
かくて結晶性生成物を収率８５．５％で得た。融点１２
９一１３５ｑｏ。Ｃ瓜ＣＮから再結晶して分析的に純物
質を得た。融点１４５−１４７０。Ｃ，２日，４Ｎ２０
３に対する分析値： 計算：Ｃ、６１．５２；日、６．０２；Ｎ、１１．９６
測定：Ｃ、６１．５４：日、６．２８；Ｎ、１１．９６
脚 ５ーエンド−（３−インドールカルボニルオキシ）
一Ｎ一（２−シアノエチル）バイシクロ〔２・２・１〕
へブタンーエンド−２・３ージカルボキシル酸ィミド（
Ｍ）乾燥（ＣＱＣ日２）２０（２００の【）中にインド
ールー３ーカルボキシル酸（９．４夕、０．０球モル）
を含む液に塩化チオニル（１５のと）とＤＭＦ（３滴）
を加えた。

２３ｑＣで３時間鷹梓後反応混合液を炉過し炉液を減圧
蒸発して暗色固体を得た。

固体を乾燥に日２ＣＩ２（１５０肌‘）中にとりピリジ
ン（２の‘）と５ーエンド−ヒドロオキシーバイシクロ
〔２．２・１〕へブタンーエンドー〔Ｎ−（２ーシアノ
エチル）〕力ルボクスアミドーエンドー３ーカルポキシ
ル酸ｙ−ラクトンＸＸ（９．０夕、０．０３８モル）を
加えた。

反応混合物を１母音間還流蒸留し炉過した。炉液を減圧
蒸発し得た残澄をＣ比ＣＮから結晶法により望む生成物
Ｘ幻を得た。（６．８夕、４８％収率）融点２３０−２
３１℃。Ｃ２，日，ぶ３０４に対する分析値： 計算：Ｃ、６６．８３；日、５．０７：Ｎ、１１．１３
測定：Ｃ、６７．００：日、５．０１；Ｎ、１０．７８
に）５ーエンド−（３−インドールカルボニルオキシ）
一Ｎ−（３−アミノプロピル）バイシクロ〔２・２・１
〕へブタンーエンドー２・３ージカルボキシル酸ィミド
塩酸塩（ｌｋ）９５％ＣＨ３ＣＨ２０Ｈ／５％ＨＣＩの
１７５の‘中にニトリルＸ紅（１．０夕、０．００２７
モル）およびけし、藻±上の３０％パラジウム触媒１夕
を含む液を５０ポンドの水素圧のパール（Ｐａｎ）水素
添加装置内で振とうした。

６餌時間振とう後装置内水素圧は１９ポンド‘こ低下し
ていた。

こ）で反応混合物をとり出し炉遇した。炉液を減圧蒸発
乾固し５％Ｎａ２Ｃ０３で処理し蒸発乾燥した。残笹を
Ｃ比ＣＩ２（１５０の‘×４）で洗い洗糠液を併せＮａ
２Ｓ０４上で乾燥し炉過し蒸発乾固した。残澄をＣＨ２
ＣＩ２／スケリイソープＢ（スケリーオイル社の商標、
６０一６８ｏｏ沸点のｎーヘキサンより本質的に成るも
の）から再結晶して遊離塩基０．８４夕を得た。これを
ＣＱＣ日２０日中にとりＨＣＩガスで飽和した（ＣＨ３
ＣＨ２）２０中に注入した。ゲル状混合物を得た。ゲル
を蒸発乾固し残澄をＣＨ３ＣＨ２０日中で木炭と共に務
とうし炉遇し減圧除去した。こ）で物質はエタノール溶
媒化合物であった。溶媒化合物を除去する為物質を次の
溶媒：酢酸エチル、Ｃ比ＣＩ２およびスケリィＣ（スケ
リーオィル社の商標、本質的に沸点９０一１００００の
ｎーヘキサンから成る）で沸とうした。物質はこの時点
の元素分析、マススベクトルおよび１０肌位ｚＮＭ旧で
１１に似た望む第１アミンと一致した。化合物は１００
ＭＨｚＮＭ旧で分析してＣＨ２ＣＩ溶媒化合物０．１２
モルとわかった。酢酸エチルで沸とうした場合化合物は
０．１８モル酢酸エチル溶媒化合物として存在した。熱
および真空もこの溶媒化合物を除去出来なかった。（０
．８４夕、８４％収率、融点１８５一１９０午０）Ｃ２
，日２３Ｎ３０４に対する分析値：計算：Ｃ、６０．３
６；日、５．７９：Ｎ、１０．０６；ＣＩ、８．４９測
定：Ｃ、５９．６１；日、５．８６；Ｎ、１０．０２：
ＣＩ、９．０３（１．２４％水および１．６７％ＣＨ２
ＣＩ２に対し補正した。

）実施例 ６ （十）−５ーエンドー（３ーインドールカルボニルオキ
シ）−Ｎ−（３ージメチルアミノプロピル）バイシクロ
〔２・２・１〕ーヘプタンー２・３−ジーェンドーカル
ボキシル酸イミド塩酸塩〔（十）−ｌａ〕Ａ（十）一５
−エンド−ヒドロオキシーＮ−（３ージメチルアミノプ
ロピル）バイシクロ〔２・２・１〕へブタン一２・３−
ジーエンドーカルボキシル酸イミド〔（十）−ｍａ〕（
十）一５−エンド−ペンゾイルオキシ−Ｎ一（３ージメ
チルアミノプロピル）バイシクロ〔２・２・１〕へブタ
ン一２・３ージーエンドーカルボキシル酸ィミド塩酸塩
（３．６５夕、０．００８６モル）〔（十）−Ｌｂ〕を
１８．８叫のＩＮＮａＯＨ中に懸濁し１２０−１２５０
○の油裕中で燈拝しながら４駒ご間還流加熱した。

次いで液を冷却し炉週、減圧蒸発して白色固体を得た。
固体を酢酸エチル８０の‘づつで３回すりつぶしその液
を併せて蒸発して油を得たが冷却して固化した。次いで
固体をシクロヘキサン１００泌と酢酸エチル１５泌に懸
濁し還流加熱した。熱溶液を炉遇し２０℃に冷却して結
晶性固体（１．５３夕、６７％収率、融点１２１−１２
か○）を得て（十）−ｍａと決定した。Ｂ（十）一５ー
エンドー（３ーインドールカルボニルオキシ）一Ｎ一（
３−ジメチルーアミノブロピル）バイシクロ〔２・２・
１〕ーヘプタン−２・３ージーェンドーカルボキシル酸
ィミド塩酸塩〔（十）−ｌａ〕（ＣＨ３ＣＨ２）２０（
４０の‘）中にインドールー３ーカルボキシル酸（２．
６夕、０．０１５モル）を含む液を燈拝しそれに塩化チ
オニル３．０Ｍおよび無水ジメチルフオルムアミド（Ｄ
ＭＦ）１滴を加えた。

２３こ○で３時間縄拝後、過剰の薬品、溶剤を除去して
階色固体に近いシロップとして粗塩化物（２．６夕）を
得た。

酸塩化物を乾燥に日２ＣＩ２にとりピリジン５滴を加え
た後（十）−ｍａア．ルコール（２．０夕、０．００７
５モル）を加えた。混合物を無水状態で２時間燈杵還流
蒸留した後溶剤を減圧除去した。階色残盗を塩基性アル
ミナカラム（１００のをとおしてクロマトグラフ法にか
け生成物を４５％ＣＨＣ１３／４５％（Ｃ比ＣＨ２）２
０／１０％ＣＨ３０日で溶離した。

生成物を含む部分の溶剤を除去し得た黄色油を７５％（
ＣＨ３ＣＨ２）２０−２５％ＣＨ３ＣＨ２０日に再溶解
しＨＣＩガスで処理した。溶剤を除去し粗固体をＣＨ８
ＣＨ２０日から再結晶しＰ２Ｑ上で７８００で真空乾燥
して純塩酸塩を得た。

（０．９２１夕、２７．６％収率、融点１９３一１９５
００）Ｃ２３日２７Ｎ３０４・ＨＣＩに対する分析値：
計算：Ｃ、６１．９５：日、６．３３：Ｎ、９．４２：
ＣＩ、７．９５測定：Ｃ、６２．４５；日、６．４１；
Ｎ、９．７４；ＣＩ、８．１３（１．６５％水に対し補
正した。

）〔Ｑ〕幾十５７．８（ｃ＝０、０．６９夕；母○）実
施例 ７（一）−５−エンド一（３ーインドールカルボ
ニルオキシ）一Ｎ一（３ージメチルアミノプロピル）バ
イシクロ〔２・２・１〕ーヘプタン−２・３ージーヱン
ドーカルボキシル酸イミド塩酸塩〔（一）−ｌａ〕Ａ（
一）−５ーエンドーヒドロキシ一Ｎ一（３ージメチルー
アミノプロピル）バイシクロ〔２・２・１〕へブタン一
２・３ージーエンドーカルボキシル酸ィミド〔（一）−
ｍａ〕実施例解の方法において用いた化合物 （十）−Ｌｂの代りに等モル量の（一）一Ｌｂを用いて
化合物（一）−ｍａをつくった。

融点１１９一１２０ｑ○。Ｂ（一）−５ーエンドー（３
ーインドールカルボニルオキシ）一Ｎ一（３−ジメチル
アミノプロピル）バイシクロ〔２・２・１〕ーヘプタン
−２・３ージーェンドーカルボキシル酸ィミド塩酸塩イ
ンドールー３ーカルボキシル酸（２．６夕、０．０１５
モル）を実施例解に記載のとおり粗酸塩化物に転化した
。

実施例紐に記載のとおりＣＨ２ＣＩ２／ピリジン中の（
４一）−ｍａアルコール（２．０夕、０．００７５モル
）で化合物（十）−ｌａを処理して粗生成物を得た。

塩基性アルミナ（１００のカラム上でクロマトグラフ法
にかけ３３％ＣＨＣ１３／１２％（ＣＨ３ＣＨ２）２０
／５５％ＣＨ３０日で溶離して純遊離塩基を得た。生成
物を含む部分の溶剤を除去し残留粗油を７５％（ＣＨ３
ＣＨ２）２０−２５％ＣＨ３０日にとりＨＣＩガスで処
理した。溶剤を除去して褐色組固体塩酸塩を得た。ＣＨ
３Ｃ日２０日から２回再結晶し更に熱酢酸エチルとすり
つぶしＰ２０５上で７８ｑｏで真空乾燥して生成物を得
た。（１．４７夕、４４％収率、融点１７２−１７４０
０）Ｃ２３日２７Ｎ３０４・ＨＣＩに対する分析値：計
算：Ｃ、６１．９５：日、６．３３；Ｎ、９．４２：Ｃ
Ｉ、７．９５測定：Ｃ、６２．０１：日、６．０７：Ｎ
、９．５２：ＣＩ、８．２２（５．０２％日２０に対し
補正した。

）〔Ｑ〕塞ぎ ＝−５８．２（ｃ＝０．０５２：比○）
実施例 ８５−エンド一（インドールー３ーカルボニル
オキシ）一Ｎ一（２ージメチルアミノプロピル）バイシ
クロ〔２・２・１〕−へブタン一２・３ージーェンドー
カルボキシル酸ィミド塩酸塩、Ｃ比ＣＨ２０日溶媒化合
物（２２）ラクトン酸ロ（８．０夕、４４ミリモル）、
ＳＯＣ１２（１２の【）および乾燥ＤＭ円（２戊蘭）を
乾燥ＣＨ２ＣＩ２（２００の上）中に懸濁させ混合物を
１．５時間還流蒸留した。

普通の操作で粗酸塩化物が出釆それを乾燥Ｃ比ＣＩ２（
１５０叫）に再溶解した。次いでかきまぜ乍ら乾燥ＣＨ
２ＣＩ２５０必中に２ージメチルアミノーｎ−プロピル
アミン（６．７４夕、６６ミリモル）を含む液を１０分
間にわたり滴加した。混合物を３時間還流蒸留した後１
がｏで１６時間燈拝し、Ｃ比ＣＩ２液を５％ＮａＣ０３
液および飽和塩水で洗い乾燥（ＭｇＳ０４）し溶剤を除
去した。こはく色粗油として５−エンドーヒドロオキシ
ーＮ一（２−ジメチルアミノプロピル）バイシクロ〔２
．２・１〕ーヘブタンー２・３ージーエンドーカルボキ
シル酸を得た。

酢酸エチルスケリーソルブＢとすりつぶし炉過して固体
不純物を除いた。精製した油ｍｍ（１１．４９、４２．
８ミリモル、９７．４％収率）を実施例３に記述したと
おり乾燥ピリジン（２のと）を含む乾燥ＣＨ２ＣＩ２（
２００の【）中に塩化インドールー３−カルボニル（普
通法でインドール−３−カルボニル（普通法でインドー
ル−３−ＣＯＯＨＩＯ．０夕、６２ミリモル）からを含
む液に加えた。生成物ｌｍは１斑時間還流加熱後反応混
合液から分離した。（６．７１夕、３５．２％収率）無
水エチルアルコ−ル／（ＣＨ３Ｃ比）２０から再結晶し
て精製生成物Ｃ広ＣＨ２０日溶媒化合物を得た。融点２
６６一２７０ｏ０（分解）この溶媒化合物は１１０ｑＣ
／０．０５側においても又は沸点において酢酸エチルの
様な他の溶媒化合物とすりつぶしても除去出来なかつた
。Ｃ２３日２７Ｎ３０４・ＨＣ１１ＣＨ３ＣＨ２０日に
対する分析値：計算：Ｃ、６１．０３：日、６．９７；
Ｎ、８．５４測定：Ｃ、６１．４８；日、６．６３：Ｎ
、８．７６実施例 ９５ーエンド−（インドールー３ー
カルボニルオキシ）一Ｎ一（４一ジメチルアミノブチル
）バイシクロ〔２１２１１〕へブタン一２・３−ジーエ
ンドカルボキシル酸ィミド塩酸塩（土ｌｎ）乾燥（Ｃ＆
ＣＨ２）２０（１００の‘）中にインドール−３ーカル
ボキシル酸（５．０夕、０．０３１モル）を含む液を蝿
拝しながら塩化チオニル（７．５の‘）とＤＭＦ（２滴
）を加えた。

混合液を２守○で１時間燭拝した後炉過し炉液から溶剤
を減圧除去した。残った固体酸塩化物（５．３９、０．
０３モル）をＣＨ２ＣＩ２（１３０泌）とピリジン（１
の上）にとかし５ーエンドアルコール囚ｋ（５８．８夕
、０．０２１モル）を加えた。反応混合物を１時間還流
蒸留した後、溶剤を減圧除去した。次いで桟澄を５％炭
酸カリウム水溶液（２００叫）および酢酸エチル（２０
０舷）で処理した。相を分離し水相を酢酸エチル（２×
１００の‘）で抽出した。併せた抽出液をＭが０４上で
乾燥し炉遇し減圧蒸発して暗褐色残澄を得た。残澄を１
：ＩＣＨ３ＣＨ２〇Ｈ／（ＣＨ３ＣＱ）２〇１００私に
とりＨＣＩガスで処理した。この液を減圧除去して褐色
固体を得た。この固体をＣＨ３ＣＨ２０Ｈ／酢酸エチル
にとり木炭で処理し再結晶した。（３．７夕、３８％収
率、融点２１７一２１８ｑｏ）Ｃ２４日２ぶ３０４・Ｈ
Ｃ化対する分析値：計算：Ｃ、６２．６７；日、６．５
７；Ｎ、９．１４：ＣＩ、７‐７１測定：Ｃ、６２．２
１：日、６．８７；Ｎ、８．８５；ＣＩ、７．８８．（
０．６％日２０について補正した。

）実施例 １０ ５ーヱンドー（インドール−３ーカルボニルオキシ）一
Ｎ一（３ーイソブロピルアミノプロピル）バイシクロ〔
２・２・１〕−へブタン一２・３−エンドーカルボキシ
ル酸ィミド塩酸塩（土１ｏ）｛ａ） ５−エンドーヒド
ロオキシ−Ｎ−（３ーイソプロピルーアミノプロピル）
バイシクロ〔２・２・１〕へブタン一２・３ージーエン
ドーカルボキシル酸ィミド塩酸塩（瓜ｍ）ラクトン酸０
（１６．０夕、８８ミリモル）を普通の方法でラクトン
酸塩化物に転化した。

酸塩化物を乾燥ＣＨよ１２（１２０私）にとかしこれを
乾燥ＣＱＣ１２（３００の【）中にＮ−イソプロピルー
１１３−プロパンジアミン（１２．０８夕、０．１０４
モル）を含む蝿杵冷溶液（氷−水溶）に１０分間にわた
り滴加した。混合液を２時間還流蒸留し更に１８℃に１
６．即時間保った。次いで炉過して少量の固体アミン塩
を除いた。炉液から溶剤を減圧除去してシロップを得た
。このシロップを液とする充分な無水酢酸エチルを含む
熱酢酸エチルにとかした。４℃に冷却して２回にわたり
生成物ｍｎ（２０．１５夕、７２．３％収率）を得た。

酢酸エチル／無水エチルアルコールから再結晶して生成
物を得た。融点１６８一１７が○。Ｃ，５日２４Ｎ２０
３・ＨＣＩに対する分析値：計算：Ｃ、５６．８７：日
、７．９５；Ｎ、８．７６測定：Ｃ、５６．６３：日、
８．１４：Ｎ、８．７６（ｂ｝ ５−エンドーヒドロキ
シーＮ一（Ｎ′ーベンジルオキシカルボニルー３−イソ
プロピルアミノプロピル）バイシクロー〔２・２・１〕
べブタン−２・３ージーェンドーカルポキシル酸ィミド
ＸＸイソプロピルアミノアルコールｍｍ（３．１７夕、
１０ミリモル）を水１２助けこ溶解し燈拝しながら無水
Ｎａ２Ｃ０３（３．１８夕、３０ミリモル）を加えた。

混合液を−５℃（氷一日２０）に冷却後、塩化カルボベ
ンジルオキシ（２．０５夕、１２ミリモル）を１一２分
間に滴加した。５分以内に混合液から白色固体が沈澱い
まじめた。

−５℃で縄杵を１流ご間つづけた後２０ｑＣで１袖時間
つづけた。白色沈澱を炉昇りし水とスケリーソルブＢで
洗い風乾した。（３．０９夕、７４．６％）酢酸エチル
ースケリーソルブＢから再結晶して純ＸＸを得た。（融
点９６．５−１００００）Ｃ２３日３ぶ２０５に対する
分析値： 計算：Ｃ、６６．６４：日、７．３０；Ｎ、６．７６測
定：Ｃ、６６．７１；日、７．４２；Ｎ、６．７４（ｃ
）５ーエンドー（インドールー３ーカルボニルオキシ）
−Ｎ−（３ーイソプロピルアミノプロピル）バイシクロ
〔２・２・１〕−へブタン一２・３−ジーェンドーカル
ボキシル酸ィミド塩酸塩（ｌｏ）乾燥テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）（６０の上）中にインドールー３−カルポ
キシル酸（０．６４４夕、４ミリモル）と力ルボニルジ
イミダゾル（１・３夕、８ミリモル）を入れて３時間還
流蒸留した。

反応混合液を約１０の‘量に濃縮し５℃に冷却して炉遇
し（ＣＨ３Ｃ比）２０で洗って白色固体としてインドー
ルー３ーイミダゾリドを得た。（ゑ良、０．４８５夕、
５７．４％収率）次いでィミダゾリド化合物之亀（０．
３７夕、１．７５ミリモル）、およびカルボベンジルオ
キシ議導体ＸＸ（０．４７２夕、１．１４ミリモル）を
乾燥テトラクロロェタン（７５の【）中１２０ｑｏで２
．７虫時間加熱した。溶剤を減圧除去し残留油を酢酸エ
チルと水に分配した。層分離後水相を更に酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル抽出液を併せて水および塩水で洗
った後乾燥（ＭがＣ４）し溶剤を除去して準固体ゴムを
得た。（Ｃ瓜ＣＨ２）２０とすりつぶし白色固体が出来
たので炉別した。（ィミダゾ１」ド）炉別の溶剤を除去
し６の‘の１：１（ＣＱＣ日２）２０−ＣＨＣ１３に再
熔解し暁結ガラスろ−と中の塩基性アルミナ層３インチ
をとおして炉過し４００の‘の１：１（ＣＱＣ日２）２
０−ＣＨＣ１３十２％ＣＨ３０日液で遊離した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式〔I〕： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾４およびＲ＾５は同種または異種であつて各
   々Ｈまたは（低級）アルキルであり、ｎは２乃至４の整
   数である〕で示される化合物、その左旋性又は右旋性異
   性体あるいは上記化合物〔I〕又はその異性体の製薬上
   許容出来る酸付加塩。 ２ ｎが３である特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   、その左旋性又は右旋性異性体あるいは上記化合物又は
   その異性体の製薬上許容出来る酸付加塩。 ３ Ｒ＾４とＲ＾５が同種又は異種であつて各々Ｈ、メ
   チル、エチル又はイソプロピルである特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物、その左旋性又は右旋性異性体ある
   いは上記化合物又はその異性体の製薬上許容出来る酸付
   加塩。 ４ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項に記載の化合物、その
   左旋性又は右旋性異性体あるいは上記化合物又はその異
   性体の製薬上許容出来る酸付加塩。 ５ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項に記載の化合物、その
   左旋性又はその右旋性異性体あるいは上記化合物又はそ
   の異性体の製薬上許容出来る酸付加塩。 ６ 特許請求の範囲第４項に記載の化合物の本質的に純
   左旋性異性体。 ７ 特許請求の範囲第４項に記載の化合物の本質的に純
   右旋性異性体。 ８ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物類の本質的に
   純右旋性異性体類。 ９ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物類の本質的に
   純左旋性異性体類。 １０ 式〔I〕： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾４およびＲ＾５は同種または異種であつて各
   々Ｈまたは（低級）アルキルであり、ｎは２乃至４の整
   数である〕で示される化合物、その右旋性又は左旋性異
   性体あるいは上記化合物〔I〕又はその異性体の製薬上
   許容しうる酸付加塩の心臓不整脈を抑えるに充分な量を
   製薬上許容出来る担体と混合して成ることを特徴とする
   心臓不整脈治療剤。