JPS6033440B2 - 新規なペプチドアミドおよびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式１ Ｈ‐Ｔｙｒ一Ｄ−Ｌね（Ｆｏｒ）一ＧＩｙ一Ｘ （１）
（式中、Ｆｏｒはホルミルであり、 Ｘはアルキルアミノであるか、 そのアルキル部分がヒドロキシおよび／またはフェニル
によって置換されていてよいアルキル部分中に６個まで
の炭素原子を有するデヒドロ−Ｐｈｅーアルキルアミド
もしくはＰｈｅ−アルキルアミドであるか、シクロアル
キルもしくはシクロアルキレン部分中に８個までの炭素
原子を有しそして１〜２個のＣ＆基が所望ならば一ＮＨ
−、一〇−、一Ｓ−もしくは−ＣＯ−によって置換され
ているＰｈｅ−シクロアルキルアミドもしくはＰｈｅ−
シク。

アルキレンアミドであるか、そのアミドがカルボンアミ
ド、Ｎーアルキルカルボンアミドあるいはアルキルによ
って置換されていてもよくそしてその炭素原子１個が窒
素によって置換されていてもよい５〜６個の環炭素原子
を有するＰｈｅーアルキレンーシク。

アルキルアミドであるか、Ｐｈｅーエンド−もしくはエ
キソーノルボルニルアミドであるか、あるいはそれぞれ
１〜４個のメチル基によって置換されていてよいＰｈｅ
−チアゾールアミドもしくはＰｈｅ−チアゾリジンーカ
ルポン酸アミドである）を有するべプチドアミドおよび
その酸付加塩に関する。

本発明はさらに、式Ｏ Ｙ一Ｔｙｒ一Ｄ一Ｌ侭（Ｆｏｒ）−ＧＩｙ−ＯＨ （
ロ）（式中Ｙは保護基、好ましくはペンジルオキシカル
ボニルもしくは第三プチルオキシカルボニルである）を
有するべプチド誘導体をアミンＸＨと縮合させるか、あ
るいは式ｍＹ一Ｔｙｒ一Ｄ一Ｌ＊（Ｆｏｒ）一ＧＩｙ一
Ｐｈｅ−ＯＨ（ｍ）を有するべプチド誘導体を末端フェ
ニルアラニン（Ｐｈｅ）基を含有していないアミンＸＨ
と反応させ、そして続いて保護基Ｙを解裂させ、そして
所望により式０のべプチドアミドをその酸付加塩に変換
することからなる式１を有する化合物およびその酸付加
塩の製法に関する。

本発明による化合物はべプチド化学において普通に知ら
れた方法により合成され得る（Ｈｏｕにｎ−Ｗｅｙｌ氏
縁「ＭｅｔｈＭｅｎ ｄｅｒ ＯｒｇａｎｉＳＣｈｅｎ
Ｃｈｅｍｉｅ」第１５雀参照）。特に触媒として１ーヒ
ドロキシベンゾトリアゾールを添加しての活性ェステル
の使用を包含する方法が好ましい（「Ｃｈｅｍ．控ｒ」
第１０虎登第３６２６頁参照）。活性ェステル形成性成
分、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが添
加されるカルボジィミド法が同様に好ましい。反応はこ
の目的に適した溶媒中で行われる。

好ましい溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドあるいはＮーメチルピロリドンのようなジアルキ
ルアミドである。反応相手の濃度はこの種の合成に通常
の濃度に相当する。反応は使用される溶媒が液体状態で
存在しそして反応相手が不可逆的に損傷されない温度で
起る。

好ましい反応温度は約０００なし、し約４０〜６０こ０
の範囲内であり、室温が特に好ましい。本発明による適
当なＮ−保護基はプロトンソルボリシス（加溶媒分解）
により容易に解裂されうる基のみならず感光性基あるい
は３一脱離により容易に除去されうるすべての基例えば
ペンゾキシカルポニル、第三ァルキル、第三ァラルキル
およびアルキルオキシカルボニル、あるいはトリチル、
２−ニトロフエニルスルフエニル、１−メチル一２−ア
シルービニルおよびトリフルオルアセチルである。

適当な保護基は結局、酸素により鱗裂されうる窒素によ
り保護されていたアミノ酸、例えばアシルアルギニンで
ある。これら保護基は前記したＨｏ岬ｅｎ−Ｗｅｙｌ氏
の著書に詳細に記載されている。ホルミル基および特に
ホルミル基も脱離される条件下に脱離されるべき基は本
発明によるＮ−保護基として不適当である。この例は、
ホルミルのように、ヒドラジンにより解裂されうるフタ
ロィルである。不適当なのはブロムシアンを用いてのみ
もし〈は酸化化合物を用いてのみ解製されうる保護基で
ある。同じことは×が硫黄含有置換基である式１を有す
る化合物にあてはまる。トシル基もまたそれが困難を伴
ってのみしか簾裂され得ないので不適当である。表１に
本発明によろいくつかの特徴的な化合物をまとめてある
。

表１ （注）１）ｎ−ブタノ‐ル／酢酸／水（３：１：１）系
におけるＤ０、標準Ｔｙｒ一Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｏｒ）一Ｇ
Ｉｙ−Ｐｂｅ−ＯＨのＲｆ＝０．４２２）ＡＡ＝アミノ
酸分析ＯＨＮ＝０、日およびＮの元素分析 本発明による化合物はモルヒネ受容体を充填する能力が
ある。

その結果としてこれらは鎮痛的に作用しそしてモルヒネ
の回腸の運動性を抑制する。本発明による化合物は１〜
１００の９／ｋ９、好ましくは１〜１０の９／ｋｇの量
で静脈投与された場合に有効である。

０．０１の９／ｋ９の少ない用量で犬に投与された場合
、これらは驚くべきことに腹の運動性の極端な増大を誘
発する。

従ってこれらは手術後の腹アトニ−の治療に適当である
。これらは好ましくはｐＨ４〜６の等張水溶液中で静脈
内あるいは筋肉内あるいは鼻内に投与される。表２は「
Ｂｉ比ｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．ｃｏｍｍｕｎ
．」第鶴巻第１０４５頁（１９７８）の記載から知られ
ている非常に有効なべブチド譲導体｛Ｂ｝と比較した場
合の本発明の代表的化合物凶の生物学的活性を示す（Ｅ
Ｄ十１００％：二重反応時間、ＥＤ：刺激に対する感応
の５０％減退）。表２ モルモットの回腸に関する本発明の化合物の活性は比較
物質のそれより１ぴ著大さし、が、両化合物の鎮痛作用
は等しいことが判る。

それゆえ両化合物の活性範囲は相互に明らかに異なる。
このことは、非常に少量で投与された場合ですらも大の
賜の運動性に及ぼす新規な作用により明らかである。以
下の実施例により本発明によろい〈つかの化合物の合成
を説明する。

本発明によるその他の化合物は同様の方法で取得できる
。実施例 １ Ｌーチロシル−Ｄ−Ｎどーホルミルリジルーグリシル−
Ｌ−フエニルアラニルーホモシステインーチオラクトン
ートリフルオルアセテート‘ａ｝ ペンジルオキシカル
ボニルーグリシルーフエニルアラニンフエニルアラニン
１６．５夕をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５０必
中に懸濁し、１ーヒドロキシベンゾトリアゾール１３．
５夕、ベンジルオキシカルボニルグリシンートリクロル
フエニルエステル斑．８夕およびＮーエチルモルホリン
１２．８の‘を加え、そしてバッチを室温で８時間燈梓
する。

生成物を真空下に濃縮し、酢酸ェステル１〆中に溶解し
そして州クエン酸および飽和塩化ナトリウム溶液のそれ
ぞれ２００叫ずつを用いてくり返し抽出を行う。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空下に濃縮する。残
留物は酢酸ェステルノジィソブロピルェ−テルから結晶
化する。収量２３．５夕（＝６６％）、ｍ．ｐ．１２５
〜１２６℃、〔Ｑ〕客＝十２８‐１（Ｃ＝１、メタノー
ル）。

‘ｂ｝ グリシルーフェニルアラニン塩酸塩ペンジルオ
キシカルボニルーグリシルーフエニルアラニン２３夕を
メタノール／ジメチルホルムァミド（１：１）混合物２
５０の‘中に溶解しそして触媒としてパラジウム／木炭
（Ｐｄ／５％）（Ｐｄ／Ｃ）１夕を添加することにより
水素添加に付する。ｐＨ‘まメタノール性塩酸を添加す
ることにより４．５に一定される。触媒を除去したのち
、炉液を真空下に濃縮しそして残留物をエーテルを添加
することによりメタノールから沈殿させる。‘ 収量１
４．５夕（＝９３％）、ｍ．ｐ．２６４〜２６５℃、〔
ｏ〕費＝３０．７０（ｃ＝１、がＨＣＩ）。

（ｃ｝ ペンジルオキシカルボニル一Ｄ一Ｎｒーホルミ
ルリジルーグリシルーフエニルアラニングリシルーフェ
ニルアラニン塩酸塩１５夕をＤＭＦ２００地中に懸濁さ
せそして１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７．８夕お
よびペンジルオキシカルボニル−Ｄ一Ｎごーホルミルリ
ジンートリクロルフェニルェステル２８．３夕と共にＮ
−エチルモルホリン７．５泌を添加しつつ室温で８時間
燈洋する。生成物を真空下に濃縮し、酢酸中に溶解しそ
して州クエン酸およびＮａＣＩ溶液を用いて抽出する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、幾分濃縮しそしてエ
ーテルを添加することにより結晶化させる。収量２２．
４夕（＝７５％）、ｍ．ｐ．１５０〜１５がｏ、〔Ｑ〉
奪＝十７℃（Ｃ＝１、メタノール）。

｛ｄ｝ Ｄ一Ｎご−ホルミルリジンーグリシルーフエニ
ノレアラニンペンジルオキシカルボニル一Ｄ一Ｎごーホ
ルミルリジルーグリシルーフニルアラニン２２夕をＤＭ
Ｆ／水（１：１）混合物中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ５００
の９を加えそして生成物を接触水素添加に付する。

炉液を真空下に濃縮しそして次に少量の水性メタノール
から結晶化させる。収量１３．２夕（＝８１％）、ｍ．
ｐ．１８０〜１８１℃、〔Ｑ〕費：−２．４（Ｃ＝１、
２ＮＨＣＩ）。

（ｅ｝ 第三プチルオキシカルボニル−○−第三ブチル
ーチロシル−Ｄ−Ｎごーホルミルーリジルーグリシルー
フエニルアラニンＤ−Ｎごーホルミルリジルーグリシル
ーフエニルアラニン１３夕をＤＭＦ２５０の‘中に懸濁
させそして続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４
．６夕、第三ブチルオキシカルボニルー０−第三ブチル
ーチロシン−Ｎーヒドロキシコハク酸イミドエステル１
４．９夕およびＮ−エチルモルホリン４．４の‘と室温
で２４時間損拝する。

生成物を真空濃縮し続いて酢酸ヱステル中に溶解させる
。酢酸ェステル中に溶解させた反応混合物を２Ｎクエン
酸および塩化ナトリウム水溶液を用いて抽出しそして抽
出液を酢酸／エーテルから結晶化させる。収量１７夕（
＝７１％）、ｍ．ｐ．１２３〜１２４００、〔Ｑ〕奪：
＋４０‐３０（Ｃ＝１、メタノール）。

｛ｆ｝ 第ニブチルオキシカルボニル−○−第コブチル
ーチロシルーＤ−Ｎご−ホルミルリジルーグリシルーフ
エニルアラニルーホモシステインチオラクトンＢＯＣ−
Ｔの（Ｂｕｔ）−Ｄ−Ｌ侭（Ｆｏｒ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ
−ＯＨ３．４９夕を１ーヒドロキシベンゾトリアゾール
６７５の９およびＤＬーホモシステインーチオラクトン
塩酸塩７６８の夕を用いてＤＭＦ２０地中に溶解させる
。

生ずる溶液を０℃に冷却しそしてＮ−エチルモルホリン
６４０仏〆およびジシクロヘキシルカルボジイミド１．
０４夕を加える。０℃で２時間反応させたのち、生成物
を室温にて４時間保持する。

沈殿したジシクロヘキシル尿素を吸引炉適しそして炉液
を濃縮乾団させる。溶雛剤としてのクロロホルム／メタ
ノール（５．５：１）を用いてシリカゲル（約６００夕
）上カラムクロマトグラフ処理することにより純粋な標
記化合物が得られる。

収量３．０夕（＝７０％）。

亀）チロシルーＤ−Ｎご−ホルミルリジルーグリシルー
フエニルアラニルーホモシステインーチオラクトンート
リフルオルアセテート前記‘ｆ’項により得られる化合
物２夕をアニソール０．２の‘おびトリフルオル酢酸１
５柵と室温で４粉ご間処理する。

エーテルを１〆添加し続いて遠心分離すると沈殿が得ら
れる。この物質をエーテルで数回磨砕しそして上澄み液
を倭漁する。収量１．７夕（＝８５％）。

実施例 ２ Ｌ−チロシル−Ｄ一Ｎごーホルミルリジルーグリシルー
デヒドロフエニルアラニル−Ｌーフ。

ロリンアミドートリフルオルアセテート｛ａ）ペンジル
オキシカルボニルーグリシルーデヒドロフエニルアラニ
ル−プロリンアミドベンジルオキシカルボニルーグリシ
ルーデヒドロフエニルアラニンーアズラクトン１１夕お
よびブロリンアミド塩酸塩４．９５夕を充分量のＤＭＦ
中に溶解させ、Ｎ−エチルモルホリン４．４の‘を加え
そして生成物を室温で２細時間放置する。

蒸発させることにより生成物を濃縮し、そして残留物を
溶離剤としてＣＨＣ】３／メタノール（８：３）を用い
てシリカゲルカラム（８×６０弧）上のクロマトグラフ
処理に付する。収量４．６３夕（＝３１％）、ｍ．ｐ．
１９９〜２００ｏｏ。

｛ｂ｝ グリシルーデヒドロフヱニルアラニループロリ
ンアミド臭化水素酸塩ペンジルオキシカルボニル−グリ
シルーデヒドロフエニルアラニループｏリンアミド１．
３夕を氷酢酸中の３０％ＨＢｒ６の【中に溶解させる。

２０分間室温で反応させたのち、生成物をエーテルで沈
殿させ、遠０分離しそしてエーテルで数回洗う。

収量１．１４夕（＝９７％）、ｍ．ｐ．１６０午０（分
解）。

‘ｃ｝ ＮＱーベンジルオキシカルボニルーＤ−Ｎご−
ホルミルリジルーグリシルーデヒドロフエニルアラニル
ーブロピンアミドグリシルーデヒドロフエニルアラニル
ーブロリンアミド臭化水素酸塩１．１４９およびペンジ
ルオキシカルボニル一Ｎｚーホルミルリジルートリクロ
ルフェニルェステル（リジン活性ェステル）１．２Ｍを
必要量のＤＭＦ中に溶解させ、Ｎーエチルモルホリン０
．３６泌および１ーヒドロキシベンゾトリアゾール３８
７舷を加え、そして生成物を室温で１劉時間燈梓する。

さらに１４０の９のりジン活性ヱステルを添加しそして
６時間反応させたのち、生成物を蒸発させ、残留物をク
ロロホルム中に熔解させ、そして州クエン酸、水および
５％ＫＨＣ０３溶液を用いて抽出する。生成物を硫酸ナ
トリウムで乾燥しそして有機相を濃縮乾固させる。収量
１．２夕（＝７０％）、ｍ．ｐ．１００００（分解）。

｛ｄ’Ｄ−Ｎごーホルミルリジルーグリシルーデヒドロ
フェニルアラニループロリンアミド臭化水素酸塩前記‘
ｃ’項により製造されるペンジルオキシカルボニル化合
物８００の９を氷酢酸中の３０％ＨＢｒ５泌中に溶解さ
せそして生ずる溶液を２粉ご間鷹拝する。

生成物をエーテルで沈殿させ、遠心分離しそしてエーテ
ルで数回洗う。収量７００の９（Ｆ９６％）。

‘ｄ 第三ブチルオキシカルボニルー○−第三ブチルー
チロシルーＤ一Ｎご−ホルミルリジルーグリシルーデヒ
ドロフエニルアラニル−プロリンアミドＤ−Ｎご−ホル
ミルリジルーグリシルーデヒドロフェニルアラニンープ
ロリンアミド臭化水素酸塩８００の９を第三プチルオキ
シカルボニルー○−第三ブチルーチロシン４１５の９、
Ｎ−エチルモルホリン０．１８泌および１ーヒドロキシ
ベンゾトリアゾール９１５雌と共にＤＭＦＩＯの上中に
溶解させる。

氷で冷却しながら、ＤＭＦ中のジシクロヘキシルカルボ
ジィミド３００の９の溶液を加え、そして生成物を室温
で１斑時間櫨拝する。生成物を炉過しそして炉液を濃縮
乾固する。残留物を氷酢酸中に溶解させそして州クエン
酸、水および５％重炭酸ナトリウム溶液のそれぞれ５０
の‘ずつで抽出する。有機相の残留物を溶雛剤としてＣ
ＨＣ１３／メタノール／氷酢酸（５０：５０：５）を用
いて２．５×４瓜スのシリカゲルカラム上クロマトグラ
フィーにより精製する。収量４２６爪９（＝４３％）。

｛ｆｌチロシルーＤ一Ｎご−ホルミルリジルーグリシル
ーデヒドロフエニルアラニループロリンアミドートリフ
ルオルアセテート前記【ｅー項により得られるＢＯＣ化
合物４２６雌をアニソール５０山そおびトリフルオル酢
酸５のヱ中に溶解し、そして得られる溶液を室温で３び
分間縄拝する。

生成物をエーテル１００の【を用いて沈殿させそして続
いて遠心分離する。収量３７０の９（＝９２％）、ｍ．
ｐ．１６０〜１６５℃、〔Ｑ〕多十７３．６（Ｃ＝１、
メタノール）。

元素分析値Ｃ』Ａ 計算値：５４．５５．６１３．１ 実測値：５４．２５．４１２．８ 実施例 ３ ＬーチロシルーＤ一Ｎごーホルミルリジルーグリシル−
（Ｌースレオー１・３−ジヒドロキシー１−フエニル）
ープロパンー２−アミド｛ａー 第三ブチルオキシカル
ボニルーグリシンー（Ｌースレオー１・３ージヒドロー
１−フエニル）ープロパンー２ーアミド第三ブチルオキ
シカルボニルーグリシンートリクロルフエニルエステル
１０．６夕およびＬ（十）ースレオー１ーフエニルー２
ーアミノ−プロパン−１・３ージオール５夕をアセトニ
トリル４０必中に加えそして透明な溶液が得られるまで
手短かに加熱する。

この溶液を室温において１岬時間放置し、真空下に濃縮
しそして酢酸ェステル中に溶解させる。有機相を州クエ
ン酸および重炭酸ナトリウム水溶液を用いて抽出し、抽
出液を固形硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空下に濃縮
すると無色の油状物が残る。Ｒｆ〔ＣＨＣ１３一ＣはＯ
Ｈ（８：３）〕０．４５（プレート物質シリカゲル６０
）。【ｂ｝ グリシン−（Ｌースレオ−１・３−ジヒド
ロー１ーフエニル）ープロパン−２ーアミドートリフル
オルアセテート前記｛ａ’項により得られるＢＯＣ化合
物の全量をトリフルオル酢酸３０地と３０分間処理する
。

生成物を真空下に濃縮しそして残留物をジィソプロピル
ェーテルおよび無水石油エーテルの混合物と磨砕する空
気中にさらすと潮解する高度に吸湿性の物質を真空下に
ＫＯＨで乾燥しそして貯蔵する。収量１０夕（＝９０％
）。

｛ｃ｝ 第三ブチルオキシカルボニルーＤ−Ｎごーホル
ミルリジルーグリシンー（Ｌースレオ−１・３ージヒド
ロキシー１ーフエニル）−プロパン一２−アミド前記｛
ｂ｝項により製造されるグリシンージヒドロキシーフエ
ニルプロパンアミドートリフルオルアセテート０．８２
夕および第三プチルオキシカルボニル−Ｄ一Ｎど−ホル
ミルリジントリクロルフエニルエステル１．７３９にＮ
−エチルモルホリン０．４８の‘および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール０．５夕を添加したものを酢酸／Ｄ
ＭＦ（１：１）中で反応させる。

６独特間後、生成物を真空下に濃縮すると油状物が残る
。

これを溶離剤として９：１〜８：４の勾配（グラディェ
ント）をつけたクロロホルム／メタノールを用いてシリ
カゲルカラム（２．５×４０地）上でクロマトグラフ処
理する。以下に記載するＲｆ値を有するフラクションを
濃縮しそしてエーテルで沈殿させる。収量１．１夕（＝
４７％）、Ｒｆ＝０．６〔ＣＨＣ１３／ＭｅＯＨ／酢酸
（５０：５０：５）〕。

｛ｄ）Ｄ−Ｎごーホルミルリジルーグリシンー（Ｌ−ス
レオ−１・３−ジヒドロキシー１ーフエニル）−プロパ
ン一２−アミドートリフルオルアセテート前記‘ｃー項
により得られるＢＯＣ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｏｒ）−ＧＩｙ
−ＮＨ−ＣＨ（ＣＱＯＨ）−ＣＨＯＨ−Ｃ６日５１．１
夕を若干のアニソールを添加してトリフルオル酢酸５必
中で４５分間損拝する。

生成物を真空下に少しく濃縮しそしてジェチルェーテル
を用いて沈殿させる。収量１０５夕（＝９３％）、ｍ．
ｐ．鱗〜９９℃、〔Ｑ〕容＝十５２．６（Ｃ：１、メタ
ノール）。

‘ｅ｝ 第三ブチルオキシカルボニルーチロシル−Ｄ一
Ｎご−ホルミルリジルーグリシンー（Ｌースレオ−１・
３ージヒドロキシー１−フエニル）プロ′ぐン−２−ア
ミドＤ−Ｌ＄（Ｆｏｒ）−ＧＩｙ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２
０Ｈ）−ＣＨＯＨ−Ｃ６ＱＣＦ３ＣＯＯ日（前記側項に
より得られる）１夕および第三ブチルオキシカルボニル
ーチロシン−トリクロルフエニルェステル０．９３夕を
ＤＭＦ中で反応させ、その間Ｎーヱチルモルホリン０．
２６机【および１ーヒドロキシベンゾトリアゾール０．
２７夕を添加する。

６０時間後生成物を真空下に濃縮し、酢酸ェステル中に
溶解させそして州クエン酸、水および重炭酸ナトリウム
溶液を用いて抽出する。

粗収量１．２夕（＝９６％） 粗生成物を溶離剤としてクロロホルム／メタノール／氷
酢酸（５０：３０：３）を用いてシリカゲルカラム（Ｓ
ｉ０２１９０夕）上でクロマトグラフ処理することによ
り精製する。

収量０．７夕（＝５６％）、ｍ．ｐ．９６〜９７℃（分
解）。

｛ｆ｝ チロシルーＤ−Ｎご−ホルミルリジルーグリシ
ルー（Ｌースレオー１・３ージヒドロキシー１ーフエニ
ル）ープロパン−２ーアミドＢＯＣ−ＴＭ−Ｄ一Ｌが（
Ｆｏｒ）−ＧＩｙ一ＮＨ−ＣＨ（Ｃ比ＯＨ）−ＣＨＯＨ
−Ｃ６日５０．７夕をトリフルオル酢酸／アニソール（
１：１）５松【と共に４５分間櫨梓する。

生成物を真空下に少しく濃縮し、エーテルを添加するこ
とにより沈殿させ、そしてエーテルで数回洗う。収量０
．５夕（＝７０％）、ｍ．ｐ．７３〜７４００（分解）
、〔Ｑ〕客＝十２３．＆アミノ酸分析結果はＧＩｙｌ．
０４、Ｔび０．９６、Ｌｙｓｌ．００、他の成分（Ｐｈ
ｅとして測定）１．０７である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式I Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｏｒ）−Ｇｌｙ−Ｘ （I
   ）（式中、 Ｆｏｒはホルミルであり、 Ｘはアルキルアミノであるか、 そのアルキル部分がヒドロキシおよび／またはフエニ
   ルによつて置換されていてよいアルキル部分中に６個ま
   での炭素原子を有するデヒドロ−Ｐｈｅ−アルキルアミ
   ドもしくはＰｈｅ−アルキルアミドであるか、 シロア
   ルキル部分もしくはシクロアルキレン部分中に８個まで
   の炭素原子を有しそして１〜２個のＣＨ＿２基が所望な
   らば−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＣＯ−により
   置換されているＰｈｅ−シクロアルキルアミドもしくは
   Ｐｈｅ−シクロアルキレンアミドであるか、 そのアミ
   ドがカルボンアミド、Ｎ−アルキルカルボンアミドある
   いはアルキルによつて置換されていてよくそしてその炭
   素原子１個が窒素によつて置換されていてもよい５〜６
   個の環炭素原子を有するＰｈｅ−アルキレン−シクロア
   ルキルアミドであるか、 Ｐｈｅ−エンド−もしくはエ
   キソ−ノルボルニルアミドであるか、あるいは 各１〜
   ４個のメチル基によつて置換されていてよいＰｈｅ−チ
   アゾールアミドもしくはＰｈｅ−チアゾリジン−カルボ
   ン酸アミドである）を有する新規なペプチドアミドおよ
   びその酸付加塩。 ２ Ｌ−チロシル−Ｄ−Ｎ＾６−ホルミルリジル−グリ
   シル−Ｌ−フエニルアラニル−ホモシステイン−チオラ
   クトンである前記特許請求の範囲第１項記載のペプチド
   アミド。 ３ 式II Ｙ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｏｒ）−Ｇｌｙ−ＯＨ （
   II）（式中Ｙは保護基好ましくはベンジルオキシカルボ
   ニルもしくは第三ブチルオキシカルボニルである）を有
   するペプチドアミドをアミンＸＨ（式中Ｘは後に定義さ
   れるとおりである）と縮合させるかあるいは式IIIＹ−
   Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｏｒ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＯＨ
   （III）を有するペプチド誘導体をフエニルアラニン（
   Ｐｈｅ）基を含有しないアミドＸＨと反応させ、そして
   保護基Ｙを解裂させ、そして所望により式IIのペプチド
   アミドをその酸付加塩に変換することからなる式IＨ−
   Ｔｒｙ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｆｏｒ）−Ｇｌｙ−Ｘ （I）（
   式中、 Ｆｏｒはホルミルであり、 Ｘはアルキルアミノであるか、 そのアルキル部分がヒドロキシおよび／またはフエニ
   ルによつて置換されていてよいアルキル部分中に６個ま
   での炭素原子を有するデヒドロ−Ｐｈｅ−アルキルアミ
   ドもしくはＰｈｅ−アルキルアミドであるか、 シクロ
   アルキル部分もしくはシクロアルキレン部分中に８個ま
   での炭素原子を有しそして１〜２個のＣＨ＿２基が所望
   ならば−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＣＯ−によ
   り置換されているＰｈｅ−シクロアルキルアミドもしく
   はＰｈｅ−シクロアルキレンアミドであるか、 そのア
   ミドがカルボンアミド、Ｎ−アルキルカルボンアミド、
   あるいはアルキルによつて置換されていてよくそしてそ
   の炭素原子１個が窒素によつて置換されていてもよい５
   〜６個の環炭素原子を有するＰｈｅ−アルキレン−シク
   ロアルキルアミドであるか、 Ｐｈｅ−エンド−もしく
   はエキソ−ノルボルニルアミドであるか、あるいは 各
   １〜４個のメチル基によつて置換されていてよいＰｈｅ
   −チアゾールアミドもしくはＰｈｅ−チアゾリジン−カ
   ルボン酸アミドである）を有する新規なペプチドアミド
   またはその酸付加塩の製法。