JPS6038378B2 - 抗癌剤 - Google Patents
抗癌剤Info
- Publication number
- JPS6038378B2 JPS6038378B2 JP59193677A JP19367784A JPS6038378B2 JP S6038378 B2 JPS6038378 B2 JP S6038378B2 JP 59193677 A JP59193677 A JP 59193677A JP 19367784 A JP19367784 A JP 19367784A JP S6038378 B2 JPS6038378 B2 JP S6038378B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- neocarzinostatin
- molecular weight
- styrene
- maleic acid
- residue
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- Expired
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な抗榛剤、更に詳細には次の一般式（１）
〔式中、■はネオカルチノスタチン残基を、Ｒ．十Ｒ２
は分子量が２５００〜８００００のスチレンマレイン酸
共重合体残基を示す）で表わされるネオカルチノスタチ
ン誘導体を有効成分として含有する抗癌剤に関する。
〔式中、■はネオカルチノスタチン残基を、Ｒ．十Ｒ２
は分子量が２５００〜８００００のスチレンマレイン酸
共重合体残基を示す）で表わされるネオカルチノスタチ
ン誘導体を有効成分として含有する抗癌剤に関する。
ネオカルチノスタチンはストレプトミセス・カルチノス
タチカス・バリアントＦ−４１・クロヤ（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｍｙｃｅｓ ｃａｒｚｊｎｏｓはｔｉｃｕｓ ｖａｒ
．Ｆ − ４１Ｋｕｒｏｙａ）の培養物中に産生される
蛋白質性抗梶物質であり（特公昭４２−２１７５２号、
米国特許第３３３４０２２号）、その一次構造は本発明
者の一人である前田によって、アミノ酸総残基数が１０
９の推定分子量１０７００のものとして報告されている
（ＳｃｉｅＭｅ，１７８巻、８７５〜８７６頁、１９７
２年および〜ｃｈ．Ｂｉ比ｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ＄．１６
３篭、３７９〜斑５頁）。
タチカス・バリアントＦ−４１・クロヤ（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｍｙｃｅｓ ｃａｒｚｊｎｏｓはｔｉｃｕｓ ｖａｒ
．Ｆ − ４１Ｋｕｒｏｙａ）の培養物中に産生される
蛋白質性抗梶物質であり（特公昭４２−２１７５２号、
米国特許第３３３４０２２号）、その一次構造は本発明
者の一人である前田によって、アミノ酸総残基数が１０
９の推定分子量１０７００のものとして報告されている
（ＳｃｉｅＭｅ，１７８巻、８７５〜８７６頁、１９７
２年および〜ｃｈ．Ｂｉ比ｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ＄．１６
３篭、３７９〜斑５頁）。
癌の治療においては、癌細胞の転移が最も重要な問題で
あり、就中特にリンパ節転移が最大の問題である。そこ
で、本発明者はネオカルチノスタチンの毒性の軽減と薬
効の持続性を高め、かつ薬物をリンパ系に特異的に移行
せしめることについて種々研究を行った結果、ネオカル
チノスタチンの分子中に存在する２個の遊離ァミノ基を
分子量２５００〜８００００の水溶性スチレンマレィン
酸共重合体と反応せしめて得られる（１）式の化合物が
上記目的を解決することを見出し、本発明を完成した。
従って、本発明は、毒性が低減され、しかもリンパ系に
特異的に集積するネオカルチノスタチン誘導体を含有す
る抗癌剤を提供するものである。
あり、就中特にリンパ節転移が最大の問題である。そこ
で、本発明者はネオカルチノスタチンの毒性の軽減と薬
効の持続性を高め、かつ薬物をリンパ系に特異的に移行
せしめることについて種々研究を行った結果、ネオカル
チノスタチンの分子中に存在する２個の遊離ァミノ基を
分子量２５００〜８００００の水溶性スチレンマレィン
酸共重合体と反応せしめて得られる（１）式の化合物が
上記目的を解決することを見出し、本発明を完成した。
従って、本発明は、毒性が低減され、しかもリンパ系に
特異的に集積するネオカルチノスタチン誘導体を含有す
る抗癌剤を提供するものである。
本発明の（１万丈で表わされるネオカルチノスタチン誘
導体は、ネオカルチノスタチンにその分子中に少なくと
も一つの無水マレィン酸残基を含むスチレンマレィン酸
共重合体を反応せしめることにより製造される。スチレ
ンマレィン酸共重合体は分子量が２５００〜８００００
で、重合度がマレィン酸残基として約５〜４０のもので
、このレイン酸残基７〜８個のうち１個が無水マレィン
酸残基のものが好ましい。
導体は、ネオカルチノスタチンにその分子中に少なくと
も一つの無水マレィン酸残基を含むスチレンマレィン酸
共重合体を反応せしめることにより製造される。スチレ
ンマレィン酸共重合体は分子量が２５００〜８００００
で、重合度がマレィン酸残基として約５〜４０のもので
、このレイン酸残基７〜８個のうち１個が無水マレィン
酸残基のものが好ましい。
ネオカルチノスタチンとスチレンマレイン酸共重合体と
の反応は中性ないしは弱塩基性において０〜４０つ０の
温度で行うのが好ましい。斯くするときネオカルチノス
タチンの２個の遊離アミノ基はスチレンマレィン酸共重
合体の無水マレィン酸残基部分と反応して（１方式の化
合物を与える。ネオカルチノスタチンの構造については
、すでに前記１９７２手発行のＳｃｉｅｍｅ１７群蓋８
７５−８７６頁にて＊＊明示されており、それによれば
ポリベプチドの側鎖に遊離のア／基が存するのは、構成
アミノ酸の１位にあるアラニンと２０立にあるリジンの
みであるから、上記の反応においてネオカルチノスタチ
ンの２個の遊離アミノ基はスチレンマレイン酸共重合体
の無水マレィン酸残基部分と反応して酸ァミド結合を形
成せしめて（１）式の化合物を与える。次に製造例１で
得られたネオカルチノスタチン譲導体の生物活性を分子
量が約１５方のＨ体と分子量約１５０００のＬ体につい
て示せば次のとうりである。
の反応は中性ないしは弱塩基性において０〜４０つ０の
温度で行うのが好ましい。斯くするときネオカルチノス
タチンの２個の遊離アミノ基はスチレンマレィン酸共重
合体の無水マレィン酸残基部分と反応して（１方式の化
合物を与える。ネオカルチノスタチンの構造については
、すでに前記１９７２手発行のＳｃｉｅｍｅ１７群蓋８
７５−８７６頁にて＊＊明示されており、それによれば
ポリベプチドの側鎖に遊離のア／基が存するのは、構成
アミノ酸の１位にあるアラニンと２０立にあるリジンの
みであるから、上記の反応においてネオカルチノスタチ
ンの２個の遊離アミノ基はスチレンマレイン酸共重合体
の無水マレィン酸残基部分と反応して酸ァミド結合を形
成せしめて（１）式の化合物を与える。次に製造例１で
得られたネオカルチノスタチン譲導体の生物活性を分子
量が約１５方のＨ体と分子量約１５０００のＬ体につい
て示せば次のとうりである。
更にまた、ラットでの急性毒性‘ま静注においてネオカ
ルチノスタチンに対してＨ体では約１′５０、Ｌ体では
約１／１０と著しく低減した。
ルチノスタチンに対してＨ体では約１′５０、Ｌ体では
約１／１０と著しく低減した。
本発明のネオカルチノスタチン誘導体をヒトに投与する
には、癌の原発部位、手術後の癖嫡出部位等の局所組織
内投与法、皮内、皮下、筋肉内、静脈、経口等の投与法
、および局所への塗布、坐薬等の外用的投与法が好適で
ある。
には、癌の原発部位、手術後の癖嫡出部位等の局所組織
内投与法、皮内、皮下、筋肉内、静脈、経口等の投与法
、および局所への塗布、坐薬等の外用的投与法が好適で
ある。
投与量は投与法と癌の悪性度、癌の種類、患者の病状お
よび−般状態、癌の進行度等によって一定ではなく、ま
た術後等のりンパ節転移予防等の目的か、あるいは治療
目的かによって異なるが、例えば１日１回０．１〜１０
の９／ｋ９を主として週１〜２回、あるいは連日投与す
るのが好ましい。また、例えば静脈注射の場合はネオカ
ルチノスタチン誘導体を生理食塩水に熔解した注射液と
して成人１日１の９′の‘を投与する。局所塗布、経口
投与法では更に投与量を増量することも可能である。次
に製造例を挙げて説明する。
よび−般状態、癌の進行度等によって一定ではなく、ま
た術後等のりンパ節転移予防等の目的か、あるいは治療
目的かによって異なるが、例えば１日１回０．１〜１０
の９／ｋ９を主として週１〜２回、あるいは連日投与す
るのが好ましい。また、例えば静脈注射の場合はネオカ
ルチノスタチン誘導体を生理食塩水に熔解した注射液と
して成人１日１の９′の‘を投与する。局所塗布、経口
投与法では更に投与量を増量することも可能である。次
に製造例を挙げて説明する。
製造例 １
ネオカルチノスタチン１．０ｇを０．１Ｍ重炭酸ナトリ
ウム水溶液５０の‘に溶解し、これに損梓下スチレン無
水レイン酸共重合体の部分水解物（モノマー分子量２５
００〜５０００の混合物）１笹の３５％水溶液を少量ず
つ添加し、０〜４０ｑＣで６０分間反応させる。
ウム水溶液５０の‘に溶解し、これに損梓下スチレン無
水レイン酸共重合体の部分水解物（モノマー分子量２５
００〜５０００の混合物）１笹の３５％水溶液を少量ず
つ添加し、０〜４０ｑＣで６０分間反応させる。
この間ｐＨを７．０〜９．５に保持する。反応液を蒸留
水を用いて透析する。蒸留水にて透析中に生じた沈澱を
除去し、上清をセフアデツクスＧ−１００カラム（１．
５×１０比沫）にそそぎ、ＩＱｈＭ炭酸アンモニウム水
にて溶出すると第４図の如き２つの分画を得る。これを
採取し、高分子区分をＨ体、低分子区分をＬ体とする。
尚上記沈澱物中にもＨ体、Ｌ体と同機な生物活性があり
、これは皿ｈＭ炭酸アンモニウムに可溶である。このよ
うにして得られたＨ体とＬ体の物性は次のとおりである
。
水を用いて透析する。蒸留水にて透析中に生じた沈澱を
除去し、上清をセフアデツクスＧ−１００カラム（１．
５×１０比沫）にそそぎ、ＩＱｈＭ炭酸アンモニウム水
にて溶出すると第４図の如き２つの分画を得る。これを
採取し、高分子区分をＨ体、低分子区分をＬ体とする。
尚上記沈澱物中にもＨ体、Ｌ体と同機な生物活性があり
、これは皿ｈＭ炭酸アンモニウムに可溶である。このよ
うにして得られたＨ体とＬ体の物性は次のとおりである
。
ｍ 分子量
Ｈ体 約１５万
Ｌ体 約１５０００
■融点
Ｈ体 ９１〜９４ｑｏ（分解）
Ｌ体 ２００〜２２１００（分解）
【３｝ 元素分析値
Ｈ体 Ｌ体
Ｃ ６１．６９ ４６．０３
Ｃ ７．５１ ７．３３
Ｎ Ｉ．７０ ８．１８
（４｝ 溶解度（２のｃ／の【濃度）
Ｈ体 Ｌ体 ネオカルチノスタ
チン
エタノール
プタノー／し
べ、ンゼ′ン 十 十
ピリジソ ＋＋十十
アセトン
‘５）アミノ酸分析
Ｈ体約１０の９、Ｌ体約１雌を磯塩酸で加水分解後アミ
ノ酸分析した結果は次のとおりである。
ノ酸分析した結果は次のとおりである。
Ｈ体 Ｌ体リジン １ １
ヒスチジン ０ ０
アルギニン ３ ３アスパラギン
酸 １１ １１スレオニン
１２ １２セリン １
０ １０グルタミン酸 ５ ５プロリ
ン ４ ４ グリシン １５ １５アラニン
１７ １７１／２シスチン
４ ４バリン １
２ １２メチオニン ０ ０イソロ
イイシン １ １ ロイシン ６ ６ チロシン １ １ フエニルアラニン ５ ５トリプトフア
ン＊ ２ ２ （注１）数字はアミノ酸残基数／平均分子量で示した。
酸 １１ １１スレオニン
１２ １２セリン １
０ １０グルタミン酸 ５ ５プロリ
ン ４ ４ グリシン １５ １５アラニン
１７ １７１／２シスチン
４ ４バリン １
２ １２メチオニン ０ ０イソロ
イイシン １ １ ロイシン ６ ６ チロシン １ １ フエニルアラニン ５ ５トリプトフア
ン＊ ２ ２ （注１）数字はアミノ酸残基数／平均分子量で示した。
（注２）＊分光学的に決定した。■ 紫外部吸収スペク
トル 日体およびＬ体を０．１９Ｍ炭酸アンモニウム液にとか
し、測定した結果は第１図の如くである。
トル 日体およびＬ体を０．１９Ｍ炭酸アンモニウム液にとか
し、測定した結果は第１図の如くである。
‘７１ 赤外部吸収スペクトルＫＢｄ淀剤法で測定した
結果、Ｈ体は第２図、Ｌ体は第３図の如くである。
結果、Ｈ体は第２図、Ｌ体は第３図の如くである。
■ 遊離ァミノ基の定量
常法に〔Ｒ．Ｆｉｅｌｄｓ，ＭｅｔｈＭｉｎＥｍ”ｍｏ
ｌｏ戦，２５筆、４６４頁、１９７２年、父ａｄｅｍｉ
ｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ〕従って、ネオカルチノ
スタチン、Ｌ体及びＨ体に水溶液中トリニトロベンゼン
スルホン酸を反応させ、生ずるニトロベンゼン誘導体の
色調を分光学的に定量して、遊離アミノ基を測定した。
ｌｏ戦，２５筆、４６４頁、１９７２年、父ａｄｅｍｉ
ｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ〕従って、ネオカルチノ
スタチン、Ｌ体及びＨ体に水溶液中トリニトロベンゼン
スルホン酸を反応させ、生ずるニトロベンゼン誘導体の
色調を分光学的に定量して、遊離アミノ基を測定した。
その結果は次表のとおりであった。以上の如くネオカル
チノスタチンに存在する２個の遊離アミノ基がＬ体およ
びＨ体では消失していることから、当該アミノ基がポリ
スチレンマレィン酸共重合体と反応していることが明ら
かである。
チノスタチンに存在する２個の遊離アミノ基がＬ体およ
びＨ体では消失していることから、当該アミノ基がポリ
スチレンマレィン酸共重合体と反応していることが明ら
かである。
第１図はＨ体およびＬ体の紫外部吸収スペクトル、第２
図はＨ体の赤外部吸収スペクトル、第３図はＬ体の赤外
部吸収スペクトル、第４図は反応物を水で透析した上清
をセフアデックスＧ−１００のカラムクロマトグラフイ
ーに付したときの溶出状態を示す。 第１図 第４図 第２図 第３図
図はＨ体の赤外部吸収スペクトル、第３図はＬ体の赤外
部吸収スペクトル、第４図は反応物を水で透析した上清
をセフアデックスＧ−１００のカラムクロマトグラフイ
ーに付したときの溶出状態を示す。 第１図 第４図 第２図 第３図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、（Ｎ）はネオカルチノスタチン残基を、Ｒ＿
１＋Ｒ＿２は分子量が２５００〜８００００のスチレン
マレイン酸共重合体残基を示す）で表わされるネオカル
チノスタチン誘導体を有効成分として含有する抗癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59193677A JPS6038378B2 (ja) | 1984-09-14 | 1984-09-14 | 抗癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59193677A JPS6038378B2 (ja) | 1984-09-14 | 1984-09-14 | 抗癌剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52032412A Division JPS6017206B2 (ja) | 1977-03-24 | 1977-03-24 | ネオカルチノスタチン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60100522A JPS60100522A (ja) | 1985-06-04 |
| JPS6038378B2 true JPS6038378B2 (ja) | 1985-08-31 |
Family
ID=16311945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59193677A Expired JPS6038378B2 (ja) | 1984-09-14 | 1984-09-14 | 抗癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6038378B2 (ja) |
-
1984
- 1984-09-14 JP JP59193677A patent/JPS6038378B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60100522A (ja) | 1985-06-04 |
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